7. Biologische Therapien – Komplementärmedizin

Die Ketogene Diät ist eine sehr fettreiche, kohlenhydratarme (≤20 g pro Tag), eiweißbilanzierte Ernährung. Diese Diät führt dazu, dass der Energiestoffwechsel der Zellen auf die überwiegende Nutzung von Fettsäuren anstelle von Glukose umgestellt wird. Um weiterhin eine optimale Versorgung des Gehirns zu gewährleisten wandelt die Leber einen Teil der Fette in leichter „hirngängige“ Ketone um. Die zur Ketonbildung nötigen Fettsäuren können aus körpereigenen Fettpolstern oder aus der Nahrung gewonnen werden. Sind diese Ketone in Blut oder Urin nachweisbar, befindet sich der Körper in Ketose. Um eine ketogene Diät umzusetzen wird von der Aufnahme von Getreiden, Obst und stärkehaltigen Gemüse abgeraten. Die Forschung untersucht, ob eine ketogene Diät das Tumorwachstum beeinflussen kann. So wird die Theorie erforscht, dass durch die verringerte Aufnahme von kohlenhydratreichen Lebensmitteln weniger Glukose als „Treibstoff“ für das Krebswachstum zur Verfügung steht, als es durch eine kohlenhydratreiche Ernährung der Fall wäre. Es tritt zudem eine Senkung des Blutzucker- und Insulinspiegels ein, was erwünscht ist. 

Bei einer korrekt durchgeführten isokalorischen ketogenen Diät ist es trotz weitgehendem Verzicht auf Kohlenhydrate das Ziel, weiterhin genug Energie zuzuführen, um einen ungewollten Gewichtsverlust zu vermeiden. Dies ist aber in den meisten Studien nicht der Fall und ein Gewichtsverlust bei hypokalorischen Formen sogar intendiert. Die ketogene Diät ist einerseits wegen dieses Gewichtsverlustes, zum anderen aufgrund des weitgehenden Verzichtes auf Obst und Getreideprodukte und dem Risiko für einen Mangel an Mikronährstoffen umstritten. Ein Gewichtsverlust ist nach vielen Studien mit einer schlechteren Prognose assoziiert, es sei denn, er wird bewusst bei stark übergewichtigen Patienten intendiert und überwacht. Auch eine Exsikkose aufgrund von Diäten kann auftreten.

Die Recherche ergab 3 randomisiert-kontrollierte Studien, welche in diese Empfehlungen eingeschlossen werden [314][312][313]. Die untersuchten Endpunkte waren Lebensqualität bei Ovarien- und Endometriumkarzinom Patientinnen, PSA-Verdoppelungszeit bei Prostatakarzinompatienten und Gesamtüberleben bei Mammakarzinompatientinnen. Zur Formulierung einer allgemeinen Empfehlung wurde zusätzlich das systematische Review von Erickson et al. (2017) über Fallserien und Fallberichte herangezogen [315].

Allgemein

Lebensqualität bei Ovarial- und Endometriumkarzinompatientinnen (zu Empfehlung 7.3)

In der Studie von Cohen et al. (2018) wurden 73 Patientinnen mit Ovarien- und Endometriumkarzinom, von denen 45 die Studie beendeten in 2 Gruppen randomisiert [314]. Diese hielten sich für 12 Wochen an eine ketogene Diät (70[≥125g]:25[≤100g]:5[<20g] pro Tag Energie von Fett, Protein und Kohlenhydrate) oder an die American Cancer Society diet (ACS; ballastoffreich, wenig Fett). Untersucht wurde die Lebensqualität gekennzeichnet durch mentale und physische Funktionalität und das Energielevel, welches als Indikator für Fatigue betrachtet wird. Nach 12 Wochen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich mentaler Funktionalität und dem Energielevel/ Fatigue. Es zeigte sich jedoch eine bessere körperliche Funktionalität in der Gruppe der ketogenen Diät im Vergleich zur ACS-Gruppe (p = 0.04). Jedoch verschwindet dieser Effekt unter Berücksichtigung des Fettverlustes in der Analyse, was daraufhin weisen könnte, dass dies als Folge der Diät den Effekt moderiert hat. Insgesamt ist die Studie sehr übersichtlich dargestellt, jedoch verursacht durch die fehlende Angabe wichtiger Rahmenbedingungen und demographischen Variablen der Probanden, unter anderem das Krebsstadium. Statistisch gesehen ist aufgrund der fehlenden Korrektur für multiples Testen die Glaubwürdigkeit der Ergebnisse anzuzweifeln. Es ist zudem ein hoher Drop-out bei fehlendem Einsatz einer Intention-to-Treat Analyse zu erwähnen.

Krankheitsprogression (zu Empfehlung 7.4)

In der Studie von Freedland et al. (2020) wurden 57 Patienten mit Prostatakarzinom in 2 Gruppen randomisiert [312]. Eine Gruppe hielt sich dann über 6 Monate an eine kohlenhydratarme Diät, während die andere Gruppe keine Veränderungen in der Ernährung durchführen sollte. Untersucht wurde die PSA- Verdoppelungszeit. Der PSA-Wert ist ein Laborparameter welcher als Indikator für den Krankheitsprogress beim Prostatakarzinom herangezogen wird. PSA-Verdoppelungszeit und Krankheitsprogress können jedoch nicht vollständig gleichgesetzt werden.

Bei einer Interim-Analyse wurden Daten von 45 der 57 Patienten ausgewertet. Es zeigte sich nach 6 Monaten kein Unterschied zwischen den Gruppen für die PSA-Verdoppelungszeit (Diät-Gruppe: 21 vs. Kontrollgruppe: 15 Monate, p = 0.446). In einer Post-Hoc Analyse wurde das Modell an demographische Variablen und eine mögliche Hämokonzentration, welche nach Ansicht der Autoren die Messung des PSA-Wertes im Sinne eines scheinbaren Anstiegs des PSA-Wertes beeinflusst haben könnte angepasst. Nur in dieser Analyse konnte dann ein Vorteil für die Diätgruppe im Sinne einer langsameren PSA-Verdoppelungszeit gefunden werden. Die Grundannahme dieser Hämokonzentration ist bei einer langfristigen Einhaltung einer ketogenen Diät wissenschaftlich nicht belegt und auch nicht in der Studie dokumentiert. Außerdem handelt es sich um eine post-hoc Analyse, welche also nicht auf vorher formulierten Hypothesen beruht, sodass das Ergebnis auch aus diesem Grund keine Beweiskraft hat. Insgesamt ist auch die Stichprobe als klein zu betrachten. Abschließend ist zu betonen, dass der Gewichtsverlust von im Schnitt 12kg bei diesen Patienten als negative Konsequenz, also Nebenwirkung der Behandlung zu betrachten ist.

Überlebenszeit (zu Empfehlung 7.5)

In der Studie von Khodabakhshi et al. (2020) wurden die Daten von 77 neoadjuvanten Patienten oder Patienten mit metastasierendem Brustkrebs ausgewertet [313]. Diese wurden zuvor in zwei Gruppen randomisiert, so dass 40 Patientinnen über 3 Monate eine Mittelkettige Triglyceride (MKT) basierte-ketogene Diät (6% Kalorien von Kohlenhydraten [CHO], 19% Protein, 20% MKT, 55% Fett; Patienten bekamen 500ml MKT-Öl von “Nutricia Company” alle 2 Wochen) und 37 Patientinnen eine Standarddiät (55% CHO, 15% Protein, und 30% Fett) über 3 Monate anwandten. Nach 3 Monaten zeigten die Patienten in der ketogenen Diät ein verringertes Körpergewicht, einen verringerten BMI und eine höhere Abnahme im Körperfett als die Probanden in der Standarddiätgruppe (p < 0.001, p < 0.001, p = 0.03). Die Studie zeigt auch eine höhere Gesamtüberlebenszeit für die 44 neoadjuvanten Patienten (p = 0.04, keine genauen Angaben zu Zeiträumen im Text gegeben, kann nur aus Abbildung abgelesen werden). Es werden keine Ergebnisse für die gesamte Stichprobe gegeben. Insgesamt liefern die Ergebnisse wenig verallgemeinerbare Ergebnisse, insbesondere aufgrund einer sehr groben Beschreibung der Rahmenbedingungen. Dies fällt insbesondere in Anbetracht des Follow-ups zur Bestimmung der Überlebenszeit auf. Der Zeitpunkt des Follow-ups ist in der Studie nicht explizit benannt. Aus der Studie geht jedoch hervor, dass bis Oktober 2018 Patientinnen rekrutiert wurden, der Artikel jedoch schon im Februar des Folgejahres eingereicht wurde. Somit waren einige Probanden nur wenige Monate in der Studie und die neoadjuvante Therapie in kurativer Absicht bei frühen Stadien teilweise erst gerade abgeschlossen. Damit ist das Gesamtergebnis der Studie als fragwürdig zu bezeichnen.

Nebenwirkungen der ketogenen Diät:

Es wird in 4 Einzelstudien und 5 systematischen Reviews von Nebenwirkungen der ketogenen Diät berichtet.

Eine der häufigsten Nebenwirkungen der ketogenen Diät ist der damit einhergehende Gewichtsverlust, wenn in der Ernährung nicht mehr genug Energie enthalten ist, um den täglichen Kalorienbedarf zu decken. Ein Gewichtsverlust kann schwerwiegende medizinische Folgen für die Patienten haben. Die in den Publikationen berichteten Gewichtsabnahmen liegen alle im Bereich der Definition der Mangelernährung bei Tumorpatienten. Eine Mangelernährung ist nachweislich mit einer schlechteren Verträglichkeit der Tumortherapie und einer teilweise deutlichen Verschlechterung der Prognose assoziiert.

Insbesondere in der Studie von Freedland et al. (2020) ist mit im Schnitt 12kg in der Diätgruppe vs. 0.5kg (p < 0.001) ein deutlicher Gewichtsverlust zu verzeichnen (Prostatakarzinompatienten) [312]. Weitere zumeist milde Begleiterscheinungen wie moderate Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Verstopfung, Kopfschmerzen, Fatigue und Asthenie traten sowohl in der Diätgruppe, als auch in der Kontrollgruppe auf. Allerdings stiegen diese Begleiterscheinungen von anfänglich 19 Fällen in der Diätgruppe kurzzeitig auf 30 Fälle an, während es in der Kontrollgruppe nur von 18 auf 19 anstieg. Insgesamt kam es in der Diätgruppe zu mehr Verstopfungen und Fatigue nur Mitte der Studie (nach 3 Monaten) als in der Kontrollgruppe. Diese Anhäufung von Fällen sank aber zum Ende der Studie wieder auf das Ausgangsniveau.

In der Studie von Cohen et al. (2018) fand ebenfalls ein Gewichts- und Körperfettverlust statt (Ovarial- und Endometriumkarzinom) [314]. In der Publikation gibt es keinerlei Informationen zu dessen Höhe oder einen Vergleich zwischen den Gruppen. Es wurden auch keine weiteren Neben- oder Wechselwirkungen beschrieben bzw. erfasst. In einer zusätzlichen Publikation zu der Stichprobe von 2019 über die Durchführbarkeit der ketogenen Diät bei Krebspatienten berichten Cohen et al. dann von geringen Nebenwirkungen der ketogenen Diät: Hunger (5x), Verstopfung (3x), Fatigue (2x), Muskelkrämpfe (2x), Diarrhöe (1x), und kalte Extremitäten (1x). Die Patientinnen der Kontrollgruppe, welche die American Society Diet befolgten, berichteten ebenfalls nur von geringen Nebenwirkungen: Hunger (2x) und Fatigue (2x).

In der Studie von Khodabakhshi et al. (2020) wurde nach 3 Monaten einer auf mittelkettigen Triglyceriden (MCT) basierten ketogenen Diät eine signifikant höhere Abnahme an Gewicht, BMI und Körperfettanteil im Vergleich zur Standarddiätgruppe gefunden (p < 0.001, p < 0.001, p = 0.03) [313]. Obwohl die folgenden Symptome von den Autoren der Studie nicht eindeutig als Nebenwirkungen der Intervention gewertet werden, waren sie dennoch Gründe für den Ausstieg der Probanden: Schwächegefühl und Hunger (3x), Schwindel und Hypoglykämie (2x), Energieverlust und hoher Ölanteil der Diät (2x). Es werden keine weiteren Angaben zu möglichen Komplikationen gemacht, jedoch berichtet, dass keine schwerwiegenden Komplikationen auftraten.

Martin-McGill et al. (2020) untersuchten in ihrer Studie die Durchführbarkeit von ketogenen Diäten bei Glioblastom-Patienten [316]. Es wird von fünf Fällen mit leichten Nebenwirkungen (CTCAE Grad 1) und 3 mit laut Autoren schwerwiegenden Nebenwirkungen (CTCAE Grad 2 und 3) berichtet. Nebenwirkungen waren: Hypokaliämie (2x), Hypernatriämie (1x), Hypokalzämie (1x) und ein partieller Krampfanfall (1x). Schwerwiegende Nebenwirkungen waren post-operative Wundinfektion (1x, CTCAE Grad 3 mit Ausstieg aus Studie), Krampfanfall (1x, CTCAE Grad 2) und Rückenschmerzen (1x, CTCAE Grad 2), von denen keine mit der Intervention assoziiert war.

Nebenwirkungen wurden zudem berichtet im systematischen Review von Erickson et al. (2017) dieses schloss 15 Fallberichte und klinische Studien ein (5 Fallberichte, 8 prospektive Studien [6x einarmig, 1x einarmig mit Crossover-Design, 1x 3-armig mit parenteraler Ernährung] und 2 retrospektive Studien) [315]. Des Weiteren im systematischen Review von Klement et al. (2020), welches 13 klinische Studien einschloss (gastrointestinale, neurologische, gynäkologische Tumore und andere Tumore) [317]; im Review von Maisch et al. (2018), das 9 Publikationen mit einer Fallserie und 8 prospektiven Fallserien bzw. Kohortenstudien einschloss (verschiedene Krebsarten) [318]; im Review von Winter et al. (2017) mit Patienten mit bösartigen Hirntumoren, dass 6 Artikel einschloss (3 Fallberichte, 2 Kohortenstudien, 1 einarmige Studien) [319] und das Review von Sremanakova et al. (2018) mit 11 eingeschlossenen Publikationen mit insgesamt 102 Patienten mit Hirn-, Rektalkrebs oder gemischten Krebsarten (3 einarmige Studien, 3 Kohortenstudien, 1 retrospektives Review, 4 Fallberichte) [320].

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Gewichtsverlust: In 4 inkludierten Studien aus Erickson et al. (2017), davon trat in einer Studie bei den Patienten ein Gewichtsverlust von durchschnittlich 4% bis 6% in 28 Tagen auf [315]. Des Weiteren in 2 inkludierten Studien aus Maisch et al. (2018), davon war der Gewichtsverlust in einer 1 Studie bei den meisten Patienten gering, nur bei 2 Patienten war der Gewichtsverlust gravierender: 1x 12,25kg (aufgrund von vorherigem Übergewicht war dies beabsichtigt) und 1x. 20,87kg (unter kalorienreduzierter ketogener Diät) [318].

Weitere häufige Nebenwirkungen waren Diarrhöe oder Verstopfung (Erickson et al., 2017 in 2 Studien [315]; Maisch et al., 2018 in 2 Studien [318]; Klement et al., 2020 in 5 Studien [317]; Sremanakova et al., 2018 in 8 und 12 von 50 Patienten über 8 Studien [320]) und Fatigue (Erickson et al., 2017 in 2 Studien [315]; Maisch et al., 2018 in 2 Studien [318]; Sremanakova et al., 2018, 16 von 50 Patienten [320]).

Weitere Nebenwirkungen waren Erbrechen (Sremanakova et al., 2018, 4 Patienten [320]); Hypoglykämie (Erickson et al., 2017, 1 Studie [315]; Klement et al., 2020, 1 Studie [317]; Sremanakova et al., 2018, 2 Patienten [320]); tiefe Beinvenenthrombose (Erickson et al., 2017 [315]; Maisch et al., 2018 [318] und Sremanakova et al., 2018 [320], je 1 Studie), Nephrolithiasis (Erickson et al., 2017, 1 Studie [315]); Hyperurikämie (Erickson et al., 2017, 1 Studie [315]; Klement et al., 2020, 1 Studie [Grad 4] [317]; Sremanakova et al., 2018, 8 von 50 Patienten [320]); Hypercholesterinämie (Klement et al., 2020, 1 Studie [317]); niedriger Carnitinspiegel (Klement et al., 2020, 1 Studie [317]); Alopezie während Radiotherapie (Maisch et al., 2018, 1 Studie [318]); Beinkrämpfe (Maisch et al., 2018, 1 Studie [318]); niedrige Lymphozytenzahl (Erickson et al., 2017, 1 Studie [315]) und Hunger, sowie starkes Verlangen nach Zucker (Klement et al., 2020 [317] und Sremanakova et al., 2018 [320], gleiche 1 Studie). Das Review von Sremanakova et al. (2018) berichtet zudem von Hyperkaliämie und Hypokaliämie bei 2 Patientinnen, zudem erlebten zwei PatientInnen Leukozytopenie [320]. Nebenwirkungen wie Ösophagitis, Anämie, Hypomagnesiämie, Knöchelödeme und Mundgeruch wurden über die Studien hinweg jeweils nur einmal berichtet. Alle in den Reviews berichteten Nebenwirkungen waren zumeist leicht bis mittelschwer.

Im dem im Review von Erickson et al. (2017) [315] eingeschlossenen Fallbericht von Nebeling und Lerner (1995) [321] (2 Fälle von fortgeschrittenem [bösartigem] Astrozytome) schlussfolgern die Autoren, dass die Diät nicht ratsam ist wenn eine Radiotherapie oder Chemotherapie durchgeführt wird, sowie bei Patienten mit Nahrungsaversionen, Nieren- und Leberproblemen, Schwindel oder Erbrechen. In der prospektiven einarmigen Pilotstudie von Rieger et al. (2014) geben die Autoren an, dass ketogene Diäten sicher sind und relativ gut vertragen werden. Allerdings haben 3 von 20 Patienten die Studie aufgrund Nebenwirkungen verlassen (rezidiviertes Glioblastom) [322].

Das systematische Review von Klement et al. (2020) konnte insgesamt mit Ausnahme einer Studie, welche einen sehr radikalen Diätansatz mit nur 8% Protein verfolgte, was zu einer Hyperurikämie führte, in keiner Studie schwerwiegende Nebenwirkungen der kohlenhydratarmen Diät feststellen [317].

Im Review von Winter et al. (2017) wurde geschlussfolgert, dass in allen eingeschlossenen Studien keine schwerwiegenden Nebenwirkungen für Krebspatienten gefunden werden konnten. Potentielle Risiken für Patienten mit relevanten metabolischen Störungen wie Diabetes mellitus, Dyslipidämie, oder Kachexie müssten hingegen noch untersucht werden [319].

Das Review von Mansoor et al. (2016), welches 11 RCTs einschloss, allerdings keine Stichprobe von Krebspatienten, schlussfolgerte als mögliche Gefahr einen Gewichtsverlust und erhöhten LDL (Low-density Lipoprotein) - Cholesterin Wert, welches einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellen kann [323].

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Ketogene Diäten wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Folsäure beschreibt eine vitaminähnliche Substanz, die vor allem in Getreideprodukten, Leber, Brokkoli, Kartoffeln, Spinat, Erbsen und Hefe steckt. Es zählt als Vitamin aus dem B-Komplex. Folsäure kann vom Menschen selber nicht hergestellt werden, weswegen es über die Nahrung aufgenommen werden muss. Es spielt eine wichtige Rolle bei der DNA-Synthese. In der Krebsforschung wird ein Einfluss von Folsäure auf das Tumorwachstum oder das Wiederauftreten von Krebserkrankungen vermutet.

Die vorliegende Evidenz umfasst drei Kohortenstudien [324][325][326]. Hierbei wurde in jeder Studie die Folsäureeinnahme innerhalb eines Jahres vor der Diagnose einer Krebserkrankung und deren Zusammenhang mit der Mortalitätsrate oder dem Fortschreiten bzw. des Wiederauftretens der Krebserkrankung in einem Follow-up betrachtet.

Mortalität und Fortschreiten/ Rezidiv der Krebserkrankung

In der Studie von Sellers et al. (2002) wurden rückblickend die Daten von 177 Brustkrebspatientinnen untersucht, welche anfänglich 1986 (vor der eigentlichen Diagnose) einen Fragebogen über ihren Hintergrund und ihre Ernährungsgewohnheiten ausfüllten [324]. Die Studie berichtet Ergebnisse aus dem Jahr 1999. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden 80 Todesfälle verzeichnet, davon 67 aufgrund des Brustkrebses. Andere Todesfälle waren begründet durch andere Krebsarten, anderweitige Krankheiten, sowie Unfälle. In der Betrachtung des Zusammenhangs der Folsäureeinnahme vor der Diagnose und dem späteren Versterben konnten keine Unterschiede gefunden werden zwischen Frauen, welche eine hohe oder niedrige Menge Folsäure zu sich nahmen. Dieses Ergebnis bleibt auch gleich, nachdem für mögliche Einflussfaktoren wie Alter, Alkoholkonsum, Krankheitsstadium, absolute Kalorienzufuhr und Östrogenrezeptor Status kontrolliert wurde. Die Gruppe im höchstem Tertil hat ein Relatives Risiko von 0.88 (95% KI: 0.44-1.76) bzw. 0.85 (mit bzw. ohne Vitaminsupplementierung) im Vergleich zur Gruppe im niedrigsten Tertil (Relatives Risiko: 1.00). Ein zusätzlicher Vergleich der Überlebenskurven mittels Log-Rank zeigte ebenfalls keine Unterschiede (p = 0.72).  Die Autoren schlussfolgern, dass die Höhe der Folsäureinnahme vor der Diagnose keinen Einfluss auf die Überlebenschancen von Brustkrebspatientinnen hat. Die Studie überzeugt durch eine gute Kontrolle für verschiedene Einfluss- und Störfaktoren, sowie einer Kontrolle der Vergleichbarkeit der beiden Gruppen (Überlebende und Verstorbene). Die Unterteilung der Höhe der Folsäureeinnahme und weiteren Einflussfaktoren in Kategorien ohne zusätzliche Angabe von Mittelwerten führt zu einem gewissen Informationsverlust, welcher allerdings in Anbetracht der sonstigen Sorgfalt der Studie zu verschmerzen ist. Allerdings gibt es keine weitere Erhebung der Folsäureeinnahme nach der Diagnose, so dass die Höhe dessen nicht in die Betrachtung miteinbezogen werden kann.

Aufgrund einer Studie kann keine fundierte Aussage über die Wirkung von Folsäure getroffen werden. Das Ergebnis der Studie von Seller et al. (2002) weist allerdings darauf hin, dass es keinen Zusammenhang zwischen der Höhe der Folsäureeinahme ein Jahr vor der Krebsdiagnose und der Mortalitätsrate gibt.

In der Studie Tu et al. (2018) wurde rückblickend die Menge der Einnahme von Folsäure vor der Diagnose bei 619 Patienten ausgewertet, die an Blasenkrebs erkrankt waren [326]. Hierbei wurde untersucht, ob eine niedrige, mittlere oder hohe Einnahme von Nahrungsfolsäure (natürlich vorkommend in Nahrung), Zugesetzter Folsäure in Lebensmitteln, sowie Vitaminsupplementen oder die Gesamtmenge (Nahrungsfolsäure + Zugesetzte Folsäure + Vitaminsupplementen) einen Einfluss auf die Rückkehr oder das Fortschreiten der Krebserkrankung hat. Die Daten der Patienten wurden im Schnitt nach etwa 5.2 Jahren untersucht. Insgesamt trat der Tumor bei 303 Probanden wieder auf, während er bei 108 Probanden fortschritt. Die Ergebnisse zeigen, dass eine mittlere/hohe Einnahme von zugesetzter Folsäure/Supplementen vor der Diagnose im Vergleich zu einer niedrigen Einnahme mit einem erhöhten Rezidiv-risiko (72% und 80%) der Erkrankung zusammenhängt (mittlere vs. niedrige Zufuhr: Hazard Ratio: 1.72; 95% KI: 1.20, 2.48; p = 0.003; hoch vs. niedrige Zufuhr: Hazard Ratio: 1.80; 95% KI: 1.14, 2.84; p = 0.01). Eine mittlere bis hohe Einnahme von Nahrungsfolsäure ist nicht mit einem erniedrigten Risiko (33% und 31%) des Fortschreitens assoziiert (mittel/hoch vs. niedrig: Hazard Ratio: 0.68; 95% KI: 0.44, 1.04; p = 0.08; nicht signifikant). Bezüglich der Gesamtaufnahme von Folsäure ist eine mittlere im Vergleich zu einer niedrigen Menge assoziiert mit einem 67% erhöhtem Rezidiv-Risiko der Krebserkrankung (HR: 1.67; 95% KI: 1.16, 2.38; p = 0.005) und einem 83% erhöhtem Progressionsrisiko (Hazard Ratio: 1.83; 95% KI: 1.02, 3.26; p = 0.04), jedoch wird kein Zusammenhang mit einer hohen Einnahmemenge von natürlicher Folsäure zu den beiden Endpunkten gefunden. Schlussfolgernd wird somit ein umgedreht U-förmiger Zusammenhang zwischen der Gesamtaufnahme von Folsäure und dem Fortschreiten bzw. Rezidiv der Erkrankung vermutet. Die Studie überzeugt mit statistischer Sorgfalt und Einbezug bzw. Kontrolle vieler Störfaktoren oder möglicher Einflüsse auf das Ergebnis und einer detaillierten Ergebnisdarstellung. Hingegen ist die Ergebnisberichtung der Autoren teilweise irreführend, so beschreiben sie auch statistisch nicht bedeutsame Effekte als wichtige Ergebnisse, wodurch man hier schnell falsche Schlüsse zieht. Die anfängliche nicht Vergleichbarkeit der Gruppen in vielen Charakteristika ist teilweise bedingt durch den Zusammenhang von Ernährungsstil (erhöhte Folsäureeinnahme oder nicht) und Lebensstil. Außerdem ist kritisch anzumerken, dass die Einnahme von Folsäure nur vor der Diagnose erfasst wurde, der Einfluss der darauffolgenden Ernährung wird nicht betrachtet, wodurch nicht auszuschließen ist, dass der Effekt auch mit Ernährungsmustern nach der Diagnose in Zusammenhang stehen könnte. Auch wenn anzumerken ist, dass die meisten Vorfälle bereits in dem ersten Jahr nach Diagnosestellung auftraten. Aufgrund des Aufbaus der Studie kann keine Ursache-Wirkungsaussage getroffen werden.

Bei Tomaszewski et al. (2014) wurden rückblickend die Daten von 1153 Patienten ausgewertet, die später mit einem Prostatakarzinom diagnostiziert wurden [325]. In der Studie sind Patienten, welche eine radikale Prostatektomie (73%), eine perkutane Strahlentherapie (9%) oder einer Brachytherapie (18%) erhielten. Es wurde der mögliche Einfluss von Folsäureeinnahme im Jahr vor der Diagnose auf das Fortschreiten oder Rezidiv der Krebserkrankung nach im Schnitt 34 Monaten (± 20 Monate) untersucht. Zum Follow-Up trat bei 101 Probanden damit nur 8.76% der Stichprobe eine Progression auf. Es wurden keine Zusammenhänge zwischen der Gesamt-Folsäureeinnahme (709 ± 326µg), der Folsäureaufnahme mit der Nahrung (442 ± 177µg) und der errechneten diätischen Folsäureeinahme (Nahrungsfolsäure + 1.7x die Menge zugesetzter Folsäure [1058 ± 578µg]) und dem Rezidiv/Fortschreiten gefunden (für Kovariaten adjustiertes Ergebnis). Bei der Betrachtung des Fortschreitens zeigten sich nur Ergebnisse für Patienten, welche eine radikale Prostatektomie erhielten. Hierbei fanden die Autoren, dass Patienten mit einer niedrigen Aufnahmemenge von Folsäure mit der Nahrung im Vergleich zu Patienten mit einer hohen Aufnahmemenge ein 2,6-fach erhöhtes Risiko für ein Rezidiv/Fortschreiten der Krebserkrankung zeigten (HR 2.56, 95% KI 1.23–5.29, p = 0.01). Dieser Zusammenhang fand sich nicht für Gesamtfolsäureaufnahme oder diätische Folsäureaufnahme oder insgesamt für eine der anderen beiden Subgruppen. Methodisch ist eine wenig detaillierte Beschreibung der Rahmenbedingungen zu erwähnen. Es gibt keine klare Definition der einzelnen Ergebnisse, auch wenn biochemisches Rezidiv als Progression gewertet wird ist unklar inwiefern klinisches Rezidiv in die Ergebnisberichtung einzuordnen ist. Die Ergebnisse sind wenig generalisierbar und beruhen auf statistischen Analysen welche auf einer Progressionsrate von nur 8.76% (101 Personen von 1153) gründen, damit nur ein sehr kleiner Teil der Stichprobe. Durch die hohe Anzahl an Probanden können allerdings trotzdem Analysen durchgeführt werden. Nur bei der Analyse der Gruppen mit einer Strahlen- oder Brachytherapie reicht die Stichprobenanzahl für einzelne Analysen nicht mehr aus.

Insgesamt liefert nur die Studie von Tu et al. (2018) signifikante, generalisierbare und reliable Ergebnisse, welche darauf hindeuten, dass ein umgekehrt U-förmiger Zusammenhang zwischen der Gesamtfolsäureaufnahme und dem Fortschreiten und Rezidiv einer Krebserkrankung besteht [326]. Der dargestellte Zusammenhang von Nahrungsfolsäure und dem Fortschreiten verpasst knapp die Signifikanz, wohingegen die Aufnahme von zugesetzter Folsäure und Supplementen in hohem bis mittlerem Maße im Vergleich zur niedrigen Aufnahme mit einem erhöhten Rezidiv-Risiko der Erkrankung assoziiert wird. Die Studie von Tomaszewski et al. (2014) liefert keine signifikanten Zusammenhänge für die Gesamtstichprobe, sondern nur innerhalb einer Subgruppenanalyse für Patienten nach einer radikalen Prostatektomie [325]. Für diese Subgruppe zeigte sich ein erhöhtes Risiko des Wiederauftretens bzw. Fortschreitens in Zusammenhang mit einer niedrigen Folsäureaufnahme.

Schlussfolgernd kann aufgrund der Evidenz der Studie von Tu et al. (2018) nur ein vager Hinweis für einen Zusammenhang getroffen werden.

Nebenwirkungen

Keine der in diese Empfehlung eingeschlossenen Studien macht eine Aussage zu Nebenwirkungen von Folsäure.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Folsäure wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Carnitin beschreibt einen Co-faktor im Stoffwechsel und wird vom Körper selbst gebildet, weshalb es in der Regel ausreichend vorhanden ist. Es dient als intrazellularer Energiespeicher, stabilisiert die zellulären Membranen, ist ein Radikalfänger und hat protektive Wirkung auf die Mitochondrien. Untersuchungen an Krebspatienten zeigten, dass es während einer Chemotherapie zur Abnahme des Carnitin-Spiegels kommt, weswegen die Wirkung einer zusätzlichen Gabe von Carnitin getestet wird. In Tierversuchen erwies sich Carnitin als protektiv in Hinblick auf hepatozelluläre Karzinome und die Entstehung von Hauttumoren. Aktuelle Studien untersuchen den Einfluss von Carnitin auf vielfältige Prozesse wie Fatigue (Erschöpfung/ Müdigkeit), Gewichtsverlust, Lebensqualität und medikamentös verursachte Periphere Polyneuropathie.

Als Grundlage für die Empfehlungen in dieser Leitlinie diente ein systematisches Review über den Einfluss von L-Carnitin auf Fatigue bei Krebspatienten, welches 12 Studien einschloss [327]. Nur 5 von diesen 12 Studien waren randomisiert-kontrollierte Studien und werden deshalb in die Empfehlung einbezogen [334][335][330][332][333]. Von diesen Studien nutzten 4 eine Placebo-Kontrollgruppe und 2 Studien verwendeten zusätzlich ein Cross-Over Design [334][335]. Die Studie von Mantovani et al. (2010) schließt keine Kontrollgruppe sein, sondern beinhaltet nur Interventionsarme [333]. Die Dauer der Studien lag zwischen 4 Wochen und 6 Monaten mit einer täglichen Carnitingabe zwischen 2g und 4g. Zudem wurde aus den 3 qualitativ hochwertigsten dieser 5 Studien, eine Metaanalyse berechnet [335][330][332]. Die aus dem Review ausgewählten 5 RCTs hatten alle Fatigue als primären Endpunkt, erhoben aber auch weitere primäre und sekundäre Endpunkte wie Lebensqualität, BMI oder körperliche Funktionalität. Zusätzlich zu dem systematischen Review wurden 4 randomisiert-kontrollierte Einzelstudien in die vorliegende Empfehlung einbezogen [338][339][331][328]. Von diesen Studien nutzten 2 eine Placebo-Kontrollgruppe [338][328], eine Studie eine passive Kontrollgruppe [339] und eine Studie keine Kontrollgruppe, sondern nur Interventionsarme [331].

In der Aktualisierung wurden 3 randomisiert kontrollierte Studien gefunden [329][336][337]. Davon ist eine Studie ein Follow-up einer Studie aus dem Jahr 2013 [329][340]. Eine Studie führt am Ende der Studie keinen direkten Gruppenvergleich durch [337]

Fatigue (zu Statement 7.7)

Der Einfluss von Carnitin auf die krankheitsbedingte Fatigue wurde in dem systematischen Review [327], als auch in zwei randomisiert-kontrollierten Einzelstudien untersucht [328][329]. Die im Review eingeschlossenen Studien untersuchten Fatigue als primären Endpunkt, während die Einzelstudie von Sun et al. (2016) Fatigue als sekundären Endpunkt im Rahmen einer physischen Untersuchung erfasste [328]. In nur einer der 5 Studien im systematischen Review wurde eine Verbesserung der Fatigue durch Carnitin in der Interventionsgruppe im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gefunden [334]. Bei der Studie von Cruciani et al. (2009) ist zu beachten, dass die einbezogenen Patienten ein Carnitindefizit hatten, womit diese Stichprobe nicht vergleichbar ist mit anderen Studien, bei denen Probanden kein nachgewiesenes Defizit haben [334]. Zudem nutzte die Studie ein abgewandeltes Cross-Over Design und der signifikante Unterschied zwischen Interventions- und Placebogruppe (p = 0.03; adjustiert; FACT-An) zugunsten der Interventionsgruppe trat erst am Ende der 2. Phase der Studie auf. Nach den ersten 2 Wochen der Studie (1. Phase) wurde entblindet und auch die Kontrollgruppe erhielt für die weiteren 2 Wochen Studiendauer (2. Phase) Carnitin in der gleichen Dosis wie die ursprüngliche Interventionsgruppe. Die Autoren beschreiben in der Diskussion, dass aufgrund der besonderen Situation in der der Effekt gefunden wurde, dieser nicht als Hinweis für die positive Wirkungsweise von Carnitin auf Fatigue betrachtet werden kann. In der Studie von Cruciani et al. (2012) wurden Daten von 209 Patienten ausgewertet, trotz der hohen Stichprobenzahl konnte aber kein Gruppenunterschied gezeigt werden, da sich sowohl die Interventions- als auch die Kontrollgruppe signifikant verbesserten (IG: SMD = -1.0; 95% KI: -1.3, -0.6; KG: SMD = -1.1; 95% KI: -1.4, 0.8; p = kA; FACIT-FI) [335]. Bemerkenswert ist zudem, dass über 60 Probanden aus der Studie ausschieden, da sie die Intervention verweigerten (in der Interventions- als auch Kontrollgruppe). Die Studie von Mantovani et al. (2010) zeigte nur eine signifikante Verbesserung der Fatigue (MFSI-SF) für die Gruppe, die eine Kombinationsintervention (Carnitin + MPA oder MA + Thalidomid + EPA) erhielt (p = 0.047) [333]. Eine Gruppe, die nur Carnitin erhielt, zeigte keinerlei Verbesserung. Es zeigte sich sogar ein signifikanter Unterschied für die Veränderung über die Zeit zwischen der Carnitin-Einzelintervention und der Kombinationsintervention (p = 0.004), zugunsten der Kombinationsintervention. Die Studie schloss neben den zwei Interventionsgruppen mit Carnitin, noch 3 weitere Arme ein, welche die zusätzlichen Präparate aus der Kombinationsinterventionsgruppe einzeln erhielten – die Daten zu diesen Gruppen werden in dem systematischen Review allerdings nicht weiter berücksichtigt. Die Studien von Kraft et al. (2012) [332] und Hershman et al. (2013) [330] zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen und/ oder Zeitpunkten (BFI, FACIT). Kraft et al. (2012) verzeichnete im Laufe der Studie eine hohe Ausfallrate für seine Probanden, wodurch zum Studienende nur noch 16 Probanden teilnahmen [332]. Dies ist auf das hohe Sterberisiko und andere krankheitsbedingte Symptome der Stichprobe mit Stadium 4 Pankreaskrebs zurückführbar. Die Studie von Hershman et al. (2013) zählt mit 6 Monaten zu den am längsten durchgeführten und mit 409 Brustkrebspatientinnen auch zu den größten Studien im Review [330]. In der noch nicht in das Review eingeschlossenen 2-Jahres-Follow-up-Studie von Hershman et al. (2018) zeigten sich weiterhin keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Fatigue [329]. 

Die Einzelstudie von Sun et al. (2016) zeigte hingegen eine signifikante Verbesserung der Fatigue in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 8 Wochen (IG:33,7%, KG:18,5% Verbesserung; p = 0.014) und 12 Wochen (IG: 41,1%, KG: 25%; p = 0.015) [328]. Auch der Unterschied zwischen den Veränderungen der beiden Gruppen wurde signifikant (p = 0.0135). Bei dieser Studie ist allerdings kritisch anzumerken, dass wenig Informationen über die Stichprobe gegeben werden, weshalb nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Gruppen sich bereits zum Studienanfang in einigen Merkmalen unterschieden. Der Unterschied in der Fatigue wurde zudem nur für die Per-Protocol Analyse signifikant, nicht jedoch für die Full Set-Analyse, auch wenn der Drop-Out mit 36 von 239 Probanden vertretbar gering war.

Die Autoren des systematischen Reviews [327], insbesondere bestärkt durch die durchgeführte Metaanalyse vertreten die Einschätzung, dass Carnitin keinen Einfluss auf Fatigue nimmt. Allerdings ist hier kritisch anzumerken, dass sie nur 3 Studien in diese Metaanalyse eingeschlossen haben, wodurch die Aussagekraft gering ist. Gleichzeitig ist eine sehr große und qualitativ hochwertige Studie von Hershman et al. (2013) eingeschlossen worden, deren Ergebnisse als vertrauenswürdig betrachtet werden können [330]. Der einzig signifikante Gruppenunterschied, welcher im Review berichtet wird, ist aufgrund der simultanen Entblindung in der Studie als kritisch zu betrachten [334]. Die Autoren des Reviews berichten am Ende, dass die meisten eingeschlossenen Studien mit geringer methodischer Qualität bzw. einem hohen Bias Risiko einen Effekt von Carnitin zeigen konnten (diese wurden aus dieser Empfehlung ausgeschlossen), während qualitativ hochwertige Studien, mit geringem Bias den Effekt nicht zeigen konnten. Bezüglich der Einzelstudien zeigt nur die Studie von Sun et al. (2016) einen Effekt von Carnitin, auch im Vergleich zu einer Placebo-Kontrollgruppe [328]. Es ist anzumerken, dass die Probanden in dieser Studie alle unter peripherer Neuropathie litten und die Studienergebnisse zeigen eine Verbesserung der Neurotoxizität, welche einen Einfluss auf Fatigue haben kann. Zudem wird Fatigue über eine nicht näher beschriebene physische Untersuchung erhoben. Dadurch ist die Art der Messung schwer nachvollziehbar und möglicherweise nicht objektiv.

Aufgrund der vorliegenden Evidenz kann nicht eindeutig von einer Wirkungsweise von Carnitin auf Fatigue ausgegangen werden.

Periphere Neuropathie (zu Empfehlung 7.8)

Periphere Neuropathie ist eine Schädigung der peripheren Nerven, welche als Nebenwirkung bei einigen Krebsmedikamenten und Chemotherapien auftreten kann. Sie umfasst verschiedene Syndrome, die in unterschiedlicher Ausprägung durch sensorische Beeinträchtigung, Schmerz, Muskelschwäche und –atrophie, abgeschwächte Muskeleigenreflexe und vasomotorische Symptome, allein oder in Kombination, charakterisiert sind. Es gibt bisher keine gängigen Medikamente zur Behandlung von peripherer Neuropathie. Aktuell werden auch Nahrungsergänzungsmittel wie L-Carnitin als mögliche Behandlungsmethoden bzw. als Möglichkeit zur Reduzierung/ Verzögerung der Medikamentenverursachten peripheren Neuropathie und den damit verbundenen Symptomen untersucht.

Die Empfehlung für die Leitlinie basiert auf 3 kontrolliert-randomisierten Studien und einer Follow-up Studie (Einzelstudien: [331][328][329]; aus dem Review von Marx et al., 2017 [327]: Hershman et al., 2013 [330]).  Die Studie von Mondal et al. (2014)  zeigt keine Verbesserung der Symptome der peripheren Neuropathie bzw. konnte keinen Vorteil zu anderen Präparaten zeigen [331]. In der Studie von Sun et al. (2016) wurde eine Verbesserung der Neurotoxizität gefunden [328] , wohingegen Hershman et al. (2013) eine Verschlechterung bzw. eine erhöhte periphere Neuropathie durch Carnitingabe finden konnten [330].

Mondal et al. (2014) untersuchten den Einfluss von Carnitin auf die einzelnen Komponenten der peripheren Neuropathie (Sensorik, Motorik und Schmerz) [331]. In dieser 4-armigen Studie mit insgesamt 90 ausgewerteten Patientendaten, wurden den Gruppen entweder zusätzlich zur Chemotherapie Vitamin B12 Methylcobalamin, Vitamin E, Acetyl-L-Carnitin (ALC) oder Glutamin für 6 Zyklen der Chemotherapie verabreicht. Die Ergebnisse zeigen sensorische und motorische Verbesserung und eine schmerzlindernde Wirkung bei der Einnahme von Vitamin B12 Methylcobalamin und Vitamin E, mit signifikanter Überlegenheit zu ALC und Glutamin (Sensorisch: B12 vs. ALC p = 0.002, Vitamin E vs. ALC p = 0.013, B12 vs. Glutamin p = 0.001, Vitamin E vs. Glutamin p < 0.001; Motorisch: B12 vs. ALC p < 0.001, Vitamin E vs. ALC p < 0.001, B12 vs. Glutamin p < 0.001, Vitamin E vs. Glutamin p < 0.001; Schmerz: B12 vs. ALC p < 0.001, Vitamin E vs. ALC p < 0.001, B12 vs. Glutamin p < 0.001, Vitamin E vs. Glutamin p < 0.001). Leider zeigt diese Studie einige methodische Mängel. So ist ein sehr hoher Drop-Out von 70 Patienten zu verzeichnen, welcher nicht eingehend beschrieben wird. Auch die Analyse ist wenig durchsichtig. Im Gegensatz zu Mondal et al. (2014) wurde in der Studie von Sun et al. (2016) eine Verbesserung der Neurotoxizität um ein Grad mit den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI-CTC) gefunden und dies nach nur 4 Wochen Intervention mit 3g ALC täglich im Vergleich zu einer Placebo-Kontrollgruppe (IG: Interventionsgruppe, PKG: Placebo-Kontrollgruppe; IG:26,6%, PKG:13,8% Verbesserung; p = 0.016), ebenso nach 8 Wochen Intervention (IG:50,5%, PKG:24,1% Verbesserung; KI. 14.1‑38.5%; p < 0.001) und 12 Wochen nach Beginn der Studie bzw.  4 Wochen nach Beendigung der Intervention (IG:57,8%, PKG:39,7% Verbesserung; p = 0.007) [328]. Zusätzlich wurde der Unterschied zwischen der Veränderung über die Zeit zwischen den beiden Gruppen signifikant (p < 0.05). Die Studie umfasste 239 Patienten, wovon 225 in die Analyse eingingen. Kritisch anzumerken ist, dass es kaum Beschreibungen der Stichprobe gibt und keine Angabe der Gründe für Drop-Outs/Attrition. Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, ist die Studie schwer nachvollziehbar. Im Gegensatz dazu zeigte Hershman et al. (2013) einen negativen Einfluss von Carnitin [330]. Die Studie umfasste 409 Brustkrebspatientinnen und untersuchte den Einfluss von Carnitin auf eine durch Taxane-basierte-Chemotherapie verursachte periphere Neuropathie. Die Studie lief für 6 Monate und zeigte nach 12 Wochen noch keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den Gruppen (Interventionsgruppe: -5,2 Punkte vs. Kontrollgruppe: -4,5 Punkte auf der Neurotoxicity (NTX) FACT-Skala [höhere Abnahme steht für mehr Symptome]).  Nach 6 Monaten allerdings, zeigt sich ein Gruppenunterschied für die Höhe der Toxizität zugunsten der Kontrollgruppe (IG: -5,3 Punkte vs. KG:  – 3,6 Punkte; MD = 1,8; 95% KI: -3.2, -0.4); p = 0.01). Aus den Ergebnissen wird deutlich, dass die IG sich von 12 Wochen zu 24 Wochen nicht weiter verschlechtert, die KG sich allerdings wieder bessert und dadurch der Unterschied signifikant wird. Die körperliche Funktionalität unterscheidet sich ebenfalls nach 6 Monaten, mit besseren Werten für die Kontrollgruppe (Differenz IG und KG = 3,5 Punkte; 95% KI, -6.5, -0.4); p = 0.03). Beide Gruppen hatten sich nach 12 Wochen zunächst gleich stark körperlich verschlechtert, aus der Berichterstattung zu Woche 24 wird allerdings nicht klar, wodurch der signifikante Unterschied entsteht. Damit ist dieses Ergebnis nicht vollständig interpretierbar. Die Studie zeigt zudem eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für die IG sich nach 24 Wochen auf der NTX Skala um mehr als 5 Punkte zu verschlechtern, was laut Autoren als klinisch relevant einzustufen ist. Hierbei ist zusätzlich zu beachten, dass die NTX mit einem Selbstberichtfragebogen erhoben wurde. 

In einer Follow-Up Studie werden die Daten dieser Patienten nach 2 Jahren erneut analysiert und berichtet [329]. Die Follow-up Daten über diese Zeit zeigen weiterhin stärkere Symptomen in der Carnitingruppe (niedrigere Werte im NTX; mittlere Differenz –1.39 Punkte, 95% KI = –2.48, –0.30; p=0.01), mit besonders großen Unterschieden zu Woche 24 (–1.68, 95% KI = –3.02, –0.33), 36 (–1.37, 95% KI = –2.69, –0.04) und 52 (–1.83, 95% KI = –3.35, –0.32). Jedoch zeigen sich nach 104 Wochen (etwa 2 Jahre) keine Unterschiede mehr. Allerdings zeigen zu diesem Zeitpunkt 39.5% in der Carnitingruppe und 34.4% in der Kontrollgruppe eine 5-Punkte Senkung bezüglich Neuropathie mit der FACT-Taxane Skala (10%) im vgl. zur Baseline, was von den Autoren als klinisch signifikant angesehen wird. Auf den funktionalen Skalen des FACT-TOI zeigten sich keine signifikanten Gruppenunterschiede. Die Studie ist methodisch gut durchgeführt und zeigt nur wenige Schwächen. So wurde keine Intent-To-Treat Analyse durchgeführt (nach 2 Jahren Drop-Out Interventions- und Kontrollgruppe je n=41) und im Endpunkt Neuropathie wurde nicht zwischen sensorischer, motorischer oder autonomer Neuropathie differenziert. Sie zeichnet sich insgesamt durch eine große Stichprobe und eine detaillierte sowie klare Berichtsqualität aus.

Insgesamt liefern diese Studien sehr unterschiedliche Ergebnisse. Mondal et al. (2014) finden einen positiven Effekt zugunsten anderer Präparate [331]. Die Studie von Sun et al. (2016) zeigt eine Verbesserung der Neurotoxizität bei Patienten mit peripherer Neuropathie, geht  aber nicht auf die Verbesserung einzelner Symptome ein [328]. Einzig die Studie von Hershman et al. (2013) und deren Follow-up zeigen einen möglichen schädlichen Effekt von Carnitin [330].

Insgesamt kann aufgrund der Evidenz nicht von einer positiven Wirksamkeit ausgegangen werden, die Studien zeigen hingegen ein mögliches Gefährdungspotential.

Erektile Dysfunktion

Da zu diesem Endpunkt keine sichere Aussage getroffen werden kann, wurde keine Empfehlung oder ein Statement formuliert, stattdessen werden die Ergebnisse zu diesem Endpunkt im Folgenden ausgeführt.

Bezüglich der Besserung erektiler Dysfunktion (aufgrund einer bilateral nervenschonenden radikalen Prostataoperation bei Patienten mit Prostatakarzinom) konnte bei der Recherche zu Carnitin eine randomisiert-kontrollierte Studie ausgemacht werden. Die Studie von Cavallini et al. (2005) umfasste 3 Arme mit 29 bis 35 Patienten pro Arm [338]. Die Wirkung von Acetyl-L-Carnitin (ALC) und Propionyl-L-Carnitin (PLC) wurde mit der Einnahme eines Placebos verglichen. Diese beiden Gruppen hatten zusätzlich die Möglichkeit bei Bedarf Sildenafil zu erhalten. Zusätzlich wurde eine Placebo-Kontrollgruppe eingeschlossen, welche kein zusätzliches Sildenafil erhielt. Allerdings ist anzumerken, dass trotz den angegebenen optionalen 100mg Sildenafil in den ersten beiden Gruppen, die genaue Menge der tatsächlichen Einnahme unzureichend beschrieben wird. Die Ergebnisse mit dem International Index of Erectile Function zeigen eine Verbesserung der erektilen Funktion für die Carnitin-Gruppe erhielt mit Überlegenheit zur Placebogruppe welche wiederum der Placebo-Kontrollgruppe überlegen war (Mittelwert (SD) = 27,3 (4,6) > 21,7 (6,8) > 11,7 (3,7); p = kA). Auch zeigten diese Probanden bessere Werte für die Zufriedenheit mit der sexuellen Aktivität, dem Orgasmus und dem generellen sexuellen Wohlbefinden gegenüber der Placebogruppe, welche wiederrum bessere Werte zeigte als die Placebo-Kontrollgruppe (Mittelwert(SD) = Zufriedenheit: 8,9 (4,7) > 4,8 (2,5) > 3,1 (0,6); Orgasmus (8,8 (2,6) > 5,9 (2,9) > 3,0 (0,6)); sexuelles Wohlbefinden (8,6 (2,0)> 5,4 (2,7) > 2,8 (0,7); p = kA). Per semi-strukturiertem Interview vor der Therapie und 4 Monate danach wurde noch einmal exklusiv die Zufriedenheit mit der sexuellen Funktion erhoben, hierbei zeigte sich eine höhere Zufriedenheit in der Carnitin-Gruppe (87,5%) im Vergleich zur Placebogruppe (51,3%; p < 0.05) und in beiden Gruppen im Vergleich zur Placebo-Kontrollgruppe (6,8%; p < 0.01). Alle berichteten Nebenwirkungen (vorwiegend abdominale Schmerzen, Kopfschmerzen und Rötungen) wurden laut Autoren von Sildenafil verursacht. Die Carnitin-Gruppe und die Placebogruppe zeigten deutlich mehr Nebenwirkungen als die Placebo-Kontrollgruppe (p < 0.01). Die Studie hat methodisch gute Eigenschaften, so war das Design doppelt verblindet angedacht, die Gruppen randomisiert und gemacht, es wurde eine aktive und eine passive Placebo-Kontrollgruppe verwendet und die Einnahme der Präparate wurde kontrolliert. Auch wenn die statistische Darstellung der Ergebnisse etwas ausführlicher sein könnte, sind die Ergebnisse aus methodischer Sichtweise vertrauenswürdig.

Die Studie von Cavallini et al. (2005) zeigt methodisch hochwertig einen positiven Einfluss von Carnitin, mit Überlegenheit zur einzelnen Einnahme von Sildenafil oder einem Placebo [338]. Allerdings ist die fehlende Mengenangabe von Sildenafil als Einschränkung in der Interpretation der Ergebnisse anzumerken, zudem ist davon auszugehen, dass den Probanden in der Placebo-Kontrollgruppe ihre Zuordnung aufgrund der fehlenden zusätzlichen Gabe von Sildenafil und den damit verbundenen Nebenwirkungen bewusst war.

Ernährungsstatus und Appetit (zu Statement 7.9)

Mangelernährung und Untergewicht sind häufige Begleiterscheinungen bei einer Krebserkrankung. Zwei aus den ausgewählten 5 Studien aus dem systematischen Review untersuchten den Einfluss von Carnitin auf den BMI von Patienten als Endpunkt [332][333]. Gemessen wurde der BMI in der Studie von Kraft et al. (2012) mit dem BIA, dabei wird sowohl Körperfettanteil als auch Muskelmasse einbezogen [332]. Mantovani et al. (2010) nutzten die Bioimpedanzanalyse (BIA), Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) und CT zu L3 zur Identifikation von Muskel- und Fettgewebe [333]. Hierbei zeigen beide Studien unterschiedliche Effekte. Kraft et al. (2012) gaben den Patienten in der Interventionsgruppe 4g Carnitin täglich über 3 Monate. Die Vergleichsgruppe erhielt ein Placebo über denselben Zeitraum [332]. Die Studie hatte einen hohen Drop-Out von über 50% zu verzeichnen, welcher allerdings über beide Gruppen gleichverteilt ist und durch die hohe Mortalitätsrate bei Pankreaskarzinomen bedingt ist. Die Autoren fanden bei der Messung mit dem BIA einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen zugunsten der Interventionsgruppe (p < 0.018). Wichtig anzumerken ist, dass der höhere BMI in der Interventionsgruppe und damit das höhere Gewicht einzig durch eine Erhöhung des Körperfettanteils charakterisiert waren. In der Studie von Mantovani et al. (2010) nahmen über 300 Patienten teil und sie umfasste insgesamt 5 Arme [333]. Der Einfachheit halber betrachtete das Review nur 2 dieser Arme. Eine Gruppe erhielt L-Carnitin allein, während eine andere Gruppe eine Kombinationsintervention (Carnitin + MPA oder MA + Thalidomid) über einen Gesamtzeitraum von 4 Monaten erhielt. Sowohl die Erfassung mit dem DEXA als auch mit dem CT zeigte eine signifikante Erhöhung des LBM in der Gruppe mit der Kombinationsintervention (p = 0.0148; p = 0.001), allerdings zeigte sich keine Veränderung für die Erhebung mit dem BIA.  Zusätzlich konnte für die Erhebung mit dem DEXA ein signifikanter Gruppenunterschied zugunsten der Kombinationsinterventionsgruppe gezeigt werden (p < 0.001). Anzumerken ist, dass die Autoren im Gegensatz zu Kraft et al. (2012) [332] eine Erhöhung der fettfreien Körpermaße feststellen konnten. Mantovani et al. (2010) erfassten zusätzlich den Appetit der Patienten als Endpunkt und konnten zeigen, dass sich dieser über den Studienzeitraum signifikant in der Kombinationsinterventionsgruppe verbesserte (p = 0.00037) [333]. Diese Studie wurde von den Autoren des Reviews mit einem moderaten Bias-risiko bewertet. Durch die Verbesserung der Werte in der Kombinationsinterventionsgruppe ist nicht eindeutig feststellbar, welches Präparat den größten Nutzen gezeigt hat. Das Fehlen einer Placebo-Kontrollgruppe erschwert zudem die Interpretation der Größe des Effekts für die Gruppe mit der Kombinationsintervention. Das größte Problem der Studie ist allerdings, dass die Erhebung mittels DEXA, welche den signifikanten Gruppenunterschied zeigte, nur an 144 der 332 Patienten durchgeführt wurde – also nur ein Bruchteil der Gesamtstichprobe. Es ist unklar wie diese 144 Patienten auf die Gruppen verteilt waren und warum nicht alle Patienten mit dem DEXA erhoben wurden. Auch wenn der DEXA als verlässlicheres Messinstrument im Vergleich zum BIA zählt, ist die Ergebnisinterpretation durch die selektive Stichprobe stark eingeschränkt.

Insgesamt ist die Evidenzlage nicht eindeutig. Vor allem da eine Gewichtszunahme wie in der Studie von Kraft et al. (2012) allein durch einen höheren Fettanteil weniger erstrebenswert ist, als eine Zunahme des Muskelanteils [332]. Der Gruppenunterschied in der Studie von Mantovani et al. (2010) ist nicht eindeutig nachvollziehbar, da nur eine Subgruppe der Gesamtstichprobe für die Messung eingeschlossen wurde [333]. Die Studie gibt keine Informationen für diese Subgruppe und keinen Nachweis, dass diese Subgruppen noch vergleichbar sind. Aufgrund des Nachweises der Wirkung einer Kombinationsintervention kann auch keine Wirkungsweise von Carnitin allein betrachtet werden. Die vorliegenden Studien geben eine Tendenz zur positiven Wirkung von Carnitin, eine eindeutige Wirksamkeit kann allerdings nicht geschlussfolgert werden.

Physische Aktivität/ Funktionalität/Performance Status und Muskelkraft/ Griffstärke (zu Statement 7.10 & 7.11), Lebensqualität (zu Statement 7.12)

Insgesamt 3 RCTs aus dem systematischen Review von Marx et al. (2017) [327] erfassten Lebensqualität bei Krebspatienten [334][332][333]. Hierbei erfasste Kraft et al. (2012) die Lebensqualität mit dem EORTC-QLQ-C30 (global health status sub-group) bei Pankreaskarzinompatienten im Stadium 4 (N ausgewertet = 26) [332]. Die Autoren fanden nach 6 Wochen einen Gruppenunterschied zugunsten der Interventionsgruppe, welche täglich 4g Carnitin erhielten, auf der Subskala Kognitive Funktion (p < 0.034) und einen Gruppenunterschied nach 3 Monaten für die Subskala globaler Gesundheitsstatus (p < 0.041) zugunsten der Interventionsgruppe. In der Studie von Cruciani et al. (2009) fand sich ebenfalls ein signifikanter Gruppenunterschied zugunsten der Interventionsgruppe [334]. Diese erhielt nur 2g Carnitin täglich über 4 Wochen und der Unterschied zur Placebo-Kontrollgruppe zeigte sich nur für die Subskala Funktion (p = 0.002; adjustiert). Der Unterschied entstand durch eine Verschlechterung der KG und Gleichbleiben der Werte für die IG und ist möglicherweise von dem bestehenden Carnitindefizit der Stichprobe beeinflusst, wodurch sie einen Sonderfall zu anderen Studien ohne nachgewiesenes Defizit darstellt. Die Autoren erhoben die Lebensqualität der Patienten auch auf den Skalen physisch, sozial/Familie und emotional. Auf diesen Skalen zeigte sich allerdings kein Unterschied. Mantovani et al. (2010) nutzten ebenfalls den EORTC-QLQ-C30  und zusätzlich den EQ-5Dindex sowie die EQ-5D visual analogue scale (EQ-5D VAS) zur Erfassung der Lebensqualität, konnten aber keine signifikante Veränderung innerhalb der Gruppen über 4 Monate feststellen [333]. Die Autoren führten keinen Gruppenvergleich zwischen der Interventionsgruppe (4g Carnitin täglich) und der Kombinationsinterventionsgruppe (Carnitin + MPA oder MA + Thalidomid) durch.

Insgesamt sind die Ergebnisse gemischt und die methodisch hochwertigen Studien finden nur eine bessere Lebensqualität durch den Einfluss von Carnitin auf einzelnen Subskalen der Erhebungsinstrumente. So zeigt die Studie von Cruciani et al. (2009) nur einen Effekt auf einer von 4 Sub-Skalen [334]. Die groß aufgezogene Studie von Mantovani et al. (2010) mit über 300 Patienten zeigte keine Veränderungen innerhalb der Interventionsgruppen und hat keine statistischen Gruppenvergleiche durchgeführt [333]. Die Studie von Kraft et al. (2012) zeigt Ergebnisse, welche insbesondere in Anbetracht der eingeschlossenen Probanden, welche sich in einem fortgeschrittenen Krebsstadium befinden, bemerkenswert sind [332]. Allerdings weist sich insbesondere diese Studie durch eine wenig detaillierte und wirre Bericht- und Ergebniserstattung aus. Wodurch das statistische Vorgehen nicht vollständig nachvollzogen werden kann und im Besonderen die Ergebnisse der eingesetzten Fragebögen nicht ausreichend berichtet werden.

Die Wirkungsweise von Carnitin auf die Lebensqualität ist aufgrund der aktuellen Studienlage nicht abschätzbar, da die Studien im Design sehr heterogen sind und teilweise statistische und/oder methodische Mängel aufzeigen.

Die Physische Funktionalität bzw. der Performance Status wurde in den vorliegenden 5 Studien mit verschiedenen Instrumenten erhoben. Zwei Studien nutzten den Karnofsky Performance Status mit einem Scoring von 0 bis 100 [334][328].

Cruciani et al. (2012) [335] und Mantovani et al. (2010) [333] nutzten den ECOG. Hershman et al. (2013) [330]  hingegen nutzten den FACT-Taxane Trial Outcome Index.

Vier von fünf Studien finden eine Verbesserung der physischen Aktivität für Patienten, die Carnitin erhielten. Cruciani et al. (2009) fanden einen signifikanten Unterschied zwischen der Interventions- und Placebo-Kontrollgruppe nach 4 Wochen (p = 0.002; adjustiert) mit einer Verbesserung der Interventionsgruppe um im Mittel 6 Punkte (M = 64.2 ± 9.0) und einer Verschlechterung der Placebo-Kontrollgruppe um im Mittel  7 Punkte (M = 50.0 ± 15.5) [334]. Auch Sun et al. (2016) fanden einen signifikanten Unterschied, mit häufigeren Verbesserungen in der Interventionsgruppe nach 8 Wochen (29.3%) im Vergleich zur Placebo-Kontrollgruppe (13%; p < 0.022) [328]. Leider werden von den Autoren keine genauen Daten mehr zu diesem Zeitpunkt gegeben. Hierbei ist zu beachten, dass die Patienten in der Studie von Cruciani et al. (2009) [334] an einem Carnitindefizit und die Patienten in der Studie von Sun et al. (2016) [328] an peripherer Neuropathie litten. Mantovani et al. (2010) fanden eine Verbesserung in beiden Gruppen (p ≤ 0.001), in dieser Studie erhielten sowohl die Interventionsgruppe als auch die hier betrachtete Vergleichsgruppe Carnitin über 4 Monate (Carnitin allein, oder in Kombination mit MPA oder MA + Thalidomid + EPA) [333]. Die Patienten in dieser Stichprobe litten unter tumorbedingter Anorexie. Zu guter Letzt konnte auch die die groß aufgezogene Studie von Hershman et al. (2013) mithilfe des FACT nach 6 Monaten einen Unterschied von 3,5 Punkten zwischen der Interventionsgruppe und der Placebo-Kontrollgruppe finden (p = 0.03) [330]. Der funktionale Status beider Gruppen wurde laut Protokoll schon nach 12 Wochen erhoben, das Review gibt aber keine genauen Daten zu diesem Zeitpunkt und auch in der Studie selbst fehlen einige zeitliche Daten. Einzig die Studie von Cruciani et al. (2012) konnte keinen Effekt von Carnitin auf die physische Funktionalität zwischen den Gruppen oder Zeitpunkten zeigen [335]. Im Gegenteil, die Ergebnisse zeigten eine Tendenz für eine höhere Verbesserung in der Kontrollgruppe (64%) im Vergleich zur Interventionsgruppe (18%) nach 8 Wochen, der Unterschied zwischen den Gruppen wurde aber nicht signifikant. Hierbei ist das besondere Cross-Over Design zu beachten, die IG erhielt 8 Wochen Carnitin, während die KG dies erst nach und dann für 4 Wochen erhielt. Die sehr überraschende bessere Tendenz der KG könnte mit diesem Design zusammenhängen.

Die vorliegende Studienlage weist insgesamt auf eine Wirksamkeit von Carnitin hin, allerdings ist zu beachten, dass die Patienten in den vorliegenden Studien sich durch einige Besonderheiten auszeichnen, wodurch die Effekte nicht auf alle Stichproben generalisiert werden können. Diese Besonderheiten der Stichproben sollten in der Interpretation berücksichtigt werden.

Die Muskelkraft wurde über die Griffstärke bei Mantovani et al. (2010) erfasst [333]. Diese wurde nach 4 Monaten zwischen der Interventionsgruppe (Carnitin) und einer Kombinationsinterventionsgruppe verglichen (MPA oder MA + Thalidomid + Carnitin). Ein Gruppenvergleich wurde nicht durchgeführt. Da Griffstärke nur als sekundärer Endpunkt erhoben wurde, ist die Berichterstattung in der Studie dementsprechend kurz und beschränkt sich auf einen Satz und keine Zusatzinformationen.

Depressivität

Die depressive Stimmung nach 4 Wochen Carnitin-Intervention wurde mithilfe der Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale bei über 300 Patienten von Cruciani et al. (2012) erfasst [335]. Es zeigte sich dabei kein Unterschied zur Placebo-Kontrollgruppe (p = 0.093).

Verlängerung der Überlebenszeit bzw. progressionsfreiem Leben

Insgesamt 2 Studien aus dem Review von Marx et al. (2017) [327], erfassten Progression Free Survival und/ oder Overall Survival als Endpunkt [332][333]. Keine der Studien findet einen Unterschied zwischen den Interventions- und den Kontrollgruppen und damit einen Einfluss von Carnitin auf die Überlebenszeiten von Krebspatienten.

Kraft et al. (2012) zeigten zwar eine tendenzielle Verlängerung des Überlebens, der Unterschied wird allerdings nicht signifikant (IG: Median 519 ± 50 Tage vs. KG: Median 399 ± 43 Tage) [332]. Das Hauptaugenmerk der Studie lag auf der Erhöhung des Gewichts der Patienten, welches nachgewiesen wurde. Mantovani et al. (2010) geben in ihrer Studie an, dass kein reliabler Vergleich zwischen den Armen bezüglich der Überlebensraten gemacht werden kann, da nicht alle Patienten ihre Chemotherapie gleichzeitig begonnen haben und sie damit nicht vergleichbar wären [333]. Dennoch machen sie einen groben Gruppentest, welcher keine Unterschiede zwischen der Einzel-Carnitin-Gruppe und der Kombinationsinterventionsgruppe bezüglich Überlebenszeitraten oder Progression Free Survival zeigt.

Insgesamt spricht die Evidenzlage nicht für eine Wirksamkeit von Carnitin auf die Überlebensraten und Progression Free Survival. Die Studienlage ist allerdings sehr heterogen.

Komplikationen nach Operation

Die Studie von Koyama et al. (2017) schloss 16 Patienten nach einer Operation für Magen- oder kolokteralem Karzinom ein, welche eine periphere parentale Ernährung erhielten [339]. Die eine Hälfte der Patienten erhielt zusätzlich Carnitin für 4 Tage. Gemessen wurden die Komplikationen 1-7 Tage nach der Operation. Es konnten zwischen den Gruppen keine Unterschiede in der Anzahl der Komplikationen (in beiden Gruppen jeweils bei 2 Patienten; p = 0.715) oder der Art der Komplikation gefunden werden (p > 0.05).

Leberfunktion nach Hepaktektomie (zu Empfehlung 7.13)

In der Studie von Okabayashi et al. (2020) wurden 202 Patienten (Leberzellkarzinom und Gallengangskarzinom) eingeschlossen, die einer Hepatektomie unterzogen wurden [336]. Komorbiditäten der Patienten waren Hepatitis B (n=73), Hepatitis C (n=104), Alkohol (n=95) und nichtalkoholische Steatohepatitis (n=24). Die Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert, wovon die Interventionsgruppe (IG) über 2 Wochen Carnitin (30mg/kg Körpergewicht) und die Kontrollgruppe (KG) keine zusätzliche Maßnahme erhielt. Nach der OP zeigte sich ein leicht kürzerer Krankenhausaufenthalt in der IG im Vergleich zur KG (Median in KG 12 Tage (Range: 5-144 Tage) und 10 Tage in KG (Range: 7-157 Tage), p=0.048). In Hinsicht auf postoperative Morbidität/Komplikationen (Clavien-Dindo Klassifikation, posthepatisches Leberversagen, 50-50 Kriterium, allg. Komplikationen) konnten keine signifikanten Unterschiede gefunden werden. Die Autoren geben wenig Informationen über den Ablauf der Studie, sowie die Methodik - so gibt es keine Informationen zur Randomisierung oder den genauen Ablauf der Intervention.

Ejektionsfraktion nach Anthracyclin-Chemotherapie (zu Statement 7.14)

Die Studie von Zalat et al. (2020) wertete Daten von 83 Patienten aus (Brustkrebs, Hodgkin-Lymphon, Non-Hodgkin Lymphom) [337]. Randomisiert in 3 Gruppen, erhielt die erste Interventionsgruppe (IG1) zusätzlich zu der Anthracyclin-Chemotherapie Carnitin (3g ein Tag vor Chemotherapie Zyklus und 1g/Tag an den 21 darauffolgenden Tagen), die zweite Interventionsgruppe (IG2) erhielt zusätzlich Silymarin (Silymarin Kapseln 140mg täglich während Chemotherapie Zyklus) und die Kontrollgruppe (KG) erhielt keine zusätzlichen Maßnahmen. Nach 6 Monaten Chemotherapie wurde die Ejektionsfraktion gemessen. Es zeigte sich eine signifikante Verschlechterung in der KG (p = 0.00), eine signifikante Verbesserung in der IG1 (p = 0.002) und keine Änderung in der IG2 (p = 0.817). Am Ende der Studie wurden keine direkten Vergleiche zwischen den Gruppen durchgeführt. Die Studie gibt wenig Informationen über die Methodik und den Ablauf. Des Weiteren ist das Consort Diagramm uneindeutig, vor allem in Hinsicht auf den Zeitpunkt der Randomisierung, wodurch die Zuteilung der Gruppen nicht genau nachvollzogen werden kann.

Nebenwirkungen von Carnitin

In den Studien finden sich Nebenwirkungen, welche mit Carnitin in Verbindung gebracht werden [334] oder in denen Carnitin einen negativen Einfluss nimmt [330]. Cavallini et al. (2005) untersuchte Probanden nach einer BNSRRP aufgrund eines Prostatakarzinoms [338]. Die verzeichneten Nebenwirkungen werden von den Autoren dem Medikament Sildenafil zugeordnet. In der Studie werden allerdings keine genauen Informationen zur Menge des eingenommenen Sildenafils geliefert. In der Studie von Sun et al. (2016) wird der Einfluss von Carnitin auf Nebenwirkungen der Chemotherapie untersucht und mögliche Nebenwirkungen mit dem CRF erfasst [328]. Hierbei zeigen sich keine Gruppenunterschiede zwischen der Interventions- und Kontrollgruppe für Nebenwirkungen (19,5% vs. 15,3%; p > 0.3903), weshalb davon ausgegangen wird, dass diese nicht vom L-Carnitin ausgelöst werden. Es wird erwähnt, dass keine der schwerwiegenden Nebenwirkungen von L-Carnitin ausgelöst wurde, allerdings hat ein Proband die Studie verlassen, da er Nebenwirkungen erlebte, welche dem L-Carnitin zugeordnet werden können. Leider wird diese Nebenwirkung nicht genauer benannt. In Anbetracht der 239 Teilnehmer (Interventionsgruppe 109, Placebo 116) ist die Anzahl der Nebenwirkungen vergleichsweise gering. Auch in der Studie von Kraft et al. (2012) wurden die Nebenwirkungen (vorwiegend Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) der Chemotherapie zugeordnet [332]. Die Autoren geben keinen konkreten p-Wert an, beschreiben aber, dass es keine Unterschiede zwischen dem Carnitinarm (4g täglich) und dem Placeboarm gefunden wurden. Es ist bei der Studie von Mantovani et al. (2010) trotz fehlenden signifikanten Gruppenunterschieds erwähnenswert, dass in dieser 5-armigen Studie nur in 2 Armen Grad 3 und 4 Nebenwirkungen auftraten (erhoben mit CTCAE). Dies waren die Arme die entweder nur Carnitin (2x 2g täglich) oder ein Kombinationspräparat, welches Carnitin enthielt über 4 Monate, bekamen. Es zeigten sich dabei in beiden Armen je 2 Fälle von Diarrhöe Grad 3/4. Insgesamt nahmen 332 Probanden an der Studie teil (je 88 in beiden Armen).

In der Studie von Cruciani et al. (2009) nahmen 29 Probanden teil, davon nahmen 17 Probanden für 2 Wochen täglich 2g L-Carnitin und die Kontrollgruppe ein Placebo, woraufhin für weitere 2 Wochen auch die Kontrollgruppe L-Carnitin erhielt [334]. Die Autoren berichten, dass die Probanden bei jedem Kontakt mit dem Studienpersonal nach Nebenwirkungen gefragt wurden. Es gab einen Fall von Verstopfung und einen Fall von Diarrhöe, welche in Verbindung mit Carnitin gebracht werden. Alle weiteren Nebenwirkungen oder Probleme werden dem Fortschreiten der Krankheit oder anderen Medikamenten zugeschrieben.

Die Studie von Hershman et al. (2013) stellt einen Sonderfall in Bezug auf Nebenwirkungen da. So zeigten sich zwar grundsätzlich nur ein Fall von Erbrechen Grad 3 in der Interventionsgruppe (3g Carnitin täglich über 6 Monate, NW erhoben mit CTCAE) und ein Fall von Grad 3 Schlafstörungen in der Kontrollgruppe, aber das wirklich Bemerkenswerte ist der Einfluss von Carnitin auf die periphere Neuropathie, welche bei den über 400 Probanden durch Taxane ausgelöst wurde [330]. Die durch Taxane verursachte Neuropathie trat im Grad 3-4 in der Interventionsgruppe 8x im Vergleich zu nur 1x in der Kontrollgruppe auf (p = 0.46). Nach 24 Wochen finden sich signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen für Neuropathie-Symptome (p = 0.01; siehe Carnitin und Periphere Neuropathie für weitere Informationen). Die Autoren raten aufgrund der Ergebnisse von der Gabe von Carnitin ab. Alle Nebenwirkungen unter Grad 3 zeigen augenscheinlich keine Unterschiede zwischen den Armen.

In der Studie von Cruciani et al. (2012) wurden die Nebenwirkungen systematisch mit dem CTCAE erfasst. Es zeigten sich einige Nebenwirkungen verursacht durch die Chemotherapie bzw. Radiotherapie [335]. Die insgesamt eingeschlossenen 376 Probanden, wurden in 2 Gruppen randomisiert und erhielten entweder täglich 2g Carnitin oder ein Placebo für 1 Monat, darauffolgend dann auch die Placebogruppe Carnitin für einen weiteren Monat erhielt. Die Nebenwirkungen des Grades 5 (Todesfälle) unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Armen (p = 0.64), womit nicht von einem Einfluss von Carnitin ausgegangen werden kann. Auch die Nebenwirkungen niedrigerer Grade unterschieden sich augenscheinlich nicht zwischen den beiden Armen.

Neben randomisiert-kontrollierten Studien, welche in diese Empfehlung eingeschlossen wurden, berichten auch Studien niedrigerer Evidenzklassen von Nebenwirkungen bzw. haben diese erfasst.

Die nicht-randomisierte Studie von Callander et al. (2014) untersuchte die Toxizität von Bortezomib [341]. Dabei erhielt eine Gruppe während der Chemotherapie Bortezomib (1.3 mg/m2, Tag 1, 4, 8 und 11) Doxorubicin (15 mg/m2; Tag 1 und 8) und Dexamethasone (20 mg, Tag 1, 4, 8 und 11) und eine andere Gruppe erhielt zusätzlich Acetyl-L-Carnitin (ALC, 2x 1,5g täglich) für bis zu 8 Zyklen. Dabei zeigten sich zahlreiche Nebenwirkungen, welche größtenteils hämatologischer Natur waren (44% [8/19] in der Gruppe ohne Carnitin und 46 % [6/13] in der Gruppe mit Carnitin entwickelten > Grad 3 hämatologische Toxizität). Weiterhin entwickelte ein Großteil der Patienten gastrointestinale Symptome wie Diarrhöe (41% gesamt). Es gab zudem einen Fall von einer Grad 4 Infektion mit CMV in der Gruppe ohne Carnitin. Die Autoren führen keinen Gruppenvergleich durch, augenscheinlich unterscheiden sich die Häufigkeiten zwischen den Gruppen allerdings nicht. So das nicht davon auszugehen ist, dass die aufgetretenen Nebenwirkungen von Carnitin, sondern von Bortezomib verursacht wurden. Die Studien von Bianchi et al. (2005) [342] und von Maestri et al. (2005) [343] stellen beide einarmige Studien dar. Es wurde also keine Vergleichsgruppe in die Studie einbezogen. Bianchi et al. (2005) fanden nur zwei Fälle von Übelkeit (Grad 1, erhoben mit NCI-CTC) [342]. Die 25 Probanden erhielten 1g ALC 3x täglich für 8 Wochen und hatten alle eine Paclitaxel oder Cisplatin Therapie durchlaufen und litten dadurch an peripherer Neuropathie. Maestri et al. (2005) gaben ihren Probanden, welche in einem ähnlichen Kontext erhoben wurden, 1g ALC pro Tag für insgesamt 10 Tage [343]. Sie verzeichneten nur einen Fall von Schlafstörung, nach der ersten Infusion. Dieser Proband verließ daraufhin die Studie. Die Autoren geben an, dass diese Nebenwirkung durch die Behandlung mit ALC in Verbindung steht. Es wurden keine weiteren Nebenwirkungen berichtet. Campone et al. (2013) berichtet in seiner Studie, dass nur wenige Probanden Nebenwirkungen berichteten, welche mit ALC in Verbindung gebracht werden können [344]. Gibt aber keine weiteren Informationen dazu an.

Weitere Studien berichten von keinen Nebenwirkungen oder haben diese nicht explizit erhoben ([Carnitindosis, Dauer]; Mantovani et al., 2008 [345] [2x2g täglich, 4 Monate]; Gramignano et al., 2006 [346] [3x 2g, 4 Wochen]; Cruciani et al., 2004 [347] [3g täglich, 1 Woche]; Breitkreutz et al., 2000 [348] [2g täglich, 5 Tage]); Okabayashi et al., 2020 [336] [30mg/kg Körpergewicht für 2 Wochen]).

Insgesamt finden die meisten Studien keine Nebenwirkungen. Nur die randomisiert-kontrollierte Studien von Cruciani et al. (2009) [334] und Hershman et al. (2013) [330], sowie die einarmigen Studien von Bianchi et al. (2005) [342] und von Maestri et al. (2005) [343] finden Nebenwirkungen, welche mit Carnitin in Verbindung gebracht werden können. Hierbei handelt es sich zumeist um Symptome wie Erbrechen und Diarrhöe und zweimal um Schlafstörungen. Die Studie von Hershman et al. (2013) zeigt zudem einen möglichen negativen Effekt von Carnitin auf periphere Neuropathie [330]. Es ist wichtig anzumerken, dass sich die Dosis in allen 4 Studien voneinander unterscheidet (1-3g täglich). In deren Follow-Up Studie zeigt sich 1 Jahr nach der eigentlichen Studie (und damit Einnahme von Carnitin) im Vergleich zur Kontrollgruppe weiterhin eine verstärke Neuropathie im Interventionsarm [329]. Dieser Unterschied verschwindet erst ein weiteres Jahr später (2 Jahre Follow-up). 

Zusammenfassend berichten 4 Studien inklusive 1 Follow-up-Erhebung von Nebenwirkungen, 5 Studien berichten keine Nebenwirkungen und 5 Studien schließen den Zusammenhang von Carnitin mit den erhobenen Nebenwirkungen aufgrund eines Gruppenvergleichs aus.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Carnitin wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Selen ist ein Mikronährstoff und lebenswichtiges Spurenelement, das in verschiedenen organischen (als Selenomethionin, Selenocystein, Methylselenocystein) und anorganischen (als Selenit bzw. Natriumselenit, Selenat) Verbindungen in der Natur vorliegt. Selen wird im Körper in Enzyme abgebaut, die antioxidativ wirken und Giftstoffe abbauen, weswegen es eine bedeutungsvolle Rolle in der Krebsprävention spielt. Die Substitution mit Selen aktiviert das Selen-abhängige Enzym Glutathionperoxidase, welches wichtig ist zum Abfangen freier Radikale. Die Forschung untersucht daher den Einfluss von Selen auf die Nebenwirkungen von Therapien, welche freie Radikale freisetzen, z.B. Radio- oder/und Chemotherapie. Insgesamt wird Selen auch mit einer verbesserten Immunantwort in Verbindung gebracht. Es wurden bisher keine Hinweise auf einen negativen Einfluss von Selen auf das Gesamtüberleben gefunden. Es gibt Hinweise, dass sowohl eine Selenunter- wie eine –überversorgung negative Folgen haben. Es ist wichtig anzumerken, dass die Selenkonzentration in den Studien auf unterschiedliche Weise gemessen wurde. Es muss differenziert werden zwischen Serumkonzentrationen und der Vollblutkonzentrationen. Die Analyse der Serumkonzentration wird in der Literatur oft als kritisch angesehen, entspricht jedoch dem klinischen Alltag. Vollblutkonzentrationen werden zumeist nur im Rahmen von Studien gemessen. Es ist zudem in jeder Studie zu betrachten, ob der Selenspiegel überhaupt erhoben, bzw. ein Selendefizit vor Supplementierung festgestellt wurde und/oder der Spiegel im Verlauf kontrolliert oder die Spiegel zwischen den Gruppen (Interventions- und Kontrollgruppe) verglichen wurden. Folgende Werte werden als Referenz-/Normalwerte angenommen: Plasma: 0,8-1 μmol/l (6,3-7,9 μg/dl, 80-120ng/ml), Vollblut: 0,9-1,8 μmol/l (7,1-14,2 µg/dl, 100-140ng/ml) und Urin: 0,05-0,2 μmol/l (4-16 μg/l). Schätzungen für eine tägliche Selenzufuhr bei erwachsenen Personen liegen bei etwa 60µg (weiblich) bzw. 70μg (männlich [Deutsche Gesellschaft für Ernährung e.V.]).

Zu unterscheiden ist zwischen organischem und anorganischem Selen. In den Studien wird entweder Selenhefe bzw. Selenmethionin (organisch) oder Selenit bzw. Natriumselenit (anorganisch) verabreicht. Bei der Gabe von Selenhefe kann es zu einer Überdosierung kommen, da der Körper bei der Aufnahme keine regulativen Maßnahmen einsetzt. Natriumselenit kann im Körper weniger gut gespeichert werden als organische Verbindungen. Deshalb führen zu hohe Supplementierungen nicht so schnell zu einer Überdosierung.

In diese Empfehlung wurden 11 RCTs, mit insgesamt 8 verschiedenen Stichproben eingeschlossen, welche die verschiedensten Endpunkte untersuchten. Vorrangig wurden der Einfluss von Selen auf die radiotherapie-assoziierten Nebenwirkungen, sowie die Krankheitsfreie-, Progressionsfreie Zeit und das Gesamtüberleben von Krebspatienten betrachtet. Im Folgenden werden die Ergebnisse der Studien einzeln beschrieben.

In der Aktualisierung der Suche wurde eine Studie gefunden, welche organisches Selenium als Intervention einsetzte und Patienten ohne Selendefizit einschloss [350].

Linderung von Radiotherapieassoziierten Nebenwirkungen durch Natriumselenit/ Selenium

Mukosa des Mundes (zu Empfehlung 7.15)

Insgesamt zwei RCTs untersuchten den Einfluss von Selen auf radiotherapie-induzierte orale Mukositis.

In der Studie von Buntzel et al. (2008) wurden 39 Probanden mit fortgeschrittenen Kopf-Hals Tumoren und einem nachgewiesenen Selendefizit zufällig in 2 Gruppen eingeteilt [349]. Eine Gruppe (n = 22) bekam 500µg Natriumselenit 2 Tage vor Beginn der Radiotherapie und an Tagen der Radiotherapie und 300µg Natriumselenit an Tagen ohne Radiotherapie und eine andere Gruppe (n = 17) erhielt nichts Zusätzliches zur Radiotherapie. Untersucht wurde, ob die Selengabe die Nebenwirkungen der Radiotherapie beeinflussen kann. Dies wurde nach den Kriterien der Radiotherapy Oncology Group, kurz RTOG bewertet, welche den Schweregrad der Nebenwirkungen einschätzen. Am Ende der Radiotherapie konnten für die Radiotherapie-verursachten Symptome keine Unterschiede zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe gefunden werden (maximale Toxizität: Dysphagie 22.7% vs. 35.3%, Ageusie 22.7% vs. 47.1%, Xerostomie 22.7% vs. 23.5%, und orale Mukositis 36.4% vs. 23.5%.). Nur bei der Dysphagie gab es in Woche 7 und damit der letzten Woche der Radiotherapie signifikante Unterschiede (Mittelwerte 1.533 vs. B 2.167; p = 0.05). Auch die Gesamtzahl der aufgetretenen Fälle von Nebenwirkungen unterschied sich nicht zwischen Interventions- und Kontrollgruppe (23 schwere Nebenwirkungen vs. 22; p = 0.476). Insgesamt gibt die Studie eine sehr übersichtliche Beschreibung des Ablaufs und auch der Ergebnisse. Allerdings werden wichtige demographische Angaben wie Nikotin- oder Alkoholkonsum, Komorbiditäten oder Tumorstadium der Patienten nicht angegeben und können deshalb auch nicht in der Analyse berücksichtigt werden. Der Randomisierungsprozess ist unklar und wird insbesondere fraglich, da die Gruppengrößen ungleich groß sind. Da kein Placebo eingesetzt wurde, konnte zudem keine Verblindung der Probanden oder der Prüfärzte oder Studienleiter durchgeführt werden.

In der doppelblinden Studie von Laali et al. (2020) wurden 84 Patienten mit Hals-Kopf Tumoren in zwei Gruppen randomisiert [350]. Die Interventionsgruppe (A, n=42) erhielt über die Zeit der 7-wöchigen Radiotherapie täglich 2 Tabletten mit je 200mcg Selenium und die Kontrollgruppe ein Placebo (B, n=42). Beide Gruppen erhielten zusätzlich die Einweisung für die Verwendung von Kochsalzlösung zur Mundspülung und die richtige Mundhygiene. Etwa die Hälfte aller Patienten erhielt eine Radiochemotherapie, die übrigen nur eine Radiotherapie. Ausgewertet wurden jedoch nur 71 Patienten (A n=37, B n=34). Zum Ende der Studie zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen im Auftreten (in Wochen MW±SD: A 1.61 ± 0.83 vs. B 1.70 ± 1.05, p=0.31), Dauer (in Tagen Grad 1-4: A 46.97±20.26 vs. B 50.44±17.56; p=0.27; Grad 3 oder 4: A 10.97±11.49 vs. B 14.00±13.67; p=0.34) und Entwicklung schwerer oraler Mukositis (Grad 3 oder 4 A 25 und B 20 Patienten, Log-Rank p=0.78), sowie der kumulativen Inzidenz (A: 97.3%, B: 100%; p=0.79) über den Studienverlauf. Einzig bei der Inzidenz schwerer oraler Mukositis zeigte sich ein signifikanter Unterschied zu Woche 3: A 9.8% vs. B 42%; p=0.017. Zum Ende der Studie zeigte sich zusätzlich kein Unterschied in dem Selenspiegel zwischen den beiden Gruppen (p=0.24). Die Autoren geben zudem an, dass es eine Assoziation zwischen einem Selenspiegel unter 65mcg/l vor Radiotherapie und erhöhter/früherer Inzidenz von oraler Mukositis gibt (p=0.04), jedoch wird diese Analyse nicht weiter ausgeführt. Die Berichtqualität der Studie ist sehr oberflächlich und wirft methodische Fragen auf. So stimmen die Zahlen des Drop-Outs zwischen Text und Flowchart nicht überein (ausgewertet im Text A n=37, Flow Chart A n=33, Angabe von Gründen nur für n=5). Zwar geben die Autoren die Vergleichbarkeit der Gruppen zu Beginn an, jedoch wird kein Hinweis auf eine statistische Analyse gegeben und keine Info zum Krebsstadium der Patienten. Analysen mit Kaplan-Meier Kurve, Log-Rank und Assoziationen zwischen Selenspiegel und Inzidenz von oraler Mukositis scheinen post-hoc Analysen zu sein, da diese weder in der vorherigen Methodik angekündigt noch genau erläutert werden.

Darmschleimhaut (Diarrhöe) (zu Empfehlung 7.16)

Die Autoren Mücke et al. veröffentlichten 2 Publikationen Daten zum Endpunkt Diarrhoe als radiotherapieinduzierte Nebenwirkung [355][351]. Die Studie von 2010 bildet die Basis. In die Studie wurden 81 Patientinnen mit Gebärmutter- oder Gebärmutterhalskrebs eingeschlossen. Randomisiert in zwei Gruppen erhielten sie entweder zusätzlich zur Radiotherapie 500µg Selen in Form von Natriumselenit (selenase®) bzw. 300 µg an Tagen ohne Radiotherapie oder keine zusätzlichen Präparate. Alle Probanden hatten zu Beginn der Studie ein nachgewiesenes Selendefizit. Es zeigte sich eine geringere Häufigkeit von Radiotherapie-verursachter Diarrhoe in der Selengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (Grad 1 - 3 Diarrhoe zur Hälfte der Radiotherapie; p = 0.01; Gesamtauftreten: Diarrhoe Grad 2 20.5% vs. 44.5%; p = 0.04). In der Studie von 2013 wurde die Gruppe geteilt, in jene mit einem großen Zielvolumen und jene mit einem kleinen. Hierbei zeigte sich, dass die Reduzierung der Diarrhoe durch Selen nur noch signifikant in der Gruppe mit einem großen Zielvolumen ist (PTV ≤ 1302 ml (n = 41) mind. Grad 2 Diarrhoe in Interventionsgruppe 22.3% (4/18 Patienten) vs. 34.8% (8/23 Patienten); p = 0.50; bei PTV > 1302 ml (n = 40) in Interventionsgruppe 19.1% (4/21 Patienten) vs. 52.6% (10/ 19 Patienten); p = 0.046). Die Studien überzeugen durch eine übersichtliche Darstellung der Ergebnisse und einer Prüfung der Selenkonzentration der Probanden. Allerdings werden über Krankheits- und Selenstatus hinaus wenige Informationen zu den Patientinnen gegeben. Im Ganzen kann die Studie aber als methodisch solide betrachtet werden.

Linderung von Chemotherapieassoziierten Nebenwirkungen durch Natriumselenit

Mukositis bei Patienten mit akuter lymphatischer oder myeloischer Leukämie (zu Statement 7.17)

Jahangard-Rafsanjani et al. (2013) untersuchten den Endpunkt chemotherapieassoziierte Mukositis [353]. In der Studie wurden 77 Patienten mit akuter lymphatischer oder myeloischer Leukämie (CR1, CR2, CR3) eingeschlossen, welche sich einer hochdosierten Chemotherapie (BU 4 mg/kg p.o. in geteilten Dosen täglich für 4 Tage (Gesamtdosis 16 mg/kg) gefolgt von CY 60 mg/kg einmal täglich i.v. für 2 Tage (Gesamtdosis 120 mg/kg)) und anschließend einer allogenen Stammzelltransplantation unterziehen. Die Probanden wurden in 2 Gruppen randomisiert. Eine Gruppe (n = 38) erhielt während der 6-tägigen Chemotherapie und bis 14 Tage nach der Transplantation jeden Tag 2x täglich 200 μg Selen und die andere Gruppe ein Placebo. Insgesamt gab es keine Unterschiede über den Beginn, die Häufigkeit oder die Dauer der Mukositis nach der Transplantation zwischen der Interventions- und der Placebogruppe (Beginn: 6.16 ± 1.57 vs. B: 6.27 ± 1.8 Tage; p = 0.81; kumulatives Auftreten (Grad 1-4) 83.8% vs. 81.1%, p = 0.76). Auch die Dauer zwischen den Gruppen war vergleichbar (p = 0.048), nur die Entwicklung der objektiven Mukositis von Grad 2 zu 4 und zurück war signifikant kürzer in der Interventionsgruppe (3.6 ± 1.84 Tage) als in der Placebogruppe (5.3 ± 2.2 Tage; p = 0.014). Es gab zudem bedeutsam weniger schwere Fälle von Mukositis in der Selen-Gruppe (Mukositis Grad 3-4: 10.8%) im Vergleich zur Placebogruppe (35.1%); p = 0.013 (Häufigkeit Grad 4: 2x in B, 0x in A). Die Studie ist methodisch gut durchgeführt, gibt aber wenig Informationen über die einbezogene Stichprobe (wenig demographische Angaben) und macht trotz Ankündigung im Einleitungsteil keinerlei direkte Aussage über einen Selenmangel der Patienten. Es kann jedoch in Anbetracht der gegebenen Werte ein geringes Defizit angenommen werden (Baseline Serum-Selenspiegel Selengruppe: 6.47 ± 1.53 μg/dL, Kontrollgruppe: 7.13 ± 1.70 μg/dL, p = 0.08). Auch der Einsatz von Medikamenten zur generellen Mukositisprävention könnte den direkten Einfluss von Selen auf die Mukositis beeinträchtigt haben. Es wurde keine Überprüfung der Compliance oder des Erfolges der Verblindung durchgeführt. Aufgrund der sehr spezifischen Stichprobe und den sehr spezifischen Umständen kann dieses Ergebnis nicht auf andere Patientengruppen übertragen werden.

Linderung von Radiochemotherapieassoziierten Nebenwirkungen durch Selenomethionine

Mukositis

Auch die Studie von Mix et al. (2015) untersuchte den Endpunkt Mukositis, diesmal aber als Resultat einer Radiochemotherapie [356]. Es wurden 18 Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereiches ohne nachgewiesenes Selendefizit (Interventionsgruppe: 80.2 ng/mL, Placebogruppe: 105.1 ng/mL; p = ns), welche sich einer Chemo- und Radiotherapie  unterziehen (Radiotherapie: 70 Gy bei 2 Gy per Fraktion in 35 täglichen Behandlungen, 5 Tage die Woche für 7 Wochen, CTx: Cisplatin dosiert mit  100 mg/m2 intravenös über 3h in 1000mL Kochsalzlösung an Tagen 1, 22, und 43 der RTx) in zwei Gruppen randomisiert, in der sie entweder 3600 μg/m2 (in 800 μg Tabletten) Selen (Selenomethionine) 2x täglich 7 Tage vor der Chemotherapie, 1x täglich während der Chemotherapie und dann weiterhin 1x täglich für 3 Wochen nach der Chemotherapie bekamen oder ein Placebo. Die Autoren fanden keine Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich Grad 3 oder 4 Mukositis (Grad 3 Interventionsgruppe 2x, Placebogruppe 3x, kein Grad 4). Es wurden keine statistischen Gruppenvergleiche für die weiteren erhobenen Nebenwirkungen durchgeführt: Hör-Dysfunktionalität je 1x in beiden Gruppen, 1x erhöhte Kreatininwerte in der Placebogruppe; Myelosuppression: 1x Anämie in Placebogruppe, Leukopenie in 3x in Interventions- und 2x in Placebogruppe; Dermatitis 2x Interventionsgruppe; trockener Mund 2x Placebogruppe; Dysgeusie 2x Interventions- und 1x Placebogruppe; Odyno-/dysphagie 1x Interventions- und 2x Placebogruppe; orale-/Halsschmerzen 2x Placebogruppe; Schleim/ Auswurf: 3x Interventions- und 1x Placebogruppe. Ohne die Durchführung statistischer Vergleiche können keine Schlüsse über den Effekt von Selen gezogen werden. Insgesamt ist die Stichprobe sehr klein und die Berichterstattung sehr oberflächlich in Anbetracht der allgemeinen Studienbeschreibungen/ Rahmenbedingungen und insbesondere der Ergebnisbeschreibung. Es ist zudem anzumerken, dass die Selenkonzentration der Placebogruppe über den Studienverlauf leicht sinkt, während die Konzentration in der Interventionsgruppe auf 890.4ng/mL (Range 475.0-1104.7) steigt. Was in Anbetracht eines durchschnittlich angenommenen Normwertes zwischen 60-175ng/mL und einer optimalen Versorgung bei 160-175ng/mL als sehr hoch anzusehen ist und im Rahmen einer Überdosierung toxische Konsequenzen haben kann.

Insgesamt zeigen die Studien keine durchgängigen Vorteile für Selen in der Reduktion der Radiotherapie-, Chemotherapie oder Radiochemotherapie-assoziierten Nebenwirkungen. Auch im Vergleich der Studien mit Probanden mit Selendefizit zur Baseline vs. Probanden mit Werten im Normalbereich zur Baseline können keine übergreifenden Schlüsse zur Besserung der Radiotherapienebenwirkungen durch Selengabe gezogen werden. Insgesamt konnten nur kleine Vorteile in Bezug auf die Schwere von Chemotherapieassoziierter Mukositis in einer Studie (Jahangard-Rafsanjani et al., 2013 [353], mit geringem Selendefizit zur Baseline) bei einer sehr spezifischen Stichprobe gefunden werden. Und eine Verringerung der Radiotherapie-assoziierten Diarrhoe in einer Studie. Diese gibt Hinweis, dass bei ausreichend großem Zielvolumen der Bestrahlung eine Protektion von Schleimhaut im Beckenbereich erreicht werden könnte (Mücke et al., 2010 und 2013 [355][351], mit Selendefizit zur Baseline). Bei der Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich im Sinne einer Protektion der Mundschleimhäute zeigen sich ähnliche Hinweise, jedoch weniger eindeutig [349]. 

PSA-Wert (Selenomethionine)

Der Einfluss von Selen auf den PSA-Wert wurde in einer RCT von Stratton et al. (2010) untersucht [357]. In dieser Studie wurden die Daten von 140 Männern mit niedrig-gradigem nicht metastasierendem Prostatakrebs eingeschlossen, welche sich gegen eine aktive Therapie und stattdessen für eine „Active Surveillance-Therapie“ entschieden haben. Es lag zur Baseline kein Selendefizit vor. Die Probanden wurden in 3 Gruppen randomisiert, in denen sie entweder täglich 200 μg oder 800 μg Selen (Hefeselen) bekamen, oder ein Placebo. Untersucht wurde, ob sich der PSA-Wert als Indikator für die Entwicklung des Prostatakrebses der Probanden über die kommenden Jahre verändert. Nach 5 Jahren konnte weder zwischen den Selen-Gruppen und der Placebo-Gruppe (200 μg und 800 μg vs. Placebo, p = 0.32), noch zwischen den beiden Selen-Gruppen 200 μg vs. 800 μg, p = 0.61 ein Unterschied bezüglich der Höhe des PSA-Wertes festgestellt werden. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass Männer, welche schon zu Beginn der Studie einen hohen Selen-Plasma-Wert hatten und dann über die Zeit der Studie täglich 800 μg zu sich nahmen, nach 5 Jahren einen signifikant höheren PSA-Wert aufwiesen als die Placebo-Gruppe (p = 0.018). Doch hier handelt es sich um eine sehr kleine Subgruppe der ursprünglichen Stichprobe, weshalb das Ergebnis mit Vorsicht zu interpretieren ist. Insgesamt wartet die Studie mit großer statistischer und planungsmäßiger Sorgfalt auf, versäumt hingegen wichtige Informationen über den Randomisierungs- und Verblindungsprozess zu liefern, womit die Rahmenbedingungen der Studie in Frage gestellt werden könnten. Zudem konnten die Probanden neben der Studie immer noch etwa 50μg Selen zu sich nehmen, wodurch eine Einnahme von Selen auch in der Placebogruppe nicht ausgeschlossen werden kann. Es zudem anzumerken, dass die Selenkonzentration der Probanden zur Baseline bereits im Mittel (SD) bei 134.5 (41.5) ng/mL im oberen Normalbereich liegt. Unabhängig davon kann eine Gabe von 200 oder sogar 800µg als eine Überdosierung von Selen gewertet werden.

Trotz aller Kritik kann eine mögliche Gefährdung, im Sinne einer Erhöhung des PSA-Wertes bei einer überhöhten Gabe und der daraus folgenden Ansammlung von Selenomethionine im Körper nicht ausgeschlossen werden.

Infektionsrate und kardiale Ejektionsfraktion (Natriumselenit) (zu Statement 7.18)

Der Einfluss von Natriumselenit auf die Infektionsrate und die kardiale Ejektionsfraktion während einer Chemotherapie (CHOP) wurde in einer RCT von Asfour et al. (2006) erhoben [354]. In dieser Studie wurden 30 Probanden mit Non-Hodgkin-Lymphom (mittel- und hochgradig, keine Angabe zu Selendefizit zur Baseline) 2 Gruppen randomisiert. Eine Gruppe bekam oral 0.2 mg/kg/d Natriumselenit an Tag 3 bis 7 der Chemotherapie (750 mg/m2 am ersten Tag des Zyklus (D1) intravenös Cyclophosphamid, 50 mg/m2 intravenös D1 Doxorubicin, 1.4 mg/m2 intravenös D1 Vincristin, 100 mg D1 zu D5 Prednison) und eine antiemetische Medikation, laut den Autoren zur Reduktion von möglichem Selen-induziertem Erbrechen. Es ist unklar, ob die Kontrollgruppe ebenfalls eine antiemetische Medikation bekam. Die Infektionsrate und die kardiale Ejektionsfraktion waren zum Ende der Studie bedeutsam besser in der Gruppe, welche während der Chemotherapie Selen erhalten hatte im Vergleich zur Kontrollgruppe (Infektionsrate: Interventionsgruppe 20% vs. Kontrollgruppe 67%, p <0.05; Ejektionsfraktion [Mittelwert ± SD] Interventionsgruppe 63 ±  6% vs. Kontrollgruppe 69 ± 6%, p < 0.05). Der Schwerpunkt der Studie liegt auf Laborparametern, welche für diese Leitlinie nicht relevant sind und deshalb an dieser Stelle nicht beschrieben werden. Dies merkt man in der Beschreibung der beiden anderen Endpunkte, welche nur kurz angerissen und wenig beschrieben werden. Insgesamt fehlen in der Studie viele einzelne Informationen wie das Alter der Probanden, der Ablauf des Randomisierungsprozesses, der genaue Zeitraum der Erhebung oder die genaue Anzahl der aufgetretenen Nebenwirkungen. Es ist zudem anzumerken, dass die durchgeführte Analyse sehr vereinfacht ist und in keinerlei Richtung einen möglichen Einfluss von Drittvariablen, wie den demographischen Variablen berücksichtigt. Dies kann insbesondere in Anbetracht der sehr geringen Stichprobenanzahl das Ergebnis verzerren, wodurch ein direkter Einfluss von Selen auf die Veränderung der Endpunkte angezweifelt werden könnte. Auch die zusätzliche antiemetische Medikation wird nur unzureichend beschrieben, da diese eigentlich zur Verminderung der Nebenwirkungen der Chemotherapie eingesetzt wird. Als besondere Einschränkung ist die fehlende Angabe der Selenspiegel zu betrachten, da hiermit keine Aussage über ein mögliches Selendefizit der Probanden gemacht werden kann, oder die Probanden entsprechend ihrem Spiegel verglich werden können. Hierbei ist insbesondere die sehr hohe Dosis von 0.2 mg/kg/d zu beachten.

Insgesamt kann aufgrund einer Studie kein eindeutiger Schluss zur Wirkung von Selen auf die Infektionsrate und die Ejektionsfraktion während einer Chemotherapie gezogen werden.

Regenerierung der Neutrophilen und Thrombozyten nach allogener Stammzelltransplantation und Komplikationen der Transplantation (zu Statement 7.19)

In der Studie von Jahangard-Rafsanjani et al. (2013) wurden 77 Patienten mit akuter lymphatischer oder myeloischer Leukämie eingeschlossen, welche sich einer hochdosierten Chemotherapie und anschließend einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen [353]. Ziel der Studie war es herauszufinden, ob die Einnahme von Selen das Auftreten von Mukositis beeinflussen kann, dies wird in einem anderen Abschnitt erläutert. Es wurden zudem weitere Laborparameter und Symptome der Patienten erhoben. Die Probanden wurden in 2 Gruppen randomisiert. Eine Gruppe (n = 38) erhielt während der 6-tägigen Chemotherapie und bis 14 Tage nach der Transplantation jeden Tag 2x täglich 200 μg Selen (IG) und die andere Gruppe ein Placebo (PG). Es zeigten sich am Ende der Studie keine Unterschiede bezüglich der Regenerierung der Neutrophilen und Thrombozyten (p = 0.32; p = 0.87). Es zeigten sich auch keine Unterschiede bezüglich Länge des Krankenhausaufenthaltes ([Mittelwert ± SD in Tagen] Interventionsgruppe: 26.92 ± 6.26 vs. Placebogruppe: 25.81 ± 4.33 Tage; p = 0.38), Dauer des Fiebers während der neutropenischen Phase (Fieber über 38.3°C bei 72 Patienten (97.3%), Dauer Interventionsgruppe [Mittelwert ± SD in Tagen]: 3.81 ± 1.96 vs. Placebogruppe: 3.83 ± 2.93; p = 0.98) oder der Häufigkeit der akuten GvHD (p = 0.35), sowie weiteren nicht-hämatologischen Laborparametern  (Leber- oder Nierenfunktion: Erhöhung Serumkreatinin: p = 0.31; Erhöhung Aspartat-Aminotransferase (ALT) oder Alanin-Transaminase (AST): p = 0.62). Die Studie ist methodisch gut durchgeführt, gibt aber wenig Informationen über die einbezogene Stichprobe (wenig demographische Angaben) und macht trotz Ankündigung im Einleitungsteil keinerlei direkte Aussage über einen möglichen Selenmangel der Patienten. Es kann jedoch in Anbetracht der gegebenen Werte ein geringes Defizit angenommen werden (Baseline Selenspiegel Selengruppe: 6.47 ± 1.53 μg/dL, Kontrollgruppe: 7.13 ± 1.70 μg/dL, p =  0.08). Es konnte zudem eine signifikante Erhöhung des Serumselenspiegels und der Plasma Glutathion-Peroxidase Aktivität an Tag 7 und 14 nach der Transplantation im Vergleich zur Baseline in der Interventionsgruppe und an Tag 14 im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Studie sind als sehr spezifisch für die Stichprobe zu betrachten und können nicht auf andere Patientengruppen übertragen werden.

Rezidive (Selenomethionin)

In der Studie von Karp et al. (2013) wurden 1561 Probanden mit reseziertem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom eingeschlossen [358]. Diese wurden in 2 Gruppen randomisiert und sollten über die kommenden Jahre der Studie jeweils jeden Tag 200 µg Hefeselen in Tablettenform (IG; n = 1040) oder ein Placebo (PG; n = 521) zu sich nehmen. Die Autoren geben an, dass die Selenspiegel der Probanden zu Studienbeginn größtenteils im Normalbereich lagen. Die Studie wurde allerdings frühzeitig abgebrochen, da sich in einer Interim-Analyse abzeichnete, dass kein Vorteil für die Selengruppe erzielt werden könne, stattdessen zeigte sich ein positiver Trend für die Placebogruppe. In der abschließenden Analyse zeigten sich dann keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Auftretens von sekundären Tumoren, Lungenkrebs oder Rezidiven (252 sekundäre Tumore bei 224 Patienten, davon 98 (von 97 Patienten) Lungenkrebs (38.9%); Lungenkrebs und andere Krebsarten (SPT) in der IG: 1.62 und 3.54 pro 100 Personen im Jahr, vs. PG: 1.30 und 3.39 pro 100 Personen im Jahr; p = 0.294). Das krankheitsfreie Überleben (DFS) über 5 Jahre zeigte in der Interventionsgruppe eine Rate von 74.4% vs. 79.6% in der Placebogruppe, p = 0.69 und damit ebenfalls keinen Unterschied zwischen den Gruppen. Gleiches gilt für das Gesamtüberleben zwischen den Probandengruppen (5-Jahres Overall Survival (OS) Interventionsgruppe 76.8% (SE, 1.6%) vs. Placebogruppe 79.9% (SE, 2.1%); p = 0.154. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich allerdings, dass Personen, die nie geraucht haben, eine höhere Überlebenszeit nach 3 und 5 Jahren hatten (3 Jahres OS von 90% (SE, 2.8%) und 5-Jahres OS von 83.6% (SE, 3.6%), als Probanden die aktuell rauchten, oder erst im letzten Jahr aufgehört hatten (3-Jahres OS: 85.5% (SE, 1.7%) und 5-Jahres OS 74.9% (SE, 2.4%); p = 0.027). Dieser Unterschied konnte nicht für das DFS gefunden werden; p = 0.245. Die Studie vernachlässigt dabei aber grundlegende Rahmenbeschreibungen. Eine Subgruppenanalyse zwischen verschieden hohen Selenkonzentration und deren Auswirkungen auf das tumorfreie Zeitintervall bzw. die Häufigkeit des Wiederauftretens bleibt ohne statistische Datenangaben und kann damit nicht eindeutig interpretiert werden.

Performance-Status (ECOG) und Lebensqualität

Diese beiden Endpunkte wurden in 2 Studien zusätzlich zu den primären Endpunkten erhoben.

In der Studie von Mücke et al. (2010) wurden 81 Patientinnen mit Gebärmutter- oder Gebärmutterhalskrebs eingeschlossen [351]. Sie wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt und erhielten entweder zusätzlich zur Radiotherapie 500µg Selen in Form von Natriumselenite (selenase®), oder keine zusätzlichen Präparate. Alle Probanden hatten zu Beginn der Studie ein Selendefizit. Es konnten keine Unterschiede im Performance status, erhoben mit dem ECOG, zur Baseline, zur Hälfte der Radiotherapie (etwa 4 Wochen), zum Ende der Radiotherapie oder 6 Wochen nach der Radiotherapie festgestellt werden.

Lebensqualität wurde in zwei Studien erhoben (Mix et al., 2015 [356] [Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereiches, erhoben mit EORTC C-30 Version 3, EORTC QLQ – H, N35 Module]; Mücke et al., 2010 [351] [Gebärmutter- oder Gebärmutterhalskrebs, erhoben mit VAS]). Beide Studien fanden keine Unterschiede zwischen der Selen- und der Placebo- bzw. der Kontrollgruppe.

Prüfung potentieller Beeinflussung des Tumoransprechens (Complete response CR), Reccurence Free Interval/Disease Free Survival, Progressionsfreiem Intervall und dem Gesamtüberleben

In den meisten Studien wurden zusätzlich zu den primären Endpunkten noch Daten zu Rezidiven oder dem Gesamtüberleben der Patienten erhoben. Dies kann eher als zusätzliche Information betrachtet werden bzw. als Prüfung, ob Selen diese Endpunkte negativ beeinflusst. Es konnte in keiner der Studien ein negativer Effekt auf das Überleben gefunden werden.

In der Studie von Mix et al. (2015) wurden 18 Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereiches ohne nachgewiesenes Selendefizit, welche sich einer Chemo- und Radiotherapie unterziehen in zwei Gruppen randomisiert, in der sie entweder Selen 7 Tage vor, während der Behandlung und 3 Wochen danach bekamen oder ein Placebo [356]. Die Ergebnisse nach 7 Wochen zeigen keine Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich des Tumoransprechens auf die Behandlung. Insgesamt erreichte nur ein Patient aus der Interventionsgruppe die CR nicht und verstarb.

Die Autoren Mücke et al. veröffentlichten zwei Publikationen mit den zusätzlichen Endpunkten 5-Jahres Disease-Free Survival und Overall Survival [352][351]. Die Studie von 2010 bildet damit die Basis. In die Studie wurden 81 Patientinnen mit Gebärmutter- oder Gebärmutterhalskrebs eingeschlossen. Randomisiert in zwei Gruppen erhielten sie entweder zusätzlich zur Radiotherapie 500µg Selen in Form von Natriumselenit [Selenase©) bzw. 300 µg an Tagen ohne Radiotherapie oder keine zusätzlichen Präparate. Alle Probanden hatten zu Beginn der Studie ein nachgewiesenes Selendefizit. Nach etwa 7 Wochen und damit dem Ende der Radiotherapie zeigte sich eine signifikant höhere Selenkonzentration in der Selen-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (Studienmitte Interventionsgruppe: 93.2µg/L vs. Kontrollgruppe 67.3µg/L; Studienende Interventionsgruppe 90.9 ± 19.9 µg/L vs. Kontrollgruppe 61.4 ± 15.5 µg/L; p < 0.001). Es konnten allerdings keine Unterschiede bezüglich des Gesamtüberleben (Median Follow-Up 51 Monate (Range 6–75): 5-Jahres OS in Interventionsgruppe A 91.9% vs. 83.1% in Kontrollgruppe; p = 0.34) oder dem Krankheitsfreien-Überleben nach 5 Jahren festgestellt werden (Median Follow-Up 49 Monate (Range, 0–75): 5-Jahres DFS in Interventionsgruppe 80.1% vs. 83.2% in Kontrollgruppe; p = 0.74). Die Studie überzeugt durch eine übersichtliche Darstellung der Ergebnisse und einer Prüfung der Selenkonzentration der Probanden. Allerdings werden über Krankheits- und Selenstatus hinaus wenig Informationen zu den Patientinnen gegeben und dementsprechend können auch keine in die Interpretation der Ergebnisse einbezogen werden. Im Ganzen kann die Studie aber als methodisch solide betrachtet werden. Die Follow-Up Studie von 2014 zeigt, dass auch nach 10 Jahren kein Unterschied zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe bezüglich des Gesamtüberlebens (55.3% vs. 42.7%; p = 0.09) oder dem krankheitsfreien-Überlebens (80.1% vs. 83.2%; p = 0.65) besteht. 

In der Studie von Mix et al. (2015) wurden 18 Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereiches ohne nachgewiesenes Selendefizit (Interventionsgruppe: 80.2 ng/mL, Placebogruppe: 105.1 ng/mL; p = ns), welche sich einer Chemo- und Radiotherapie unterzogen, in zwei Gruppen randomisiert, in der sie entweder 3600 μg/m2 (in 800 μg Tabletten) Selen (Selenomethionin) 2x täglich 7 Tage vor der Chemotherapie, 1x täglich während der Chemotherapie und dann weiterhin 1x täglich für 3 Wochen nach der Chemotherapie bekamen oder ein Placebo [356]. Es zeigen sich keine Unterschiede im Gesamtüberleben oder dem Progressionsfreien-Überleben nach 12 Monaten. Insgesamt ist die Stichprobe sehr klein und nicht auf Überlebensdaten gepowered. Insgesamt ist die Berichterstattung sehr oberflächlich in Anbetracht der allgemeinen Studienbeschreibungen/ Rahmenbedingungen und insbesondere der Ergebnisbeschreibung.

In der Studie von Jahangard-Rafsanjani et al. (2013) wurden 77 Patienten mit akuter lymphatischer oder myeloischer Leukämie (CR1, CR2, CR3) eingeschlossen, welche sich einer hochdosierten Chemotherapie und anschließend einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen [353]. Eine Gruppe (n = 38) erhielt während der 6-tägigen Chemotherapie und bis 14 Tage nach der Transplantation jeden Tag 2x täglich 200µg Selen und die andere Gruppe ein Placebo. Ein 3-monatiges Follow-Up der Transplantationspatienten zeigte keine Unterschiede bezüglich der Mortalität. Es wird angegeben, dass vorherige Studien des Autors zeigen, dass diese Stichprobe (hochdosierte Chemotherapie + Stammzelltransplantation) generell ein Selendefizit zeigen. Es wird zwar keine direkte Aussage bezüglich eines Defizits in der vorliegenden Stichprobe gemacht, jedoch kann in Anbetracht der gegebenen Werte ein geringes Defizit angenommen werden (Baseline Selenspiegel Selengruppe: 6.47 ± 1.53µg/dL, Kontrollgruppe: 7.13 ± 1.70 µg/dL, p =  0.08).

Die Studienlage gibt keinen Hinweis darauf, dass die Einnahme von Selen das Gesamtüberleben, das Krankheitsfreie oder das Progressionsfreie Überleben negativ beeinflusst oder das Wiederauftreten des Krebses im Allgemeinen fördert oder hindert.

Nebenwirkungen von Natriumselenit

Asfour et al. (2006) notierte als Selenit-assoziierte Nebenwirkungen bei Patienten mit Non-Hodgkin Lymphom (oral 0.2 mg/kg/d Selenit an Tag 3 bis 7 der Chemotherapie, keine Angabe zu Selendefizit zur Baseline): Gastrointestinale Beschwerden mit Schwindel und gelegentlichem Erbrechen [354]. Diesen wurden schon zu Beginn der Studie mit antiemetischen Medikamenten entgegengewirkt. Eine genaue Anzahl der Vorfälle wird nicht genannt.

In der Studie von Mücke et al. (2010) wurden keine Neben- oder Wechselwirkungen von Selen während der Supplementierung festgestellt [351].

Nebenwirkungen von Selenhefe

In der Studie von Stratton et al. (2010) mit Patienten mit niedrig-gradigem nicht metastasierendem Prostatakrebs (kein Selendefizit zur Baseline), die entweder täglich 200μg, 800μg Selen (Hefeselen) oder ein Placebo zu sich nahmen wurden spröde Haare und Nägel (Grad 1 oder 2) 10x (21.7%) in Placebogruppe, 6x (12.8%) in der 200µg, und 8x (17.0%) in der 800µg Gruppe festgestellt (p = 0.51) [357]. Diese Nebenwirkungen werden von den Autoren als „möglicherweise bis definitiv“ mit der Behandlung assoziiert eingeschätzt. Gleiches galt für das Auftreten von Knoblauch-Mundgeruch und Leber-/Nierenfunktionsstörungen (Grad 1; 5x [10.9%], 0 [0.0%], und 4x [8.5%]; p = 0.05).

In der Studie von Goossens et al. (2016) (nichtinvasives Harnblasenkarzinom; über etwa 3 Jahre entweder täglich 200 µg Hefeselen [n = 151] oral oder Placebo, keine Angabe zu Vorliegen eines Selendefizits) wurde von Nebenwirkungen berichtet [359]. Diese traten 7x in der Interventionsgruppe und 10x in der Placebogruppe auf (alle Grad 1 bis auf 1x Grad 2 in Interventionsgruppe). Die erfassten Nebenwirkungen waren Schmerzen, Veränderung der Nägel, Rücken- und Nackenschmerzen, Obstipation, Schlafstörungen, Schwindel und Arthralgie. Ein Patient berichtete über Übelkeit, Schmerzen und Magenprobleme, ein anderer Patient über Schwindel und Diarrhoe. Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen gleichverteilt und es wird nicht berichtet, inwiefern diese mit Selen in Zusammenhang stehen.

In einem Langzeit-Follow-up der Studie von Karp et al. (2013) an 1561 Probanden mit reseziertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wurden in der Interventionsgruppe (200µg Hefeselen) 26 und in der Placebogruppe 12 neue Diabetes Diagnosen festgestellt [358]. Die Studie von Algotar et al. (2010) [360], welche die Stichprobe aus der Studie von Stratton et al. (2010) [357] umfasst, untersuchte einen möglichen Zusammenhang von erhöhten Blutzuckerspiegeln als Indikator für die mögliche Entwicklung von Diabetes Typ II und der Selensupplementation. Sie konnte allerdings nach 5 Jahren keine Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich des Glukosespiegels feststellen.

Die anderen in die Empfehlung eingeschlossenen Studien berichten nicht von Neben- oder Wechselwirkungen.

In der Studie von Duffield-Lillico et al. (2003) wurden die abschließenden Ergebnisse zum „The Nutritional Prevention of Cancer Trial“ mit 1312 Patienten mit einer Vorgeschichte von Nicht-Melanom-Hautkrebs (mind. 2x Basalzellkarzinom oder mind. 1x Plattenepithelkarzinom der Haut) ausgewertet und in Zusammenhang mit den Charakteristika der Stichrobe gesetzt [361]. Es zeigte sich dabei, dass eine Selensupplementierung (Selenhefe) zwar nicht signifikant assoziiert war mit dem Risiko für Basalzellkarzinome (Hazard Ratio [HR] = 1.09, 95% KI = 0.94, 1.26), allerdings war sie assoziiert mit einem signifikant erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome (HR = 1.25, 95% KI = 1.03, 1.51) und insgesamt mit nicht-Melanom Hautkrebs (HR = 1.17, 95% KI = 1.02, 1.34). Es zeigten sich keine moderierenden Effekte von Alter, Geschlecht oder dem Raucherstatus, jedoch ein negativer Zusammenhang mit hohen Selenwerten zur Baseline (≥122.4 ng/mL): Hautkrebspatienten, welche im Laufe der Studie weiterhin Selenhefe zu sich nahmen, mit Baseline Plasmaselenspiegeln im oberen Terzil haben eine 60% erhöhte Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer erneuten Hautkrebserkrankung. Ähnliche Ergebnisse zeigen sich auch für Probanden, welche zur Baseline Selen-Werte im mittleren Bereich zeigen (105.6–122.0 ng/mL). Es werden in der Studie keine Selenwerte zum Ende der Studie angegeben.

Mortalität

In einem Review wurde die Toxizität von anorganischem Selen erfasst (Hadrup und Ravn-Haren, 2020 [362]). In diesem Review wurden zwölf verschiedene Fälle dargestellt, in denen die Einnahme von Selenit, Selendioixid, seleniger Säure und Selenat zum Tode der Personen geführt hat. Aus den Berichten leiten die Autoren ab, dass eine Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht und darüber hinaus mit einem Mortalitätsrisiko verbunden ist. Hierbei sei allerdings angemerkt, dass schon eine tägliche Selen-Dosis von 1mg/kg Körpergewicht, dem einhundertfachen der empfohlenen Tagesdosis entspricht und Risiken- und Nebenwirkungen somit nicht ausgeschlossen werden können.

Die meisten tödlichen Fälle sind mit der Einnahme von Waffenblau (Brüniermittel) verbunden, welches oft selenige Säure sowie andere potenziell toxische Chemikalien enthält. Keiner der Fälle von akuter Toxizität wurde mit der Einnahme von organischem Selen in Form von Selenocystein oder Selenomethionin in Verbindung gebracht. Die Autoren vermuten, dass dies teilweise dadurch zu erklären ist, dass organisches Selen meist in Lebensmitteln vorkommt, von denen man wahrscheinlich keine toxische Dosis aufnehmen kann.

Zusatz:

Selen zur Prävention von Tumoren

Die weltweit größte Untersuchung zur Nutzung von Selen als Schutz vor einer Tumorerkrankung dürfte der SELECT-Trial sein, an dem bei einer knapp 6-jährigen Nachbeobachtung 35533 Männer in den USA teilnahmen. Primärer Endpunkt war das Erkrankungsrisiko an Prostata-Karzinom, sekundäre Endpunkte waren das Risiko eines Bronchialkarzinoms bzw. eines allgemeinen Krebsrisikos. Eingesetzt wurden als Nahrungsergänzung 200 µg Selenhefe und 400 IU Vitamin E pro Tag, wobei in verschiedenen Gruppen Placebo-kontrolliert untersucht wurde.

Weder alleine noch in Kombination aus beiden Stoffen ließ sich ein präventiver Effekt nachweisen. Hauptkritikpunkt dieser Studie ist allerdings, dass bei Einschluss der Teilnehmer der Selenspiegel nicht gemessen und alle Teilnehmer substituiert wurden. Eine nachträgliche Auswertung der Selenwerte um Einschluss in die Studie zeigt, dass ein Teil der Teilnehmer bereits bei Einschluss normale bis hoch normale Selenwerte hatte und dass durch beim ca. doppelten des Tagesbedarfs liegende Gabe von Selenomethionin (also der sich im Körper anreichernden Verbindung ein zu hoher Wert erreicht wurde. Patienten mit einem bei Einschluss schon hohen Wert hatten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines high grade Karzinoms [363][364][365]. Für Studien aus den USA muss davon ausgegangen werden, dass auf Grund der dort häufig Selen-reichen Böden kein Mangel in der Studienpopulation vorliegt.

Selen zur Tertiärprävention von Tumoren nach Abschluss der Therapie (Patienten mit nicht definiertem Stadium der Krebserkrankung):

In der Studie von Goossens et al. (2016) wurden 292 Probanden mit einem nichtinvasivem Harnblasenkarzinom in zwei Gruppen randomisiert und es wurde ihnen über etwa 3 Jahre entweder täglich 200 µg Hefeselen (n = 151) oral gegeben oder sie bekamen ein Placebo (n = 141) [359]. Es wird keine Aussage über das Vorliegen eines Selendefizits zur Baseline gemacht (Durchschnittswerte Interventionsgruppe: 83.8mg/dl (21.5), Placebogruppe: 82.9 mg/dl (14.9)). Relevant waren die Auswirkungen auf die Rückkehr der Tumorerkrankung oder deren Fortschreiten. Es wurde eine Intention-to-Treat Analyse durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen weder bezüglich des Wiederauftretens (Interventionsgruppe n = 43: 28%; 95% KI, 0.21-0.35 und Placebogruppe n = 45: 32%; 95% KI, 0.24-0.40), HR: 0.85 [95% KI, 0.56-1.299]; p = 0.44) noch bezüglich der progressionsfreien Zeit (Interventionsgruppe 15x, Placebogruppe 14x, HR: 0.97 [95% KI, 0.47-2.00; p = 0.939]) einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Auch eine Kontrolle der durchgeführten Analyse für wichtige demographische Variablen oder der Ausschluss von Patienten, die die Studie verlassen hatten, machte keinen Unterschied. Insgesamt war der Prozentsatz für das Wiederauftreten und die Progression sehr gering. Obwohl die Stichprobe groß war, blieb sie unter der berechneten Stichprobengröße der Poweranalyse. Dies könnte dazu beigetragen haben, dass ein möglicherweise vorhandener Effekt nicht gefunden werden konnte. Insgesamt hat die Studie abgesehen von der fehlenden Berücksichtigung der Selenspiegel bei Einschluss eine hohe methodische Qualität, eine detaillierte Beschreibung des Ablaufs und eine sehr sorgfältige Durchführung.

Nephrotoxizität durch Cisplatin (verschiedene Krebsarten)

Es wurden zwei randomisiert kontrollierte Studien zur protektiven Wirkung von Selen bei Cisplatin-Chemotherapie mit dem Endpunkt der Nephrotoxizität gefunden. Aufgrund geringer methodischer Qualität konnten diese Studien nicht in der Leitlinie und damit für die Formulierung einer Empfehlung berücksichtigt werden. Aufgrund der Wichtigkeit der Thematik werden sie dennoch im Folgenden beschrieben.

In der Studie von Ghorbani et al. (2013) wurden 122 Patienten (Altersrange 14-82 Jahre) in zwei Gruppen randomisiert [366]. Die Interventionsgruppe erhielt eine Tablette mit 400µg Selenium und die andere Gruppe ein Placebo ein Tag vor Beginn der Cisplatin-Chemotherapie. Als Endpunkte wurden die Kreatinwerte untersucht, im Sinne einer Steigung des Kreatinwertes um 1.5 mg/dl in Männern und 1.4mg/dl in Frauen, eine Steigung des Plasma Kreatinlevels um mehr als 50% ab Baseline oder eine Urinflussrate geringer als 0.5ml/kg/h. Gemessen wurde zur Baseline und am 5. Tag nach der Cisplatin Therapie. Insgesamt 7 Patienten in der Placebogruppe zeigten Anzeichen einer akuten Nierenschädigung im Vergleich zu keinem Patienten in der Interventionsgruppe (p = 0.013). Die Studie ist sehr oberflächlich beschrieben, es gibt kaum demographische Angaben und keine detaillierte Beschreibung der Rahmenbedingungen. Insbesondere die Ergebnisbeschreibung ist knapp und gibt keinerlei statistische Parameter zu den zuvor angekündigten Laborwerten. Eine selektive Berichterstattung ist deshalb nicht auszuschließen und die Vertrauenswürdigkeit der Ergebnisse muss angezweifelt werden. In der Studie von Hu et al. (1995) wurden 41 Patienten in zwei Gruppen randomisiert [367]. Die 1. Interventionsgruppe erhielt 4000µg Selen (Seleno-Kappacarrageenan) von Tag 4 vor CTx bis 4 Tage nach CTx im ersten Zyklus und dann kein Selen mehr im zweiten Zyklus. Die 2. Interventionsgruppe begann ohne Selen und bekam es dann im zweiten Zyklus. Die Ergebnisse zeigen, dass die peripheralen WBC an Tag 14 nach Beginn der CTx in den Interventionsgruppen signifikant höher war als in den Kontrollgruppen (3.35 ± 2.01 vs. 2.31 ± 1.38[x109L])/L, p < 0.05). Andererseits war der Verbrauch von G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) signifikant geringer in der Kontrollgruppe (110.1 ± 82.2 vs. 723.6 ± 192.6 IU, p < 0.05). Auch Bluttransfusionen waren geringer in der Interventionsgruppe. Die Nephrotoxizität durch Cisplatin wurde durch Urinenzyme gemessen. Die Enzyme NAG (N-Acetylglucosaminidase), GGT (Gamma-Glutamyl-Transferase), AAP (Alanin-Aminopeptidase) und ALP (Alkalischen Phosphatase) waren nach der CTx signifikant geringer im Vergleich zur Kontrollgruppe. 

Zusammenfassung:

Vor allem die fehlende Klärung der Ausgangsspiegel von Selen bei den Probanden und die gezielte Substitution nur bei Patienten mit Selendefizit ist ein erhebliches Defizit der meisten Studien. Die Datenlage spricht dafür, dass ein zu hoher Selenspiegel schädlich ist. Nur wenige Studien haben konsequent eine Selensubstitution mit Spiegelkontrolle bei Selenmangel durchgeführt und die Auswirkung dieses Vorgehens auf definierte Endpunkte untersucht, Ein blindes oder einheitliches Vorgehen kann dazu führen, dass einige Probanden die passende Supplementierung erhalten, um die Werte in den Normalbereich zu heben, einige eine zu geringe Supplementierung und anderen eine Überdosierung erhalten, was die Studienergebnisse verzerren kann. Die vorliegenden Studien zeigen Hinweise auf einen protektiven Effekt bei der Mukosa des Rektums (Mücke et al., 2010 [351]), und weniger eindeutige Hinweise auf eine protektive Wirkung der oralen Mukosa bei Patienten mit Selendefizit zur Baseline. Die Studien geben zudem keine Hinweise auf einen negativen Einfluss von Selen auf Rezidive oder das Gesamtüberleben der Krebspatienten.

Um zuverlässige Aussagen über die Effekte von Selen zu gewinnen, sollte ein Normbereich in den Studien angegeben werden und jeder Proband auf das Vorliegen eines Defizits getestet werden. Eine Selensubstitution sollte nur bei nachgewiesenem Mangel erfolgen.

In den vorliegenden Studien ist insgesamt zu beachten, dass Sponsor oft die Herstellerfirma Biosyn war. Hier kann nicht bei allen Arbeiten ausgeschlossen werden, dass die Auswertung der Ergebnisse beeinflusst wurde.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Selen wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Da Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente sowohl in Form von Nahrungsergänzungsmitteln als auch als Arzneimittel verkauft werden, soll im Folgenden kurz auf deren Unterscheidung eingegangen werden. Laut Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit gehören Nahrungsergänzungsmittel zu den Lebensmitteln und dienen der Ergänzung von Ernährung. Deswegen gilt für sie das Lebensmittelrecht (Lebens- und Futtermittelgesetzbuch – LFGB und die Nahrungs-ergänzungsmittelverordnung – NemV) und sie müssen beim Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit angezeigt werden. Es ist kein Vorabnachweis der Wirksamkeit oder Sicherheit gegenüber einer Behörde erforderlich, sondern die Hersteller sind selbst für die Sicherheit verantwortlich. Mengenangaben auf der Verpackung können bis zu 50% von der tatsächlichen Menge im Produkt abweichen und es ist keine Höchstmenge der Inhaltsstoffe festgelegt (es gibt nur Empfehlungen des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR)).

Arzneimittel dagegen werden eingesetzt, um Krankheiten und Beschwerden zu heilen, lindern, verhüten und erkennen oder auch die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen. Für sie gilt das Arzneimittelrecht (Arzneimittelgesetz – AMG; Arzneibücher etc.). Zugelassen werden sie in einem Prüfverfahren durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte oder bei der Europäischen Zentralbehörde. Hersteller müssen im Zulassungsverfahren klinische Studien vorlegen, die Wirksamkeit und Sicherheit der Mittel belegen. Mengenangaben auf der Verpackung dürfen höchstens um fünf Prozent von der tatsächlichen Dosierung der Wirkstoffe abweichen. Dosierungen aller Inhaltsstoffe werden im Rahmen des Zulassungsverfahrens geprüft und exakt festgelegt.

Eine Expertenkommission des BLV und des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) befasst sich mit der Abgrenzung zwischen Nahrungsergänzungs- und Arzneimitteln.

Medizinische Vitaminprodukte werden nur bei Indikation eines Mangelzustands verabreicht. Über alle Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente hinweg gelten bei Substitution die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin e.V. (DGEM) und insbesondere der S3-Leitlinie „Klinische Ernährung in der Onkologie“ [310]. Auch die European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) hat eine Leitlinie zu diesem Thema herausgegeben [311]. Es ist wichtig zu beachten, dass es keine spezifische Ernährung für Krebspatienten gibt, sondern dass allgemeinen Ernährungsempfehlungen gelten. Bei Krebspatienten muss man vor allem unterscheiden, ob diese bereits die kurative Therapie abgeschlossen haben (Survivors), ob es sich um eine therapiebegleitende Ernährung handelt oder ob Mangelernährung vermieden/ behandelt werden soll. Für Survivors wird vom World cancer research fund (WCRF; https://www.wcrf.org/) neben einer ausgewogenen Ernährung auch regelmäßige körperliche Belastung empfohlen. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung e.V. (DGE) hat Referenzwerte zur Nährstoffversorgung (https://www.dge.de/wissenschaft/referenzwerte/) sowie Empfehlungen für eine „vollwertige“ Ernährung (https://www.dge.de/gesunde-ernaehrung/gut-essen-und-trinken/) zusammengestellt.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Vitamine wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Vitamin A ist ein fettlösliches Vitamin, was besonders in Orangen, Karotten, Brokkoli, Spinat, aber auch Fisch, Leberprodukten, Eigelb und Milchprodukten vorkommt. Dort liegt es noch in seiner Vorstufe β-Carotin vor, bevor es im Körper zu Vitamin A umgewandelt wird. Vitamin A verringert durch eine positive Beeinflussung der Haut und Schleimhäute die Infektionsanfälligkeit und stimuliert die weißen Blutkörperchen sowie die Produktion von Antikörpern. Es ist außerdem an verschiedenen Stoffwechselprozessen, wie dem Protein- oder Fettstoffwechsel beteiligt und hat Auswirkungen auf Nachtsehen. Vitamin A spielt des Weiteren eine Rolle bei der Synthese von Östrogen und Testosteron.

Bei Vitamin A wurden die Ergebnisse von insgesamt sieben randomisiert kontrollierten Studien eingeschlossen, die entweder die Wirksamkeit von Vitamin A oder von Betacarotin bei verschiedenen Krebspatienten untersuchten. 

Davon untersuchten fünf jeweils zweiarmige Studien den Effekt von Betacarotin bzw. Vitamin A auf das Gesamtüberleben. Margalit et al. (2012) [369] und Mayne et al. (2001) [370] verglichen jeweils einen Betacarotin-Arm mit einem Placebo-Arm. Toma et al. (2003) [372] betrachtete neben dem Betacarotin-Arm stattdessen einen Kontrollarm, der nichts bekam. Die Betacarotin-Dosis variierte zwischen 50 und 75mg. Mayne et al. (2001) [370] und Toma et al. (2003) [372] untersuchten Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren. In beiden Studien zeigten sich keine Effekte von Betacarotin auf das Gesamtüberleben (Mayne et al., 2001 [370]: N = 264; 10 Jahres-Überlebensrate: Betacarotin: 85.9%, Placebo: 80.9%, p = 0.20, HR = 0.86 (95% KI 0.52–1.42); Toma et al., 2003 [372] (N = 214): Anzahl Todesfälle: Betacarotin: 9, Nichts: 15; RR = 0.60 (95% KI 0.26; 1.38), nur Tumor assoziierte Todesfälle: RR = 0.84 (95% KI 0.25; 1.38)). Bei Mayne et al. (2001) waren die Nebenwirkungen zwischen den Armen vergleichbar, außer dass bei den Betacarotin-Patienten (Dosis: 50 mg) mehr Fälle von Gelbfärbungen der Haut auftauchten als bei den Kontrollpatienten (Betacarotin: 18%, Placebo: 6%) [370]. Hinsichtlich der mit Betacarotin assoziierten Nebenwirkungen (Dosis: 75mg) berichteten Toma et al. (2003) von vier Patienten mit Hauttoxizität und einem Patienten mit Mukositis [372]. Margalit et al. (2012) untersuchte 214 Prostatakrebspatienten, die Betacarotin bzw. das entsprechende Placebo zusätzlich zur Radiotherapie eingenommen hatten [369]. Auch hier unterschied sich der Betacarotin-Arm nicht vom Placebo-Arm hinsichtlich des Zeitraums bis zum Tod oder Metastasen (Anzahl Tod/Metastasen: Betacarotin: 22, Placebo: 31; HR: 0.72 [95% KI 0.42-1.24], p = 0.24). Da diese Daten aus einem großen Datensatz mit Prostatakrebspatienten entstammten, konnten die Autoren diese Fragestellung zusätzlich in einer Vergleichsstichprobe betrachten, die statt Radiotherapie Prostatektomie erhalten hatte. Bei letzteren Patienten tauchten im Betacarotin-Arm signifikant mehr Todesfälle und Metastasen auf (Betacarotin: 35, Placebo: 17; HR: 1.92 [95% KI, 1.08-3.43]; p = 0.03). Kontrolliert für Alter, Gleason Score, PSA und Stadium verschwand dieser signifikante Unterschied jedoch (HR = 1.54; [95% KI, 0.86-2.78]; p = 0.15).

In den beiden anderen Studien wurde statt Betacarotin Vitamin A verabreicht. In der sehr großen Untersuchung von van Zandwijk et al. (2000) mit insgesamt 2548 Patienten (Kopf-Hals-Tumor oder Lungenkrebs) wurden vier verschiedene Therapiearme betrachtet, die alle nach der Tumoroperation Radiotherapie erhielten (jeweils täglich zwei Jahre lang: Arm A: Retinylpalmitat; Arm B: N-Acetylcystein (NAC); Arm C: Kombination aus Retinylpalmitat und NAC, Arm D: nichts) [373]. Beim Vergleich zwischen den Armen mit (Arm A und C) und ohne Vitamin A (Arm B und D) wurden beim durchschnittlichen Überleben keine signifikanten Unterschiede gefunden (Anzahl Todesfälle innerhalb 5 Jahren: mit Vitamin A: 318/1290, ohne Vitamin A: 314/1283, p = 0.925, Kaplan-Meier-Kurve: p > 0.05). NAC hatte keinen Einfluss auf diesen Zusammenhang. Zuletzt ist bei dieser Studie wichtig zu erwähnen, dass in den Vitamin A-Armen signifikant mehr Nebenwirkungen als im NAC-Arm berichtet wurden (mit Vitamin A: 45%, nur NAC: 24% p [Meyskens, F. L., Jr. et al. 1995] untersuchte 124 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), von denen eine Hälfte Busulfan und täglich das Vitamin A-Präparat Aquasol A (bis 1982 Retinol, danach Retinylpalmitat) einnahm und die anderen Hälfe nur Busulfan erhielt. Während in der unkontrollierten Analyse keine signifikanten Unterschiede im Überleben festgestellt wurden (Median in Monaten: Vitamin A: 51, Nichts: 44; HR = 1.33 (95% KI 0.89-1.97), p = 0.081), war das Sterberisiko kontrolliert für Alter, Lymphozyten-Prozentsatz und absolute polymorphonukleare Leukozyten-anzahl im Kontrollarm um 60% höher als im Vitamin A-Arm (HR = 1.60 (95% KI 1.05-2.43), p = 0.014). Im Vitamin A-Arm berichteten die Patienten jedoch über signifikant mehr Grad 2-Nebenwirkungen als Patienten im Kontrollarm (Vitamin A: 13/56, Nichts: 3/67, p = 0.002).

Progressionsfreies Überleben oder Inzidenzraten zweiter Primärtumore bzw. Rezidive wurde in sechs der eingeschlossenen Vitamin A-Studien untersucht, wobei sich diese mehrheitlich mit den Studien zur Mortalität überschneiden [374][370][371][372][373]. In beiden Studien mit Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die Betacarotin untersuchten, fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Bei Mayne et al. (2001) hatten der Betacarotin- und Placebo-Arm vergleichbare kombinierte Inzidenzen von Lokalrezidiven und zweiten Primärtumoren (HR = 0.69 (95% KI 0.39–1.25), Zeitraum bis zum Auftreten: p = 0.59) [370]. Auch bei der getrennten Betrachtung zeigten sich keine Unterschiede (Lokalrezidive: HR = 0.72 (95% KI 0.37–1.39); zweite Primärtumore: HR = 1.20 (95% KI 0.59–2.45)). Wenn auch nicht signifikant, war vor allem das Auftreten zweiter Primärtumore in der Lunge im Betacarotin-Arm häufiger als im Placebo-Arm (Anzahl: Betacarotin: 13, Placebo: 25; HR = 1.44 (95% KI 0.62–3.39)). Bei Toma et al. (2003) unterschieden sich Betacarotin- und Kontrollarm nicht hinsichtlich progressionsfreien Überleben (Anzahl mit Progression: Betacarotin: 15 (14.4%), Nichts: 14 (12.7%); 10-Jahres-DFS-Rate: Betacarotin: 75.7%, Nichts: 74.3%, p = 0.56, RR = 1.08 (95% KI 0.52; 2.25)) und relativen Risiken für Rezidive und zweite Primärtumore (Rezidiv: RR = 1.14 (95% KI 0.28; 3.44); zweiter Primärtumor: RR = 0.99 (95% KI 0.28; 3.44); Kopf-Hals-Rezidiv oder zweiter Primärtumor: RR = 1.05 (95% KI 0.43; 2.59)) [372].

Auch die folgenden Ergebnisse der Studien, die direkt Vitamin A untersuchten, sprechen größtenteils für einen fehlenden Effekt von Vitamin A auf die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Bei Jyothirmayi et al. (1996) wurden 106 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren verglichen, die entweder ein Jahr lang Retinylpalmitat oder ein Placebo einnahmen [374]. Laut Angabe der Autoren tauchten in dieser Studie keine mit Vitamin A assoziierten Nebenwirkungen auf. Beide Arme wiesen eine vergleichbare 3-Jahres Inzidenzrate von Rezidiven (Anzahl: Vitamin A: 11/56 (20%); Placebo: 5/50 (10%)) oder zweiten Primärtumoren (Anzahl: Vitamin A: 0, Placebo: 2, Lokalisation: Zunge und Mundhöhle) auf. Analog dazu fanden auch van Zandwijk et al. (2000) keine signifikanten Unterschiede bei der Anzahl erster Ereignisse (Rezidiv, zweiter Primärtumor, Tod) innerhalb von fünf Jahren (mit Vitamin A: 465/1290, ohne Vitamin A: 451/1283, p = 0.672) und Anzahl zweiter Primärtumore nicht signifikant (mit Vitamin A: 115/1290; ohne Vitamin A: 96/1283, p = 0.173) [373]. Ähnlich wie bei der Mortalität fanden Meyskens et al. (1995) bei den CML-Patienten in der unkontrollierter Analyse ebenfalls keine Unterschiede hinsichtlich progressionsfreien Überlebens (Median in Monaten: Vitamin A: 46, Placebo: 38; HR = 1.26 (95% KI 0.86-1.86), p = 0.11), aber kontrolliert für Alter, Lymphozyten-Prozentsatz und absoluter polymorphonuklearen Leukozytenanzahl gab es in der Kontrollgruppe ein 53% höheres Progressionsrisiko (HR = 1.53 (95% KI 1.01-2.31), p = 0.022) [371].

Über alle Studien hinweg war die methodische Qualität in den vorgestellten Studien zum Gesamt- und progressionsfreien Überleben relativ gut. Zum Beispiel hatten die meisten Studien eine ausreichend große Stichprobengröße. Trotzdem gab es in allen Studien mehr oder weniger viele Kritikpunkte. Unter anderem konnten zu Beginn in der Mehrheit der Studien Gruppenunterschiede zwischen den Armen nicht ausgeschlossen werden [369][371][373]. Zusätzlich dazu hatte die Studie von Meyskens et al. (1995) eine zu kleine Stichprobe und eine sehr hohe Dropout-Rate, was eine Verzerrung der Ergebnisse sehr wahrscheinlich macht [371]. Fasst man alle Ergebnisse zusammen, weisen diese auf eine fehlende Wirksamkeit von Betacarotin bzw. Vitamin A auf das Gesamt- und Progressionsfreie Überleben hin. Einzige Ausnahme stellte die Studie von Meyskens et al. (1995) dar, die bei CML-Patienten positive Effekte fand [371]. Doch aufgrund der methodischen Mängel und eher schwachen Evidenz dieser Studie lassen sich daraus noch keine abschließenden Aussagen treffen.

In der letzten sehr kleinen Studie von Ehrenpreis et al. (2005) mit 17 unterschiedlichen Krebspatienten erforschten die Autoren die Wirksamkeit von Vitamin A zur Verbesserung chronisch strahleninduzierter Proktopathie [368]. Ein Studienarm bekam nach der Radiotherapie 90 Tage lang zweimal täglich Retinylpalmitat und der andere stattdessen ein Placebo. Die beiden Arme unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens zwei 2 Proktopathie-Symptome weniger hatten, vor (Vitamin A: 7/9; Placebo: 2/8, p = 0.057), aber die Symptome verbesserten sich im Durchschnitt im Vitamin A-Arm stärker als im Placebo-Arm (Vitamin A: 11 ± 5; Placebo: 2.5 ± 3.6, p = 0.013). Trotz dieses positiven Ergebnisses kann aufgrund der starken methodischen Mängel dieser Studie daraus keine Empfehlung abgeleitet werden. Neben der schon erwähnten kleinen Stichprobengröße müssen in dieser Hinsicht vor allem die mangelnde Vergleichbarkeit der Studienarme zu Beginn der Erhebung und die fehlenden Validierungsangaben der verwendeten selbstentwickelten Instrumente genannt werden.

Alles in allem sprechen diese gesammelten Ergebnisse dafür, dass Vitamin A oder dessen Derivate nicht mit dem Ziel eingesetzt werden sollen, Gesamt- oder progressionsfreies Überleben von Krebspatienten zu verlängern oder die Nebenwirkungen der Tumortherapie zu vermindern. Eine Ausnahme ist der therapeutische Einsatz der All-trans-Retinolsäure (ATRA) bei der Akuten Promyelozyten-Leukämie. Bei dieser Krebsform stellt ATRA standardmäßig einen festen Bestandteil der Tumorbehandlung dar.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Vitamin A wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Vitamin B1 (Thiamin) befindet sich am stärksten in Bierhefe, Weizenkeimen und Sesam- und Sonnenblumenkernen und ist ein wasserlösliches Vitamin, das zur Verbrennung von Kohlenhydraten benötigt und verbraucht wird, um sie in Energie umzuwandeln. Zusätzlich nimmt Vitamin B1 entscheidenden Einfluss auf die Funktion des Nervensystems.

Zur Wirksamkeit der isolierten Gabe von Vitamin B1 in der komplementären Krebsbehandlung wurden Studien aller Evidenzebenen durchsucht, aber keine relevanten Studien gefunden.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Vitamin B1 wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Vitamin B6 gehört zu den wasserlöslichen Vitaminen und kann in vielen Lebensmitteln, wie Fleisch, Fisch, Vollkornprodukten, grünen Bohnen, Linsen, Bananen oder Nüssen gefunden werden. Vitamin B6 ist an einer Reihe zentraler Abläufe im Stoffwechsel beteiligt, wie dem Eiweiß- oder Fettstoffwechsel. Ebenso hat es Auswirkungen auf das Immunsystem.

Zur Untersuchung der Wirksamkeit von Vitamin B6 in der Krebsbehandlung wurde in diese Leitlinie eine Metaanalyse [375] und vier zusätzliche randomisiert kontrollierte Studien eingeschlossen [379][378][380][381].

In zwei Einzelstudien wurde der Zusammenhang zwischen Vitamin B6 und Überleben untersucht [376][378]. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede sowohl in der kleinen Studie von Chalermchai et al. (2010) mit 56 Kolorektal- oder Brustkrebspatienten während der Capecitabin-Chemotherapie (Median in Monaten: 400mg Pyridoxin/Tag: 30.4, 200mg Pyridoxin/Tag: 27.5, p = 0.70) [376], als auch bei Newling et al. (1995) mit 252 Blasenkrebspatienten nach der Tumoroperation (Arm A: Pyridoxin, Arm B: Placebo; p = 0.53) [378]. Analog dazu wurden ebenfalls keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich progressionsfreien Intervalls (PFS) bzw. krankheitsfreien Intervalls (DFS) gefunden. Dieser Endpunkt wurde primär in der Studie von Newling et al. (1995) [378] und sekundär in einer weiteren Studie von Corrie et al. (2012) [377] betrachtet, in der insgesamt 106 Kolorektal- oder Brustkrebspatienten zusätzlich zum Capecitabin basierten Chemotherapieregime entweder 3 Mal täglich 50 mg Pyridoxin oder ein Placebo erhielten (Corrie et al., 2012 [377]: PFS (Median in Monate): Pyridoxin: 7.4, Placebo: 9.9, HR = 1.62 (95% KI 0.91–2.88), p = 0.095; Newling et al., 1995 [378]: Anzahl Pat. mit Rezidiv: Pyridoxin: 82/126, Placebo: 77/126, p = 0.30; DFS: Median nicht angegeben, nur Kaplan-Meier-Kurve, Rezidivrate pro Jahr: Pyridoxin: 0.72, Placebo: 0.72, p = 0.992).

Auch wenn es an diesen Studien zahlreiche methodische Kritikpunkte gibt (z.B. unklarer Randomisierungsvorgang bei Chalermchai et al., 2010 [376] bzw. Corrie et al., 2012 [377] und fehlende intention-to-treat-Analyse bei Newling et al., 1995 [378]) und zumindest Mortalität nur als sekundärer Endpunkte betrachtet wurde, weisen sie doch auf eine fehlende Wirksamkeit von Vitamin B6 auf das Überleben und progressions- bzw. krankheitsfreie Intervall hin. Deswegen soll Vitamin B6 in der Tumortherapie oder als Sekundärprävention nicht mit dem Ziel eingesetzt werden, Gesamt- oder progressionsfreies Überleben von onkologischen Patienten zu verlängern.

Die meisten Studien (1 Metaanalyse und zusätzlich drei randomisiert kontrollierte Studien jeweils mit unterschiedlichen Krebspatienten) gab es zur Toxizität von Chemotherapie (in über 90% der Studien Capecitabin) und im Speziellen zum Auftreten des Chemotherapie-induzierten Hand-Fuß-Syndroms [379][375][380][381]. Auch hier stellten die Autoren mit einer Ausnahme keine signifikanten Unterschiede fest. In den drei Einzelstudien wurde jeweils eine vergleichbare Inzidenz des Hand-Fuß-Syndroms während der Chemotherapie im Pyridoxin-Arm im Vergleich zu einem Placebo- bzw. reinen Chemotherapie-Arm gefunden (Braik et al., 2014 [379]: N = 77, Pyridoxin: 10/38 (26%), Placebo: 8/39 (21%), p = 0.547; Ota et al., 2014 [380]: N = 60, Inzidenz ≥ Grad 2: Pyridoxin: 18 (60%), Nichts: 18 (60%), p = 1; Yap et al., 2017 [381]: N = 210, Inzidenz ≥ Grad 2: Pyridoxin: 33/105 (31.4%, 95% KI 22.6%-40.3%), Placebo: 39/105 (37.1%, 95% KI 27.9%-46.4%), p = 0.38). Bei Ota et al. (2014) gab es abgesehen davon auch keine signifikanten Unterschiede bezüglich anderer Chemotherapie-induzierter Nebenwirkung [380] und Braik et al. (2014) berichteten in beiden Armen von einer vergleichbaren Anzahl an Patienten, bei denen eine Dosisreduktion nötig war (Pyridoxin: 24%; Placebo: 21%) [379].

Analog dazu fanden sich auch in der Metaanalyse, die in 5 randomisierten zweiarmigen Studien 612 Krebspatienten betrachtete, bei der Analyse der vier Studien mit einem Vergleich zwischen einem Vitamin B6-Arm und einem Placebo- bzw. reinen Chemotherapie-Arm [377][382][383][384] keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz des Hand-Fuß-Syndroms (Pyridoxin: 191/297, Placebo/nichts: 196/272, RR = 0.96 (95% KI 0.86–1.06), p = 0.40; Inzidenz ≥ Grad 2: Pyridoxin: 74/191, Placebo/nichts: 76/196, RR = 0.95 (95% KI 0.73–1.24), p = 0.28), als auch hinsichtlich der Zeit bis dessen Auftretens  (Median in Monaten: Pyrodoxin: 87, Placebo/nichts: 61, p = 0.44). Zudem benötigten bei Corrie et al. (2012) in beiden Armen nach 12 Wochen Behandlung eine vergleichbare Anzahl an Personen keine Dosisreduzierung (Pyridoxin: 37% , Placebo: 23%, RR: 0.59 (95% KI 0.29, 1.20), p = 0.152), wenn auch die Zeit bis zur Dosisveränderung im Pyridoxin-Arm signifikant länger war (HR = 0.512 (95% KI 0.31, 0.84), p = 0.008) [377]. In der zweiten Analyse verglichen die Autoren der Metaanalyse anhand der Studie von Chalermchai et al. (2010) die Inzidenzrate zwischen hoher und niedriger Vitamin B6-Dosis [376]. In diesem Fall war die Rate bei der hohen Dosis signifikant geringer als bei der niedrigen (Inzidenz ≥ Grad 2: 400mg/Tag: 11/28, 200mg/Tag: 20/28, RR = 0.55 (95% KI 0.33–0.92), p = 0.02).

Obwohl sowohl die Einzelstudien, als auch die Metaanalyse teilweise starke methodische Mängel aufwiesen (z.B. kleine Stichprobegröße; unklarer Randomisierungsvorgang etc.), kann wegen der Homogenität der Befundlage von einer fehlenden Wirksamkeit von Vitamin B6 bezüglich des Hand-Fuß-Syndroms ausgegangen werden. Zudem wird beim Auftreten des Hand-Fuß-Syndroms standardmäßig eine wirksame Dosisreduzierung der Zytostatika durchgeführt. Nur im Falle, dass dies aus wichtigen Gründen nicht in Betracht gezogen wird, bieten die Ergebnisse von Chalermchai et al. (2010) erste Hinweise, dass eine orale Gabe von Vitamin B6 (in der Dosierung von 400mg/Tag) zur Verminderung des Hand-Fuß-Syndroms erwogen werden kann) [376]. 

Zusätzlich zu den bereits vorgestellten Ergebnissen wurden in einigen Studien sekundär noch zwei weitere Endpunkte, nämlich Tumoransprechen und Lebensqualität, untersucht. Diese waren jedoch keine Grundlage für Empfehlungen und Statements, weil sie entweder nur sehr knapp beschrieben wurden oder ein anderweitiges starkes Verzerrungsrisiko aufwiesen. Der Vollständigkeit halber werden sie im Folgenden kurz aufgeführt. Tumoransprechen wurde in drei Einzelstudien betrachtet, in denen sich mehrheitlich keine signifikanten Unterschiede zeigten (Corrie et al., 2012 [377]: Tumoransprechrate: Pyridoxin: 9/46, Placebo: 9/36, OR = 1.37 (95% KI 0.475–3.96), p = 0.56; Newling et al., 1995 [378]: Anstieg T-Kategorie: Pyridoxin/Placebo: n = 17 (6%)). Nur bei Chalermchai et al. (2010) gab es je nach Dosis signifikante Unterschiede hinsichtlich des partiellen Tumoransprechens (400mg: 57.9%, 200mg: 20%, p = 0.038, RR = 5.5 (95% KI 1.56–26.14)) [376]. Die Verbesserung der Lebensqualität war sekundärer Endpunkt in der Metaanalyse von Chen et al. (2013) [375], der in zwei der fünf eingeschlossen Studien beleuchtet wurde, und in der Studie von Yap et al. (2017) [381]. In allen Studien wurden die Ergebnisse sehr knapp und ohne bedeutsame Unterschiede berichtet.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Vitamin B6 wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Vitamin B12 ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe von Molekülen, die auch als Cobalamine bezeichnet werden. Es ist wasserlöslich und kommt in Lebensmitteln, wie Hering, Eier, Milch oder Leber meist gebunden an Eiweiße vor. Vitamin B12 wird ausschließlich von Mikroorganismen synthetisiert und in der Leber gespeichert. Es spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen Stoffwechselvorgängen, wie v.a. der Bildung von DNA und dem Abbau von Fettsäuren. Außerdem unterstützt Vitamin B12 die Blutbildung.

Bei Vitamin B12 wurde nur eine randomisiert kontrollierte Studie in die Evidenztabellen aufgenommen [331]. Es konnten keine weiteren Studien auch von niedrigeren Evidenzstufen wie z.B. Kohortenstudien oder Fallserien ermittelt werden, die die Wirksamkeit von Vitamin B12 in der komplementären oder alternativen Krebsbehandlung untersuchten. Es wurden lediglich weitere Studien gefunden, die Vitamin B12 in Kombination mit anderen Vitaminen analysierten und deswegen erst im Kapitel 7.14 (Vitaminkombinationen) betrachtet und diskutiert werden.

In der vierarmigen Studie von Mondal et al. (2014) wurde primär der Zusammenhang zwischen Vitamin B12 und peripherer Neuropathie während und nach der Chemotherapie untersucht [331]. Sensorische, motorische und Schmerzsymptome wurden getrennt analysiert. Insgesamt wurden 90 Patienten mit Bronchialkrebs, Brustkrebs und Eierstockkrebs betrachtet, von denen Arm A während bis ein Monat nach der Chemotherapie zusätzlich 3 Mal täglich 500μg Methylcobalamin, Arm B im gleichen Zeitraum täglich 400mg Vitamin E, Arm C jeweils sieben Tage pro Chemotherapie-Zyklus täglich 250 mg Acetyl-L-Carnitin (ALC) und Arm D zwei bis fünf Tage pro Zyklus 3 Mal täglich 20mg Glutamin einnahm. Über alle vier Arme hinweg gab es einen signifikanten Unterschied hinsichtlich des Symptombeginns (Arm A vs. Arm B vs. Arm C vs. Arm D: p < 0.001), aber die Unterschiede wurden nicht paarweise für die Arme untersucht. Abgesehen davon unterschieden sich die Arme ebenfalls hinsichtlich des Symptomverlaufs. Post-hoc-Analyse ergaben, dass in allen drei untersuchten Bereichen der Vitamin B12-und Vitamin E-Arm vergleichbare Verläufe vorwiesen, aber Vitamin B12-Patienten jeweils einen besseren Verlauf als der ALC- und Glutamin-Arm berichteten (Sensorik: Vitamin B12 vs. Vitamin E: p = 0.446, Vitamin B12 vs. ALC: p = 0.013, Vitamin B12 vs. Glutamin: p = 0.001; Motorik: Vitamin B12 vs. Vitamin E: p = 0.227, Vitamin B12 vs. ALC: p < 0.001, Vitamin B12 vs. Glutamin: p < 0.001; Schmerzen: Vitamin B12 vs. Vitamin E: p = nicht signifikant, Vitamin B12 vs. ALC: p < 0.001, Vitamin B12 vs. Glutamin: p < 0.001). 

An dieser Studie gibt es zahlreiche Kritikpunkte. So wurde unter anderen nur eine sehr kleine Stichprobe je Arm untersucht, die Arme waren nicht verblindet, es gab eine hohe Dropout-Rate (insgesamt 44%) und mögliche Gruppenunterschiede hinsichtlich der untersuchten Variablen z.B. des Schmerzempfindens wurden zur Baseline nicht untersucht und kontrolliert. Davon abgesehen ist die Aussagekraft dieser Studie eingeschränkt, da es keinen richtigen Kontrollarm gab, der z.B. nur ein Placebo erhalten hat, um die Wirksamkeit von Vitamin B12 im Vergleich zum natürlichen Auftreten von Chemotherapie assoziierter peripherer Neuropathie zu untersuchen. Aus diesem Grund kann zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Empfehlung für oder gegen die Anwendung von Vitamin B12 bei peripherer Polyneuropathie gegeben werden.

An dieser Stelle ist es jedoch noch wichtig zu beachten, dass es in der Praxis unabhängig davon wichtig ist, auch bei Krebspatienten einen Vitamin B12 Mangel zu erkennen und zu substituieren. In diesem Fall gelten die Ernährungstherapie-empfehlungen (s. Einführung in 7.5 Vitamine).

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Vitamin B12 wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Studien zur Wirksamkeit

In der systematischen Recherche wurde auf der ersten Evidenzebene keine randomisierten Studien, sondern nur ein systematisches Review von Cochrane gefunden [385]. In dieser Arbeit wurde ebenso eine ausführliche Suche auf den Datenbanken Central, Medline, Embase, Amed, Scirus, Cinahl und CAMbase, als auch das MetaRegister und National Research Register durchgeführt. Auch diese Suche nach (quasi) randomisiert-kontrollierten Studien verlief ergebnislos. Die Autoren schlussfolgern, „die Behauptungen, dass Laetril oder Amygdalin positive Auswirkungen auf Krebspatienten haben, werden derzeit nicht durch solide klinische Daten gestützt“ [385].

Die Recherche wurde daher auf die zweite Evidenzebene ausgeweitet. Es wurden keine kontrollierten Studien bezüglich der Wirksamkeit von Amygdalin/Laetrile („Vitamin B17“) gefunden. 

Nebenwirkungen

Die Autoren des genannten Cochrane-Reviews raten wegen potentieller Nebenwirkungen ab: „Es besteht ein erhebliches Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen einer Cyanidvergiftung nach Laetril oder Amygdalin, insbesondere nach oraler Einnahme.  Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Laetril oder Amygdalin zur Behandlung von Krebs ist daher eindeutig negativ“ [385].

In einer einarmigen Studie wurden 178 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen für 21 Tage mit Amygdalin (intravenös 4,5- 7 g pro m2 Körperoberfläche, anschließend oral 1,5 g) sowie Enzymen und Vitaminen behandelt [387]. Es konnten keine positiven Effekte auf die Lebensdauer oder Entwicklung der Krebserkrankung beobachtet werden. Stattdessen zeigten sich bei elf Patienten Cyanid-Blutwerte über 2µg per ml (bis zu 4µg per ml), fünf davon erlitten eine Cyanid-Vergiftung. 30% der Teilnehmer litten zudem unter Übelkeit und/oder Erbrechen, 7% unter Schwindel und/ oder Kopfschmerzen. Beides ließ nach Beendigung der Amygdalin-Einnahme sofort nach. Bei einer Patientin kam es zu einer Tachykardie mit Dyspnoe und bei vier Patienten zu Dermatitis. Die Autoren vermuten einen Zusammenhang zum Wirkstoff.

Auch eine aktuelle Studie zeigte den Zusammenhang zwischen oraler und intravenöser Amygdalin-Einnahme mit dem Cyanid-Blutspiegel [386]. Bei 55 Patienten mit einer Tumorerkrankung, die täglich oral 1g Amygdalin pro Tag zu sich nahmen, bekamen zusätzlich ein bis fünf Amygdalin- Injektionen (6-18 mg) im Abstand von 4-6 Tagen. Dabei zeigte sich eine signifikante Erhöhung des Cyanid-Blutspiegels nach jeder Injektion (Mittelwert Prä: 34.74 μg/L, Post: 66.20 μg/L, p = 0.00001). 

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Amygdalin/“Vitamin B17“ wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Das auch als Ascorbinsäure beschriebene Vitamin C findet man in besonders hoher Konzentration in Acerola-Kirschen, Hagebutten, Sanddorn und schwarzen Johannisbeeren, aber auch in anderem Obst und Gemüse. Es ist ein wasserlösliches Antioxidans und Radikalfänger. Vitamin C wird im Körper für zahlreiche Stoffwechselfunktionen benötigt und ist unter anderem am Aufbau von Eiweißstoffen und Bindegewebe beteiligt.

Zur Untersuchung der Wirksamkeit von Vitamin C in der Krebsbehandlung konnten insgesamt zwei randomisiert kontrollierte Studien und ein systematisches Review [388] ermittelt werden. Insgesamt wurden in dieses Review 34 Studien mit unterschiedlichen Studientypen eingeschlossen, davon waren jedoch nur vier randomisierte Studien, die primär Vitamin C analysierten [391][392][390][393]. Um eine hohe methodische Qualität für die der Empfehlung zugrundeliegenden Studien zu gewährleisten, wurden gemäß dem stufenweisen Vorgehen bei der Studienauswahl (s. Leitlinienreport Abschnitt 5.3.3.) nur diese vier Studien (N = 278) des systematischen Reviews in die Evidenztabelle und damit in die Hintergrundstudien der Empfehlungen eingeschlossen. Bei Vitamin C unterscheidet man zwischen zwei Hauptapplikationsarten, oral oder intravenös, deren Ergebnisse im Folgenden getrennt dargestellt werden.

Zuerst soll auf die orale Applikation eingegangen werden, die in drei der Studien des systematischen Reviews (Creagan et al., 1979 [391]; Goel et al., 1999 [392]; Moertel et al., 1985 [393]) und bei Liu et al. (2010) [394] betrachtet wurde.

Ein wichtiger Endpunkt des systematischen Reviews von Jacobs et al. (2015) war die Verbesserung der Mortalität [388]. In beiden Studien zur Mortalität, die jeweils die orale Einnahme von Vitamin C (Dosis: 4x täglich 2.5g Ascorbat) mit einer Placebo-Einnahme bei fortgeschrittenen Krebspatienten verglichen, fanden sich keine signifikanten Unterschiede (Creagan et al., 1979 [391]: N = 123, keine Daten berichtet, nur Kaplan-Meier-Kurve; Moertel et al., 1985 [393]: N = 100, Median in Monaten: Vitamin C: 2.9, Placebo: 4.1, p = nicht signifikant). Zusätzlich dazu wurde in einer der eingeschlossen Studien des systematischen Reviews mit Brustkrebspatientinnen (N = 30) primär Tumoransprechen in der Brust untersucht [392]. Laut der Autoren war das Tumoransprechen im Vitamin C- Arm, der für 84 Tage neben der Chemotherapie zweimal täglich 5g Ascorbat einnahm, höher als im Kontrollarm (Vitamin C: 60%, Nichts: 33.3%). Es war jedoch kein p-Wert angegeben und es fehlten die genauen Kriterien für Tumoransprechen. Auch bei der Mittelwertveränderung der Tumordiameter gab es keine Angaben zum Gruppenvergleich. Stattdessen berichteten die Autoren lediglich die Ergebnisse der Vitamin C Gruppe (vor Chemotherapie: 3.53 cm (SD = 0.73), nach Chemotherapie: 1.93 cm (SD = 0.77)) mit dem Hinweis im Text, dass sich der Vitamin C Armer stärker verbesserte als die Kontrollgruppe. Abgesehen davon wurde in dem systematischen Review zuletzt sehr knapp die nichtsignifikanten Studienergebnisse von Creagan et al. (1979) [391] und Moertel et al. (1985) [393] hinsichtlich Lebensqualitätsverbesserung berichtet.

In der Studie von Liu et al. (2010) wurde der Einfluss von Vitamin C auf die Anreicherung von Radiojod im Speichel oder den Speicheldrüsen beim Schilddrüsenkrebs untersucht [394]. Insgesamt wurden in dieser vierarmigen Studie 72 Patienten mit Schilddrüsenkrebs betrachtet, die alle nach der Operation Radiojodtherapie (RJT) und sechs Tage lang alle vier Stunden 100mg Vitamin C erhielten. Je nach Therapiearm war der Zeitpunkt, zu dem nach Beginn der RJT Vitamin C gegeben wurde, verschieden (1, 5, 13, 25 Stunden nach RJT). Jeweils für die Glandula parotis, als auch für die Glandula submandibularis zeigten sich zwischen den Therapiearmen keine signifikanten Unterschiede bezüglich Dosimetrie und kumulierter Aktivität im Speichel. Kritikpunkte an dieser Studie sind die kleine Stichprobe und die fehlende Vergleichsstichprobe ohne Vitamin C.

Insgesamt ist die dargestellte Evidenzlage hinsichtlich oralem Vitamin C wegen der Heterogenität der untersuchten Endpunkte und der teilweise starken Kritikpunkte der eingeschlossenen Studien (z.B. kleine Stichprobengrößen, unklarer Randomisierungsvorgang, sehr schlechte Berichtsqualität der Ergebnisse etc.) eher schwach. Da jedoch in keinen Studien vertrauenswürdige Ergebnisse zugunsten einer oralen Vitamin C-Behandlung gefunden wurden, kann trotzdem die Empfehlung geschlussfolgert werden, dass orales Vitamin C in höheren Dosierungen bei onkologischen Patienten nicht mit dem Ziel eingesetzt werden soll, tumortherapeutisch oder in der Sekundärprävention das Gesamt- oder progressionsfreie Überleben zu verlängern oder die therapieassoziierte Toxizität zu senken.

Im Gegensatz dazu wurde die intravenöse Anwendung nur in zwei Einzelstudien betrachtet. Zum einen in der, in das systematischen Review eingeschlossenene, randomisiert kontrollierten Pilotstudie von Ma et al. (2014) [395] und zum anderen in der Studie von Jeon et al. (2016) [389].

In der Studie von Ma et al. (2014) wurden Eierstockkrebspatientinnen (N = 30) zusätzlich zur Chemotherapie Ascorbat intravenös verabreicht (Dosis: von initialen 15g bis zu einem therapeutischen Range von 75 bis 100g pro Infusion) [395]. Die Kontrollgruppe dagegen bekam nur Chemotherapie. Hinsichtlich Gesamtüberlebens zeigte sich in der Kaplan-Meier-Kurve ein positiver Trend in Richtung des Vitamin C- im Vergleich zum Kontrollarm, es wurden aber keine Zahlen berichtet. Keine signifikanten Unterschiede hingegen berichteten die Autoren beim progressionsfreien Intervall (Median in Monaten: Vitamin C: 25.5, Nichts: 16.75, p > 0.05).  Zuletzt wurden pro Arztbesuch im Vitamin C-Arm weniger Grad 1-2 Nebenwirkungen als im Kontrollarm berichtet. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Vitamin C-Patienten mehr Arztbesuche bekamen als die Kontrollpatienten, was dieses Ergebnis höchstwahrscheinlich verzerrt. Abgesehen davon können weitere methodische Verzerrungen dieser Pilotstudie unter anderem wegen der sehr kleinen Stichprobe und der sehr knappen, unzureichenden Berichterstattung nicht ausgeschlossen werden. Somit reichen die positiven Ergebnisse nicht für eine Empfehlung, sondern diese müssen erst in zukünftigen größeren Studien weiter untersucht und bestätigt werden.

Die andere Studie von Jeon et al. (2016) untersuchte 97 Patienten mit kolorektalem Karzinom, die während ihrer elektiven laparoskopischen Kolektomie intravenös entweder Ascorbinsäure (50mg/kg gemischt mit Kochsalzlösung, Injektionsvolumen: 50ml) oder ein Placebo (50ml Kochsalzlösung) erhielten [389]. Primärer Endpunkt waren die subjektiv eingeschätzten Schmerzen 2, 6 und 24 Stunden nach der Operation. Zu allen Messzeitpunkten klagten Patienten aus dem Vitamin C-Arm im Ruhezustand über weniger Schmerzen als im Kontrollarm (jeweils p < 0.05). Kein signifikanter Unterschied zeigte sich jedoch, wenn die Patienten die Schmerzen einschätzen sollten, während sie husteten. Abgesehen davon wurde im Kontrollarm zwei Stunden nach der Operation durchschnittlich signifikant weniger Morphin verabreicht (p < 0.05). In den nachfolgenden Zeitpunkten war die Menge in beiden Armen vergleichbar. Ein sekundärer Endpunkt dieser Studie war die Wirksamkeit von Vitamin C zur Verbesserung der Fatigue. Zu keinem der Zeitpunkte gab es signifikante Unterschiede bei der Fatigue. Zuletzt wurde die Toxizität der Operation anhand des zusätzlichen Bedarfs an Opiaten, der Übelkeit und dem Erbrechen nach der Operation und anhand der Hospitalisierungsdauer bewertet. Mit der Ausnahme des Bedarfs an zusätzlichen Opiaten, welcher im Durchschnitt im Vitamin C-Arm signifikant geringer war (Vitamin C: 0.8 (SD = 0.8), Placebo: 1.4 (SD = 1), p = 0.00), zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Armen. Auch die Studie von Jeon et al. (2016) besitzt wegen gravierender methodischer Mängel eine eingeschränkte Validität (u.a. zwischen den Armen möglicherweise Unterschiede zur Baseline bzgl. Schmerzempfinden, multiples Testen, schlechte Berichtsqualität z.B. Zahlen teilweise nur aus Grafik schätzbar). Deswegen reichen die Ergebnisse noch nicht für die allgemeine Empfehlung, dass intravenöses Vitamin C perioperativ als Koanalgetikum erwogen werden kann. Zudem ist die klinische Relevanz dieser Empfehlung in Bezug auf die Versorgung nicht deutlich.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Vitamin C wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Vitamin D hat eine Sonderstellung unter den Vitaminen, da es im Körper unter Einfluss von UV-Licht in der Haut in aktive Form überführt werden muss. Diese im menschlichen Körper aktive Form ist Vitamin D3 (Calcitriol). In Lebensmitteln kommt es hingegen nur in wenigen, wie Lachs oder Hering, Leber, Eigelb oder Speisepilzen vor. Vitamin D zeigt antiinflammatorische Wirkung und ist besonders für den Knochenstoffwechsel wichtig. In Laborexperimenten konnte gezeigt werden, dass Vitamin D Aktivitäten in der Krebszelle bedingt, die den Zelltod begünstigen.

Die Bestimmung des Vitamin-D-Status erfolgt durch die Messung von 25-Hydroxyvitamin-D kurz 25(OH)D, im Blutserum. 25(OH)D ist ein Vorläufer des aktiven Vitamin D, es kann in den Einheiten nmol/l oder ng/ml angegeben werden (für die Umrechnung von nmol/l in ng/ml teilt man den Wert durch 2,5) [419].
In einer repräsentativen Untersuchung des Robert-Koch-Instituts zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS 1), die zwischen 2008 und 2011 durchgeführt wurde, leiden 15,2% der 6.995 Teilnehmenden (Alter: 18 bis 79 Jahren) an einer mangelhaften Vitamin D Versorgung mit einer 25(OH)D-Serumkonzentrationen unter 30 nmol/l (unter 12 ng/ml). Zusätzlich dazu hatten 40.8% der Erwachsenen eine suboptimale Versorgung mit Serumwerten zwischen 30 und 50 nmol/l (12 und 20 ng/ml) [420]. Trotz dieses hohen Anteils an Erwachsenen mit Vitamin D Mangel, wird die Vitamin D-Substitution generell von den Krankenkassen meist nicht übernommen. Durch die Tumortherapie kann ein weiterer Abfall des Vitamin D-Spiegels begünstigt werden, z.B. wenn Patienten sich nicht mehr so viel im Freien bewegen oder intensiveren Sonnenschutz nutzen. Aus diesem Grund sollte zum Erkennen von Mangelzuständen bei onkologischen Patienten eine 25-OH-Vitamin D-Spiegelmessungen, sowie darauffolgend Spiegelkontrollen zur Prüfung der Wirksamkeit der Dosierung oder Verabreichungsform durchgeführt werden. Ebenso können dadurch Überdosierungen oder pathologisch erhöhte Werte erkannt werden.

Hinsichtlich des Einsatzes von Vitamin D bei Therapie assoziierter Osteoporose wird auf die S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen Patientinnen“ verwiesen [421]

In die Evidenztabellen wurden insgesamt ein systematisches Review [399] und neun randomisiert kontrollierte Studien eingeschlossen [397][398][418][400][401][402][403][404][405], die die Wirksamkeit von Vitamin D in der Krebsbehandlung betrachteten. Alles in allem waren die Studien sehr heterogen und untersuchten viele verschiedene Endpunkte.

In der Aktualisierung der Recherche wurden 12 randomisiert kontrollierte Studien gefunden [406][407][408][409][410][411][412][413][414][415][416][417]. Zusätzlich wurden der Vollständigkeit halber 4 Post-Hoc Studien betrachtet [422][423][424][425], welche jedoch nicht als Evidenz zur Erstellung von Empfehlungen/ Statements herangezogen wurden, da sich diese auf sehr spezifische Untergruppen beziehen und aufgrund der Natur von Post-Hoc Analysen ein hohes Verzerrungsrisiko zeigen. 

Zur Formulierung von Empfehlungen/ Statements wurden die Studien nach Spiegeln bzw. Spiegelmessungen sortiert, eine suboptimale Versorgung wurde für eine 25(OH)D-Serumkonzentration <20ng/ml formuliert. Eine Übersicht der Studienergebnisse findet sich in am Ende dieses Kapitels.

Studien mit Spiegeln von prä-Intervention unter Normbereich zu post-Intervention Normbereich (in Interventionsgruppe)

In einer Studie mit Brustkrebspatientinnen wurde der Einfluss von Vitamin D3 auf die Lebensqualität, bzw. Fatigue untersucht. In dieser randomisiert kontrollierten Studie von Jacot et al. (2016) wurden 195 Brustkrebspatientinnen betrachtet, von denen eine Gruppe sieben bis zwölf Monate nach der Chemotherapie mehrmals 100000 IU Vitamin D3 erhielt (IG) und die Kontrollgruppe täglich nur 400 IU (KG) [418]. Da in dieser Studie primär die Normalisierung des Vitamin D Spiegels untersucht wurden, lagen ausführliche Daten zur Entwicklung des Spiegels vor. In der IG normalisierte sich der Spiegel bei 30% der Patientinnen und in der KG nur bei 12,6% (p = 0.003; 25OHD-Spiegel in ng/ml: Median (Range): IG: 28.1 (7.3–51.8), KG: 24.2 (8.1–39.2), p < 0.001). Die durchschnittliche Lebensqualität (EORTC QLQ-C30-Fragebogen) verschlechterte sich im Laufe der Studie bei hochdosierten Patientinnen in mehr Bereichen (körperliche und kognitive Funktionsfähigkeit; Fatigue; Dyspnoe und Diarrhö) als in der KG (nur Diarrhö). Sowohl unter anderem die schlechte Berichtsqualität und die zu Studienbeginn berichteten Unterschiede zwischen den Gruppen in einigen Lebensqualitätsaspekten, machen eine Verzerrung in den Ergebnissen der beiden Studien sehr wahrscheinlich. Deswegen reichen sie nicht aus, um finale Aussage zum Zusammenhang zwischen Vitamin D und Lebensqualität auszusprechen. 

Progressionsfreies Überleben und allgemeines Überleben

In der Studie von Ng et al. (2019) wurden 139 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenen oder metastasiertem Adenokarzinom des Kolons oder Rektums unter Oxaliplatin (mFOLFOX6) plus Bevacizumab Chemotherapie eingeschlossen [410]. Randomisiert in 2 Gruppen erhielt die Interventionsgruppe (IG) zunächst 8000 IE/Tag (2 Kapseln je 4000 IE) Vitamin D3 für den 1. Zyklus, gefolgt von 4000 IE/Tag für die nachfolgenden Zyklen und die Vergleichsgruppe (PG) erhielt täglich 400 IE Vitamin D3 (1x 400-IE-Kapsel plus 1x Placebo-Kapsel während Zyklus 1). Die Intervention wurde so lange fortgeführt, bis eins der folgenden Kriterien eintrat: Fortschreiten der Krankheit, nicht tolerierbare Toxizität oder Widerruf der Einwilligung. Nach dem Ende der Intervention wurden die Patienten jedoch noch für Überlebensanalysen weiter beobachtet. Etwa 91% der Probanden hatten ein Vitamin D Defizit. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 22.9 Monate (IQR, 11.8 – 34.5 Monate). Bezüglich medianem PFS mit einer Log Rank Analyse konnten keine signifikanter gefunden werden (IG: N = 49, 13.0 Monate (95% KI, 10.1 bis 14.7 Monate); PG: N = 62, 11.0 Monate (95% KI, 9.5 bis 14.0 Monate); p = 0.07), jedoch zeigte sich ein signifikantes multivariables HR für PFS oder Tod (0.64, einseitiges 95 %-KI, 0 bis 0.90; p = 0.02). Bezüglich objektiver Tumoransprechrate konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen IG 58 % (95 % KI, 45 % – 70 %) und PG (63 % (95 % KI, 50 % – 75 %,) gefunden werden (Mittlere Differenz –5 % (95 %-KI, –20 % bis 100 %); p = 0.27). Ebenso wie für Gesamtüberleben (Median, IG 24.3 Monate vs. PG 24.3 Monate; Log-Rank p = 0.43). Positiv ist der Ansatz einer Intention-To-Treat Analyse, sowie die Kontrolle der Adhärenz, welche sehr gut ausfiel (median 98% Tabletten eingenommen in beiden Gruppen). Negativ anzumerken ist, dass die Analysen zur Tumoransprechrate und Gesamtüberleben nicht für multiples Testen kontrolliert wurden. Zudem wurde nach Absetzen der Intervention (zB. durch Progression) nicht mehr überwacht, ob die Patienten andere Mittel einnahmen oder Behandlungen außerhalb der Studie durchführten, was den Endpunkt Gesamtüberleben beeinflussen könnte. Des Weiteren sollten zahlreiche Interessenskonflikte der Autoren und Mitwirkenden in der Interpretation berücksichtigt werden.

In einer weiteren Publikation zum selben Datensatz untersuchten Brown et al. (2020) [408] während 8 Chemotherapiezyklen für 105/139 Patienten die Wirkung vom hochdosierten Vitamin D (IG) im Vergleich zur Standarddosis (KG) auf den Aufbau der Skelettmuskulatur und das Fettgewebe und ob Veränderungen in diesen Körpermaßen den in Ng et al. (2019) [410] gefundenen positiven Zusammenhang zwischen Vitamin D und PFS erklären können. In den Ergebnissen zeigten sich jedoch weder signifikante Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollarm hinsichtlich der Körperkomposition (jeweils mittlere Veränderung IG - KG [95% KI]; Gewicht (kg): -0.7 [-3.5, 2.0)], p = 0.61, BMI (kg/m²): -0.2 [1.2, 0.7]; p = 0.63, Muskelbereich (cm²): -1.7 [-9.6, 6.3], p = 0.68 Muskelschwächung (HU): -0.4 [-4.2, 3.2], p = 0.81, Viszerales Fettgewebe (cm²): -7.5 [-24.5, 9.6), p = 0.39], subkutanes Fettgewebe (cm²): -8.3 [35.5, 18.9], p = 0.55) noch waren Veränderungen dieser Werte signifikante Mediatoren des Zusammenhangs zwischen hochdosiertem Vitamin D3 und PFS (Jeweils HR [95% KI]: Gewicht: 0.69 [0.40, 1.18], BMI: 0.69 [0.40, 1.17], Muskelbereich: 0.62 [0.35, 1.11], Muskelschwächung: 0.73 [0.42, 1.25)], Viszerales Fettgewebe: 0.77 [0.44, 1.36], Subkutanes Fettgewebe: 0.76; [0.44, 1.33]).

In der Studie von Johansson et al. (2021) wurden 104 Patienten mit operativ entfernten Melanomen eingeschlossen [406]. Gleichmäßig in 2 Gruppen randomisiert, erhielt die Interventionsgruppe alle 50 Tage 100.000 I.E. Vitamin D3 über 3 Jahre und die Vergleichsgruppe ein Placebo. Untersucht wurde die Zeit bis zu einem Rückfall. Etwa 80% der eingeschlossenen Patienten hatten ein Vitamin D Defizit. Am Ende der Studie konnten keine Unterschiede für PFS zwischen den Gruppen gefunden werden. In Subgruppenanalysen konnten nur Vorteile gefunden werden für Patienten mit einer geringen Tumordicke (Breslow Dicke < 3mm, p = 0.04) allein und in Kombination mit einem mittleren/hohen Serum Vitamin D Wert nach 12 Monaten Supplementierung (p = 0.02). Unklar ist, warum die meisten berichteten Ergebnisse der Studie „nach 12 Monaten Supplementierung“ berechnet wurden, obwohl die Intervention über 3 Jahre stattfand. Auch werden die Gruppengrößen in den Subgruppenanalysen nicht berichtet.

Schmerz

In einer Studie von niedriger methodischer Qualität untersuchten Hajimohammadebrahim-Ketabforoush et al. (2019) bei 60 Patienten mit Gehirntumoren und einer Plasma (OH) D Konzentration ≤ 20ng/dL die Wirkung von hochdosiertem Vitamin D3 vor der Tumoroperation auf die subjektive Schmerzwahrnehmung und den Schmerzmittelgebrauch nach der Operation [407]. Jeweils 3 Tage nach der Operation zeigten sich zwischen Patienten, die 2-14 Tage (Median: 5 Tage) vor der Operation intramuskulär 300,000 IU injiziert bekamen und den Kontrollpatienten keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich subjektiver Schmerzwahrnehmung und Schmerzmittelgebrauch. In der Studie wurden keine Angaben zur Intervention in der Kontrollgruppe gemacht. An dieser Studie lassen sich zahlreiche Kritikpunkte nennen, z.B. bedeutsame Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollarm zum Beginn der Studie, unzureichende Beschreibungen der Interventionen in Interventions- und Kontrollarm, sowie unklare Berechnungen (z.B. keine Angabe der Kontrollvariablen in Regressionsanalysen). Aus diesem Grund können die Ergebnisse dieser Studie nur mit Vorsicht interpretiert werden.

Schmerz, Fatigue und Lebensqualität unter palliativer Versorgung

In der Studie von Helde Frankling et al. (2021) wurden 244 Patienten mit Vitamin D Defizit in zwei Gruppen randomisiert [409]. Die Patienten litten unter fortgeschrittenem Krebs und befanden sich in palliativer Versorgung (Versorgung ohne Ziel der Heilung, etwa 1/3 keine aktive Behandlung; ansonsten Chemotherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie). Die Interventionsgruppe (IG) erhielt täglich 4000 IU Vitamin D3 für 12 Wochen und die Vergleichsgruppe ein Placebo (PG). Erhoben wurde die Veränderung der Opioiddosis als Indikator für Schmerz, Fatigue, Lebensqualität und Menge der Antibiotika als Indikator für Häufigkeit/ Länge von Infektionen. Wurden alle Patienten in die Analyse einbezogen (Intention to Treat Analyse), so zeigten sich keine Unterschiede für die mittlere Opioiddosis (Beta Koeffizient -0.60; 95% KI -1.21; 0.02; p = 0.06). Wurden jedoch nur die Personen eingeschlossen, die die 12 Wochen abgeschlossen hatten (Per Protocol Analyse mit n=150), so zeigte sich ein Vorteil für die IG, mit niedrigeren Opioiddosen im Vergleich zur PG (Beta Koeffizient -0.56; 95% KI -1.07; -0.05; p = 0.03: 0.56 µg weniger Fentanyl/h pro Woche in IG). In der Per Protocol Analyse zeigten sich keine Unterschiede für Lebensqualität oder Menge der Antibiotika. Es zeigten sich jedoch geringere Fatiguewerte in der IG im Vergleich zur PG erhoben mit dem ESAS (-1.1 Punkte; p < 0.01), jedoch nicht mit EORTC QLQ-C15-PAL. Eine Post-Hoc Überlebensanalyse zeigte keinen Unterschied im Überleben zwischen den Gruppen nach 4 (p = 0.36), 8 (p = 0.09) oder 12 Wochen (p = 0.08). Die Studie zeichnet sich durch eine sehr detaillierte Berichterstattung aus. Aus methodischer Sicht ist die Intention to Treat Analyse aussagekräftigere, da diese weniger durch Verzerrungen beeinflusst wird. Betrachtet man nur diese Ergebnisse, so gibt die Studie keinen Hinweis auf eine Wirksamkeit von Vitamin D auf die Menge der Opioidaufnahme. Zu beachten ist, dass es Änderungen zum Protokoll gab, so dass Patienten eingeschlossen wurden, die auch außerhalb der Studienintervention bis zu 400IE Vitamin D pro Tag zu sich nahmen. Zudem zeigte sich ein leicht erhöhter Drop-Out in der IG im Vergleich zur PG nach 4 und 8 Wochen (p=0.02) durch „nicht mehr weiter teilnehmen wollen“. Analysen zeigten, dass Personen im Drop-Out höhere Opioidwerte zur Baseline aufwiesen.

Studien mit Spiegeln von prä-Intervention Normbereich zu post-Intervention Normbereich

Aromatasehemmer assoziierte muskuloskelettale Symptome (AIMSS)

Drei randomisiert kontrollierte Studien betrachteten primär Aromatasehemmer assoziierte muskuloskelettale Symptome (AIMSS) bei Brustkrebs (Khan et al., 2017 [400]; Rastelli et al., 2011 [402]; Shapiro et al., 2016 [404]). Alle drei Studien verglichen während der Aromatasehemmertherapie jeweils ein Interventionsarm, der zusätzlich zur Vitamin D Standardbehandlung hochdosiertes Vitamin D einnahm mit einem Kontrollarm, der stattdessen Placebos bzw. nichts weiter bekam (Khan et al., 2017 [400]: N = 147; 24 Wochen lang 300000IU Vitamin D3/Woche vs. Placebo; alle Patientinnen: täglich 1200mg Calcium, 600 IU Vitamin D und 2.5mg Letrozol; Rastelli et al., 2011 [402]: N = 58; je nach 25OHD-Spiegel entweder 8 oder 16 Wochen lang wöchentlich 50000IU Vitamin D2 vs. Placebo; alle Patientinnen: Aromatasehemmer-Therapie in Kombination mit 400 IU Vitamin D3 und 1000mg Kalzium; Shapiro et al., 2016 [404]: 6 Monate 4000IU Vitamin D3/Tag und 1000mg Kalzium vs. 600IU Vitamin D3/Tag und 1000mg Kalzium; alle Patientinnen: Aromatasehemmern).

Khan et al. (2017) fanden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Verschlechterung der AIMSS-Symptome (erhoben mit HAQ-II, CPIS, Letrozol–Abbruch; Vitamin D3: 26 (SD = 37), Placebo: 39 (SD = 51), p = 0.069), hinsichtlich der Stärke des Händedrucks (beide Arme: 6 (SD = 9), p = 0.98). und bezüglich Lebensqualität und Fatigue nach der Menopause (Mittelwert Fatigue (BFI): Vitamin D3: 19 (SD = 29), Placebo: 28 (SD = 38), p = 0.26; QoL (FACT-B, MENQOL(): keine Werte angegeben) [400]. Nur in einer post-hoc Analyse, in der die Autoren statt der CIPS-Skala die BPI-Schmerzintensität-Skala zur Erhebung der AIMSS-Symptome verwendeten, war die Verschlechterung der AIMSS-Symptome im Kontrollarm signifikant höher als im hochdosierten Vitamin D3-Arm (Vitamin D3: 27 (39), Placebo: 43 (56), p = 0.024).

In der Studie von Rastelli et al. (2011) berichteten Patienten im Vitamin D2-Arm nach zwei Monaten über weniger AIMSS-Schmerzsymptome (jeweils Mittelwert (Standardabweichung): FIQ-Schmerz: Vitamin D2: 3.3 (2.2), Placebo: 4.6 (2.0), p = 0.0045; BPI: Schlimmster Schmerz: Vitamin D2: 3.6 (2.1), Placebo: 5.1 (2.1), p = 0.041, Durchschnittlicher Schmerz: Vitamin D2: 2.7 (2.1), Placebo: 3.7 (1.8), p = 0.0067; Schmerzintensität: Vitamin D2: 2.7 (1.9), Placebo: 3.5 (1.5), p = 0.04; Schmerzinterferenz: Vitamin D2: 1.8 (1.7), Placebo: 2.5 (1.7), p = 0.034; HAQ-DI: Vitamin D2: 0.5 (0.5), Placebo: 0.7 (0.6), p = nicht signifikant) [402]. Dieser Unterschied verschwand jedoch nach vier und sechs Monaten. Gemittelt über die gesamte Studiendauer fanden sich keine Unterschiede zwischen den Armen bei Patientinnen mit einem höheren 25OHD-Ausgangsspiegel (20-29ng/ml), aber Vitamin D2-Patientinnen mit einem niedrigeren Ausgangspiegel (10-19ng/ml) berichteten über weniger Schmerzen als die Kontrollpatientinnen. Die Knochenmineraldichte erhoben mit Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) unterschied sich nicht zwischen den beiden Armen.

In der letzten Studie von Shapiro et al. (2016) fanden sich nach sechs Monaten Behandlung keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der AIMSS Symptome (BCPT-MS und körperlichen Subskalen von AUSCAN/ WOMAC, PROMIS, HGST) [404]. Unabhängig davon gab es auch keine signifikanten Veränderungsunterschiede zwischen den beiden Armen hinsichtlich der Östron-, Östradiol-, Testosteron-, freies Testosteron- und SHBG-Entwicklung. Positiv an diesen Studien war, dass alle Angaben zur Entwicklung der Vitamin D Spiegels machten Wie jedoch an den dargestellten Ergebnissen ersichtlich, bestand bezüglich der Operationalisierung von AIMSS eine große Heterogenität, was eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse erschwert. Da es abgesehen davon in den einzelnen Studien weitere Kritikpunkte gab, wie zum Beispiel multiples Testen, kann zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Empfehlung für oder gegen die Anwendung von Vitamin D zur Prävention von AIMSS getroffen werden.

In der Aktualisierung wurde eine Studie von Niravath et al. (2019) eingeschlossen, die 93 Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs und Aromatasehemmer-Therapie untersuchte [426]. Randomisiert in 2 Gruppen erhielt etwa die Hälfte der Patientinnen hochdosiert Vitamin D3 (IG, 50.000 I.E. 1x wöchentlich für 12 Wochen, dann 2000 I.E. tgl. für 40 Wochen), während die andere Gruppe eine Standarddosis erhielt (KG, 800 I.E. 1x tgl. für 52 Wochen). Erhoben wurden Symptome eines Arthralgiesyndroms mit dem HAQ-II. Nach 12 und 52 Wochen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen (AIA-Entwicklung IG: 54 % vs. KG: 57 %; kein p-Wert und 63 % vs. 55 %; p=0.4487). Aufgrund des Fehlens des Effektes nach 12 Wochen wurden keine weiteren Patienten rekrutiert, was in Anbetracht einer vorherigen Poweranalyse zu einer zu kleinen Stichprobe geführt hat. Die Studie hat zudem viele fehlende Daten von Patienten, da diese nicht zu jedem Zeitpunkt die Fragebögen ausgefüllt haben (Rücklaufquote nach 12 Wochen in IG 54% und KG 57%, nach 52 Wochen in IG 63% und KG 55%). In den Analysen der Compliance zeigt sich, dass nur 14 Patienten komplette Datensätze vorzuweisen hatten. Positiv ist der Ansatz der Intention-To Treat Analyse zu sehen. Problematisch zu betrachten ist, dass Patienten, die nach 12 Wochen keine Angaben in Fragebögen gegeben hatten, als „AIA-positiv“ gewertet wurden. Somit wurden womöglich einige Patienten ohne das Syndrom trotzdem als positive Fälle gewertet.

Progressionsfreies Überleben (RFS) und allgemeines Überleben (OS)

In dem RCT von Akiba et al. (2018) handelt es sich um eine doppelblinde Studie, welche bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) durchgeführt wurde [412]. Die Dosis der täglichen Supplementierung in der Interventionsgruppe betrug 1.200 IE Vitamin D über den Zeitraum von 12 Monaten (IG, n=77), während die Vergleichsgruppe ein Placebo erhielt (PG, n=78). Es zeigte sich, dass eine Vitamin-D-Supplementierung RFS und OS in der gesamten Studienpopulation nicht verbesserte (Rückfall: n = 40 (28%); 5-Jahres-RFS IG: 65 %, PG: 57 % (HR 1.15; 95 % KI, 0.64–2.05; p = 0.64), Tod: n = 24 (17%), 5-Jahres-OS Arm IG: 76 %, PG: 78 % (HR 1.22; 95 %-KI 0.54–2.79; p = 0.63)). Die Studie zeigt in Anbetracht der vorherigen Poweranalyse eine zu geringe Probandenanzahl, des Weiteren zeigt die Flow Chart Unstimmigkeiten – dort bekamen alle 78 Patienten in der PG das Placebo, jedoch wird auch notiert, dass 8 es nicht erhielten.

Rückfallfreies Überleben (RFS) und allgemeines Überleben (OS) nach Stammzelltransplantation bei Hodgkin Lymphom, Non Hodgkin Lymphom und multiplen Myelom unter Calcitriol

Die Studie von Raoufinejad et al. (2019) schloss 80 Patienten mit Hodgkin Lymphom, Non Hodgkin Lymphom und multiple Myelom ein, die auf eine Stammzelltransplantation mit autologem peripherem Blut warteten [427]. Randomisiert erhielt die eine Hälfte in den 30 Tagen nach dem Eingriff 3x täglich 0,25 μg Calcitriol (IG) und die andere Hälfte ein Placebo (PG). Erhoben wurden verschiedene immunologische Werte, Auftreten, Stärke und Länge von Mukositis, sowie rückfallfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die mediane Follow-up Zeit für Überlebende betrug 29.34 (3.34 - 36.46) Monate in der IG und 29.05 (7.67 - 35.97) Monate in der PG. Rückfälle traten auf bei 8/40 in der IG und 18/40 in der PG.  Die Analyse des zweijährigen RFS zeigte einen Vorteil für die IG (77.0 %, SE = 7.0%) im Vergleich zur PG (59.0 %, SE = 8.0 %; p=0.03). Während der Studienlaufzeit kam es zu Todesfällen bei 6/40 in der IG (Ausnahme: 4 vor Entlassung aufgrund von HSCT-Komplikationen) und 5/40 in der PG. Die Todesursache konnte in jedem Fall auf den Rückfall der primären Erkrankung zurückgeführt werden. Die Analyse des Zwei-Jahres-OS zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (IG 87.0 %, SE = 5.0 %; PG: 92.0 %, SE = 4.0 %; p=0.72). Bezüglich Mukositis konnten keine Unterschiede gefunden werden für Auftreten (IG: 60 %; PG: 67.5 %; p = 0.49), Mittlere Dauer in Tagen (IG: 10.17 ± 5.20; PG: 7.85 ± 3.54; p=0.07), Inzidenz Grad 3–4 (IG: 10.0 %; PG: 17.5 %; p=0.33), Mittlere Dauer Grad 3–4 in Tagen (IG: 9.25 ± 6.08; PG: 5.67 ± 1.63; p = 0.33) oder Schweregrad (p=0.88). Des Weiteren konnten keine Unterschiede gefunden werden für Auftreten und Dauer von Fieber, Dauer einer schweren Neutropenie, Dauer des Krankenhausaufenthalts (Transplantation bis Entlassung), Antiinfektiva (ATC-Klassifikation: J) zusätzlich zur üblichen Behandlung und Dauer der gesamten parenteralen Ernährung. Positiv ist die Umsetzung einer Intent-To-Treat Analyse und die Durchführung einer Poweranalyse. In Anbetracht der vielen Endpunkte und Vergleiche ist es jedoch höchst kritisch anzusehen, dass keine Kontrolle für multiples Testen vorgenommen wurde und damit die Gefahr für einen Alpha-Fehler (falsch-positiv) sehr hoch ist.

Progressionsfreies Überleben und Überleben - AMATERASU Trials

Die Arbeitsgruppe um Urashima et al. (2019) veröffentlichte insgesamt 5 Artikel. Die erste Publikation von 2019 bildet hierbei die Grundlage und untersuchte den Einfluss von Vitamin D auf progressionsfreies Überleben und Sterberaten bei Patienten mit Karzinomen in den Verdauungsorganen [414]. Weitere 4 Publikationen sind Post-Hoc Analysen, in denen verschiedene Subgruppenanalysen an der ursprünglichen Stichprobe durchgeführt wurden. Post-Hoc Analysen sind stark Bias-anfällig und sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Die Autoren geben zusätzlich selber an, dass in den Analysen nicht für multiples Testen korrigiert wurde und die Patientenzahlen in den Subgruppen sehr klein sind. Im Sinne der Vollständigkeit werden die Ergebnisse dieser 4 Post-Hoc Analysen kurz berichtet, jedoch nicht als Grundlage für Empfehlungen herangezogen.

In der Originalstudie von Urashima et al. (2019) wurden 417 Patienten nach erfolgter OP mit Karzinomen des Verdauungstrakts eingeschlossen (Speiseröhrenkrebs 10%; Magenkrebs 42%; kolorektales Karzinom 48%). Knapp die Hälfte hatte mittlere und etwa die Hälfte niedrige Vitamin D Level zur Baseline [414]. Diese wurden in 2 Gruppen randomisiert. Eine Gruppe erhielt täglich 2000 IU Vitamin D (IG) und die andere Gruppe ein Placebo (PG, Start 2-4 Wochen nach OP bis Ende der Studie). Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen gefunden für Rückfallfreies Überleben nach 5 Jahren (HR 0.76; 95% KI, 0.50-1.14; p = .18) oder allgemeinem Überleben (HR 0.95; 95% KI, 0.57-1.57; p = .83). Eine Analyse von Patienten mit einem Vitamin D Spiegel im mittleren Bereich zum Studienbeginn zeigte Vorteile beim 5-Jahres Rückfallfreien Überleben für die Gruppe, die zusätzlich Vitamin D erhielt (85% in IG und 71% in PG: HR 0.46; 95% KI, 0.24-0.86; p = 0.02). Unklar ist, wie lang die Patienten Vitamin D erhielten. Etwa 10% der Patienten stoppten während der Studie die Einnahme, jedoch wurden bis auf einen Patienten alle bis zum Ende der Studie nachbeobachtet. 

Post-Hoc Analysen

In einer weiteren Publikation wurden Untergruppen gebildet und diese verglichen [423]. Die Patienten wurden untersucht in Hinsicht auf das p53 Gen. Dies ist das am häufigsten mutierte Gen, in etwa der Hälfte aller Krebsarten. Eine Analyse der Daten zeigte, dass p53 positive Patienten mit zusätzlicher Gabe von Vitamin D (IG) ein erhöhtes 5-Jahres PFS zeigen als Patienten ohne Vitamin D (PG; 79% vs. 57%; HR, 0.52; 95% KI, 0.31–0.88; p= 0.02). Die Chance für einen Rückfall war geringer in der IG für p53 positive Patienten im Vergleich zur PG (HR, 0.54; 95% KI, 0.30–0.98; p=0.04). Eine weitere Subgruppenanalyse nach Krebsart zeigte ein geringeres Risiko für Rückfall oder Tod in der IG für p53 positive Magenkarzinom Patienten (HR, 0.36; 95% KI, 0.14–0.95; p=0.04). Subgruppenanalysen nach VDR-Expressionslevel zeigen, dass Patienten mit hohem VDR Level (>272.5) eine sign. verringerte Todesrate haben (HR, 0.30; 95% KI, 0.09–0.96; p=0.04). Eine Post-Hoc Analyse nach Ki-67 zeigte keine sign. Effekte.

In einer weiteren Studie mit einer Subgruppenanalyse nach Immunantwort nach Tumor Stroma für RFS und OS zeigte sich in der höheren Gruppe von CD56+, dass die Rückfallrate signifikant geringer war in der IG (7.4%) als in der PG (20.5%, subdistribution hazard ratio (SHR), 0.35; 95% KI, 0.15–0.82), jedoch vergleichbar in der unteren Gruppe [422]. Es zeigten sich keine Unterschiede für weitere Untergruppen nach CD3+, CD4+, CD8+ oder CD45RO+. Auch bezüglich Rückfall oder Tod zeigten sich nur in der höheren Gruppe von CD56+ sign. geringe Häufigkeiten in der IG im Vergleich zur PG (11.1% vs. 24.4%, HR, 0.42; 95%KI, 0.20–0.87). Alle anderen Parameter zeigten keine Effekte, ebenso zeigte sich keine Effekte bezüglich Todesfällen allein.

In einer Subgruppenanalyse nach PD-L1 zeigte sich eine sign. Erhöhung von PD-L1 von Baseline zum Ende der Studie im untersten Quartil (Q1, p=0.0008) und eine sign. Reduktion im höchsten Quartil (Q5, p=0.0001) [424]. Die Autoren fanden sign. Vorteile für Tod in Q5 in der IG im Vergleich zur PG (HR, 0.34; 95% KI, 0.12–0.92) und Rückfall/Tod (HR, 0.37; 95% KI, 0.15–0.89), jedoch keine Effekte für Rückfall allein.

In einem weiteren Artikel mit einer Subgruppenanalyse entsprechend Bioavailable 25(OH)D auf RFS und OS, zeigte die Gruppe mit niedrigem Wert (Median < 1.71ng/mL, n=177) bezüglich 5-Jahres RFS bessere Ergebnisse in der IG als in der PG (77 vs. 58%, (HR, 0.54; 95% KI 0.31–0.95; p = 0.03). Es zeigte sich keine Unterschiede für die hohe Gruppe (Median >1.71ng/mL, n=178). Es wurden keine Effekte für das 5-Jahres OS gefunden [425].

Studien mit gemessenem Ausgangsspiegel, jedoch ohne Messung des Endspiegels

Physische Funktion, Phasenwinkel und fettfreie Masse bei Prostatakarzinom unter Androgen-Deprivations-Therapie (ADT)

Die Studie von Inglis et al. (2021) [415] ist eine explorative Analyse der Studie von Peppone et al. (2017) [428], jedoch wurde von diesem Artikel nur ein Abstract veröffentlicht, so dass dies nicht in die Leitlinie eingeschlossen wurde. Inglis et al. (2021) verglichen den Einfluss von hochdosiertem Vitamin D (Vitamin D 50.000 I.E./Woche) und der Einnahme von einem Multivitamin (600 I.E./Tag Vitamin D + 210 mg/Tag Kalzium und Kalzium -Supplement 800 mg/Tag, IG) mit der Einnahme eines Placebos und dem Multivitamin (PG) für 24 Wochen auf physische Funktion bei älteren (>60 Jahren) Prostatakarzinompatienten mit Vitamin-D Spiegeln unter 32ng/ml unter ADT [415]. Die Ergebnisse zeigen signifikant breitere Phasenwinkelwerte in der IG als in der PG nach 12 (5.80 ± 0.13 vs. 5.34 ± 0.12; p = 0.014; 95 % KI 0.824, 0.098) und 24 Wochen (5.90 ± 0.15 vs. 5.40 ± 0.14; p = 0.018; 95 % KI 0.922, 0.090). Es wurden keine Unterschiede gefunden für physische Funktion, gemessen mit Griffstärke, 6 Minuten Gehen, Beinstreckung und der Short Performance Physical Battery (SPPB). Die Studie ist doppelt verblindet und überprüft die Adhärenz mit Tabletten zählen. Jedoch hat die Studie auch eine kleine Stichprobe und es gibt keine Angaben zu einer Poweranalyse. Auch werden keine Informationen zum Vitamin D Spiegel zum Ende der Studie gegeben. Es ist somit unklar, ob Vitamin D hier über den Supplementierungseffekt hinaus aufgenommen wurde.

Progressionsfreies Überleben und allgemeines Überleben

In der offenen Studie von Antunac Golubić et al. (2018) wurde die Wirksamkeit der Behandlung des metastasierten Kolorektalen Karzinoms (mCRC) mit alleiniger Standard-Chemotherapie (KG, n= 34) und der Standard-Chemotherapie in Kombination mit Cholecalciferol 2000 IE täglich verglichen (IG, n = 37) [413]. Alle bis auf einen Patienten hatten ein Vitamin D Defizit. Die Ergebnisse nach 46 Monaten zeigten, dass 2.000 IE Vitamin D täglich keinen Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (für beide Arme im Median 10,5 Monate) oder das allgemeine Überleben (im Median: IG 39 vs. KG 40 Monate, Mortalität: HR = 1.0064, 95% KI = 0.3882, 2.609, p = 0.9895) hatte. Die Studie hat eine kleine Stichprobengröße und die Compliance war schlecht, weshalb keine Messungen zur Veränderung des Vitamin D Spiegels durchgeführt wurden. Insgesamt geben die Autoren sehr oberflächliche Beschreibungen in der Studie, insbesondere bei der Präsentation der Ergebnisse.

Studien ohne Spiegelmessung

Die Wirksamkeit von Vitamin D bezüglich Gesamt- oder progressionsfreien Überlebens wurde in drei zweiarmigen Studien mit Prostatakrebspatienten [397][398][403]und in einer kleinen Studie mit Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren untersucht. In der Aktualisierung wurde noch die Studie von Akiba et al. (2018) mit Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) ergänzt [412].

Bei Attia et al. (2008), bei denen die Wirksamkeit von Vitamin D2 zusätzlich zur Docetaxelbehandlung betrachtet wurde, zeigten sich sowohl beim Gesamt-, als auch progressionsfreien Überleben keine signifikanten Unterschiede zwischen den Armen (N = 70; jeweils Median in Monaten: OS: 10μg Vitamin D2-Analog/Tag: 17.8 (95% KI 14.9-23.6), Placebo: 16.4 (95% KI 11.9-23.8), p = 0.383; PFS: Vitamin D2 Analog: 6.17 (95% KI 4.20-10.17), Placebo: 6.20 (95% KI 4.83-9.07), p = 0.764) [397]. In dieser Studie war bei vier Patienten eine Vitamin D-Dosisveränderung aufgrund von Nebenwirkungen nötig (Grad 4 Hyperkalzämie: n = 1, Grad 2 Hyperkalzämie: n = 3). Die anderen beiden Studien untersuchten den Vitamin D3 Analog DN-101. Bei Beer et al. (2007) lebten die Patienten im Interventionsarm (Docetaxel + 45µg DN-101/Woche, 6 Zyklen jeweils 3 Wochen lang) durchschnittlich länger als im Kontrollarm, deren Patienten statt Vitamin D Placebos erhielten  (N = 125, HR = 0.67 (95% KI 0.45, 0.97), p = 0.04) [398]. Keine signifikanten Unterschiede fanden sich beim progressionsfreien Überleben (Median in Monaten: DN-101: 7.9, Placebo: 7.6, p = 0.7). Aufgrund des positiven Ergebnisses hinsichtlich Gesamtüberlebens, welches in der Studie nur sekundär betrachtet wurde, führte die Autorengruppe noch eine weitere Studie mit DN-101 durch, bei der das Überleben primär untersucht wurde [403]. Diese Studie (N = 953) betrachtete zwei Arme, wobei ein Arm zusätzlich zu Docetaxel (wöchentlich, Dauer: 3 Wochen) und Dexamethasone den Vitamin D3 Analog DN-101 (Häufigkeit: Tag 1, 8 und 15 des 28-Tage Zyklus) erhielt und der zweite Arm zusätzlich zu Docetaxel (Häufigkeit: Tag 2 des 22-Tage Zyklus) und Dexamethasone zweimal täglich 5 mg Prednison einnahm. In dieser Studie fanden die Autoren im Widerspruch zur vorherigen Studie einen signifikanten Unterschied zugunsten der Patienten im Kontrollarm (Median in Monaten: Vitamin D: 17.8 (95% KI 16.0-19.5), Prednison: 20.2 (95% KI 18.8-23.0), p = 0.002). Die Hyperkalzämie war im Vitamin D-Arm höher als im Kontrollarm, es wurden jedoch keine p-Werte angegeben (Hyperkalzämie insgesamt: Vitamin D3: 5.9%, Prednison: 0.6% Grad ≥ 3: Vitamin D3: 0.8%, Prednison: 0.2%). Da jedoch bei Scher et al. (2011) beide Arme unterschiedliche Therapieregime für die Chemotherapie bekamen, kam der Überlebensnachteil im Vitamin D-Arm höchstwahrscheinlich durch die konventionelle Behandlung zustande und nicht durch den Einfluss von Vitamin D [403]. Wegen dieses gravierenden Mangels an der Studie, können deren Ergebnisse nicht als Grundlage für Aussagen zur Wirksamkeit von Vitamin D herangezogen werden. In der Studie von Walsh et al. (2010) wurden schließlich 32 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren hinsichtlich progressionsfreien Überlebens betrachtet [405]. Der Interventionsarm bekam drei Wochen vor der Tumoroperation 3 Wochen lang 4µg Vitamin D3 (pro Woche jeweils 3 Tage täglich, dann vier Tage Pause) und der Kontrollarm nichts. Im Vitamin D3 Arm dauerte die Zeit bis zum Rezidiv signifikant länger als im Kontrollarm (Median in Tagen: Vitamin D3: 620. Nichts: 181, p = 0.048).

Zusammenfassen lässt sich wegen der Heterogenität der Befundlage und wegen den teilweise starken methodischen Mängeln aus diesen Ergebnissen keine Empfehlung ableiten. So wurden in keiner der Studien Angaben zur Entwicklung des Vitamin D Spiegels als Kontrolle der Intervention berichtet. Andere Kritikpunkte waren unter anderem die sehr kleine Stichprobe bei Walsh et al. (2010) [405] und natürlich die oben erwähnten unterschiedlichen Chemotherapieregime bei Scher et al. (2011) [403]. Aus der Grundlagenforschung gibt es Hinweise auf Unterschiede (Polymorphismen) bei den Rezeptoren, deren Bedeutung aber noch unklar ist. Möglicherweise haben sie einen Einfluss auf die Vitamin D-Wirkung und damit auf die Ergebnisse von Studien.

Tumoransprechen beim Prostatakrebs, insbesondere PSA-Ansprechen, analysierte das systematische Review und zwei randomisiert kontrollierte Studien als primären Endpunkt [397][398][399]. In das systematische Review von Hackshaw-McGeagh et al. (2015) [399] wurden insgesamt 44 randomisiert kontrollierte Studien eingeschlossen, wobei nur drei der Studien mit zusammen 134 Patienten (Beer et al., 2004 [429]: N = 37; Gee et al., 2013 [430]: N = 31 und Wagner et al., 2013 [431]: N = 66) als Intervention Vitamin D betrachteten. In allen drei Studien nahmen die Patienten im Zeitraum vor der Operation täglich entweder Vitamin D2 bzw. D3 oder Placebos ein (Beer et al., 2004 [429]: 4 Wochen 0.5μg Calcitriol pro kg vs. Placebo; Gee et al., 2013 [430]: 4 Wochen 10 μg Vitamin D2 vs. keine Intervention; Wagner et al., 2013 [431]: 3-8 Wochen Vitamin D3: 400 IU vs.  10000 IU vs. 40 000 IU). Über alle drei Studien hinweg zeigten sich so gut wie keine signifikanten Unterschiede zum PSA-Ansprechen. Kritikpunkte an diesem systematischen Review sind, dass die drei eingeschlossenen Studien sehr heterogen waren, unter anderem betrachteten die Studien teilweise nur den Zeitraum vor der Operation [430][431], während Beer et al. (2004) den PSA-Spiegel nach der Operation zwischen den Armen verglich [429]. Zudem fanden sich in keiner Studie Angaben zum Vitamin D Spiegel und alle drei eingeschlossenen Studien hatten nur kleine Stichprobenzahlen teilweise ohne Poweranalyse. Attia et al. (2008) und Beer et al. (2007) stellten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich PSA-Ansprechen fest (Attia et al., 2008 [397]: Vitamin D2: 46.7%, Placebo: 39.4%, p = 0.560; Beer et al., 2007 [398]: Vitamin D3-Analog: 63%, Placebo: 52%, p = 0.07). Keine Gruppenunterschiede wurden auch bei der Tumoransprechrate nach den WHO-Kriterien (Attia et al., 2008 [397]: Partiellem Tumoransprechen: Vitamin D2: 812.5% (3 Pat.), Placebo: 8.7% (2 Pat.), p = 0.672;  stabile Krankheit: Vitamin D2: 70.8% (17 Pat.), Placebo: 60.9% (14 Pat.), p = 0.471; Progression: Vitamin D2: 16.7% (4 Pat.), Placebo: 30.4% (7 Pat.), p = 0.265) und bei der Ansprechrate nach den RECIST-Kriterien gefunden (Beer et al., 2007 [398]: Anzahl mit Tumoransprechen: A: 29%, B: 24%, p = 0.51). Zusammengefasst weisen diese Ergebnisse zum Tumoransprechen auf eine fehlende Wirksamkeit von Vitamin D beim Tumoransprechen hin. Die Validität der zusammengefassten Ergebnisse ist jedoch wegen der Heterogenität jeweils im Studienaufbau und der methodischen Mängel eingeschränkt.

Vaginale Atrophie bei Brustkrebspatienten unter Tamoxifen

Keshavarzi et al. (2019) schlossen 96 Brustkrebspatientinnen ein [411]. Diese wurden in 3 Gruppen randomisiert: die erste Gruppe erhielt Vaginalzäpfchen mit Vit. D (IG, n = 32, 2 g der Grundsubstanz + 1000 IE Vitamin D (0,025 mg), Dosierung: 1 Zäpfchen / Tag), die zweite Gruppe erhielt Vaginalzäpfchen mit Vit. E (VG, n=32, 2g Grundsubstanz + 1 mg Vitamin E) und die dritte Gruppe ein Placebo-Zäpfchen (PG, 2g der Grundsubstanz). Alle Probanden nutzten ein Zäpfchen täglich zur Nacht für 8 Wochen. Es wurden keine Messungen der Vitamin Spiegel vorgenommen, so dass keine Aussage getroffen werden kann, ob ein Defizit zum Studienbeginn vorlag. Über den Lauf der Studie zeigte sich für Vaginalatrophie (gemessen mit VMI mit Kontrolle für Zeit des Tamoxifens) ein sign. Verbesserung in der IG und der VG (p‘s<0.001), jedoch nicht für die PG (p=0.074). zum Ende der Studie fanden die Autoren einen sign. Unterschied zwischen den Gruppen (p<0.001, keine Einzelvergleiche gegeben), dabei auch für Superficial und parabasal cells (p’s<0.001), jedoch nicht für intermediate cells (p=0.343). Bezüglich des pH-Werts zeigte sich schon zur Baseline ein sign. Unterschied zwischen den Gruppen (p=0.008, keine Einzelvergleiche gegeben, augenscheinlich höher in der IG und VG im Vergleich zur PG). Von Baseline zum Ende der Studie zeigte sich eine Reduktion in der IG und VG, sowie Anstieg in der PG (p<0.001) und ein sign. Unterschied zwischen den Gruppen zum Ende der 4. und 8. Woche (p=0.011, p<0.001, keine Einzelvergleiche gegeben). Gemessen mit dem Athrophy Fragebogen (niedrige Werte= besser), zeigte sich von Baseline bis Ende der 8. Woche eine sign. Reduktion in der IG und VG (p’s<0.001), jedoch nicht für die PG (p=0.564). Es zeigten sich sign. Unterschiede zwischen den Armen zum Ende der 2., 4. und 8. Woche (p=0.017, p<0.001, p<0.001, keine Einzelvergleiche gegeben). Es werden keine Vergleiche zwischen den einzelnen Gruppen durchgeführt, sodass statistisch unklar ist, ob sich die IG und VG signifikant unterscheiden. Zusätzlich gibt es keine Daten zu den einzelnen Skalen des Atrophie Fragebogens. Auffällig ist, dass schon sehr kleine Unterschiede signifikant werden (z.B. Anstieg pH in der PG nur 0.05 und hochsignifikant geworden). Die Autoren haben trotz sehr vieler Tests nicht für multiples Testen korrigiert, sodass hier die Gefahr für falsch-signifikante Ergebnissen nicht ausgeschlossen werden kann.

Toxizität

Abgesehen von den bereits vorgestellten Endpunkten wurde in vielen Studien die Toxizität der konventionellen Behandlung analysiert [397][398][399][403]. In den Studien des systematischen Reviews von Hackshaw-McGeagh et al. (2015) wurden über alle Studien hinweg höchstens Grad 1 Nebenwirkungen berichtet und es gab keine Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen [399]. Über die Studien von Attia et al. (2008), Beer et al. (2007) und Scher et al. (2011) hinweg gab es eine große Heterogenität in den Befunde zur Wirksamkeit von Vitamin D auf die Toxizität von Docetaxel (jeweils Anzahl: Attia et al., 2008 [397]: Grad 3 Diarrhö: Vitamin D2: 6, Placebo: 0, p = 0.025, Grad 3 Neutropenie: Vitamin D2:1, Placebo: 8, p = 0.012; Rest nicht signifikant; Beer et al., 2007 [398]: Grad 3/4 Nebenwirkungen: Vitamin D3: 22%, Placebo: 28%; schwerwiegende Nebenwirkungen: Vitamin D3: 27%, Placebo: 41%, p = 0.023; Scher et al., 2011 [403]: keine signifikanten Unterschiede).

In einer anderen Studie mit 23 Brustkrebspatientinnen wurde untersucht, inwiefern eine Creme mit dem Vitamin D3 Analog Calcipotriol (Daivonex) im Vergleich zu einer Kontrollcreme (Aqua Creme), die Radiodermatitis verringern kann [401]. Dafür wurde bei den Patientinnen während der gesamten Radiotherapie eine Hälfte der Brust mit der Vitamin D3-Creme und die andere Hälfte der Brust mit der Aqua-Salbe eingestrichen. Nach klinischer Einschätzung zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Cremes (Kein Unterschied: 20/23 (87%) der Patienten; Vitamin D3 schlechter: 2/23 (9%) der Patienten; Vitamin D3 besser: 1/23 (4%)). Aus dieser sehr kleinen Einzelstudie kann noch keine Empfehlung von Radiodermatitis geschlussfolgert werden.

Wie schon bei den einzelnen Bereichen beschrieben, liegen zum jetzigen Zeitpunkt über alle Studien zur Toxizität der schulmedizinischen Behandlung hinweg noch keine ausreichenden Ergebnisse für oder gegen eine Wirksamkeit von Vitamin D vor.

Nebenwirkungen

Die meisten Studien berichten keine Nebenwirkungen oder assoziierten diese nicht mit der Intervention.

In Helde Frankling et al. (2021) werden folgende Nebenwirkungen berichtet: 1 Fall von Nierenversagen in der IG, je n=2 in IG und PG milde Hyperkalzämie, Gastrointenstinale Symptome (milde Diarrhöe, Übelkeit und Bauchschmerzen) IG n=2 und PG n=1, erhöhte Kreatinlevel in IG n=1, Kurzatmigkeit in PG n=1. Es werden keine Angaben gemacht ob diese interventionsassoziiert sind [409].

In Ng et al. (2019) wurden folgende Neben-/Wechselwirkungen (CTCAE) berichtet, die laut Autoren möglicherweise im Zusammenhang mit Vitamin D3 standen: Hyperphosphatämie (n = 1 in hochdosierter Vitamin D Gruppe) und Nierensteine (n=1 in Standard Dosisgruppe) [410].

In Raoufinejad et al. (2019) wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen für das Auftreten von Nebenwirkungen gefunden [427]. Jedoch geben Sie an, dass von den 27.5 % in der Interventionsgruppe, die Hyperphosphatämie entwickelten, 20 % möglicherweise im Zusammenhang mit der Intervention stehen (bei 7.5 % unwahrscheinlich). Die Fälle von Hyperkalzämie in der Interventionsgruppe (2.5 %) waren wahrscheinlich nicht im Zusammenhang mit der Intervention. Alle gemeldeten Ereignisse waren „nicht schwerwiegend“ und „leichter Grad 1“. Nur bei 2.5 % der Patienten in der IG und 7.5 % der Patienten in der PG, die als „leichte Stufe 2“ eingestuft wurden, musste die Intervention vorübergehend für einige Dosen ausgesetzt werden, um Serum-Kalzium und -Phosphor erfolgreich zu senken.

Die Studie von Urashima et al. (2019) berichtet von Frakturen in 3 Patienten in der IG (1.3%) und 5 in der PG (3.4%), Harnsteine in 2 Patienten in der IG (0.9%) und 0 in der PG, und keiner Entwicklung von erhöhtem Kalziumspiegel (Hyperkalzämie) [414]. In der Studie von 2020 [425] wird ebenfalls von diesen Ereignissen berichtet: In der Subgruppe mit niedrigem bioavailable 25(OH)D traten Frakturen auf in der IG n=1 und PG n=5 (p=0.04); in der Subgruppe mit hohem bioavailable 25(OH)D traten Frakturen auf in der IG n=2 und PG n=1 (p=0.94). Es wurden keine Unterschiede für andere Ereignisse berichtet (Harnsteine, andere Tumore, Nebenwirkungen, die zur Einweisung führten). Es wird jedoch keine klare Assoziation mit der Intervention berichtet.

Nebenwirkungen hochdosierter Nahrungsergänzungsmittel

Das Bundesinstitut für Risikobewertung [432] gab im Dezember 2023 eine Stellungnahme zu Hochdosierten Nahrungsergänzungsmitteln mit Vitamin D und dessen Gefährdungspotential heraus. Anhand der vorliegenden Daten kann angenommen werden, dass zusätzlich eingenommene hochdosierte Nahrungsergänzungsmittel mit 4.000 IE (100 µg) Vitamin D oder mehr im Vergleich zu niedriger dosierten Präparaten keinen größeren Nutzen haben [433][434]. Stattdessen erhöhen sie bei langfristiger Anwendung, insbesondere bei vulnerablen Gruppen das Risiko für unerwünschte Ereignisse.

In randomisiert kontrollierten Studien wurde bei älteren Frauen (mit Ausgangs normalem Vitamin Spiegel, sowie suboptimaler Versorgung mit Serum 25OHD < 20 ng/ml bzw. < 50 nmol/L) nach langfristiger Vitamin-D-Supplementierung von 4.000 IE (100 µg) oder mehr pro Tag im Vergleich zu niedrigeren Dosen eine dosisabhängige Abnahme der Knochendichte sowie eine erhöhte Sturzrate beobachtet [435][436].

Eine weitere Studie zeigte, dass die Einnahme von 4.000 IE (100 µg) pro Tag über drei Jahre bei Personen mit Herzkrankheiten und einem initialen mittleren 25OHD Level von <40 nmol/L zu einer Verschlechterung der Herzfunktion führen kann [437].

Ebenso wurde eine leichte Zunahme von Hyperkalzämie beobachtet, d. h. erhöhte Calcium-Serumspiegel, nach Einnahme von 4.000 IE (100 µg) Vitamin D pro Tag im Vergleich zu niedrigeren Dosen oder Placebo bei Personen mit Ausgangs normalem Vitamin Spiegel und Spiegeln unterhalb von 40 nmol/L [438][437]. Die Hyperkalzämien wurden zwar häufig im Zusammenhang mit einer hohen Calciumaufnahme beobachtet, jedoch zeigte sich für die Häufigkeit eine Dosis-Wirkungsbeziehung zur Vitamin-D Zufuhr. Eine andauernde Hyperkalzämie kann zu Nierensteinen, Nierenverkalkungen und letztendlich zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen.

Das Bundesinstitut für Risikobewertung schlussfolgert, dass diese potenziellen Risiken zusätzlich im Zusammenhang mit dem wachsenden Markt für mit Vitamin D angereicherte Lebensmittel betrachtet werden müssen.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Vitamin D wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Vitamin E gibt es in unterschiedlichen Formen, die unter dem Fachbegriff Tocopherole zusammengefasst werden. Sie sind fettlöslich und stecken besonders in Pflanzenölen, Weizenkeimen, Eiern und Nüssen. Die wichtigste Wirkung von Vitamin E im Körper ist eine antioxidative Eigenschaft und der Schutz der Körperzellen vor freien Radikalen.

Insgesamt wurden in die Leitlinie 21 randomisiert kontrollierte Studien eingeschlossen [444][445][446][455][439][440][441][452][456][457][442][454][443][331][449][448][450][451][458][453]. Von diesen 21 Studien nutzten 14 eine Kontrollgruppe mit Placebo, 6 eine Kontrollgruppe ohne Placebo und in einer Studie wurde keine Kontrollgruppe eingeschlossen [331].

Vitamin E und Gesamt- bzw. progressionsfreies Überleben (zu Empfehlung 7.31)

Gesamt- bzw. progressionsfreies Überleben wurde in drei Studien untersucht. In der ersten Studie mit Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die sich aus drei Publikationen zusammensetzte, wurde ursprünglich eine Kombination aus Betacarotin und Vitamin E zusätzlich zur Radiotherapie untersucht [439][440][441]. Die Betacarotin-Intervention wurde jedoch wegen Hinweisen auf eine schädliche Wirkung abgebrochen und nur noch Vitamin E (dl-α-Tocopherol) (400 IU/Tag; Dauer: Tag 1 Radiotherapie bis drei Jahre nach der Radiotherapie) im Vergleich zu Placebo verabreicht. Die folgenden dargestellten Ergebnisse beziehen sich nur auf die 384 Patienten, die Vitamin E allein bzw. Placebo erhalten haben. Innerhalb der ersten 3,5 Jahre nach der Randomisierung wurde im Vitamin E- im Vergleich zum Placebo-Arm eine höhere Inzidenz von Zweittumoren festgestellt, was in dieser Studie primär untersucht wurde (Vitamin E: 38/194, Placebo: 14/190; HR = 2.88 (95% KI 1.56, 5.31)). Zusätzlich dazu gab es in diesem Zeitraum im Vitamin E -Arm insgesamt mehr Ereignisse wie Rezidive oder Zweittumore (Vitamin E: 73/194, Placebo: 42/190; HR = 1.86 (95% KI 1.27, 2.72)) und über die gesamte Studiendauer hinweg wurden im Vitamin E -Arm mehr Todesfälle berichtet (Vitamin E: 65/194, Placebo: 47/190; HR = 1.43 (95% KI 0.98, 2.07). Erst 3,5 Jahren nach der Randomisierung war die Inzidenzrate von Zweittumoren und andere Ereignisse im Vitamin E Arm geringer (nur Zweittumore: Vitamin E: 6/105, Placebo: 17/129; HR = 0.41 (95% KI 0.16, 1.03), Ereignisse allgemein: Vitamin E: 10/89, Placebo: 18/119; HR = 0.71 (95% KI 0.33, 1.53)). In einer zweiten Studie ebenfalls mit Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (N = 54) fanden die Autoren keinen signifikanten Gesamtüberlebensunterschied zwischen dem Interventionsarm (400mg Vitamin E [Ephynal, Produtos Roche Quimicos e Farmaceuticos, Sao Paulo, SP, Brazil]; 2xtäglich; Dauer: gesamte Radiotherapie) und dem Placebo-Arm (Median in Monaten: Vitamin E: 8.5 (Range: 2–24); Placebo:12.5 (Range: 2–23); p = 0.126) [442]. In der Studie von Mazdak und Zia (2012) mit 46 Blasenkarzinompatienten nach der Tumoroperation wurden im Vitamin E-Arm (Dosis: 400 IU/Tag) signifikant weniger Rezidive als im Kontrollarm gefunden (Vitamin E [E‑Zavit Kapseln, Iran]: 19%, Nichts: 36%; RR = 0.53 (95% KI 0.19 – 0.92); OR = 0.42 (95% KI 0.19 – 0.92), p = 0.04; davon im ersten Jahr: A: 66.7%, B: 75%) [443]. Die Dauer bis zum Rezidiv war jedoch vergleichbar zwischen den Armen (Mittelwert in Monaten: Vitamin E: 9 (SD = 8.1), Nichts: 8.33 (SD = 6.1), p = 0.9), auch wenn man den Raucherstatus kontrollierte.

Zusammenfassend kann aufgrund der Studienlage nicht von einer positiven Wirkung ausgegangen werden. Die Studien von Bairati et al. (2005a, 2005b, 2006) zeigt zunächst sogar einen zeitlichen begrenzten Nachteil der Einnahme von Vitamin E, bevor eine positive Wirkung auftritt [439][440][441]. Insgesamt traten zudem mehr Todesfälle im Interventionsarm auf. Weitere Studien zeigen keinen oder einen positiven Effekt, welcher aber nicht das zeitliche Auftreten verzögert [442][443].

Vitamin E und periphere Polyneuropathie (zu Empfehlung 7.32)

Die meisten eingeschlossenen Studien untersuchten primär die Wirksamkeit von Vitamin E, die Toxizität der schulmedizinischen Behandlung vorzubeugen oder zu verringern. In insgesamt neun Studien wurde Chemotherapie induzierte Polyneuropathie (CPIN) betrachtet [444][445][446][331][449][448][450][451][447]. Signifikante Unterschiede zwischen Vitamin E- und Kontrollarm wurde in fünf Studien davon gefunden. In beiden Studien von Argyriou et al. (2006a, 2006b), die verschiedene Krebspatienten in die Stichprobe einschlossen, bekam der Interventionsarm während und dann bis drei Monate nach der Chemotherapie (je Studie unterschiedlich basiertes Regime: Argyriou et al., 2006a [445]: Paclitaxel; Argyriou et al., 2006b [446]: Cisplatin) zweimal täglich 300mg Vitamin E (dl-α-Tocopherol; Eviol soft gelatin capsules, G.A. Pharmaceuticals, Athen, Griechenland) und der Kontrollarm stattdessen nichts). Unabhängig vom untersuchten Chemotherapie-Regime tauchten in der Intention-to-Treat-Population jeweils im Vitamin E Arm signifikant weniger Fälle von Chemotherapie-induzierter peripherer Neuropathie (CIPN, ermittelt über einen CIPN-Score basierend auf elektrophysiolog. Werten und selbstberichteten Symptomen) auf als im Kontrollarm (Argyriou et al., 2006a [445]: N = 37; 5/18 (27.8%); Nichts: 13/19 (68.4%), p = 0.032; Argyriou et al., 2006b [446]: N = 35; Vitamin E: 5/16 (31.25%); Nichts: 13/19 (68.4%), p = 0.03). Auch bei Pace et al. (2003, 2010), die Cisplatin betrachteten, wurde im Vitamin E (α-Tocopherol, Rigentex, Bracco, Milan, Italien) Arm jeweils weniger CIPN (Score auf Basis neuropathischer Anzeichen/Symptome und elektrophysiolog. Veränderungen (TSN)) als im Kontrollarm berichtet (jeweils Mittelwert: Pace et al., 2003 [448]: N = 27; 300mg/Tag Vitamin E: 2.1 (SD = 2.1); Nichts: 4.7 (SD = 2.9), p < 0.01); Pace et al., 2010 [449]: N = 41; 400mg Vitamin E/Tag: 1.4 (SD = 1.5); Placebo: 4.1 (SD = 4.5), p < 0.01); Anzahl TNS Grad > 3: Vitamin E: 1/17 (5.9%); Placebo: 10/24 (41.7%), p < 0.01, RR = 0.14 (95% KI 0.02; 1.00), p < 0.05). In der letzten signifikanten Studie von Mondal et al. (2014) hatten Patienten, die zusätzlich zur Chemotherapie (Paclitaxel) Vitamin E (nicht näher bestimmt) einnahmen zwar einen vergleichbaren CIPN-Symptomverlauf mit Patienten, die Vitamin B12 bekamen, aber einen signifikant besseren Verlauf im Vergleich zu Patienten, die Acetyl-L-Carnitin (ALC) oder Glutamin erhielten (400 mg Vitamin E/Tag vs. 500 μg Vitamin B12/3xTag: Sensorik: p = 0.446; Motorik: p = 0.227; Schmerzen: nicht signifikant, p nicht berichtet; Vitamin E vs. 250 mg ALC/Tag (je 7 Tage pro Chemotherapie-Zyklus) bzw. Vitamin E vs. 10 mg Glutamin/3xTag, je Tag 2-5 pro Zyklus: Sensorik/Motorik/Schmerzen: jeweils p < 0.01) [331].

Im Gegensatz dazu unterschieden sich in den übrigen Studien Interventions- und Kontrollarm kaum oder gar nicht. Die vorliegende Studienlage gibt Hinweis auf einen positiven Effekt von Vitamin E auf periphere Polyneuropathie. In 4 Studien wurden signifikante Unterschiede zugunsten des Vitamin E-Arms gefunden im Vergleich zum Kontrollarm gefunden [445][446][449][448]. Allerdings liefern diese Studien unzureichende Informationen über die Stichprobe und letztere Studie hat einen sehr hohen Drop-Out zu verzeichnen (beide Studien von Pace et al. >40%). Weitere 4 Studien [444][447][450][451]finden hingegen keinen Unterschied zwischen dem Interventions- und dem Kontrollarm und eine Studie [331] findet bessere Werte für Neuropathie im Interventionsarm im Vergleich zur Einnahme von Acetyl-L-Carnitin und Glutamin, aber keinen Unterschied zur Einnahme von Vitamin B12. In dieser Studie wurde kein Kontrollarm ohne Einnahme eines Präparates eingeschlossen, so dass keine Aussage zur einzelnen Wirkung gemacht werden kann. Die hohe Heterogenität, auch in den Rahmenbedingungen und den daraus resultierenden Ergebnissen sollte bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden.

Vitamin E und Hitzewallungen in der Mammakarzinombehandlung (zu Empfehlung 7.33)

In der Studie von Barton et al. (1998) wurden zwei Gruppen von Brustkrebspatientinnen untersucht, von denen die eine Hälfte zuerst vier Wochen lang täglich Vitamin E (Succinate) erhielt und anschließend vier Wochen lang ein Placebo und die andere Hälfte genau anders herum erst ein Placebo und dann Vitamin E erhielt [452]. Sowohl innerhalb der ersten vier Wochen, als auch innerhalb der zweiten vier Wochen zeigten sich keine bedeutsamen Gruppenunterschiede zwischen den beiden Studienarmen (1. Phase: Häufigkeit pro Tag: A: 25%, B: 22%, p = 0.90; Schwere: A: 28%, B: 20%, p = 0.68 vs. 2. Phase Cross-Over: Häufigkeit pro Tag: A: 0.04%, B: 17%, p = 0.32; Schwere: A: 0.03%, B: 25%, p = 0.24). Betrachtet man die Unterschiede zwischen Placebo und Vitamin E innerhalb jeweils einer Patientin, zeigte sich im Durchschnitt ein bedeutsamer Unterschied zwischen Vitamin E und Placebo. Laut den Ergebnissen dieser Studie war die Abnahme der Hitzewallungen um eine Hitzewallung pro Tag stärker im Vitamin E-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm. Dieser Unterschied war jedoch laut der Autoren klinisch marginal. Bei der Frage nach der Präferenz bevorzugte nur ein Drittel der Patientinnen Vitamin E (Vitamin E: 32%, Placebo: 29%, keine Präferenz: 38%). Positiv an dieser Studie war die große Stichprobe mit doppelter Verblindung. Negativ war jedoch die relativ hohe Ausfallrate. Zudem können weitere Risiken für Verzerrungen durch die schlechte Berichtsqualität nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund einer Studie kann keine abschließende Aussage zur Wirkung von Vitamin E auf Hitzewallungen getroffen werden.

Vitamin E und Ototoxizität (zu Empfehlung 7.34)

In der Studie von Villani et al. (2016) wurden zwei Gruppen von Krebspatienten untersucht, die alle Chemotherapie erhielten [453]. Ein Arm nahm zusätzlich zur Chemotherapie täglich 400mg Vitamin E (Rigentex–Bracco, Milan, Italien) ein und der Kontrollarm stattdessen Placebos. Untersucht wurde die Wirksamkeit von Vitamin E, die Nebenwirkung der Chemotherapie auf das Innenohr, insbesondere die Sinneszellen des Hör- und Gleichgewichtsorganes, oder den zugehörigen Hirnnerven abzumildern. Sowohl im 2000 Hz, als auch im 8000 Hz-Bereich wurde die Hörfähigkeit der Patienten im Kontrollarm bedeutsam schlechter (2000 Hz: Rechtes Ohr: A: p = ns; B: p = 0.05; Linkes Ohr: A: p = ns, B: p = 0.04; 8000 Hz: Rechtes Ohr: A: p = ns; B: p = 0.04; Linkes Ohr: A: p = ns, B: p = 0.03; kA von Werten, nur ungenaue Grafik, keine Gruppenunterschiede getestet), während sich im Vitamin E-Arm keine Unterschiede zeigten. Ansonsten fanden sich keine bedeutsamen Unterschiede. An diese Studie gibt es zahlreiche Kritikpunkte. Vor allem die hohe Ausfallrate im Laufe der Studie von über 70% der Patienten in jedem Arm macht eine starke Verzerrung der Ergebnisse sehr wahrscheinlich. Aufgrund weniger demographischer Variablen und der geringen Stichprobengröße kann nicht zweifellos von einer Vergleichbarkeit der Gruppen durch die Randomisierung ausgegangen werden.

Aufgrund der qualitativen Mängel der Studie und dem fehlenden Gruppenvergleich kann aufbauend auf dieser Studie keine Aussage zur Wirksamkeit von Vitamin E auf die Hörfähigkeit getroffen werden.

Vitamin E und RTX induzierte Fibrose

Da in der folgenden Studie keine reine Vitamin E Gabe stattfand, kann keine Empfehlung formuliert werden und die Studie wird nur im Hintergrundtext erwähnt.

Die Studie von Delanian et al. (2003) untersuchte die Wirksamkeit von unter anderem Vitamin E (nicht näher bestimmt), eine strahleninduzierte Fibrose bei Brustkrebspatientinnen zu lindern [456]. Über einen Zeitraum von sechs Monaten wurden vier verschiedenen Studienarme untersucht, von denen ein Arm zusätzlich zur Radiotherapie eine Kombination aus Vitamin E und Pentoxifyllin, ein Arm Pentoxifyllin und ein Placebo, ein Arm nur Vitamin E und ein Placebo und der Kontrollarm stattdessen zwei Placebos erhielt. Da, sowohl bezüglich der Oberflächenreduktion, als auch der Volumenreduktion der Fibrose der Vitamin E/Placebo-Arm vergleichbare Werte wie der Kontrollarm (Reduktion in % [SD] nach 6 Monaten Oberfläche: Vitamin E: 40,0 [32,0] vs. Placebo: 42,6 [17,4]; Volumen: Vitamin E: 52,8 [29,4] vs. Placebo: 50,8 [23,9]) und ungünstigere Werte wie die Kombination aus Vitamin E und Pentoxifyllin zeigte (Reduktion in % [SD] nach 6 Monaten Oberfläche: 60,2 [10,7]; Volumen: 73,0 [7,2]), kann nicht von einem alleinigen Effekt von Vitamin E auf die Radiotherapie assoziierte Fibrose ausgegangen werden. Positiv an dieser Studie waren die doppelte Verblindung und der geringe Dropout. Negativ war die kleine Stichprobe (vor allem gewählten statistischen Methoden). Zusätzlich dazu können weitere Verzerrungen wegen der schlechten Berichtsqualität nicht ausgeschlossen werden (z.B. keine Angaben zu paarweisen Gruppenvergleichen). 

Anmerkung: Es gibt Hinweise darauf, dass eine erhöhte Gabe von Vitamin E während der Krebsbehandlung die Wirkung der Chemo- oder Radiotherapie entgegenwirken könnte.

Vitamin E und Mukositis (zu Empfehlung 7.35 & 7.36)

Insgesamt 3 Studien erfassten den Einfluss von Vitamin E auf die Entwicklung von Mukositis, davon fanden 2 Studien einen signifikanten Effekt zugunsten der Intervention mit Vitamin E. Die Studie von Ferreira et al. (2004) untersuchte bei 54 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren die aufgetretene Anzahl und Dauer von Mukositis [442]. Die Probanden erhielten entweder 2x täglich 400mg Vitamin E [Ephynal, Produtos Roche Quimicos e Farmaceuticos, Sao Paulo, SP, Brazil] ab dem Beginn der Chemotherapie (A) oder ein Placebo (B). Es zeigten sich signifikante Unterschiede bzgl. Anzahl an Mukositis-Ereignissen (A: 36 (21.6%), B: 54 (33.5%); Relative Risk [RR] = 0.643, 95% KI = 0.42–0.98, p = 0.038) und Anzahl an Patienten mit Schmerzen/Esseinschränkungen (A: 3 (10.7%); B:14 (53.8%); p = 0.0001). Hingegen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich Dauer der Mukositis (Median in Wochen: A: 1 (Range: 0-5), B: 2 (Range: 0-5), p = 0.102) und bezüglich des Gewichtsverlusts (in kg: (Mittelwert Baseline - Mittelwert während RTx): A: 4.9, B: 5.5, p = 0.249). Positiv anzumerken ist die doppelte Verblindung und die durchgeführte Intention-To-Treat-Analyse. Die Studie liefert allerdings auch keine Angaben zum Drop-Out und eine insgesamt schlechte Berichtsqualität. In der Studie von Azizi et al. (2015) schloss insgesamt 76 Probanden randomisiert in 3 Gruppen ein (A: CTx + Vitamin E-Paste, 1g, 2xtäglich; Dauer Tag -2 CTx bis 20 Tage nach Ende des CTx Zyklus, 4 CTx Zyklen vs. B: CTx + Vitamin E-Tablette, oral, 200mg, Rest: s.o. vs. C: CTx + Placebopaste [Präparat nicht näher bestimmt]) [455]. Hierbei zeigten sich nach dem 3. und 4. Zyklus signifikante Unterschiede bezüglich der Anzahl der Patienten mit Grad 3-4 Mukositis (Nach 3. Zyklus: A: 21.7%, B: 33.3%, C: 31.8%, p = 0.01; Nach 4. Zyklus: A: 26.3%, B: 43.7%, C: 42.8%, p = 0.01) zugunsten des Vitamin E-Paste-Arms. Zusätzlich wurden ab diesem Zeitpunkt auch Unterschiede bezüglich der Stärke der selbsteingeschätzten Schmerzen gefunden (jeweils Mittelwert: nach 3. Zyklus: A: 2.43, B: 3.8, C: 4.4, p = 0.05; nach 4. Zyklus: A: 2.9, B: 4.33, C: 4.86, p = 0.001), ebenfalls zugunsten des Vitamin E-Paste-Arms. Es fand ein hoher Drop-Out statt und die Berichtsqualität ist als schlecht anzusehen. Eine mögliche Verzerrung der Ergebnisse durch diese und weitere Mängel ist nicht auszuschließen. In der Studie von Ghoreishi et al. (2007), in der Leukämiepatienten vor und nach einer Knochenmarktransplantation untersucht wurden, fanden sich keine Gruppenunterschiede (n = 60; A: CTx + OP + Vitamin E [nicht näher bestimmt], 400mg 2xtäglich; Dauer: Tag -7 OP bis Tag 28 OP vs. B: CTx + OP + Placebo) bezüglich des Mukositis-Grad [454]. Die statistische Vorgehensweise ist in dieser Studie nicht ganz sauber.

Die Studienlage gibt Hinweis auf einen positiven Einfluss von Vitamin E auf die Häufigkeit von Mukositis und damit verbundenen Schmerzen bzw. Essstörungen. Insbesondere gibt die Studie von Azizi et al. (2015) Hinweis auf eine besser Wirkungsweise von Vitamin E bei topischer Anwendung im Vergleich zur oralen [455]. Aufgrund der teilweise gravierenden methodischen Mängel können die Ergebnisse nicht vollends ohne Einschränkungen interpretiert werden. 

Vitamin E und Neutropenie

Da die Durchführung der Behandlung in der folgenden Studie nicht mehr den aktuellen Standards der Medizin entspricht, wird auf Grundlage der Studie keine Empfehlung zum Endpunkt Neutropenie formuliert.

In der Studie von Ghoreishi et al. (2007) wurden verschiedenen Leukämiepatienten vor der Knochenmarktransplantation in zwei verschiedene Gruppen eingeteilt [454]. Eine Gruppe begann sieben Tage vor der Operation bis 28 Tage danach zusätzlich zur Chemotherapie noch Vitamin E (nicht näher bestimmt) einzunehmen, während die andere stattdessen nur ein Placebo erhielt. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich der durchschnittlichen Dauer von Neutropenie (p = 1). Kritikpunkte an dieser Studie sind, dass nicht berechnet wurde, ob die Stichprobengröße ausreichend ist, um statistisch aufzudecken, dass Gruppenunterschiede zum Beginn der Studie nicht ausgeschlossen sind und allgemein die schlechte Berichtsqualität. So gab es z.B. keine Angaben zur Ausfallrate in den beiden Gruppen und es gibt z.B. jeweils keine Angaben zur Inzidenz der untersuchten Variable, sondern es wird nur die Dauer untersucht und berichtet.

Obwohl aufgrund einer Studie keine eindeutige Aussage über Wirkung getroffen werden kann, gibt die vorliegende Studie keinen Hinweis auf eine positive Wirkung von Vitamin E auf die Dauer von Neutropenie.

Vitamin E und Speichelfluss beim Schilddrüsenkarzinom

Aufgrund der fehlenden Aussagekraft der folgenden Studien wurden aufbauend keine Empfehlungen formuliert, sondern die Ergebnisse der Vollständigkeitshalber nur im Hintergrundtext berichtet.

Die zwei eingeschlossenen Studien fanden beide einen signifikanten Effekt von Vitamin E auf den Speichelfluss bei Schilddrüsenkarzinom-Patienten [457][458]. Erstere Studie schloss 36 Probanden ein, diese wurden in zwei Gruppen randomisiert (A: Radiojodtherapie (RJT) + Vitamin E [nicht näher bestimmt] oral, 800 IU/Tag; Dauer: ab Woche -1 RJT 5 Wochen lang vs. RJT + Placebo) und fand einen signifikanten Unterschied bezüglich Radiojoduptake (FUR) bei der linken Glandula parotis (Mittelwert T0-T1 (SD): FUR: A: 0.39 (95% KI 0.97; –2.88, 0.97); B: 0.09 (95% KI 0.47; –0.84, 1.06), p = 0.04) und Exkretionsfraktion (EF) bei der rechten Glandula parotis (Mittelwert T0-T1 (SD): EF: A: 0.43 (95% KI 9.48; –15.16, 23.57); B: 11.15 (95% KI 22.49; –13.7, 60.9), p = 0.04). Zudem fanden die Autoren einen signifikanten Unterschied bezüglich der Anzahl der Speicheldrüsen mit mehr als 15% Abnahme hinsichtlich der Exkretionsfraktion (A: 3/38 (7.9%), B: 9/34 (26.5%), p = 0.035). Upadhyaya et al. (2017) fanden bei ihren 82 Probanden (A: RJT + 100 mg Vitamin E [nicht näher bestimmt], oral; Dauer: Woche -1 RJT bis Woche + 4 RJT vs. B: RJT + 200 mg Vitamin E; Rest: s.o. vs. C: RJT + 300 mg Vitamin E; Rest: s.o. vs. D: RJT) signifikante Unterschiede bezüglich Uptakefraktion der linken Glandula submandibularis submandibularis (p < 0.05), des Uptakeindex der rechten Parotis (p < 0.05) und beider Glandula submandibularis (p < 0.01) und der Exkretions-Ratio der linken Parotis (p < 0.05) zw. A vs. B vs. C vs. D. In beiden Studien werden die Drop-Outs nicht ausreichend berichtet, es wurde keine Kontrolle für multiples Testen durchgeführt und letztere Studie zeichnet sich insbesondere durch fehlende Intergruppenvergleiche und schlechte Berichtsqualität aus [458].

Beide Studien geben Hinweis auf eine positive Wirkung von Vitamin E auf die Speichelproduktion/-fluss bei Patienten. Die Studie von Fallahi et al. (2013) bietet hierbei ein doppelt verblindetes Design und grundsätzlich vertrauenswürdige Ergebnisse [457]. Die Studie von Upadhyaya et al. (2017) weist hingegen methodische Mängel auf aufgrund der insgesamt geringen Anzahl von Studien, kann nicht eindeutig von einer positiven Wirkung gesprochen werden [458].

Vitamin E und Allgemeine Chemotherapietoxizität (erhoben als Endpunkt) (zu Empfehlung 7.37)

In der Studie von Afonseca et al. (2013) wurde bei Darm- und Magenkrebspatienten die Wirksamkeit von Vitamin E (nicht näher bestimmt) hinsichtlich der Prävention von peripherer Neuropathie (eine häufige mit Chemotherapie assoziierte Nebenwirkung) während der Chemotherapie und bezüglich der Linderung der allgemeinen Chemotherapie assoziierter Nebenwirkungen untersucht [444]. Hinsichtlich allgemeiner Nebenwirkungen fanden sich keine bedeutsamen Unterschiede zwischen der Gruppe, die Vitamin E erhielt, und der Placebo-Gruppe. Die Autoren geben aber einen Trend in Richtung vermehrter Diarrhöe im Vitamin E-Arm an (p = 0.06). Man kann jedoch kritisieren, dass nur eine sehr kleine Stichprobe untersucht wurde (34) und dass durch die schlechte Berichtsqualität wichtige Informationen fehlen (z.B. konnten man teilweise die Ergebnisse nur aus einer Grafik ablesen). Auch bei Ferreira et al. (2004) [n = 54, Kopf-Hals-Tumor] fanden sich keine Unterschiede bezüglich der Anzahl von Komplikationen zwischen der Gruppe, welche während der RTX 2x täglich 400mg Vitamin E erhielt und der Gruppe, welche ein Placebo enthielt (p = 0.216; Keine: A: 10 (35.7%), B: 9 (34.6%); leichte Übelkeit: 12 (42.8%), B: 10 (38.5%); Erbrechen: A: 4 (14.3%), B: 5 (19.2%); Fieber: A: 4 (14.3%), B: 1 (3.8%); Candidiasis: A:  2 (7.1%), B: 4 (15.4%); Blutungen: A: 2 (7.1%), B: 9 (34.6%)) [442]. Zu diesem Ergebnis kamen auch Bairati et al. (2005) (während RTX: OR = 0.92 (95% KI 0.62, 1.38); nach RTX: OR = 1.06 (95% KI 0.70, 1.60); 1 Monat nach RTX: OR = 1.17 (95% KI 0.78, 1.74) [440]. Die Autoren untersuchten 384 Patienten, von denen die eine Hälfte Vitamin E und die andere Hälfte ein Placebo während der Chemotherapie erhielt (bis zu 3 Jahre; für weitere Vergleiche zu dieser Studie sei auf 7.14 Vitaminkombinationen verwiesen).

Nebenwirkungen von Vitamin E

Die meisten Studien berichten, dass sie keine Nebenwirkungen von Vitamin E finden (keine signifikanten Unterschiede bzgl. Kopfschmerzen, Übelkeit, Fatigue und sonstige Symptome zwischen Vitamin E und Placebo; jeweils p>0.05 [445][446][452]; Unwohlsein (u.a. Hitzewallungen, Übelkeit, Asthenie, Kopfschmerzen, Schwindel): 45% aller Pat. (Anzahl mit NW je Arm: A: 2/5; B: 4/5, C: 0/6, D: 4/6), keine Gruppenunterschiede, p = kA [456][447][449][448]). Bairati et al (2005a, 2005b und 2006) geben an, dass im Interventionsarm mit Vitamin E bei 6% und im Placeboarm bei 8% der Probanden Nebenwirkungen auftraten [439][440][441]. Es wird kein statistischer Vergleich zwischen den Häufigkeiten durchgeführt und bei der Angabe der Nebenwirkungen ist unklar, welche auf Vitamin E und welche noch auf die vorherige Gabe von Beta-Carotin zurückführbar sind. Die Studie(n) zeigen zudem eine höhere Rezidivrate und mehr Todesfälle im Arm mit Vitamin E (siehe Vitamin E und Gesamt- bzw. progressionsfreies Überleben). Weitere Studien geben keine Angaben zu Nebenwirkungen [444][455][457][442][454][443][331][450][451][458][453].

In die Auflistung der Nebenwirkungen werden auch Studien ohne kontrolliert-randomisiertes Design einbezogen. Im systematischen Review von Cheema et al. (2007) beschreiben die Autoren, dass sie bei der systematischen Suche nach Studien, welche Vitamin E einsetzten die Nebenwirkungen Diarrhöe und Abdominale Schmerzen fanden [459]. Es werden keine Informationen gegeben, aus welcher Studie diese Nebenwirkungen extrahiert wurden. Das Review von Ladas et al. (2004) [460] berichtet im Diskussionsteil von einer Studie, welche fand, dass Vitamin E den Metabolismus von Doxorubin beeinflusst [461]. Sie geben keine genauen Angaben zur Art der Beeinflussung, schreiben aber, es würde nicht die Wirkungsweise senken. Im Review von Schloss et al. (2013) [462] wird angegeben, dass laut Zitation in der Studie von Kottschade et al. (2011) [447] zwei Probanden einen Monat nach Beginn der Studie aufhören, es wird aber kein Grund angegeben. Allerdings sind diese zwei Probanden in der Studie nicht eindeutig identifizierbar, da es grundsätzlich einen sehr hohen Drop-Out in der Gruppe gab. Es ist fraglich, ob wirklich diese Studie gemeint wurde. Im Review von Sweet et al. (2013) wird von einer Fallstudie berichtet, in der eine Brustkrebspatientin nach einer OP extrem starke Nachblutungen hatte, wodurch eine Notfall-OP notwendig wurde und eine Hämatomausräumung [463]. Diese Patientin hatte eine lange Vorgeschichte von KAM-Nutzung mit Vitamin C, B12, und E 800IU täglich über 10 Jahre und Einnahme von Gingko (Gingko Biloba), Ginseng und Huang Qi und mindestens 4-monatiger Einnahme von Chininsulfat und Sertralin Hydrochlorid [464]. In der Einzelstudie von Argyriou et al. (2005) fanden sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der Nebenwirkungen, welche typisch waren für die Einnahme von Cisplatin und Paclitaxel [465]. Weitere Studien und systematische Reviews geben keine Angaben zu Nebenwirkungen.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Vitamin E wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Übersicht über die Evidenz:

Insgesamt wurden sechs Studien gefunden, die sich mit der Wirkung verschiedener Vitaminkombinationen auseinandersetzten. Drei von ihnen bezogen sich auf die gleiche Untersuchung  zur Einnahme von Vitamin A und E mit dem Schwerpunkt auf unterschiedlichen Endpunkten [439][440][441]. Eine Studie erhob die Wirkung von Vitamin B1 und B6 [466] und eine weitere von Vitamin B12 und Folsäure [467]. Chung et al. (2016) untersuchten in ihrer Studie den Einfluss von Vitamin C und E [468].

Vitamin E und Vitamin A

Auftreten sekundärer Primärtumore, das krankheitsfreie Intervall (zu Empfehlung 7.38),

Auswirkungen auf die Verträglichkeit der Radiotherapie und die Lebensqualität (zu Empfehlung 7.39) und die allgemeine Überlebensdauer (zu Empfehlung 7.40)

Die von Bairati et al. (2005b) durchgeführte Untersuchung umfasste 540 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren im ersten oder zweiten Tumorstadium [440]. Die Studie wurde multizentrisch in fünf Krankenhäusern in Kanada durchgeführt, die Patienten befanden sich jedoch alle in Behandlung durch Radiotherapie. Durch randomisierte Aufteilung bekam ein Arm zu Beginn der Untersuchung Vitamin E und Betacarotin und der andere Arm entsprechende Placebos. 1996 kam es durch andere Studienergebnisse zu Bedenken bzgl. möglicher, von Betacarotin ausgelöster, Nebenwirkungen, was dazu führte, dass die Gabe dieses Stoffes eingestellt wurde und Patienten im Interventionsarm ab diesem Zeitpunkt nur noch Vitamin E erhielten. Analysen fanden im Anschluss zusammen und getrennt nach Interventionen statt. In drei verschiedenen Veröffentlichungen wurden anhand der Stichprobe, die von 1994 bis längstens 2003 verfolgt wurde, verschiedene Endpunkte betrachtet und analysiert. Es ging um das Auftreten sekundärer Primärtumore, das krankheitsfreie Intervall [440], die Auswirkungen der Vitaminkombination auf die Verträglichkeit der Radiotherapie sowie die Lebensqualität [439] und die allgemeine Überlebensdauer [441]. Die Ergebnisse zeigten, dass durch die Einnahme von Vitamin E und A in den ersten 3.5 Jahren der Studienteilnahme häufiger zweite Primärtumore auftraten (Interventions-Arm: 10/79, Placebo-Arm: 7/77, HR = 1.51 (95% KI 0.58, 3.98)), in den darauffolgenden 3.5 Jahren das Auftreten jedoch verringert wurde (Interventions-Arm: 9/57, Placebo-Arm: 12/64; HR = 0.80 (95% KI 0.34, 1.90)). Die Hinzunahme des Raucherstatus als Variable zeigte keinen bedeutsamen Einfluss. Das gleiche Ergebnismuster fand man das krankheitsfreie Intervall betreffend (bis 3.5 Jahre nach Randomisierung: Interventions-Arm: 28/79, Placebo-Arm: 23/77; HR = 1.27 (95% KI 0.73, 2.21), ab 3.5 Jahre nach Randomisierung: Interventions-Arm: 11/49, Placebo-Arm: 10/51; HR = 1.11 (95% KI 0.47, 2.61)). Die Interventionsgruppe zeigte weniger durch die Radiotherapie ausgelöste Nebenwirkungen (OR (95% KI): T1: 0.38 (0.2, 0.74), sign., T2: 0.33 (0.17, 0.65), sign., T3: 0.98 (0.52, 1.87)), dies war besonders für den Larynx zu beobachten (T1: 0.38 (0.21, 0.71) sign., T2: 0.42 (0.23, 0.77), sign., T3: 0.61 (0.32, 1.17)). Die Lebensqualität verbesserte sich durch die Vitamingabe im Allgemeinen nicht. Schlafstörungen traten im Interventions-Arm zwar seltener auf, jedoch kam es zu häufigeren Klagen über Diarrhö (Mittelwertsunterschied, 95% KI: Schlafstörungen: 4.05 (0.37, 8.48), p = 0.07, Diarrhö: -2.74; (-4.54, -0.93); p = 0.003). Es fiel außerdem auf, dass im Interventions-Arm häufiger Lokalrezidive auftraten (Interventions-Arm vs. Placebo-Arm: HR = 1.56 (95% KI 0. 79, 3.07), was die Frage aufwarf, inwiefern die Kombination aus Vitamin E und A die Wirkung der Radiotherapie verringert hat. Für die allgemeine Überlebensdauer fand man einen signifikanten Unterschied zugunsten des Placebo-Arms (Todesfälle Interventions-Arm: 102, Placebo-Arm: 77, p = 0.033). Es ist anzumerken, dass nur die Studie 2005b eine Berücksichtigung des Raucherstatus der Patienten vornimmt und damit nur kein Einfluss des Raucherstaus auf das Auftreten von zweiten Primärtumoren gezeigt werden konnte. In den anderen Studien ist unklar, inwiefern der Raucherstatus das Überleben, die Verträglichkeit der Radiotherapie und die Lebensqualität negativ beeinflusst oder maßgeblich moderiert.

Vitamin B1 und Vitamin B6

Auftreten bzw. Schwere von Neuropathie (zu Statement 7.41)

In der Studie von Rostock et al. (2013) wurde der Zusammenhang von Vitamin B1 und B6 und dem Auftreten bzw. der Schwere von Neuropathie untersucht [466]. Die 59 teilnehmenden Patienten wurden randomisiert in vier Behandlungsarme aufgeteilt. Sie befanden sich alle in einem Rehabilitationsprogramm nach Chemotherapie, hatten aber unterschiedliche Krebsdiagnosen. Über drei Wochen hinweg bekamen die Patienten, je nach zugeteiltem Arm entweder Elektroakupunktur, hydroelektrische Bäder, die Vitaminkombination aus Vitamin B1 und B6 oder ein Placebo. Für die beiden letzteren Arme war die Studie verblindet, für die beiden ersteren offen. Man fand keine signifikanten Unterschiede zwischen den Untersuchungsgruppen – weder die von den Patienten beurteilte Schwere der peripheren Neuropathie (d = -0.3, KI: -1.4-0.8, p = 0.705) noch den durch einen Neurologen bestimmten Neuropathie-Wert betreffend. Auch die Untersuchung durch elektroneurographische Tests, die Beurteilung der neuropathischen Beschwerden durch einen Neurologen und die Angaben zur Lebensqualität ergaben keine signifikanten Unterschiede und hatten somit über das Placebo hinaus keine Wirkung auf die periphere Neuropathie der Patienten. Hauptkritikpunkt dieser Studie ist die geringe Stichprobengröße und die schon von zu Beginn geringen Beschwerden der Patienten. Dies kann dafür gesorgt haben, dass eine Verbesserung der Symptome kaum möglich war und Unterschiede aus diesem Grund nicht entdeckt werden konnten (Bodeneffekte). Außerdem wurden die Patienten parallel medikamentös und durch Therapien, wie bspw. Psycho- oder Sporttherapie betreut, sodass hier unklar bleibt, welchen Effekt diese auf die Ergebnisse und das Wohlbefinden der Patienten hatten und insgesamt nur schwer auf die tatsächliche Wirkung der Kombination von Vitamin B1 und B6 geschlossen werden kann.

Anmerkung: Bei begrenzter Anwendung der Kombination von Vitamin B1 und Vitamin B6 ist kein Schaden für Patienten zu erwarten.

B12 und Folsäure

Erhöhung der Überlebenschancen/ der allgemeinen Überlebensdauer/ Neutropenie/ Lebensqualität (zu Empfehlung 7.42)

Minchom et al. (2014) widmeten sich der Untersuchung der Wirkung von Vitamin B12 und Folsäure im Zusammenhang mit Neutropenie 3. und 4. Grades und den Überlebenschancen der Patienten innerhalb der ersten 30 Tage der Chemotherapie [467]. Es wurden 77 Patienten in die Analysen eingeschlossen, die an einem Bronchialkarzinom oder Mesotheliom im fortgeschrittenem Stadium erkrankt waren. Über blockrandomisierte Aufteilung erhielten 36 der eingeschlossenen Patienten die Vitaminkombination, wobei die anderen 41 Patienten als Kontrollgruppe dienten und kein Placebo oder Alternativpräparat bekamen. Die Untersuchung fand über die Dauer der Chemotherapie bis 3 Wochen nach deren Abschluss statt. Neben den beiden anfangs beschriebenen Endpunkten wurden außerdem die allgemeine Überlebensdauer, die Lebensqualität und die Toxizität der Vitaminkombination analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass Vitamin B12 und Folsäure keine signifikanten Auswirkungen auf die Endpunkte hatten. Neutropenie 3. und 4. Grades und die Überlebenschancen innerhalb der ersten 30 Tage unterschieden sich nicht signifikant voneinander (Interventions-Arm: 36% (95% KI: 26-48%), Kontroll-Arm: 37% (95% KI: 22-53%), p = 0.966). Auch die Lebensqualität und das allgemeine Überleben betreffend fanden sich keine Unterschiede zwischen den Armen. Kritisch an dieser Untersuchung sind ihr offenes Design und die fehlende Placebo-Kontrolle. Außerdem konnten die Patienten über den Verlauf der Erhebung weitere supportive Maßnahmen in Anspruch nehmen, deren Wirkungen allerdings außer Acht gelassen werden.

Vitamin C und Vitamin E

Xerostomie und Gesamtüberleben und krankheitsfreies Intervall (zu Empfehlung 7.43)

Die Studie von Chung et al. (2016) widmete sich der Untersuchung von Vitamin C und E im Zusammenhang mit Xerostomie, dem Gesamtüberleben der Patienten und ihrem krankheitsfreien Intervall [468]. Für die Analysen wurden 45 Patienten über einen Zeitraum von durchschnittlich drei Monaten beobachtet. Über randomisierte Aufteilung bekamen 25 der Patienten neben der Radiotherapie eine Kombination aus Vitamin C und E verabreicht und die anderen 20 Patienten ein Placebo. Die Patienten waren alle an einem Kopf-Hals-Tumor erkrankt und befanden sich im ersten bis vierten Tumorstadium. Xerostomie wurde über Selbstbericht, Fremdbeurteilung und Speichel-Szintigrafie erhoben. Anhand der eigenen Angaben zeigte sich, dass die Xerostomie sich bei den Patienten der Interventionsgruppe einen Monat nach der Radiotherapie verschlechterte, sich sechs Monate später aber signifikant verbessert hatte (Interventions-Arm: Mittelwert (Standardabweichung): vor RTX (T0): 5.4 (4.3), 1 Monat post-RTX (T1): 8.1 (4.2), 6 Monate post-RTX (T2): 5.4 (4.0), T0-T1: p = 0.02, T1-T2: p = 0.007). In der Placebo-Gruppe zeigte sich ebenfalls eine Verschlechterung der Xerostomie einen Monat nach der Therapie, jedoch unterschieden sich die Ergebnisse sechs Monat nach der Behandlung nicht signifikant von denen nach einem Monat, was deutlich macht, dass die Patienten dieses Armes ihr verschlechtertes Level beibehielten und keine Verbesserung erfuhren. Diese Ergebnisse wurden auch durch die Beobachter bestätigt, die eine zweite Quelle der Beurteilung darstellten (Interventions-Arm: T0: 2.8 (2.3), T1: 5.0 (2.8), T2: 3.7 (3.9), T0-T1: p = 0.004, T1-T2: p = 0.008, Placebo-Arm: T0: 1.7 (1.4), T1: 3.9 (2.4), T2: 3.3 (2.3), T0-T1: p = 0.004, T1-T2: p = 0.47). Ergebnisse der Speichel-Szintigrafie ergaben keine Unterschiede in der maximalen Akkumulation (MA) oder Ejektionsfraktion zu beiden Follow-Up Messungen zwischen den beiden Gruppen (MA: T1: p = 0.86, T2: p = 0.15; EF: T1: p = 0.57, T2: p = 0.68). Arm A zeigte insgesamt bessere Werte vor der Stimulation (p = 0.01), als auch nach der Stimulation (p = 0.009) einen Monat nach der Radiotherapie, verglichen mit Arm B. Kritisch an der Ergebnispräsentation ist, dass sie sich auf die Verläufe der Xerostomie in den einzelnen Gruppen konzentrierten und keinen Vergleich zwischen den Gruppen einschließen. Damit deuten die Ergebnisse höchstens auf einen Effekt hin, jedoch ist der Einsatz von Radikalfängern (Vitamin C und E) während einer Radiotherapie in Gänze in Frage zu stellen und es kann vermutet werden, dass diese den Effekt der Bestrahlung verringert haben und damit eine verringerte Xerostomie erreicht wurde. Bezüglich des Gesamtüberlebens der Patienten und des krankheitsfreien Intervalls fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Die Gruppen waren in dieser Studie zu Beginn zwar vergleichbar, jedoch haben über den Verlauf der Untersuchung im Interventions-Arm deutlich mehr Patienten die Studie beendet, als in der Placebo-Gruppe (Interventions-Arm: 23%, Placebo-Arm: 4%). Gründe für diese Tatsache werden nicht näher erläutert. Es sei an dieser Stelle auch noch mal auf die Ergebnisse der Studie von Bairati et al. (2005b) verwiesen, bei der ein möglicher moderierender Effekt vom Raucherstatus der Patienten nicht auszuschließen ist [440].

Nebenwirkungen

Von Nebenwirkungen wurde in zwei Studien berichtet, die diese systematisch erfassten, um Rückschlüsse auf die Verträglichkeit der jeweils untersuchten Vitaminkombinationen ziehen zu können [440][467]. Bairati et al. (2005b) verabreichten 79 Patienten über eine Dauer von 21-609 Tagen einmal täglich 30mg Betacarotin (Vitamin A) und 400 IU α - Tocopherol (Vitamin E) [440]. Von den behandelten Patienten litten 42% an Nebenwirkungen, die zumeist in einer Gelbfärbung der Haut bestanden. Schweregrade dieser Symptome lagen bei Grad (n = 1) und Grad 2 (n = 6). Hingegen klagten in der Placebo-Gruppe, bestehend aus 77 Patienten, nur 16% über Nebenwirkungen.

Minchom et al. (2014) gaben 36 ihrer eingeschlossenen Patienten 400 µg Folsäure täglich, verbunden mit einer intramuskulären Injektion Vitamin B12 von 1mg aller neun Wochen [467]. Diese Prozedur dauerte über die Länge der Chemotherapie der Patienten bis 3 Wochen nach deren Abschluss. Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Durchfall oder Verstopfung traten in beiden Gruppen vergleichbar oft auf und unterschieden sich nicht signifikant voneinander.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Vitaminkombinationen wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Zink ist ein Spurenelement mit Bedeutung für das Zellwachstum und das Immunsystem. Es kommt in tierischen Produkten, wie Innereien oder in Hartkäse, Kernen, Nüssen, Haferflocken und Linsen vor. Viele Patienten nehmen Zink während der Therapie, um ihr Immunsystem zu stärken. Mehrere Studien haben Hinweise für die immunstärkende Wirkung von Zink gefunden. Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die Einnahme von Zink die Länge der Erkältung verringern kann [483]. Eine Metaanalyse von Wang et al. (2018) zeigte positive Effekte für Pneumonie [484]. In Bezug auf Krebs konnten mehrere in vitro und in vivo Studien positive Effekte auf das Immunsystem durch die Aktivierung von Makrophagen zeigen. Zink moduliert oxidativen Stress und kann möglicherweise zur Prävention von Krebs beitragen [485].

Nach systematischer Recherche der bestehenden Literatur wurden insgesamt eine Metaanalyse und 17 randomisiert kontrollierte Studien (RCTs) zum Thema Zink extrahiert. Die Metaanalyse von Tian et al. (2018) umfasst fünf RCTs und beschäftigte sich mit den Auswirkungen von Zink auf orale Mukositis bei Patienten, die ausschließlich durch Chemotherapie behandelt wurden [469]. In sieben anderen RCTs standen ebenfalls verschiedene Parameter der Mukositis im Zusammenhang mit der Gabe von Zink im Fokus der Untersuchungen, wobei die Patienten in diesen Studien alle durch Radiotherapie behandelt wurden und von Karzinomen im Kopf- und Hals-Bereich betroffen waren [470][471][472][473][474][475][476]. Neben der Mukositis wurde außerdem in zwei Studien der Endpunkt Xerostomie untersucht [477][476], wobei die Studie von Arbabi-kalati et al. (2012) aus der Metaanalyse von Tian et al. (2018) entnommen ist. Fünf weitere RCTs beschäftigten sich mit Veränderungen des Geschmacks bzw. des Geruchs in Verbindung mit Zink [478][479][480][481][476] und drei beschrieben die Überlebensdauer, das krankheitsfreie Intervall,  die Zeitspanne ohne Wiederauftreten lokaler oder entfernter Metastasen und das Zeitintervall, in dem das Wiederauftreten der Erkrankung verhindert werden konnte [486][487][488]. Eine RCT befasste sich mit dem Zusammenhang von Zink und Fatigue sowie dem Zusammenhang von Zink und Lebensqualität [482], dem sich auch Arbabi-kalati et al. (2012) und Halyard et al. (2007) zusätzlich widmeten. In den beiden bisher noch nicht aufgeführten Studien ging es bei Iovino et al. (2018) [489] um die Immunantwort nach Pneumokokken Impfung, die durch Zink unterstützt werden sollte, und in Braga et al. (2015) [490] um die Toxizität von Zink. Mit letzterem Endpunkt setzten sich auch die fünf Studien von Halyard et al. (2007) [478], Lin et al. (2015) [472], Ripamonti et al. (1998) [481] sowie Sangthawan et al. (2013, 2015) [475][488] auseinander. Weitere Endpunkte, die in den hier eingeschlossenen Studien berichtet wurden, waren der Einfluss von Zink auf Schmerzen [477][475][476] und Morbiditäten wie Ösophagistis [471], Dermatitis [491], Pharyngitis [475] und die Möglichkeit der Nahrungsaufnahme [476]. Auch das Gewicht der Patienten war ein Endpunkt, der in mehreren Studien Beachtung fand [470][478][482][475]. 

Zink und Mukositis (zu Empfehlung 7.44 & 7.45)

Unter Chemotherapie

Die von Tian et al. (2018) durchgeführte Metaanalyse führte eine systematische Suche auf drei Datenbanken durch und umfasste anschließend fünf randomisiert kontrollierte Studien, die gemeinsam 352 Patienten einschlossen (pro Studie: 30-140, Median: 60) und alle doppelt verblindet waren [469]. Die Indikation der Patienten wurde nicht näher beschrieben, jedoch galt es als Voraussetzung, dass sich die Patienten in einer Chemotherapie-Behandlung befanden und in den untersuchten Armen entweder Zinksulfat oder ein identisch aussehendes und schmeckendes Placebo erhielten. Berechnet werden sollten der Effekt der Zinkeinnahme auf das Auftreten, den Beginn und die Schwere oraler Mukositis. Analysen an jeweils drei RCTs ergaben keine signifikanten Unterschiede im Auftreten oraler Mukositis (RR = 0.52, 95% KI = 0.17-1.64, p = 0.27, I2 = 92%) [492][493][494], ebenso wenig wie in ihrer Schwere. Berechnungen anhand zweier RCTs zeigten keine Unterschiede zwischen den Armen bzgl. moderater und schwerer Mukositis (RR=0.62, 95% KI = 0.11-3.56; p=0.60; I²=65%) [492][493] und auch die schwere Form der Mukositis allein betreffend wurden die Ergebnisse der Analysen mittels dreier RCTs nicht signifikant (RR = 0.70, 95% KI = 0.29-1.71, p = 0.44, I2 = 0%) [477][492][493]. Daten zum Beginn des Auftretens von Mukositis ließen keine Analysen zu, wobei Ergebnisse von Rambod et al. (2018) darauf schließen ließen, dass auch in diesem Punkt keine signifikanten Unterschiede auffielen (t = -0.95, p = 0.34). Insgesamt sprechen die Aussagen und Ergebnisse dieser Metaanalyse gegen eine positive Wirkung von Zink auf orale Mukositis. Allerdings wurden die Berechnungen auf Grundlage einer sehr begrenzten und zum Teil stark heterogenen Datenmenge durchgeführt, was insbesondere bei den Analysen zum Auftreten oraler Mukositis sichtbar wird. Die Qualität der einzelnen eingeschlossenen Studie wurde zwar überprüft, fand in den beschrieben Ergebnissen letztendlich aber keine Beachtung mehr.

Unter Radiotherapie

Mit der Wirkung von Zink auf orale Mukositis beschäftigten sich noch sieben weitere RCTs [474][470][472][473][471][475][476]. Fünf von ihnen fanden signifikante Ergebnisse, die entgegen der Metaanalyse auf eine positive Wirkung von Zink schließen würden. Die hierbei untersuchten Patienten hatten alle eine Diagnose eines Kopf-Hals-Tumors und wurden mit Radiotherapie behandelt.

In der Studie von Ertekin et al. (2004) wurden 27 Patienten eingeschlossen und über einen Zeitraum bis zu 13 Wochen untersucht [470]. Endpunkte waren die Dauer, Schwere und der Beginn oraler Mukositis. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Mukositis im Zink-Arm später einsetzte (Zink-Arm: Median: Woche 3, Placebo-Arm: Woche 2, p < 0.05), erst bei höherer Strahlungsdosis entstand (Zink-Arm: Median (Range): 3600 (2400-4400), Placebo-Arm: 2000 (1800-2800), p < 0.01), weniger schwer war (Zink-Arm: Median: 1, Placebo-Arm: 3, p < 0.05) und weniger lange anhielt, als im Placebo-Arm (nach 6 Wochen: Zink-Arm: 6.7%, Placebo-Arm: 83.3%, p < 0.01). Jedoch weist diese Studie nur eine geringe Stichprobengröße auf. Lin et al. (2006) konzentrierten sich in ihrer Studie vorrangig auf die schwereren Formen der Mukositis 2. und 3. Grades, wobei sie Zink mit einem Placebo aus Sojaöl verglichen [472]. Bei 97 Patienten untersuchten auch sie den Zeitpunkt des ersten Auftretens und die Schwere oraler Mukositis und fanden signifikante Unterschiede zwischen den Armen. Die Mukositis trat im Placebo-Arm früher auf, als im Zink-Arm (Grad 2: p = 0.017, Grad 3: p = 0.0003) und war in letzterem weniger schwer, als im Placebo-Arm (p = 0.003). Nach Beenden der Radiotherapie zeigten sich in beiden Gruppen ähnliche Verbesserungen. Anhand dieser Studie kann man insgesamt auf eine positive Wirkung von Zink während Radiotherapie schließen. Eine später folgende Subgruppenanalyse der bereits beschriebenen Studienstichprobe [472] schloss ausschließlich Patienten mit Nasopharynx- (N = 40) oder Oralkarzinom (N = 43) ein. Dabei konnten Lin et al. (2010) die Ergebnisse nur für die Subgruppe der Patienten mit Oralkarzinom replizieren, in der die Mukositis im Zink-Arm später begann (p < 0.001) und kürzer dauerte (Zink-Arm: 3.12 Wochen, Placebo-Arm: 5.14 Wochen, p = 0.001), nicht aber für die an Nasopharynx-Karzinom erkrankten Patienten (Dauer: Zink-Arm: 3.68 Wochen, Placebo-Arm: 4.10 Wochen, p = 0.462) [473]. Diese Ergebnisse schränken die Verallgemeinerbarkeit der zuvor getroffenen Aussagen bezüglich einer Zinkeinnahme zwar ein, jedoch muss beachtet werden, dass die Subgruppen geringere Patientenzahlen beinhalteten und in Lin et al. (2010) der Eindruck entstand, dass die Autoren sehr selektiv berichteten und den Fokus mal auf den Vergleich zwischen Interventions- und Kontrollgruppe und an anderer Stelle wiederum auf den Vergleich der beiden Subgruppen legten [473]. Zwei weitere RCTs, die signifikante Unterschiede zugunsten von Zink fanden waren zum einen von Moslemi et al. (2014) [474] und zum anderen von Watanabe et al. (2010) [476]. Moslemi et al. (2014) rekrutierte eine Stichprobe von 37 Personen, wobei sich zeigte, dass Patienten im Zink-Arm weniger früh von Mukositis betroffen waren (Prävalenz in 1. Woche: Zink-Arm: 40%, Placebo-Arm: 70.5%, p < 0.0001) und dass sie, wenn sie auftrat, in ihrer Intensität geringer war, als im Placebo-Arm (p < 0.003) [474]. Allerdings wurde in dieser Studie nicht die Vergleichbarkeit der Zinkspiegel zu Beginn zwischen den beiden Gruppen untersucht. Zuletzt stärkten Watanabe et al. (2010) mit ihrer Studie die Position, dass Zink das Auftreten oraler Mukositis positiv beeinflussen kann [476]. Sie untersuchten 31 Patienten über einen Zeitraum von 10 Monaten und gaben den Patienten randomisiert entweder eine Polabrezinc- oder Azulen-Lösung. Sie fanden, dass im Zink-Arm signifikant seltener Mukositis ≥ 2. Grades auftrat, als im Azulen-Arm (Zink-Arm: 40%, Kontroll-Arm: 86.7%, p = 0.009). Es muss jedoch betont werden, dass auch in dieser Studie einige methodische Fragen offenblieben und die Anzahl der untersuchten Patienten gering war.

Unter den gefundenen RCTs gab es zwei, deren Analysen keine signifikanten Ergebnisse lieferten und somit entsprechend der Aussagen der Metaanalyse gegen eine Wirkung von Zink sprechen. Hierbei ist zum einen die Studie von Gorgu et al. (2013) zu nennen [471]. Innerhalb einer Stichprobe von 40 Patienten, von denen 16 Patienten über eine nicht angegebene Dauer Zink erhielten, fanden sie keine Gruppenunterschiede im Auftreten von Mukositis (Grad 0, 1, 2, 3 im Zink-Arm: n = 12, 7, 5, 0, im Kontroll-Arm: n = 3, 6, 6, 1, X2 = 5.174, p = 0.159) im Vergleich zu den übrigen 24, die nur durch Radiotherapie behandelt wurden, obwohl der Zinkspiegel im Interventionsarm nach der Behandlung signifikant höher war, als im Kontroll-Arm (p = 0.05). Kritisch zu sehen ist, dass die Studie weder verblindet noch Placebo kontrolliert war. Außerdem entsprach die Stichprobengröße nicht den Voraussetzungen für die berechneten Analysen, wodurch die Ergebnisse mit größerer Wahrscheinlichkeit fehleranfällig geworden sind. Des Weiteren unterschieden sich die beiden Gruppen schon zu Beginn in ihren Charakteristika und es fehlten Angaben zur Dauer der Intervention und dem Vorgehen der Randomisierung. Diese Befunde unterstützend zeigten aber auch Sangthawan et al. (2013) in ihrer methodisch gut durchgeführten Studie an 144 Patienten in keiner der Wochen während der Radiotherapie signifikante Unterschiede im Auftreten oraler Mukositis [475]. Über eine Dauer von zwei Monaten, in denen die Hälfte der Patienten Zinksulfat und die andere ein Placebo erhielt, war auch die schwere Form der Mukositis 3. Grades zwischen den Armen vergleichbar (p = 0.54). Dies deutet darauf hin, dass Zink nicht dazu dient, das Auftreten oder die Schwere von Mukositis während einer Radiotherapie zu verringern.

Zusammenfassend zeigt sich, dass die Datenlage zu Zink und Mukositis sehr heterogen ist. Insgesamt sprechen von der Quantität der Studien mehr RCTs für eine positive Wirkung von Zink, gemessen daran, dass die Mukositis durch Zink später einsetzte, leichter ausfiel und kürzer anhielt, wenn Zink eingenommen wurde. Die einbezogene Metaanalyse und zwei weitere RCTs zeigen jedoch das Gegenteil in dem sie keinen positiven Einfluss von Zink auf Mukositis nachwiesen. Auch die beiden methodisch am besten bewerteten RCTs [472][475]. Aufgrund dieser Tatsache lassen sich keine allgemeinen und zuverlässigen Aussagen zum Zusammenhang von Zink und oraler Mukositis treffen.

Zink und (progressionsfreies) Überleben

Da die Datenlage unzureichend ist und das Überleben in den Studien als sekundärer Endpunkt betrachtet wird, werden die Ergebnisse im Folgenden erläutert, bieten aber keine Grundlage für eine Empfehlung oder Statement. 

Die Endpunkte Gesamtüberleben und die Zeitintervalle bis zu einem lokalen bzw. entfernten Wiederauftreten der Erkrankung untersuchten Sangthawan et al. (2015) [488], Lin et al. (2008) [486] und Lin et al. (2009) [495] in ihren randomisiert kontrollierten Studien. Sangthawan et al. (2015) beobachteten 72 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren und Behandlung durch Radiotherapie und teilten diese randomisiert in eine Zink- oder Placebo-Gruppe ein [488]. Sie fanden mithilfe ihrer Analysen keine signifikanten Unterschiede in der allgemeinen Überlebensdauer in Verbindung mit der Gabe von Zink (p = 0.55). Auch das Fortschreiten der Erkrankung ließ sich durch Zink nicht aufhalten (p = 0.39). Da die Studie methodisch gut gemacht ist, kann man auf ihrer Grundlage zu der Aussage kommen, dass Zink zwar keinen positiven Einfluss hatte, den Patienten aber auch nicht schadete (siehe dafür auch Nebenwirkungen von Zink). Die beiden Studien von Lin et al. (2008) [486] und Lin et al. (2009) [495] basieren beide auf der Stichprobe der Untersuchung von Lin et al. (2006) [472], es wurden also keine neuen Patienten für die Analysen erhoben. Entsprechend den Ergebnissen von Sangthawan et al. (2015) [488] fanden auch Lin et al. (2008) [486] keine signifikanten Unterschiede, weder im Gesamtüberleben (Hazard ratio (95% KI) = kA, p = 0.19), der Dauer bis zu einem lokalen Fortschreiten des Tumors (Hazard ratio (95% KI) = 1.64 (0.92-2.93), p = 0.092) oder bis zum Auftreten entfernter Metastasen (kA, p = 0.35), noch in der krankheitsfreien Zeitspanne (kA, p = 0.54). Allein das lokale Wiederauftreten des Tumors konnte durch Zink tendenziell verzögert werden, wobei dies v.a. für Patienten mit Krebs im III-IV Stadium und gleichzeitig zur Radiotherapie stattfindender Chemotherapie galt. Dementsprechend lassen sich die Ergebnisse dieser Studie nur sehr beschränkt verallgemeinern, da viele Analysen für ganz bestimmte Subgruppen berechnet wurden. Inwiefern diese vergleichbar waren und welche Größe sie jeweils umfassten bleibt unklar. In der Untersuchung von Lin et al. (2009) wurden aus der ursprünglich 97 Patienten umfassenden Stichprobe gesondert die 34 Patienten mit Nasopharynxkarzinom im III oder IV Stadium analysiert [495]. Diese Berechnungen ergaben signifikante Unterschiede. Nach 68 Monaten waren im Zink-Arm weniger Patienten gestorben (Zink-Arm: 29%, Placebo-Arm: 65%, p = 0.044), erneut erkrankt (Zink-Arm: 41%, Placebo-Arm: 76%, p = 0.033) und hatten seltener ein lokales Fortschreiten des Tumors gezeigt, als im Placebo-Arm (Zink-Arm: 18%, Placebo-Arm: N = 59%, p = 0.007). Das Auftreten lokaler Metastasen unterschied sich zwischen den Armen nicht signifikant voneinander (Zink-Arm: 35%, Placebo-Arm: 53%, p = kA). Ähnlich, wie in der vorangegangenen Studie sind auch hier methodische Defizite zu benennen, wie die Größe der Stichprobe. Da es sich um eine Subgruppenanalyse handelt ist unklar, inwiefern man den von den Autoren geschlussfolgerten Effekt von Zink auch auf andere Krebsarten übertragen kann. Alle der drei hier zusammengefassten Studien untersuchten, wie gut Zink von den Patienten über die Zeit der Behandlung aufgenommen werden konnte. Es zeigte sich durchweg, dass der Zinkspiegel in den Interventions-Armen signifikant anstieg (p`s < 0.05).

Insgesamt sprechen die Daten der Untersuchungen an größeren Stichproben laut diesen Studien eher gegen einen Effekt von Zink auf das Gesamtüberleben oder die Verlängerung der Zeitintervalle bis zu einem lokalen bzw. entfernten Wiederauftreten der Erkrankung. Dies könnte für spezielle Subgruppen bzw. unterschiedliche Krebsarten jedoch variieren, worauf die Ergebnisse von Lin et al. (2009) hindeuten [495].

Zink und Lebensqualität

Da die Datenlage unzureichend ist und die Lebensqualität in den Studien als sekundärer Endpunkt betrachtet wird, werden die Ergebnisse im Folgenden erläutert, bieten aber keine Grundlage für eine Empfehlung oder Statement. 

Die Auswirkungen von Zink auf die Lebensqualität der Patienten wurde in drei RCTs untersucht [477][478][482], wobei keine einen signifikanten Zusammenhang fand. Ribeiro et al. (2017) schlossen in ihrer Studie 24 Patienten mit kolorektalem Adenokarzinom in den Stadien II bis IV ein und untersuchten über einen Zeitraum von ca. 16 Wochen, in denen die Patienten mit Chemotherapie behandelt wurden, die Auswirkungen von Zink oder einem Placebo auf die Lebensqualität [482]. Ihre Analysen ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen den Armen (p = kA), wobei sie gleichzeitig deutlich machten, dass der Zinkspiegel im Interventions-Arm am Ende ihrer Untersuchung signifikant höher war, als im Placebo-Arm (p = kA). Der Placebo-Arm verschlechterte sich über die Dauer der vier Chemotherapie-Zyklen signifikant (T1: Mittelwert (SD) = 126 (16), T4 = 116 (27), p = 0.02), weshalb die Autoren vermuten, dass Zink davor schützen kann, dass sich die Lebenszufriedenheit bei Patienten mit kolorektalem Karzinom verschlechtert. Allerdings hatte diese Studie eine hohe Attritions-Rate und aus diesem Grund am Ende nur eine kleine Stichprobe, wodurch die Aussagekraft der Ergebnisse eingeschränkt ist. Auch die Studien von Arbabi-kalati et al. (2012) [477] und Halyard et al. (2007) [478], die ebenfalls keine signifikanten Effekte von Zink auf die Lebenszufriedenheit finden konnten, sind, wie bereits oben beschreiben, methodisch zu kritisieren und lassen abschließende Beurteilungen deshalb nur sehr bedingt zu.

Zink und Schmerzen

Da die Datenlage unzureichend ist und der Endpunkt Schmerz in den Studien als sekundärer Endpunkt betrachtet wird, werden die Ergebnisse im Folgenden erläutert, bieten aber keine Grundlage für eine Empfehlung oder Statement. 

Bezüglich der Untersuchungen zum Einfluss von Zink auf Schmerzen der Patienten fanden zwei von drei RCTs signifikante Unterschiede. Arbabi-kalati et al. (2012) berichteten signifikante Unterschiede zwischen den Armen von der 6. bis zur 20. Erhebungswoche (Woche 6: Zink-Arm: Mittelwert (95% KI) = 5.56 (5.097-6.02), Placebo-Arm: 7.48 (7.04-7.91), p = 0.003, Woche 20: Zink-Arm: 4.00 (3.12-4.87), Placebo-Arm: 7.00 (6.40-7.59), p = 0.0049) [477]. Die ungeklärte Attrition und die Abfrage des Endpunktes durch nur ein Item (VAS) lassen allerdings Unsicherheiten den Ergebnissen gegenüber bestehen. Watanabe et al. (2010) berichteten signifikante Unterschiede bzgl. Schmerzes ≥ 2. Grades (Zink-Arm: 33.3%, Placebo-Arm: 86.7%, p = 0.003) [476]. Im Unterschied dazu ließen die Berechnungen von Sangthawan et al. (2013) [475]eher darauf schließen, dass Zink keinen Nutzen auf die empfundenen Schmerzen im Mund- und Kehlbereich der Patienten hatte (p = 0.77) und sich auch keine Auswirkungen auf den Schmerzmittlegebrauch ergaben (p = 0.71). Auch hier ist die Studienlage somit wieder heterogen und nicht eindeutig zu bewerten.

Zink und Gewicht

Da die Datenlage unzureichend ist und der Endpunkt Gewicht in den Studien als sekundärer Endpunkt betrachtet wird, werden die Ergebnisse im Folgenden erläutert, bieten aber keine Grundlage für eine Empfehlung oder Statement. 

Das Gewicht wurde in vier der RCTs beobachtet. Halyard et al. (2007) zeigten, dass Patienten im Zink-Arm ihr Gewicht über die Dauer der Behandlung eher halten konnten, als im Placebo-Arm (Zink-Arm: 99%, Placebo-Arm 92%, p = 0.04) [478]. In der Studie von Sangthawan et al. (2013) wurde zwar eine Tendenz dahingehend deutlich, dass Patienten beider Arme Gewicht verloren, diese Ergebnisse wurden aber über die Messzeitpunkte hinweg nicht signifikant  (p = kA) [475]. Ribeiro et al. (2017) erhoben in ihrer Untersuchung den BMI, wobei sie von der Baseline bis zum vierten Zyklus der Chemotherapie keine signifikanten Unterschiede feststellen konnten (T0: Zink-Arm: Mittelwert (SD) = 24.8 (5.9), Placebo-Arm: 24.9 (5.1), T4: Zink-Arm: 23.9 (5.1), Placebo-Arm: 24.2 (6.5), p = n.s.), obwohl sich die Zinkspiegel der beiden Gruppen vor dem 4. Zyklus bedeutsam voneinander unterschied (zugunsten des Interventionsarms, p = kA) [482]. Zuletzt berichteten auch Ertekin et al. (2004) das Gewicht der Patienten, was sich in ihrem Fall ebenso wenig zwischen den Armen unterschied (p = kA) [470]. Die Mehrzahl der Studien würde also dafürsprechen, dass Zink keinen positiven Einfluss auf das Gewicht der Patienten nehmen kann.

Zink und weitere Morbiditäten (Dysgeusie, Xerostomie, Ösophagistis, Dermatitis, Fatigue, Pharyngitis, Nahrungsaufnahme) (zu Statement 7.46)

Dysgeusie unter Radiotherapie

Ein weiterer häufig untersuchter Endpunkt im Zusammenhang mit Zink war das Auftreten von Dysgeusie, welches in fünf RCTs analysiert wurde [478][479][480][481][476]. Dabei untersuchten die Studien alle bis auf eine (Lyckholm et al., 2012 [479]) Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die sich parallel einer Radiotherapie unterzogen und in randomisiert aufgeteilten Armen entweder Zink oder ein Placebo erhielten. Halyard et al. (2007) untersuchten den Beginn und das generelle Auftreten von Dysgeusie anhand von 159 Patienten, wobei die Berechnungen weder im Zeitintervall bis zum ersten Auftreten noch in der Dauer bis zur Genesung oder im allgemeinen Auftreten Unterschiede zwischen den Armen ergaben (Beginn: Zink-Arm: Medianintervall = 2.3 Wochen, Placebo-Arm: Medianintervall = 1.6 Wochen, p = 0.09, Genesungsdauer: Zink-Arm: 5%, Placebo-Arm: 16%, allgemeines Auftreten: Zink-Arm: 73%, Placebo-Arm: 84%, p = 0.16) [478]. Unklar bleibt in dieser Studie, warum nur 49% der Patienten die komplette Studie durchführten und aus welchen Gründen bzw. zu welchen Zeitpunkten sie die Untersuchung abbrachen. Auch Lyckholm et al. (2012) berichteten keine signifikanten Ergebnisse bzgl. des Zusammenhangs von Zink und Veränderungen des Geschmacks-/Geruchssinns [479]. Sie analysierten 41 Patienten mit verschiedenen Krebsdiagnosen und Chemotherapie-Behandlung, die über 3 Monate hinweg entweder Zink oder ein Placebo verabreicht bekamen. Die teilnehmenden Patienten sollten die wahrgenommenen Veränderungen auf einer Skala selbst beurteilen. Auf Grundlage der nicht signifikanten Ergebnisse zwischen den Gruppen (Veränderungen/ Verlust der Sinnesreize nicht signifikant, p = kA) raten die Autoren von der Behandlung mit Zink ab. Methodisch hat diese Studie aber auch einige Einschränkungen. So verlassen 26% der teilnehmenden Patienten im Verlauf der Wochen die Untersuchung, wobei nicht deutlich wird, welcher Gruppe sie zugehörten. In der Berichterstattung wird hinzukommend völlig auf Angaben statistischer Parameter verzichtet.

In drei anderen RCTs fand man hingegen signifikante Gruppenunterschiede zugunsten von Zink. Najafizade et al. (2013) untersuchten an 35 Patienten die Wahrnehmung und Wiedererkennung der unterschiedlichen Geschmäcker salzig, süß, sauer und bitter [480]. Der Placebo-Arm hatte sich dabei bis zum Ende der Radiotherapie in allen vier Geschmacksrichtungen verschlechtert (p’s ≤ 0.03), wohingegen der Zink-Arm nur in Bezug auf sauer eine Verschlechterung zeigte (p = 0.038). Auch einen Monat nach der Therapie war der Schwellenwert zur Erkennung der Geschmäcker im Placebo-Arm für alle vier Geschmacksrichtungen signifikant angestiegen (p = 0.001). Der Zink-Arm hatte sich nur bezüglich salzig verschlechtert (p = 0.046). Diese Ergebnisse beschreiben allerdings nur die Verläufe innerhalb der Gruppen und keinen Intergruppenvergleich. Aussagekräftige Ergebnisse zu Unterschieden der Geschmacksveränderungen zwischen den Gruppen sind somit nicht vorhanden und man kann die vorliegenden Daten höchstens als einen Hinweis auf eine positive Wirkung von Zink betrachten. Ripamonti et al. (1998) nutzen in ihrer Studie die gleiche Erhebungsmethode und untersuchten Geschmackswahrnehmung und -erkennung an 18 Patienten [481]. Während der Radiotherapie verschlechterte sich der Placebo-Arm stärker, als der Zink-Arm und letzterer erholte sich innerhalb eines Monats nach der Behandlung schneller von den Veränderungen als der Placebo-Arm. In Hinblick auf die einzelnen Geschmacksrichtungen konnte man zugunsten des Zink-Arms einige signifikante Unterschiede bzgl. der Wahrnehmung (während RTX: bitter: p = 0.015) und Erkennung (während RTX: salzig: p = 0.001, nach RTX: salzig: p = 0.0241, süß: p = 0.019, sauer: p = 0.028) feststellen. Die Studie führte eine aufwendige und für die Größe der Stichprobe angepasste statistische Analyse durch, in die sogar Ausgangswerte eingeschlossen wurden. Allerdings lässt sowohl der Vorgang der Gruppenzuordnung als auch der Studienaufbau, im Sinne der Sicherstellung der Vergleichbarkeit der Gruppen und verwertbaren Ausgangsdaten zu Beginn der Studie zu wünschen übrig. Watanabe et al. (2010) unterstützen wiederum die Ergebnisse, da sie ebenfalls signifikante Unterschiede im Auftreten von Dysgeusie fanden (Zink-Arm: 19%, Azulen-Arm: 87%, p = 0.0002) [476]. Trotz Einigkeit dieser drei RCTs muss betont werden, dass alle drei ihre Aussagen auf Grundlage einer relativ kleinen Stichprobe machen, was die Verallgemeinerbarkeit und Aussagekraft der Ergebnisse einschränkt.

Alles in Allem weisen die hier zu Dysgeusie beschriebenen Studien unterschiedliche methodische Mängel auf. Die Tendenz weist auf eine positive Wirkung von Zink auf Geschmacksveränderungen bei Krebspatienten hin. Dennoch kann man aufbauend auf diesen Daten keine generellen Aussagen machen.

Xerostomie unter Radio- oder Chemotherapie

Zum Auftreten von Xerostomie und der Gabe von Zink gibt es zwei RCTs. Die Studie von Arbabi-kalati et al. (2012) [477] wurde bereits in die Metaanalyse von Tian et al. (2018) [469] aufgenommen, untersuchte aber neben der Mukositis auch den Einfluss von Zink auf Mundtrockenheit durch Chemotherapie. Die Stichprobe umfasste 50 Patienten mit verschiedenen Krebsdiagnosen, die bis zu 20 Wochen neben ihrer gleichzeitig stattfindenden Chemotherapie beobachtet wurden. Sie stellten ab der vierten Woche signifikante Unterschiede in der Intensität der Xerostomie zwischen den Armen fest (Woche 4: Zink-Arm: Mittelwert (95% KI) = 2.44 (2.19-2.68), Placebo-Arm: 3.32 (3.09-3.54), p < 0.005). Die Behandlung dieser Beschwerden dauerte in beiden Armen jedoch gleich lang (p = 0.23). Methodisch hat diese Untersuchung einige Einschränkungen, da keine Aussagen über die Krebserkrankung der Patienten sowie deren Zinkspiegel zu Beginn der Intervention gemacht wurden und somit schon unabhängig von der Intervention Unterschiede zwischen den Gruppen bestanden haben können. Die Studie vermittelt den Eindruck, dass die Patienten alle über 20 Wochen untersucht wurden, allerdings kann man anhand der Informationen nicht sagen, ob tatsächlich alle Patienten ausgewertet wurden, da keine Intention-to-Treat Analyse geplant war und es keine Angaben zu Drop-Outs bzw. Attrition gab. Die bereits näher erläuterte Studie von Watanabe et al. (2010) kam zu dem Schluss, dass Xerostomie ≥ 2. Grades im Zink-Arm unter vorwiegend Radiotherapie signifikant häufiger auftrat, als im Placebo-Arm (Arm A: 13.3%, Arm B: 73.3%, p = 0.001) [476].

Diese beiden Untersuchungen sprechen insgesamt zwar für die positive Wirkung von Zink auf Xerostomie unter Radio- oder Chemotherapie, sind beide aber methodisch nicht unproblematisch und sollten somit nur mit Vorsicht betrachtet werden.

Andere Morbiditäten wurden nur in einzelnen RCTs untersucht.

Ösophagistis unter vorwiegend Radiotherapie

Gorgu et al. (2013) erhoben als Endpunkt zusätzlich das Auftreten von Ösophagitis, fand aber trotz Anstieg des Zinkspiegels in der Interventionsgruppe keinen signifikanten Zusammenhang (Grad 0, 1, 2, 3 im Zink-Arm: 6, 10, 6, 2, im Kontroll-Arm: 2, 6, 7, 1, p = 0.159) [471]. Allerdings bleibt die Studie aufgrund fehlender Angaben wenig nachvollziehbar.

Dermatitis unter Radiotherapie

Lin et al. (2006) erfassten neben Mukositis die Auswirkungen von Zink auf Dermatitis 2. und 3. Grades [472]. Hierbei fanden sich signifikante Unterschiede zugunsten von Zink, da Grad 2 und 3 Dermatitis im Placebo-Arm früher auftauchte, als im Zink-Arm (Grad 2: p = 0.014, Grad 3: p = 0.0092) und von stärkerer Schwere war (p = 0.003). Zwei Wochen nach der Radiotherapiebehandlung zeigten beide Arme eine ähnliche Verbesserung. Auch hier berichteten die Autoren, dass der Zinkspiegel des Interventions-Arms sich signifikant vom Placebo-Arm unterschied (p = 0.02). Es zeigte sich insgesamt ein kurzfristiger positiver Effekt.

Fatigue

Fatigue war ein Endpunkt, dem sich Ribeiro et al. (2017) neben Lebensqualität und BMI widmeten [482]. Auch wenn Zink von den Patienten scheinbar gut aufgenommen werden konnte, ergaben sich zwischen den Armen durch ihre Intervention keine Unterschiede. Dieses Ergebnis beruht letztendlich aber auf der Beobachtung von 24 von anfangs 48 eingeschlossenen Patienten.

Pharyngitis unter Radiotherapie

Sangthawan et al. (2013) erhoben neben der oralen Mukositis das Auftreten von Pharyngitis ≥ 2. Grades, wobei sich ebenso wie bei Mukositis keine signifikanten Unterschiede in ihrer Studie erkennen ließen [475]. Pharyngitis 3. Grades trat in beiden Gruppen vergleichbar oft auf (p = 0.84) und auch die Bestrahlungsdosis bis zum Einsetzen der Nebenwirkung war zwischen Zink- und Placebo-Arm entsprechend ähnlich (p = 0.59).

Orale Nahrungsaufnahme unter vorwiegend Radiotherapie

Die Einschränkungen der oralen Nahrungsaufnahme bzw. die Anzahl täglich eingenommener Mahlzeiten wurden von Watanabe et al. (2010) näher betrachtet [476]. Bzgl. der Möglichkeit der Patienten Nahrung oral aufzunehmen, fanden die Autoren keine signifikanten Unterschiede (Zink-Arm: 40%, Placebo-Arm: 12.5%, p = 0,113), allerdings unterschied sich die Anzahl täglich zu sich genommener Mahlzeiten signifikant zwischen den Armen (Zink-Arm: 78.8 (±31.2%), Placebo-Arm: 30.7 (±37.9%), p = 0.002). In der Studie wird dadurch darauf geschlossen, dass Zink vor einer Reduktion der Nahrungsaufnahme schützen könnte.

Zink und Immunantwort nach Impfung

Da zu diesem Endpunkt keine sichere Aussage getroffen werden kann, wurde keine Empfehlung oder ein Statement formuliert, stattdessen werden die Ergebnisse zu diesem Endpunkt im Folgenden ausgeführt.

In der Studie von Braga et al. (2015) ging es um die Antikörperkonzentration und Serokonversionsrate nach Pneumokokken-Impfung [490]. Dafür bekamen die 25 teilnehmenden Patienten mit kolorektalem Karzinom über 16 Wochen entweder Zink oder ein Placebo verabreicht. Die Analysen zeigten, dass alle Patienten eine erhöhte Antikörperkonzentration gegen alle Polysaccharide entwickelten (p < 0.01). In Woche 16 zeigte sich, entgegen der Erwartungen, eine signifikant höhere PS6-Konzentration im Placebo-Arm verglichen mit dem Zink-Arm (Zink-Arm: Mittelwert (95% KI) = 2.96 (1.74-5.03), Placebo-Arm: Mittelwert (95% KI) = 10.75 (5.37-21.54), p < 0.01). Bezüglich der Serokonversionsrate ließen sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den Armen finden. Gleichzeitig zeigten die Analysen, dass der Zinkspiegel im Interventions-Arm nach den 16 Wochen bedeutsam höher war als im Placebo-Arm (p = 0.001). Die Autoren schlossen aus diesen Ergebnisse zwar, dass Zink dazu beitragen könne, dass die Serokonversionsrate der Krebspatienten erhalten werden kann, dies lässt sich anhand der veröffentlichten Daten aber nicht bestätigen, da sich weder der Zink- noch der Placebo-Arm über die Zeit der Untersuchung hinweg veränderten. Daneben ist kritisch zu sehen, dass sehr selektiv und teilweise schwer nachvollziehbar berichtet wurde, die Stichprobe klein war und die Methode der Randomisierung unklar bleibt, da die Arme unterschiedlich groß waren.

Nebenwirkungen von Zink

Die systematische Erfassung der Toxizität von Zink fand in sechs RCTs statt [478][489][472][481][475][488]. Dabei gaben Halyard et al. (2007) in ihrer Untersuchung 76 von 159 Patienten dreimal täglich 45mg Zinksulfat [478]. Die Intervention zog sich über den Zeitraum der parallel stattfindenden Radiotherapiebehandlung bis einen Monat nach deren Abschluss. Sie bemerkten ein häufigeres Auftreten von moderater und schwerer Dysphagie im Zink-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm (Zink-Arm: 7%, Placebo-Arm: 4%, p = 0.02), darüber hinaus zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede in Frequenz und Schwere der Nebenwirkungen. Zu den genauen Längen der Intervention bis zum Auftreten der Nebenwirkungen wird in dieser Studie keine Auskunft gegeben. Sangthawan et al. (2013) verabreichten 72 von 144 Patienten Zinksulfat, parallel zu ihrer Radiotherapiebehandlung dreimal täglich in einer höheren Dosis von 50mg [475]. Die Behandlung dauerte ca. 3 Monate und die Autoren berichteten, dass Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen meistens mild waren. Ein Patient des Interventionsarms habe moderate Ausprägungen gezeigt. Es wurde kein Gruppenvergleich berechnet, sie fanden aber in beiden Gruppen keine Fälle von Schmerzen, Fieber, Durchfall oder Abgeschlagenheit und die Zinkgruppe zeigte keine zusätzlichen Nebenwirkungen. Auch die vier weiteren RCTs bemerkten keine signifikanten Gruppenunterschiede im Auftreten von Nebenwirkungen aufgrund von Zink. Lin et al. (2006) gaben ihren Patienten mit dreimal täglich 25mg eine im Vergleich geringere Menge Zink und untersuchten die 97 Patienten (davon 49 im Interventionsarms) über einen Zeitraum von zwei Monaten [472]. Laut ihren Ergebnissen wurden keine Neben- oder Wechselwirkungen beobachtet. Ripamonti et al. (1998) setzten eine höhere Dosis an und verabreichten ihren Patienten dreimal täglich 45mg, wobei sich ihre Untersuchung über drei Monate hinweg zog [481]. Auch sie berichteten, keine Nebenwirkungen beobachtet zu haben. In der Studie von Sangthawan et al. (2015) lag die Dosierung von Zink bei 50mg dreimal am Tag, was über die Dauer der Radiotherapie gegeben wurde [488]. Es wurde hier von den Autoren zwar Erbrechen als Nebenwirkungen berichtet, allerdings trat dies ohne signifikanten Gruppenunterschied auf (p = 0.67). Mit 600mg täglich über eine Zeitspannen von 95 Tagen war die Dosis der Zinkgabe in der Studie von Iovino et al. (2018) am höchsten [489]. Die Ergebnisse zeigten, dass 55.5% der Patienten Nebenwirkungen hatten. Diese unterschieden sich aber zwischen den Gruppen nicht signifikant voneinander (p = 1). Es gab Fälle von Übelkeit und Durchfall und ein Patient pro Arm litt unter Fieber >38 °C.

In anderen Studien wurden Nebenwirkungen berichtet, ohne diese jedoch systematisch erhoben und zwischen den Gruppen verglichen zu haben. Ertekin et al. (2004) bemerkten das Auftreten von Erbrechen und Übelkeit in 20% der Fälle der Zinkgruppe [470]. Hierbei hatten die Patienten dreimal täglich über 13 Wochen hinweg 50mg Zink erhalten. Lyckholm et al. (2012) beobachteten Nebenwirkungen wie Durchfall, Bauchschmerzen, Krämpfe und Schwitzen, worin sie auch einen der Gründe für die vorzeitige Beendigung der Studie durch Patienten sahen [479]. Die Untersuchungen von Moslemi et al. (2014) [474], Najafizade et al. (2013) [480] sowie die Studie von Mansouri et al. (2012) [493] aus der Metaanalyse von Tian et al. (2018) [469] gaben an, keine Nebenwirkungen aufgrund der Einnahme von Zink bei ihren Patienten beobachtet zu haben.

Alles in allem werden in Bezug auf Zink nur wenige Nebenwirkungen beschrieben die, wenn sie auftreten, eher mild und auch bei einer höheren Dosis Zink noch mit der Kontrollgruppe zu vergleichen sein sollen.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Zink wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Bromelain ist der Name von zwei hydrolytischen Enzymen, die aus dem Stamm der Ananaspflanze stammen. Papain ist ein aus der grünen Schale und Kernen der Frucht Papaya stammendes hydrolytischen Enzym. Es handelt sich in beiden Fällen um Cysteinproteasen, welche in der Lage sind Proteine zu spalten. Chymotrypsin, genauer gesagt Chymotrypsin B, ist ebenfalls ein proteinspaltendes hydrolytisches Enzym und wird im Pankreas gebildet. In diesem Fall handelt es sich jedoch um eine Serinprotease, welche Proteine an einer anderen Aminosäure spaltet. Bromelain wird in der Industrie als Zartmacher, in der Medizin als Verdauungshilfe, bei akuten Schwellungszuständen und zur Auflösung von Schorf bei Brandwunden genutzt. Papain wird regelhaft in der Transfusionsmedizin verwendet.

Chymotrypsin findet Anwendung in der Augenheilkunde und wird dort zur Proteinauflösung genutzt. In experimentellen Studien wird diesen Enzymen antiödematöse, antiinflammatorische, antithrombotische und fibrinolytische Aktivität nachgesagt. Neben der proteolytischen Wirkung wird bei den Enzymen eine Funktion als Immunmodulator vermutet. So wird die Immunzytotoxizität von Monozyten gegenüber Tumorzellen erhöht, indem es zu einer deutlichen Produktionssteigerung der Zytokine kommt. Unter anderem handelt es sich dabei um den Tumornekrosefaktor α, die Interleukine (IL)-1α, IL-6 und IL-8. Hier gibt es weiteren Forschungsbedarf, da dies nicht nur auf die proteolytischen Eigenschaften der Enzyme bezogen wird, sondern möglicherweise auch auf andere Bestandteile der Enzymextrakte. Zuletzt wird den Enzymen Einfluss auf die Thrombozytenaggregationshemmung zugeschrieben. Neben diesen Eigenschaften gibt es noch weitere nachgewiesene Wirkungen und aktuelle Forschungsbemühungen.

Insgesamt wurden in die Leitlinie 9 Studien mit einem Erscheinungsjahr nach 1995 aufgenommen, davon sind 6 randomisiert kontrollierte Studien und 3 Kohortenstudien. Drei der randomisiert kontrollierten Studien schlossen einen Placebo-Arm als Vergleichsgruppe ein, wodurch eine Verblindung erreicht wurde [497][499][502]. Bei den anderen drei Studien gab es keine Verblindung der Kontrollgruppe [496][498][500]. Bei den drei nicht randomisiert-kontrollierten Studien handelt es sich um Kohortenstudien [505][506][507].

Einige dieser Studien berufen sich auf Veröffentlichungen vor 1995, welche in der ursprünglichen Recherche aufgrund dem zu Beginn der Leitlinie festgelegten Zeitfenster zunächst nicht berücksichtigt wurden. Der Vollständigkeit halber wurden diese wichtigen Publikationen aber im Anschluss gesondert gesucht. Hierfür wurden die Literaturangaben/-listen aller eingeschlossenen Studien durchsucht und auch die Literaturangaben/-listen der dadurch gefunden Studien durchsucht und entsprechend der Einschlusskriterien der Leitlinie bewertet (für die Einschlusskriterien siehe Leitlinienreport). Hieraus konnte für unsere Leitlinie relevante vor 1995 veröffentlichte Literatur identifiziert werden. Es handelt sich dabei um drei randomisiert kontrollierte Studien [504][503][501].

Wobemugos®, einem Präparat mit proteolytischen Enzymen, das in erster Linie bei Patienten mit malignen Erkrankungen zur Anwendung gekommen ist und auch in den hier ausgewerteten Studien vorwiegend untersucht worden ist, wurde im Jahr 2005 vom BfArM die Zulassung entzogen. Eine Verwendung erfolgt heute in deutlich reduziertem Ausmaß und ausschließlich als Nahrungsergänzungsmittel.

Hydrolytische Enzyme und Mukositis:

Das Auftreten sowie die Ausprägung von Mukositis bei Krebspatienten, die eine Strahlentherapie erhalten, wurden in drei Studien untersucht. Die dreifach verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Dorr et al. (2007) hat Patienten mit Tumoren im Bereich der Mundhöhle untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [497]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 36 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis 5 Tage nach der letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 33 Patienten, erhielten die Patienten ein Placebo. Hier wurde geschaut wie hoch die maximale Ausprägung der (wenn aufgetretenen) Mukositis war und welche Höhe sie im Durchschnitt über den Erhebungszeitraum hatte. Bei dem Endpunkt maximale Mukositis gab es in der Studie keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Testgruppen (p = 0.317). Die durchschnittliche Ausprägung der Mukositis ergab hingegen einen signifikanten Unterschied, der allerdings zugunsten des Placeboarms war (p = 0.041), was auf ein früheres Eintreten der Mukositis im Interventionsarm zurückzuführen ist.

Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Gujral et al. (2001) hat Patienten mit Tumoren in Kopf-, Hals- und Rachenbereich untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [498]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 53 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x3 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 4 ± 2 Tage vor der Strahlentherapie über einen Zeitraum von 54 ± 9 Tagen. Im Kontrollarm, bestehend aus 93-100 Patienten (es variierte zwischen den Endpunkten) erhielten die Patienten keine weitere Therapie. In der Auswertung dieser Studie ergab sich sowohl in der maximalen Ausprägung (p < 0.0001) als auch in der durchschnittlichen Ausprägung der Mukositis (p = 0.0001) ein signifikanter Unterschied zugunsten der Interventionsgruppe. Die durchschnittliche Ausprägung wurde in dieser Studie als „area under the curve“ dargestellt. Als weiterer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Auftreten der Mukositis zwischen den beiden Gruppen verglichen. Der Unterschied war mit 6.9 ± 0.8 Wochen zugunsten der Interventionsgruppe gegenüber 5.7 ± 1.2 Wochen in der Kontrollgruppe signifikant (p = 0.0014).

Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Vinzenz et al. (1992) hat Patienten mit einem Karzinom im Mundbodenbereich bei präoperativer Strahlentherapie eingeschlossen [501]. Der Interventionsarm mit 19 Patienten erhielt während der Strahlentherapie 3x5 Tabletten WOBE MUGOS® E täglich, der Kontrollarm mit 20 Patienten hingegen nur die Strahlentherapie. Ermittelt wurden die Einflüsse der Enzymbehandlung auf die Ausprägung der durch die Strahlentherapie entstehenden Mukositis und das erste Auftreten der Mukositis. Diese wurde in die Stadien I, II und III eingeteilt. Im Interventionsarm Stadium I 21.4%, Stadium II 68.4% und Stadium III 10.5% gegenüber I 0%, II 55%, III 45% im Kontrollraum. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied zugunsten des Interventionsarms (p = 0.014, Chi-Quadrat-Test). Ebenfalls waren in der Kontrollgruppe signifikant mehr Patienten im Stadium III (p = 0.019, Exakte-Fisher-Test). Das Auftreten der Mukositis war jedoch im Interventionsarm mit 9.1 (± 4.9) Tagen gegenüber 13 (± 4.1) Tagen eher (Median 9.0 gegenüber 12.5). Eine weitere statistische Auswertung gab es hier nicht.

Es ist schwierig bezüglich des Endpunktes eine allgemeingültige Aussage zu treffen, da die Studien auf unterschiedliche Ergebnisse zu diesem Endpunkt kommen. Die Studie von Dorr et al. (2007), welche keinen Gruppenunterschied findet, gibt wenig detaillierte Informationen über statistischen Ergebnisse  und hat einen hohen Drop-Out, ist dafür aber eine verblindete Studie [497]. Die Studie von Gujral et al. (2001), welche einen Vorteil der Interventionsgruppe zeigt, ist hingegen nicht verblindet und enthält keinen Placeboarm, überzeugt aber mit hoher Sorgfalt in der Durchführung wie Compliance-Kontrolle [498]. Die Autoren Vinzenz et al. (1992) sprechen sich für eine Enzymtherapie aus, da die Mukositis in der Interventionsgruppe zwar eher auftrat, in ihrer Ausprägung aber deutlich geringer war [501]. Die Autoren geben ausführlich an, welche statistischen Tests sie angewendet haben. Leider geben sie keine ausführlichen Auskünfte über die Baseline Werte und zum Drop-out und Attrition. Mit 39 Teilnehmern ist es zudem eine sehr kleine Studie.

Hydrolytische Enzyme und krankheitsspezifisches Überleben, Remission und Zeitraum bis zu einem Rezidiv oder Metastasten:

Die Lebensdauer mit der Krebsdiagnose wurde in drei Studien mit den zugehörigen Kontrollgruppen verglichen. Die retrospektive Kohortenstudie von Sakalova et al. (2001) hat Patienten mit multiplem Myelom untersucht, welche eine Chemotherapie erhalten haben [507]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 166 Patienten, hat zusätzlich während der Chemotherapie täglich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde am ersten Tag der Therapie und nach einem Jahr wurde die Dosis gewöhnlich auf 3x1 Tablette täglich reduziert. Im Kontrollarm, bestehend aus 99 Patienten, erhielten diese keine weitere Therapie. Als Besonderheit dieser Studie wurden hier Patienten, die diese Enzymtabletten weniger als 6 Monate eingenommen haben, in den Kontrollarm aufgenommen. In dieser Studie wurde die Erkrankung des Multiplen Myeloms in die gängigen Stadien I, II und III unterteilt. In Stadium III hatten die Patienten des Interventionsarms ein mittleres Überleben von 83 Monaten (95% KI: 50-117) gegenüber dem Kontrollarm mit 47 Monaten (95% KI: 32-62 Monate), was zu einem signifikanten Unterschied geführt hat (p = 0.0014). Dies entspricht einem Lebenszeitgewinn von etwa drei Jahren. Das krankheitsspezifische Überleben wurde von Beginn der Diagnose gerechnet. Auch nach der Intention-to-treat Analyse ist dieser Unterschied signifikant (p = 0.0342). Laut den Autoren konnte aufgrund der geringen Fallzahlen für die Stadien I und II keine mittlere Überlebenszeit berechnet werden. Über alle Stadien hinweg ergab sich aber eine signifikante, stadienadjustierte Lebenszeitverlängerung im Interventionsarm gegenüber dem Kontrollarm (p = 0.0003). Die Überlebensdauer war ebenfalls stark abhängig vom initialen Ansprechen auf die Chemotherapie. Hier ergab sich ein Unterschied von 130 zu 51 Monaten (p = 0.0000). Es gab dazu keine weitere statistische Auswertung, jedoch ist den Tabellen zu entnehmen, dass es unter Enzymeinnahme zu einem besseren Ansprechen auf die Therapie gekommen ist. In Stadium III ergab sich in der Interventionsgruppe ein medianer Überlebenszeitvorteil von 33 Monaten gegenüber der Kontrollgruppe, was auch zu einem signifikanten Unterschied geführt hat (p = 0.0059). Über alle Stadien adjustiert war dieses Ergebnis auch statistisch signifikant (p = 0.0039). Dazu wurde noch eine multivariate Analyse durchgeführt, um für mögliche Einflüsse durch andere Parameter, wie z.B. Stadium, Alter, Geschlecht, usw., auf das Überleben zu kontrollieren. Das Ergebnis war auch hier signifikant, sodass durch Enzymeinnahme das Risiko zu versterben um ca. 60% gesenkt werden konnte (p = 0.0011). Nicht nur die Lebenszeit, sondern auch die Rate an Remissionen und stabilen Befunden war in der Interventionsgruppe über alle Stadien hinweg signifikant höher, so lag diese bei 97,6% gegenüber dem Kontrollarm mit 69,7% (p = 0.001). Auch der Anteil an Patienten in Stadium III, die nicht auf die Chemotherapie angesprochen haben, war im Interventionsarm mit 3,7% gegenüber 38,9% signifikant niedriger als im Kontrollarm (p ≤ 0.001). Die Dauer der ersten Remission bzw. des stabilen Zustands bei Patienten im Stadium II und III war in der Interventionsgruppe signifikant länger als in der Kontrollgruppe, jedoch wurden hier lediglich konkrete Angaben über das Stadium III angegeben. Dies lag bei 37,7 Monaten gegenüber 11,6 Monaten (p-Wert nicht gegeben).

Die retrospektive Kohortenstudie von Popiela et al. (2001) hat Patienten mit kolorektalem Karzinom untersucht, welche eine antineoplastische Therapie erhalten haben (Chemotherapie, Strahlentherapie) [506]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 587 Patienten, hat zusätzlich während der antineoplastischen Therapie täglich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen (dies war die empfohlene Dosierung, welche auch überwiegend so eingenommen wurde). Im Kontrollarm, bestehend aus 597 Patienten erhielten die Patienten keine weitere Therapie. In dieser Studie wurden nur Patienten mit dem Krebsstadium Duke D hinsichtlich ihrer Überlebenszeit statistisch ausgewertet. Laut den Autoren war dies der Fall, weil für die anderen Stadien die Fallzahlen über den Beobachtungszeitraum zu gering waren. Patienten im Interventionsarm hatten eine mediane Überlebenszeit von 34.1 Monaten gegenüber 14.5 Monaten im Kontrollarm (p_log-rank = 0.0025), was zu einem signifikanten Unterschied zugunsten des Interventionsarms geführt hat. Die Autoren sprechen von „ähnlichen Trends“ bei den Duke B und C Stadien.

Die retrospektive Kohortenstudie von Beuth et al. (2001) hat Patientinnen mit nichtmetastasiertem Brustkrebs untersucht, welche Strahlen-, Chemo-, Hormon- oder andere antineoplatische Therapien erhalten haben [505]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 239 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen (dies war die empfohlene Dosierung, welche auch überwiegend so eingenommen wurde). Im Kontrollarm, bestehend aus 410 Patientinnen, erhielten diese keine weitere Therapie. Hier wurde die mittlere Überlebenszeit der beiden Gruppen miteinander verglichen. In der postoperativen Periode sind im Interventionsarm 1.26% verstorben und die mittlere Überlebenszeit lag bei 1840 Tagen, gegenüber 2.68% und 1820 Tagen in der Kontrollgruppe. Dies führte zu keinem signifikanten Unterschied (p_log-rank = 0.0787). Wiederauftreten des Krebses kam bei 2,5% und Metastasen bei 5,04% der Patientinnen im Interventionsarm vor. Im Kontrollarm waren es 6.34% und 7.58%. In beiden Fällen gab es keine weitere statistische Auswertung. Beim Zeitraum bis zum Wiederauftreten des Krebses gab es mit 1818 Tagen im Interventionsarm gegenüber 1702 Tagen im Kontrollarm einen signifikanten Unterschied (p = 0.0055). Ähnlich verhielt es sich beim Zeitraum bis zum Wiederauftreten von Metastasen mit 1738 Tagen gegenüber 1665 Tagen (p = 0.0475).

Alle drei Studien kommen hier zu dem eindeutigen Ergebnis, dass hydrolytische Enzyme die Überlebenszeit, den Remissionszeitraum oder das Auftreten von Rezidiven oder Metastasen positiv beeinflussen können. Kritisch betrachtet werden muss jedoch, dass es sich in allen drei Studien um retrospektive Kohortenstudien ohne Verblindung handelt. Sakalova et al. (2001) haben Unterschiede in der Baseline zwischen den beiden Patientenarmen und es gibt keine weiteren Angaben zu Drop-out oder Attrition [507]. Bei Popiela et al. (2001) gibt es ebenfalls Unterschiede in der Baseline zwischen den Patientenarmen und es gibt wenige Informationen über die Erhebungsmethoden der Endpunkte [506]. Beuth et al. (2001) haben auch keine weiteren Angaben zum Drop-out oder zur Attrition und der Median Follow-up unterscheidet sich deutlich zwischen den Armen [505].

Hydrolytische Enzyme und durch Weisheitszahnextraktion induzierte Schmerzen, Schwellungen und damit assoziierte Lebensqualität, Schwellung durch Lymphödem und Lebensqualität unter Chemotherapie:

Die Auswirkungen der hydrolytischen Enzyme auf Schwellungen wurden in zwei Studien, die Auswirkungen auf die Lebensqualität in zwei und die Auswirkungen auf Schmerz in einer Studie untersucht.

Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Tan und Li (2018) hat Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen (Leukämien, Lymphome, Myelome) untersucht, welche eine Weisheitszahnextraktion erhalten haben [500]. Es handelte sich um Patienten, bei denen der Zugang erschwert war und die Entfernung operativ durchgeführt wurde. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 36 Patienten, hat zusätzlich während der Extraktion täglich 3x30.000 Einheiten Bromelain eingenommen. Begonnen wurde damit einen Tag vor der Extraktion bis einschließlich drei Tage nach dem Eingriff. Im Kontrollarm, bestehend aus 36 Patienten, erhielten diese kalte und warme Kompressen.

Die Schmerzen wurden mittels visueller Analogskala an den postoperativen Tagen 1, 3 und 7 erhoben. An allen 3 Erhebungen gab es dabei signifikante Unterschiede zugunsten des Interventionsarms. Am ersten Tag 5.35 ± 1.42 gegenüber 6.06 ± 1.23 (p = 0.013), am dritten Tag 4.06 ± 1.13 gegenüber 4.73 ± 1.25 (p = 0.019) und am siebten Tag 2.23 ± 1.02 gegenüber 2.76 ± 1.17 (p = 0.044). Ebenfalls wurde in dieser Studie die Einschränkung der Mundöffnung beider Gruppen miteinander verglichen. Dies wird zusätzlich unter dem Punkt Schwellungen mit aufgeführt, da diese ein wesentlicher Faktor sind, die eine solche Einschränkung bedingen. Zur Auswertung wurden Messpunkte am Kiefer festgelegt, präoperativ erhoben und mit den postoperativen Tagen 1, 3 und 7 verglichen. Auch in diesem Punkt gab es an allen der Erhebungen signifikante Unterschiede zugunsten des Interventionsarms. Am ersten Tag 2.15 ± 0.34 gegenüber 2.76 ± 0.53 (p < 0.0001), am dritten Tag 1.16 ± 0.33 gegenüber 1.83 ± 0.45 (p < 0.0001) und am siebten Tag 0.43 ± 0.12 gegenüber 1.16 ± 0.27 (p < 0.0001).

Die Lebensqualität wurde eine Woche nach der Zahnextraktion erhoben. Diese wurde mit einem Erhebungsbogen ausgewertet. Genauer gesagt handelt es sich um den PoSSE (Postoperative Symptom and Severity) Score, welcher die Bereiche Essen, Sprache, Stimmung, Schwellungen, Übelkeit und Alltag abdeckt. Die Auswertung ergab in allen erfassten Bereichen einen signifikanten Unterschied zugunsten des Interventionsarms. Im Bereich Essen 5.76 ± 2.78 gegenüber 7.96 ± 2.18, (p = 0.0004); Bereich Sprache 1.17 ± 0.63 gegenüber 2.57 ± 0.93 (p < 0.0001); Bereich Stimmung 0.83 ± 0.36 gegenüber 1.44 ± 0.76, (p < 0.0001); Bereich Schwellungen 3.28 ± 1.57 gegenüber 4.76 ± 2.06, (p < 0.0001); Bereich Schmerzen 4.16 ± 2.01 gegenüber 6.23 ± 1.01, (p < 0.0001); Bereich Übelkeit 0.21 ± 0.12 gegenüber 0.91 ± 0.21, (p < 0.0001); Bereich Alltag 1.38 ± 0.34 gegenüber 3.38 ± 0.54, (p < 0.0001). Zur Auswertung der Schwellungen wurden vor der Weisheitszahnextraktion CT oder MRT Bilder vom Kiefer erhoben und diese mit Bildern verglichen, die an den postoperativen Tagen eins, drei und sieben erstellt wurden. An allen drei Erhebungen gab es dabei signifikante Unterschiede zugunsten des Interventionsarms. Am ersten Tag 2.23 ± 0.13 gegenüber 1.98 ± 0.27 (p < 0.0001), am dritten Tag 1.23 ± 0.13 gegenüber 1.98 ± 0.27 (p < 0.0001) und am siebten Tag 0.23 ± 0.11 gegenüber 1.01 ± 0.37 (p < 0.0001).

Die doppelt verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Kasseroller und Wenning (2003) hat Patientinnen mit Brustkrebs und operativ entfernten axillären Lymphknoten untersucht [502]. Die Patientinnen litten alle postoperativ unter sekundär entstandenen Lymphödemen. Hier wird also noch einmal auf den Punkt Schwellungen eingegangen. Alle Patientinnen haben eine CDT Therapie, bestehend aus manueller Lymphdrainage, Bandagieren des Arms, speziellen Übungen und Hautpflege, erhalten. Die Interventionsgruppe mit 44 eingeschlossenen Patientinnen hat zusätzlich 3x5 Tabletten WOBE MUGOS® E über 6.5 Wochen eingenommen. Im Kontrollarm, bestehend aus ebenfalls 44 Patientinnen, erhielten diese ein Placebo. Hier wurde das Volumen des Arms im Vergleich zu Baseline in beiden Armen miteinander verglichen. Mittels Mann-Whitney-Statistik ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen. Interventionsarm Baseline Volumeter 2483.0 und nach 45 Tagen 2275.1 gegenüber Baseline Volumeter 2420.1 und nach 45 Tagen 2225.7 (p = kA). Ebenfalls wurde die Hautfaltendicke als Parameter der Fibrose miteinander verglichen. Insgesamt ist es hier auch zu keinem signifikanten Vorteil im Interventionsarm gekommen. Verglichen wurde Oberarm Baseline 7.4mm und nach 45 Tagen 4mm gegenüber Baseline Oberarm 6.7mm und nach 45 Tagen 3.4mm. Ähnliche Entwicklungen wurden vom unteren Arm, der Hand und dem dritten Finger berichtet. Im unteren Arm und an der Hand gab es leichte Vorteile im Interventionsarm. Eine statistische Auswertung, bzw. p-Werte wurden nicht angegeben. Im Gegensatz zu den vorhergehenden Auswertungen ergab sich im Vergleich der Hautspannung ein signifikanter Vorteil im Interventionsarm. Die Werte unterschieden sich wie folgt: Im Interventionsarm Baseline 2.0 und nach 45 Tagen 0.4 gegenüber Baseline 1.8 und nach 45 Tagen 0.5. Auch hier gibt es keine statistische Auswertung. Die Autoren sprechen insgesamt von keinem Vorteil der Enzymgruppe, bezogen auf die erhobenen Endpunkte. Zusätzlich wurden noch Entzündungsparameter erhoben. Hier ergab sich ein Vorteil im Interventionsarm.

Die unverblindete, prospektive randomisiert kontrollierte Studie von Wrbka und Kondras (1978) hat Patienten mit einem nicht vorbehandelten bronchopulmonalen Karzinom eingeschlossen [503]. Die Tumorarten konnten sich dabei unterscheiden. Im Interventionsarm, bestehend aus 25 Patienten, erhielten die Patienten neben einer Chemotherapie noch WOBE MUGOS® Mikroklysmen je 5g für ein bis vier Wochen. Ambulant wurde diese Therapie mit Dragées weitergeführt. Der Kontrollarm, bestehend aus 26 Patienten, hingegen erhielt neben der Chemotherapie keine weitere Intervention. Ziel der Studie war es unter Anderem herauszufinden, ob durch die zusätzliche Enzymgabe der Therapieerfolg gesteigert werden konnte. Als Erfolg galten eine gesteigerte Lebensqualität und auch ein gleichbleibendes oder gebessertes Röntgenbild. Bezüglich der Lebensqualität zeigte sich ein Vorteil zugunsten der Interventionsgruppe, sowohl bei der Analyse mit Patienten welche länger oder kürzer als 6 Monate lebten. Leider wurde keine statistische Untermauerung bezüglich dieses Ergebnisses geliefert. Des Weiteren fehlten viele Angaben, z.B. zur Baseline, Drop-out, Attrition.

Es ist schwierig anhand einer Studie mit geringer Teilnehmerzahl eine gültige Aussage zu dem Endpunkt Schmerz zu treffen, auch wenn dieses hier positiv ausfällt. Zudem da die Studie von den Autoren Tan und Li (2018) als verblindet angegeben wird, was jedoch aufgrund der unterschiedlichen Interventionen in den beiden Armen nicht möglich ist [500]. Es gibt zudem keine Angaben zu Drop-out oder Attrition, auch wenn angegeben wurden, dass Probanden die Studie abgebrochen haben, wenn die zu sehr unter Nebenwirkungen litten. Es ist zudem der sehr spezielle Fall der Weisheitszahnextraktion zu beachten und im Gegensatz zu jeder anderen in diese Leitlinie eingeschlossene Studie, wurde bei Tan und Li (2018) nur das Enzym Bromelain verabreicht [500].

Zum Endpunkt Schwellungen berichtete zudem die Studie von Kasseroller und Wenning (2003) [502]. Diese hat ausführliche Angaben über die Patientencharakteristika, ist doppelt verblindet und wendet eine Intention-to-Treat Analyse an. Leider sind jedoch die statistischen Methoden nicht nachvollziehbar dargestellt, so fehlen in den Ergebnissen z.B. die p-Werte. Ebenfalls gibt es keine Angaben zum Drop-out und Attrition. Bezüglich dem Endpunkt Schwellungen kann keine eindeutige Aussage getroffen werden, da die beiden Studien in völlig unterschiedlichen Kontexten erheben (Weißheitszahnextraktion und während Bestrahlung). Selbiges gilt für den Endpunkt Lebensqualität.

Hydrolytische Enzyme und gastrointestinale Beschwerden:

Insgesamt wurde dieser Endpunkt in drei Studien erhoben. Die doppelt verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Martin et al. (2002) hat Patienten mit Tumoren im Beckenbereich untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [499]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 28 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis zur letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 28 Patienten, erhielten die Patienten ein Placebo. Hier wurde der Toxizitätsparameter Durchfall an den Tagen 3, 8, 21, 28 und 35 der Therapie erhoben und mit dem drei Tage vor der Therapie gemessenen Basiswert abgeglichen. Als Grundlage wurde der CTC/RTOG Erhebungsbogen bzw. dessen Kriterien genutzt. In dieser Zeit ist es in der Enzymgruppe bei 43% der Patienten zu keinem oder leichtem Durchfall gekommen. In der Vergleichsgruppe der Placebopatienten waren es 64%. Zu moderatem oder starkem Durchfall kam es bei 57% der Enzympatienten, gegenüber 36% bei den Placebopatienten. Somit ist es häufiger zu Durchfall in der Interventionsgruppe gekommen, jedoch sind diese Unterschiede so gering, dass es keinen signifikanten Unterschied gab (p = 0.11). Die Durchschnittswerte haben ebenfalls keinen signifikanten Unterschied ergeben, ein p-Wert wird von den Autoren allerdings nicht gegeben.

Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Dale et al. (2001) hat Patientinnen mit Zervixkarzinom untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [496]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 60 Patientinnen, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 4x3 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 8 ± 1 Tage vor der Strahlentherapie über einen Zeitraum von 69 ± 15 Tagen. Im Kontrollarm, bestehend aus 60 Personen erhielten die Patientinnen keine weitere Therapie. Eine Erhebung der gastrointestinalen Beschwerden fand hier einmal wöchentlich ab der ersten Woche nach der Bestrahlung statt. Hier wurde ebenfalls das RTOG/EORTC Schema angewendet. Es wurde die maximale Ausprägung der gastrointestinalen Nebenwirkungen beider Gruppen miteinander verglichen. Die Gruppenunterschiede waren hier ebenfalls mit 1.12 ± 0.64 gegenüber 1.30 ± 0.81 statistisch nicht signifikant (p = 0.12).

Die retrospektive Kohortenstudie von Beuth et al. (2001) hat Patientinnen mit nichtmetastasiertem Brustkrebs untersucht, welche Strahlen-, Chemo-, Hormon- oder andere antineoplatische Therapien erhalten haben [505]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 239 Patientinnen, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen (dies war die empfohlene Dosierung, welche auch überwiegend so eingenommen wurde). Im Kontrollarm, bestehend aus 410 Patientinnen, erhielten diese keine weitere Therapie. Im Interventionsarm mit 140 Patienten, welche gastrointestinale Beschwerden angegeben haben, gab es eine durch den Propensity Score adjustierte Veränderung des Mittelwerts um 0.27 (Beginn 0.38; Ende 0.17), gegenüber dem Kontrollarm mit 203 Patienten von 0.11 (Beginn 0.39; Ende 0.24). Dies hat zu einem signifikanten Unterschied zugunsten des Interventionsarms geführt (p = 0.005). Eine hohe Mittelwertsveränderung bedeutet hier, dass die Symptome aller Teilnehmer innerhalb einer Gruppe deutlich gesunken sind. Als Behandlungserfolg wurde gewertet, wenn das Symptom „gastrointestinale Beschwerden“ anfänglich vorhanden war und im Verlauf der Therapie sistiert hatte. Dies war im Interventionsarm bei 59 der 140 Patienten der Fall und im Kontrollarm bei 74 von 203 Patienten. Dies ergab ebenfalls einen signifikanten Unterschied zugunsten des Interventionsarms (p = 0.042).

Hier gibt es mit 3 Studien eine relativ breite Informationslage. Allerdings kommen auch hier nicht alle Studien zu gleichen Ergebnissen. Die Studie von Martin et al. (2002) erhält keine signifikanten Unterschiede, jedoch gibt es einen geringen Vorteil in der Placebogruppe [499]. Auch wurden hier alle Parameter in einem Gespräch erhoben und nicht durch einen Erhebungsbogen, womit eine Erfassung objektiver gewesen wäre. In der Studie von Dale et al. (2001) gibt es ebenfalls keine signifikanten Unterschiede [496]. Diese Studie wurde offen gestaltet und die Erhebungen fanden auch nur durch eine Einzelperson statt. Beuth et al. (2001) haben einen signifikanten Vorteil in der Enzymgruppe ermittelt [505]. Bei dieser offenen Kohortenstudie ist zu bemängeln, dass es keine weiteren Angaben zu Drop-out und Attrition gibt. Positiv hervorzuheben ist hier die Auswertung mit dem Propensity-Score, womit mögliche Unterschiede bei der Baseline angepasst wurden. 

Hydrolytische Enzyme und Beschwerden an Haut und Schleimhäuten:

Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Dale et al. (2001) hat Patientinnen mit Zervixkarzinom untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [496]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 60 Patientinnen, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 4x3 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 8 ± 1 Tage vor der Strahlentherapie über einen Zeitraum von 69 ± 15 Tagen. Im Kontrollarm, bestehend aus 60 Personen erhielten die Patientinnen keine weitere Therapie. Ermittelt wurden hier die Auswirkungen der Strahlentherapie auf die Vaginalschleimhaut, sowie auf die Haut im Allgemeinen. Es wurden dabei die maximalen Werte beider Gruppen gegenübergestellt. Die Auswertung erfolgte dabei anhand des RTOG/EORTC Schemas und die Werte wurden einmal wöchentlich ab der ersten Woche nach Bestrahlungsbeginn erhoben. Bezogen auf die Therapienebenwirkungen bzw. Schädigung der Vaginalschleimhaut ergaben sich zwischen der Interventionsgruppe mit 0.55 ± 0.62, und der Kontrollgruppe mit 0.85 ± 0.82 keine signifikanten Unterschiede (p = 0.10). Jedoch ergab sich zwischen den Auswirkungen auf die Haut im Allgemeinen ein signifikanter Unterschied zugunsten der Enzymgruppe, mit 0.97 ± 0.82 gegenüber 1.68 ± 0.87 (p < 0.001).

Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Gujral et al. (2001) hat Patienten mit Tumoren in Kopf-, Hals- und Rachenbereich untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [498]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 53 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x3 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 4 ± 2 Tage vor der Strahlentherapie über einen Zeitraum von 54 ± 9 Tagen. Im Kontrollarm, bestehend aus 93-100 Patienten (es variierte zwischen den Endpunkten) erhielten die Patienten keine weitere Therapie. Hier wurden zum einen die maximale Ausprägung der Hautreaktionen, sowie deren Durchschnittswerte über die Zeit, in Form der „area under the curve“ ermittelt. Erhoben wurden diese Werte ebenfalls wöchentlich mittels des RTOG/EORTC Schemas. Die maximale Ausprägung mit 1.23 ± 0.75 im Interventionsarm gegenüber 2.39 ± 1.10 im Kontrollarm war signifikant geringer (p < 0.0001). Genauso ergab sich ein signifikanter Unterschied bei der Höhe der Hautreaktionen im Durchschnitt mit 3.9 ± 2.9 gegenüber 9.5 ± 3.9 zugunsten des Interventionsarms (p = 0.0001). Zuletzt wurden in dieser Studie die Zeit bis zum Auftreten der Hautreaktionen Grad II erhoben. Im Interventionsarm waren dies 6.6 ± 1.6 Wochen gegenüber 5.7 ± 1.4 im Kontrollarm. Dies führte ebenfalls zu einem signifikant späteren Auftreten im Interventionsarm (p = 0.0048).

Die doppelt verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Martin et al. (2002) hat Patienten mit Tumoren im Beckenbereich untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [499]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 28 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis zur letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 28 Patienten, erhielten die Patienten ein Placebo. Hier wurde der Toxizitätsparameter Epitheliolyse erhoben und zwischen den Gruppen verglichen. Im Interventionsarm hatten 75% der Patienten keine oder leichte Epitheliolyse und 25% moderate oder stärkere Epitheliolyse. Im Kontrollarm lag dieser Wert bei 89% bzw. 11%. Es ergaben sich weder signifikante Gruppenunterschiede bezogen auf die Stärke (p = 0.16), noch auf die Durchschnittswerte (p = kA) zwischen den Gruppen.

Die retrospektive Kohortenstudie von Beuth et al. (2001) hat Patientinnen mit nichtmetastasiertem Brustkrebs untersucht, welche Strahlen-, Chemo-, Hormon- oder andere antineoplatische Therapien erhalten haben [505]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 239 Patientinnen, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen (dies war die empfohlene Dosierung, welche auch überwiegend so eingenommen wurde). Im Kontrollarm, bestehend aus 410 Patientinnen, erhielten diese keine weitere Therapie. Hier wurden die Mittelwertdifferenzen (während der Intervention gemessener Wert im Vergleich zum Therapiebeginn) und der Therapieerfolg bezogen auf die Hautreaktionen erhoben. Es ergab sich dabei eine Mittelwertdifferenz von 0.65 im Interventionsarm gegenüber 0.15 im Kontrollarm, was zu einem signifikanten Unterschied geführt hat (p = 0.006). Ein Behandlungserfolg stellte sich ein, wenn ein zu Beginn vorhandenes Symptom über den Behandlungszeitraum hinweg nicht mehr vorhanden war. Dies war in Bezug auf die Hautreaktionen bei 38% der Patientinnen des Interventionsarms der Fall und bei 60% des Kontrollarms. Dies führte zu einem signifikanten Unterschied (p = 0.006). Dieser Unterschied fiel zugunsten der Kontrollgruppe aus, wurde aber in der Studie von den Autoren nicht weiter beschrieben.

Die dreifach verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Dorr et al. (2007) hat Patienten mit Tumoren im Bereich der Mundhöhle untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [497]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 69 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis 5 Tage nach der letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 69 Patienten, erhielten diese ein Placebo. In dieser Studie wurden unter dem Punkt „weitere Nebenwirkungen“ die Endpunkte Trockenheit und feuchte Hautablösung erhoben. Dabei ergaben sich in beiden Punkten keine relevanten Gruppenunterschiede (p = 0.33 und p = 0.57).

Grundsätzlich besteht hier eine hohe Evidenz, da sich insgesamt 5 Studien mit diesem Endpunkt auseinandergesetzt haben, jedoch kamen die Autoren zu unterschiedlichen Ergebnissen. Die Studien von Dale et al. (2001) [496], Gujral et al. (2001) [498] und Beuth et al. (2001) [505] haben einen positiven Einfluss der Enzymtherapie auf Hautbeschwerden ergeben. Dale et al. (2001) haben zusätzlich den Einfluss auf Schleimhäute erhoben, hier aber keinen signifikanten Unterschied erhalten [496]. Diese RCT ist gut ausgewertet, jedoch handelt es sich um eine offene Studie, bei der nur eine Einzelperson die Auswertung vorgenommen hat. Bei Gujral et al. (2001) handelt es sich ebenfalls um eine nicht verblindete RCT mit allerdings adäquater statistischer Auswertung [498]. Teilweise unterscheiden sich hier die Anzahl der Patienten in den einzelnen Auswertungen und auch hier wurde nur durch eine Einzelperson ausgewertet. Bei Beuth et al. (2001) handelt es sich um eine Kohortenstudie, welche nachvollziehbar ausgewertet wurde [505]. Zu bemängeln ist, dass hier Follow-up Unterschiede bestehen und es keine weiteren Angaben zu Drop-out und Attrition gibt. Die Ergebnisse von Martin et al. (2002) stehen im Gegensatz zu den bisherigen, da bei dieser verblindeten RCT keine signifikanten Unterschiede aufgetreten sind [499]. Es kommt hier sogar zu einem leichten Trend zugunsten des Kontrollarms. Jedoch zeichnet sich diese Studie auch durch eine geringe Teilnehmerzahl und eine hohe Attrition aus, sowie eine unzureichende statistische Auswertung wie fehlende Gruppenvergleiche. Bei der verblindeten RCT von Dorr et al. (2007) haben sich keine Gruppenunterschiede ergeben [497]. Die Auswertung ist hier aufgrund vieler fehlender Werte nur schwer nachzuvollziehen. Insgesamt ist es trotz der hohen Anzahl an Studien schwer ein Gesamtergebnis zu formulieren, da zum einen die Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen und zum anderen die Studien mit Mängeln behaftet sind.

Hydrolytische Enzyme und Strahlentherapie induzierte Schluckstörungen:

Der Endpunkt Schluckstörungen wurde in den Studien von Gujral et al. (2001) [498] und Dorr et al. (2007) [497] erhoben. Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Gujral et al. (2001) hat Patienten mit Tumoren in Kopf-, Hals- und Rachenbereich untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [498]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 53 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x3 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 4 ± 2 Tage vor der Strahlentherapie über einen Zeitraum von 54 ± 9 Tagen. Im Kontrollarm, bestehend aus 93-100 Patienten, (es variierte zwischen den Endpunkten) erhielten diese keine weitere Therapie. Es wurde die maximale Ausprägung der Schluckstörungen, der Durchschnittswert über den Erhebungszeitraum und der Zeitraum bis zum Beginn der Schluckstörungen erhoben. Die Auswertung erfolgte nach RTOG/EORTC Schema. Bei der maximalen Ausprägung hat sich ein signifikanter Unterschied, mit 1.33 ± 0.63 gegenüber 2.24 ± 0.60 zugunsten des Interventionsgruppe, gezeigt (p < 0.0001). Auch beim Durchschnittswert gab es mit 5.2 ± 3.4 zu 10.1 ± 3.6 einen ebenfalls signifikanten Unterschied zugunsten der Interventionsgruppe (p = 0.0001). Auch der Zeitpunkt bis zum Auftreten von Schluckstörungen war zugunsten des Interventionsarms statistisch signifikant. Die Schluckstörungen traten also erst später auf als im Kontrollarm. Zur Auswertung wurden diese in Grad I und Grad II unterteilt. Grad I mit 5.2 ± 1.5 gegenüber 3.6 ± 0.5 Wochen (p = 0.0092) und Grad II mit 7.3 ± 0.8 gegenüber 6.1 ± 1.3 Wochen (p = 0.0064).

Die dreifach verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Dorr et al. (2007) hat Patienten mit Tumoren im Bereich der Mundhöhle untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [497]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 69 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis 5 Tage nach der letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 69 Patienten, erhielten die Patienten ein Placebo. Einmal pro Woche wurden in dieser Studie „weitere Nebenwirkungen“ erhoben. Darunter fiel auch der Endpunkt Schluckbeschwerden, welcher ebenfalls mit dem RTOG/EORTC Schema erhoben wurde. Dabei ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (p = 0.53). Hier kommen die Studien von Gujral et al. (2001) [498] und Dorr et al. (2007) [497] zu verschiedenen Ergebnissen. Gujral et al. (2001) haben ihre Studie im Gegensatz zu Dorr et al. (2007) nicht verblindet. Bei Dorr et al. (2007) gibt es hingegen wenig Angaben zur Baseline.

Hydrolytische Enzyme und Therapieverträglichkeit:

Dieser Endpunkt ist schwer abgrenzbar, da z.B. gastrointestinale Beschwerden oder auch Schluckstörungen zur Therapieverträglichkeit gehören. Es gibt jedoch eine Studie, bei der die Therapieverträglichkeit als Symptomkomplex gewertet wurde und nicht einzeln aufzuschlüsseln ist.

Die retrospektive Kohortenstudie von Popiela et al. (2001) hat Patienten mit kolorektalem Karzinom untersucht, welche eine antineoplastische Therapie erhalten haben (Chemotherapie, Strahlentherapie) [506]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 587 Patienten, hat zusätzlich während der antineoplastischen Therapie täglich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen (dies war die empfohlene Dosierung, welche auch überwiegend so eingenommen wurde). Im Kontrollarm, bestehend aus 597 Patienten erhielten die Patienten keine weitere Therapie. Als Besonderheit wurde die Mann-Whitney-Statistik zur Auswertung verwendet: 0,36 bedeutet eine mittlere Unterlegenheit; 0,44 eine geringe Unterlegenheit; 0,5 keine Gruppenunterschiede; 0,56 eine geringe Überlegenheit; 0,64 eine mittlere Überlegenheit; 0,71 eine hohe Überlegenheit. Ebenfalls gab es zwei Gruppenaufteilungen, sodass in einem Gruppenvergleich die Teilnehmer beider Arme noch weitere komplementäre Therapien angewendet haben (Komplementärgruppen) und im anderen Gruppenvergleich der Interventionsarm lediglich hydrolytische Enzyme eingenommen und der Kontrollarm keine weiteren Therapien angewendet hat (Monotherapiegruppen). Die zur Therapieverträglichkeit gehörenden Endpunkte dieser Studie waren Folgende: Die krankheits- und behandlungsspezifischen Symptome während und nach der antineoplastischen Therapie im Vergleich zur vorher erhobenen Baseline: Hier gab es zwischen den Monotherapiegruppen eine geringe Überlegenheit des Interventionsarms mit 0.6077, 95% KI:0.5535 – 0.6619 (p < 0.0001). Zwischen den Komplementärgruppen ergab sich mit 0.5224, 95% KI:0.4756–0.5692 kein Gruppenunterschied (p = 0.3486).

Verträglichkeit und Sicherheit der Krebstherapie: Die Anzahl der Patienten, welche die Therapie sehr gut vertragen haben, wird in % gegeben. Hier gab es zwischen den Monotherapiegruppen eine hohe Überlegenheit des Interventionsarms mit 0.7471, 95% KI: 0.7054–0.7889 (p < 0.0001). Zwischen den Komplementärgruppen ergab sich mit 0.5865, 95% KI: 0.5455–0.6275 eine geringe Überlegenheit der Enzymgruppe (p < 0.0001). Mittelwertsveränderungen der vorhandenen Symptome: Hier gab es zwischen den Monotherapiegruppen eine mittlere Überlegenheit des Interventionsarms mit 0.6478, 95% KI: 0.5898–0.7058, (p < 0.0001). Zwischen den Komplementärgruppen ergab sich mit 0.5040, 95% KI: 0.4548–0.5532 kein Gruppenunterschied (p = 0.8727). Patienten ohne Therapiebeschwerden in Prozent: Hier gab es zwischen den Monotherapiegruppen mit 0.5440, 95% KI: 0.4950–0.5929 keine Gruppenunterschiede (p = 0.0798). Zwischen den Komplementärgruppen ergab sich mit 0.5570, 95% KI:0.5120–0.6020 ebenfalls kein Gruppenunterschied (p = 0.0138). Nach Adjustierung mit dem Propensitiy Score war der Unterschied in der Komplementärgruppe signifikant (p = 0.002). Relevante Reduktion der durch die Chemo- und Radiotherapie verursachten Behandlungsschäden: Hier gab es zwischen den Monotherapiegruppen eine mittlere Überlegenheit des Interventionsarms mit 0.6721, 95% KI: 0.6080–0.7363 (p < 0.0001). Zwischen den Komplementärgruppen ergab sich mit 0.5880, 95% KI: 0.5246–0.6514 eine geringe Überlegenheit des Interventionsarms (p = 0.0062). Nach Adjustierung mit dem Propensitiy Score war der Unterschied in der Komplementärgruppe nicht mehr signifikant (p = 0.936). Performance Index und Karnofsky Index Unterschiede während der Therapie zwischen der Interventions- und Kontrollgruppe: Bei dem Performance Index gab es bei beiden Gruppen vergleichen keine Gruppenunterschiede. Monotherapiegruppenvergleich 0.5645, 95% KI: 0.5166–0.6124 (p = 0.0071). Komplementärgruppenvergleich 0.4718, 95% KI: 0.4284–0.5151 (p = 0.1930). Ein ähnliches Ergebnis ergab sich beim Karnofsky Index. Hier hab es ebenfalls keine Gruppenunterschiede in beiden Gruppenvergleichen. Monotherapiegruppenvergleich 0.4947, 95% KI: 0.4411–0.5483 (p = 0.0846). Komplementärgruppenvergleich 0.5202, 95% KI: 0.4725–0.5679 (p = 0.4003). Aufgrund der Mann-Whitney-Statistik wird hier nicht nur die Signifikanz, sondern auch die Ausprägung mit angegeben. Die Autoren nutzen ebenfalls den Propensity Score zum Ausschluss von Kovariaten auf das Ergebnis. Nachteilig ist zu werten, dass es keine Verblindung in dieser Kohortenstudie gibt und sich in einigen Punkten die Baselinewerte zwischen den Gruppen unterschieden haben.

Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Stauder et al. (1991) hat Abdominalkrebspatienten untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [504]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 36 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich ca. 5 bis 15 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Die Vergleichsgruppe, bestehend aus 32 Patienten, erhielt lediglich die Strahlentherapie. Der Erhebungszeitraum ging dabei 35 Tage. Ermittelt wurden die Einflüsse der Enzymbehandlung auf die Intensität der Strahlenbehandlung, Einflüsse auf den Allgemeinstatus der Patienten, Einflüsse auf die Strahlennebenwirkungen und auf die benötigte Begleitmedikation. Strahleneinzeldosen (Gy) zu Beginn, nach 2 Wochen, nach 5 Wochen im Interventionsarm: 1.95 ± 0.11; 1.95 ± 0.11; 1.95 ± 0.11 gegenüber dem Kontrollarm 1.81 ± 0.45;1.88 ± 0.25; 1.88 ± 0.26 (p-Wert nicht gegeben). Hier wurde keine statistische Auswertung angegeben, jedoch sprechen die Autoren von höheren Strahlenmengen, die durch die Patienten im Interventionsarm vertragen wurden. Gesamtbestrahlung (Gy) nach 2 Wochen und nach 5 Wochen im Interventionsarm: 19.70 ± 3.88; 54.20 ± 13.60 gegenüber 19.80 ± 3.50; 46.70 ± 7.68 (p-Wert nicht gegeben). Hier konnten höhere Gesamtdosen in der Interventionsgruppe appliziert werden, jedoch gibt es auch hier keine statistische Auswertung. Die Strahlungsnebenwirkungen begannen im Interventionsarm mit 17.3 ± 12.3 Tagen gegenüber 15.6 ± 7.7 Tagen später, hier jedoch wieder keine Auswertung. Die Schwere der Nebenwirkungen, bei einem Score von 1 bis 3, lagen mit 1.77 ± 0.77 gegenüber Arm B: 1.88 ± 0.62 im Interventionsarm etwas geringer (p-Wert nicht gegeben). Die durchschnittliche Verträglichkeit lag mit 1.57 ± 0.88 gegenüber 1.38 ± 0.86 in diesem Fall auf der Seite der Kontrollgruppe. Diese Beurteilung wurde durch die behandelnden Ärzte durchgeführt. Diese Beurteilung wurde gleichfalls durch die Patienten getätigt und führte mit 1.75 ± 1.13 gegenüber 1.41 ± 0.86 zu einem ähnlichen Ergebnis zugunsten der Kontrollgruppe. Da, bis auf die subjektiven Bewertungen durch die Patienten und Ärzte, die Enzymgruppe in den Endpunkten zu besseren Ergebnissen kommt, sprechen sich die Autoren für eine hydrolytische Enzymtherapie aus. Leider fehlen in dieser Studie einige Angaben, so gibt es z.B. keine Angaben über das Geschlecht der Patienten. Ebenfalls erwähnen die Autoren zwar die statistischen Methoden die sie angewendet haben, jedoch fehlen konkrete Zahlen in der Auswertung. Es gibt keine Angaben über Drop-out und Attrition.

Die unverblindete, prospektive randomisiert kontrollierte Studie von Wrbka und Kondras (1978) hat Patienten mit einem nicht vorbehandelten bronchopulmonalen Karzinom eingeschlossen [503]. Die Tumorarten konnten sich dabei unterscheiden. Im Interventionsarm, bestehend aus 25 Patienten, erhielten die Patienten neben einer Chemotherapie noch WOBE MUGOS® Mikroklysmen je 5g für ein bis vier Wochen. Ambulant wurde diese Therapie mit Dragées weitergeführt. Der Kontrollarm, bestehend aus 26 Patienten, hingegen erhielt neben der Chemotherapie keine weitere Intervention. Ziel der Studie war es unter Anderem herauszufinden, ob durch die zusätzliche Enzymgabe die zytostatische Therapie besser vertragen. Im Interventionsarm gab es 2 Therapieabbrüche gegenüber 9 Abbrüchen im Interventionsarm. In der Subgruppe der Patienten mit einer Überlebenszeit von über sechs Monaten erhielten im Interventionsarm 8 Patienten durchschnittlich 11 Infusionen der Chemotherapie gegenüber ebenfalls 8 Patienten mit durchschnittlich 3.37 Infusionen (Bei allen Patienten 6.88 Infusionen gegenüber 4.50 Infusionen). Im Interventionsarm wurde bei 68% der Patienten eine Besserung festgestellt. Im Kontrollarm war dies bei 57.69% der Patienten der Fall. Leider gab es in dieser Studie keine statistische Auswertung zu den Ergebnissen, die somit nur schwer verwertbar sind. Des Weiteren fehlten viele Angaben, z.B. zur Baseline, Drop-out, Attrition. Die Verträglichkeit wurde durch die Autoren als gut beschrieben. Die Autoren sprechen sich für eine Enzymtherapie aus, da die Patienten im Interventionsarm auf die Endpunkte bezogen zu besseren Ergebnissen gekommen sind.

Hydrolytische Enzyme und urogenitale Nebenwirkungen:

Die urogenitalen Nebenwirkungen wurden in einer Studie erhoben. Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Dale et al. (2001) hat Patientinnen mit Zervixkarzinom untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [496]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 60 Personen, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 4x3 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 8±1 Tage vor der Strahlentherapie über einen Zeitraum von 69 ± 15 Tagen. Im Kontrollarm, bestehend aus 60 Patientinnen, erhielten diese keine weitere Therapie. Die Auswertung fand anhand des RTOG/EORTC Schemas statt und wurde einmal wöchentlich erhoben. Mit einem Unterschied von 0.93 ± 0.52 zu 1.38 ± 0.56 gab es einen signifikanten Gruppenunterschied zugunsten des Interventionsarms (p < 0.001). Es gab hier keine Unterschiede bei der Baseline beider Gruppen, jedoch ist diese Studie nicht verblindet und die Auswertung wurde von einer Einzelperson erhoben. Anhand einer Studie ist es nicht möglich eine gültige Aussage zu treffen, da hier nicht genügend Evidenz vorliegt.

Hydrolytische Enzyme und zusätzlich benötigte Medikamente / Analgetika:

Die Frage nach zusätzlichem Medikamenten- bzw. Analgetikaverbrauch wurde in drei Studien erhoben. Die dreifach verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Dorr et al. (2007) hat Patienten mit Tumoren im Bereich der Mundhöhle untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [497]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 69 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis 5 Tage nach der letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 69 Patienten, erhielten die Patienten ein Placebo. In dieser Studie wurden einmal pro Woche mittels dem RTOG/EORTC Schema die Anzahl der benötigten Analgetika erhoben. Dabei ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen der Interventions- und Kontrollgruppe (p = 0.28).

Die doppelt verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Martin et al. (2002) hat Patienten mit Tumoren im Beckenbereich untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [499]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 28 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis zur letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 28 Patienten, erhielten die Patienten ein Placebo. Es wurden über den Studienzeitraum 29x Medikamente in der Interventionsgruppe abgerufen, während es nur 19x in der Kontrollgruppe war. Ein weiterer Gruppenvergleich wurde leider nicht durchgeführt. Dorr et al. (2007) haben keinen signifikanten Unterschied zwischen den Armen festgestellt [497]. Martin et al. (2002) haben lediglich die Anzahl der Medikamente aufgeführt, ohne darauf weiter einzugehen [499].

Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Stauder et al. (1991) hat Abdominalkrebspatienten untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [504]. Die Interventionsgruppe hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich ca. 5 bis 15 Tabletten WOBE MUGOS® eingenommen. Der Erhebungszeitraum ging dabei 35 Tage. Ermittelt wurde unter anderem der Einfluss der Enzymbehandlung auf die benötigte Begleitmedikation. Die Anzahl an zusätzlich benötigten Medikamenten lag mit 102 zu 125 im Interventionsarm etwas geringer (p-Wert nicht gegeben). Leider wurde auch in dieser Studie auf eine statistische Unterlegung eines möglichen Unterschieds verzichtet.

Hydrolytische Enzyme und weitere (Bestrahlungs-) Nebenwirkungen:

Hier werden weitere Nebenwirkungen, die während der Behandlung ausgewertet wurden, zusammengefasst. Gesondert betrachtet wurden bereits Mukositis, Schluckstörungen, Haut, Schleimhaut, Schwellungen, Urogenitalsystem, zusätzlich benötigte Medikamente und gastrointestinale Beschwerden.

Die retrospektive Kohortenstudie von Beuth et al. (2001) hat Patientinnen mit nichtmetastasiertem Brustkrebs untersucht, welche Strahlen-, Chemo-, Hormon- oder andere antineoplatische Therapien erhalten haben [505]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 239 Patientinnen, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen (dies war die empfohlene Dosierung, welche auch überwiegend so eingenommen wurde). Im Kontrollarm, bestehend aus 410 Personen, erhielten die Patientinnen keine weitere Therapie. Hier wurden zum einen die Mittelwertdifferenzen der nachfolgend genannten Symptome erhoben. Diese ergeben sich aus der Differenz eines zuvor erhobenen Basiswerts mit den Werten, die während der Therapie erfasst werden. Eine hohe Mittelwertveränderung bedeutet hier, dass die Symptome aller Teilnehmer innerhalb einer Gruppe deutlich gesunken sind. Ebenfalls wird ein Behandlungserfolg ausgewertet, der Eintritt, wenn ein zuvor vorhandenes Symptom nicht mehr besteht. Bei den mentalen Nebenwirkungen gab es eine signifikant höher ausgefallene Mittelwertdifferenz (adjustiert mittels Propensity Score) in der Interventionsgruppe (n = 201) gegenüber der Kontrollgruppe (n = 322), 0.26 (Beginn 0.55; Ende 0.32) gegenüber 0.12 (Beginn 0.50; Ende 0.35) (p = 0.005). Ein Behandlungserfolg stellte sich bei 24% der Patientinnen in der Interventionsgruppe gegenüber 24% in der Kontrollgruppe ein, was zu keinem signifikanten Unterschied geführt hat (p = 0.707). Bei dem Faktor Dyspnoe gab es eine signifikant höher ausgefallene Mittelwertdifferenz in der Interventionsgruppe (n = 52) gegenüber der Kontrollgruppe (n = 60), 0.20 (Beginn 0.68; Ende 0.57) gegenüber -0.22 (Beginn 0.55; Ende 0.69) (p = 0.012). Ein Behandlungserfolg stellte sich bei 31% der Patienten in der Interventionsgruppe gegenüber 17% in der Kontrollgruppe ein, was zu keinem signifikanten Unterschied geführt hat (p = 0.056). Bei den Kopfschmerzen gab es eine signifikant höher ausgefallene Mittelwertdifferenz in der Interventionsgruppe (n = 50) gegenüber der Kontrollgruppe (n = 85), 0.44 (Beginn 0.94; Ende 0.50) gegenüber 0.08 (Beginn 0.81; Ende 0.73) (p = 0.036). Ein Behandlungserfolg stellte sich bei 50% der Patienten in der Interventionsgruppe gegenüber 29% in der Kontrollgruppe ein, was zu keinem signifikanten Unterschied geführt hat (p = 0.315). Bei den Tumorschmerzen gab es keine signifikant höher ausgefallene Mittelwertdifferenz in der Interventionsgruppe (n = 51) gegenüber der Kontrollgruppe (n = 47), 0.48 (Beginn 1.04; Ende 0.45) gegenüber 0.68 (Beginn 1.04; Ende 0.47) (p = 0.272). Ein Behandlungserfolg stellte sich bei 65% der Patienten in der Interventionsgruppe gegenüber 60% in der Kontrollgruppe ein, was zu ebenfalls keinem signifikanten Unterschied geführt hat (p = 0.483). Bei dem Faktor Kachexie gab es eine signifikant höher ausgefallene Mittelwertdifferenz in der Interventionsgruppe (n = 23) gegenüber der Kontrollgruppe (n = 14), 0.66 (Beginn 1.04; Ende 0.48) gegenüber -0.50 (Beginn 0.93; Ende 1.29) (p = 0.002). Ein Behandlungserfolg stellte sich bei 65% der Patienten in der Interventionsgruppe gegenüber 7% in der Kontrollgruppe ein, was zu einem ebenfalls signifikanten Unterschied geführt hat (p = 0.008). Bei den Infektionen gab es keine signifikant höher ausgefallene Mittelwertdifferenz in der Interventionsgruppe (n = 52) gegenüber der Kontrollgruppe (n = 70), 0.50 (Beginn 1.19; Ende 0.60) gegenüber 0.24 (Beginn 1.00; Ende 0.84) (p = 0.125). Ein Behandlungserfolg stellte sich bei 48% der Patienten in der Interventionsgruppe gegenüber 24% in der Kontrollgruppe ein, was zu keinem signifikanten Unterschied geführt hat (p = 0.597).

Die doppelt verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Martin et al. (2002) hat Patienten mit Tumoren im Beckenbereich untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [499]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 28 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis zur letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 28 Patienten, erhielten die Patienten ein Placebo. Hier wurden einige Toxizitätsparameter während der Behandlung erhoben (an den Tagen 3, 8, 15, 21, 28 und 35) und mit dem Baselinewert abgeglichen. Der Faktor Übelkeit war mit 93% keine oder leichte Übelkeit und 7% moderate oder stärkere Übelkeit in beiden Gruppen exakt gleich verteilt, sodass es keinen signifikanten Unterschied gab (p = kA). Der Faktor Erbrechen war mit 100% keinem oder leichtem Erbrechen in beiden Gruppen ebenfalls exakt gleich verteilt (p = kA). Zu Fatigue kam es bei 82% der Patienten in der Interventionsgruppe gegenüber 93% der Patienten in der Kontrollgruppe in keiner oder leichter Form. Bei moderater oder stärkerer Ausprägung lag der Unterschied bei 18% zu 7%. Dies führte zu keinen signifikanten Gruppenunterschieden (p = 0.23). Hier ergaben sich auch keine Unterschiede bei den Durchschnittswerten (p = kA).

Die retrospektive Kohortenstudie von Popiela et al. (2001) hat Patienten mit kolorektalem Karzinom untersucht, welche eine antineoplastische Therapie erhalten haben (Chemotherapie, Strahlentherapie) [506]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 587 Patienten, hat zusätzlich während der antineoplastischen Therapie täglich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen (dies war die empfohlene Dosierung, welche auch überwiegend so eingenommen wurde). Im Kontrollarm, bestehend aus 597 Patienten erhielten die Patienten keine weitere Therapie. Als Besonderheit wurde die Mann-Whitney-Statistik zur Auswertung verwendet: 0,36 bedeutet eine mittlere Unterlegenheit; 0,44 eine geringe Unterlegenheit; 0,5 keine Gruppenunterschiede; 0,56 eine geringe Überlegenheit; 0,64 eine mittlere Überlegenheit; 0,71 eine hohe Überlegenheit. Ebenfalls gab es zwei Gruppenaufteilungen, sodass in einem Gruppenvergleich die Teilnehmer beider Arme noch weitere komplementäre Therapien angewendet haben (Komplementärgruppen) und im anderen Gruppenvergleich der Interventionsarm lediglich hydrolytische Enzyme eingenommen hat und der Kontrollarm keine weiteren Therapien angewendet hat (Monotherapiegruppen). Hier wurde die Anzahl an Nebenwirkungen erfasst. Es gab zwischen den Monotherapiegruppen mit 0.6339, 95% KI: 0.6020–0.6659 eine geringe Überlegenheit der Enzymgruppe (p = 0.2679). Zwischen den Komplementärgruppen ergab sich mit 0.5171, 95% KI: 0.4882–0.5459 hingegen kein Gruppenunterschied (p = 0.2679).

Die dreifach verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Dorr et al. (2007) hat Patienten mit Tumoren im Bereich der Mundhöhle untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [497]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 69 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis 5 Tage nach der letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 69 Patienten, erhielten die Patienten ein Placebo. In dieser Studie wurden einmal pro Woche mittels dem RTOG/EORTC Schema die Schmerzen beim Schlucken als Nebenwirkung erhoben. Dabei ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen der Interventions- und Kontrollgruppe (p = 0.96).

Die Studien von Martin et al. (2002) [499] und Dorr et al. (2007) [497], haben keine signifikanten Unterschiede feststellen können. Dagegen sind bei Popiela et al. (2001) die nicht näher erläuterten Nebenwirkungen geringfügig weniger im Enzymarm [506]. Mentale Nebenwirkungen, Dyspnoe, Kopfschmerzen und Übelkeit kamen im Mittel im Enzymarm weniger vor. Die ausgewerteten Endpunkte der Studien sind allerdings sehr heterogen und damit schwer zu vergleichen. Hier ist es kaum möglich Empfehlungen zu geben, da die Endpunkte doch sehr unterschiedlich sind und somit die einzelnen Studien nicht ausreichend Evidenz bieten.

Hydrolytische Enzyme und Therapieverlauf / Therapieergebnis / Überlebenszeit:

Diese miteinander zusammenhängenden Endpunkte wurden in fünf Studien untersucht. Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Gujral et al. (2001) hat Patienten mit Tumoren in Kopf-, Hals- und Rachenbereich untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [498]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 53 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x3 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 4 ± 2 Tage vor der Strahlentherapie über einen Zeitraum von 54 ± 9 Tagen. Im Kontrollarm, bestehend aus 93-100 Patienten, (es variierte zwischen den Endpunkten) erhielten diese keine weitere Therapie. Erhoben wurde hier der Therapieverlauf nach 8 Wochen zwischen den beiden Gruppen. Im Interventionsarm gab es 3x keine Auswertung, 32x vollständiges Ansprechen, 16x gutes Ansprechen, 1x moderates Ansprechen, 1x schlechtes Ansprechen bzw. Progress. Im Kontrollarm gab es 4x keine Auswertung, 23x vollständiges Ansprechen, 15x gutes Ansprechen, 5x moderates Ansprechen, 0x schlechtes Ansprechen bzw. Progress. Dies hat zu keinem signifikanten Gruppenunterschied geführt (p = 0.23). Die gleiche Erhebung wurde noch einmal 5-6 Monate nach der Strahlentherapie erhoben. Im Interventionsarm gab es 15x keine Auswertung, 25x vollständiges Ansprechen, 7x gutes Ansprechen, 1x moderates Ansprechen, 5x schlechtes Ansprechen bzw. Progress. Im Kontrollarm gab es 18x keine Auswertung, 17x vollständiges Ansprechen, 9x gutes Ansprechen, 1x moderates Ansprechen, 2x schlechtes Ansprechen bzw. Progress. Dies hat zu keinem signifikanten Gruppenunterschied geführt (p = 0.76).

Die doppelt verblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Martin et al. (2002) hat Patienten mit Tumoren im Beckenbereich untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [499]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 28 Patienten, hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich 3x4 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen. Begonnen wurde damit 3 Tage vor der ersten Strahlentherapie bis zur letzten Strahlendosis. Im Kontrollarm, bestehend aus 28 Patienten, erhielten die Patienten ein Placebo. Hier wurde die Unterbrechung der Strahlentherapie erhoben, was bei zu starken Nebenwirkungen der Fall ist. In der Interventionsgruppe wurde die Strahlentherapie im Durchschnitt 2.44 Tage unterbrochen, in der Kontrollgruppe waren es hingegen nur 1.44 Tage. Eine weitere statistische Auswertung ist leider nicht erfolgt.

Die retrospektive Kohortenstudie von Popiela et al. (2001) hat Patienten mit kolorektalem Karzinom untersucht, welche eine antineoplastische Therapie erhalten haben (Chemotherapie, Strahlentherapie) [506]. Die Interventionsgruppe, bestehend aus 587 Patienten, hat zusätzlich während der antineoplastischen Therapie täglich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® E eingenommen (dies war die empfohlene Dosierung, welche auch überwiegend so eingenommen wurde). Im Kontrollarm, bestehend aus 597 Patienten, erhielten diese keine weitere Therapie. In dieser Studie wurde die mittlere Überlebenszeit zwischen den beiden Armen verglichen. Im Interventionsarm lag diese bei 34.1 Monate gegenüber dem Kontrollarm mit 14.5 Monaten. Diese Auswertung erfolgte nur bei Patienten im Krebsstadium Duke D. Der Gruppenunterschied war signifikant zugunsten der Interventionsgruppe (p_log-rank=0.0025).

Die unverblindete, randomisiert kontrollierte Studie von Stauder et al. (1991) hat Abdominalkrebspatienten untersucht, welche eine Strahlentherapie erhalten haben [504]. Die Interventionsgruppe (n = 36) hat zusätzlich während der Strahlentherapie täglich ca. 5 bis 15 Tabletten WOBE MUGOS® eingenommen. Die Vergleichsgruppe (n=36) erhielt lediglich die Strahlentherapie. Ermittelt wurde unter Anderem der Einfluss auf das Therapieergebnis. Dieser lag durchschnittlich mit 1.94 ± 0.79 gegenüber 1.22 ± 0.54 in diesem Fall auf der Seite der Kontrollgruppe. Diese Beurteilung wurde durch die behandelnden Ärzte durchgeführt. Diese Beurteilung wurde gleichfalls durch die Patienten getätigt und führte mit 1.89 ± 0.85 gegenüber 1.22 ± 0.54 zu einem ähnlichen Ergebnis zugunsten der Kontrollgruppe.

Die unverblindete, prospektive randomisiert kontrollierte Studie von Wrbka und Kondras (1978) hat Patienten mit einem nicht vorbehandelten bronchopulmonalen Karzinom eingeschlossen [503]. Die Tumorarten konnten sich dabei unterscheiden. Im Interventionsarm, bestehend aus 25 Patienten, erhielten die Patienten neben einer Chemotherapie noch WOBE MUGOS® Mikroklysmen je 5g für ein bis vier Wochen. Ambulant wurde diese Therapie mit Dragées weitergeführt. Der Kontrollarm, bestehend aus 26 Patienten, hingegen erhielt neben der Chemotherapie keine weitere Intervention. Ziel der Studie war es unter Anderem herauszufinden, ob der Therapieerfolg gesteigert werden konnte. Als Erfolg galten eine gesteigerte Lebensqualität und auch ein gleichbleibendes oder gebessertes Röntgenbild. Im Interventionsarm gab es 2 Therapieabbrüche gegenüber 9 Abbrüchen im Interventionsarm. In der Subgruppe der Patienten mit einer Überlebenszeit von über sechs Monaten hatten die Patienten im Interventionsarm eine mittlere Überlebenszeit von 20 Monaten gegenüber einer mittleren Überlebenszeit von 16.3 Monaten. Im Interventionsarm wurde bei 68% der Patienten eine Besserung im Therapieerfolg festgestellt. Im Kontrollarm war dies bei 57.69% der Patienten der Fall. Leider gab es in dieser Studie keine statistische Auswertung zu den Ergebnissen, die somit nur schwer verwertbar sind. Des Weiteren fehlten viele Angaben, z.B. zur Baseline, Drop-out, Attrition. Die Verträglichkeit wurde durch die Autoren als gut beschrieben. Die Autoren sprechen sich für eine Enzymtherapie aus.

Die Endpunkte gleichen sich nicht exakt aber zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Studien Hinweise geben, dass durch hydrolytische Enzyme das Therapieergebnis und die Überlebenszeit signifikant gebessert werden kann, jedoch der Therapieverlauf bzw. die Therapieadhärenz damit nicht beeinflusst werden kann. Ergänzend sei erwähnt, dass es sich bei Gujral et al. (2001) um eine offene Studie handelt und die Auswertung nur durch eine Person erfolgt ist [498]. Bei Popiela et al. (2001) hat es zwischen den Gruppen Baseline Unterschiede gegeben [506]. Und in der Studie von Stauder et al. (1991) fehlt eine ausführliche statistische Auswertung der Endpunkte [504], während in der Auswertung des Therapieerfolgs in der Studie von Wrbka und Kondras (1978) nur noch 16 von ursprünglich 51 Patienten eingeschlossen wurden [503].

Nebenwirkungen der Enzymtherapie

In der Studie von Wrbka and Kondras (1978) wird zusätzlich über die Verträglichkeit der WOBE MUGOS® Mikroklysmen (2x täglich, je 5g für 1 bis 4 Wochen), Dragees und der lokalen Intrapleuralen Applikation berichtet [503]. Bei 67 Patienten zeigten 87.3% eine gute Verträglichkeit der MIkroklysmen, bei 4 Patienten war die Applikationsfähigkeit aufgrund von Sphinkterschwäche eingeschränkt und etwa 12,7 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ab. Bei 58 Patienten zeigten 71.4% eine gute Verträglichkeit der Dragees, wohingegen etwa 28.6% die Behandlung abbrachen und bei etwa 27% konnte keine Auswertung stattfinden, da diese Probanden die Einnahme eigenmächtig abbrachen oder unrichtige Angaben in den Studien machten. Für die Verträglichkeit der lokalen Intrapleuralen Applikation standen Daten von 33 Patienten zur Verfügung, hierbei zeigte sich bei 96.9% der Probanden eine gute Verträglichkeit und nur etwa 3.1% der Patienten brachen die Behandlung ab.

Bei Kasseroller und Wenning (2003) kam es bei der Einnahme vom Wobeenzym (3x5 Tabletten täglich über 6.5 Wochen) zu 6 Vorfällen von gastrointestinalen Beschwerden mit möglichem Zusammenhang zur Studienmedikation und zu einem Vorfall von gastrointestinalen Beschwerden mit definitivem Zusammenhang (5 Teilnehmer brachten daraufhin die Studie ab, Probanden insgesamt 44) [502]. Im Placeboarm (n=44) kam es zu einem Vorfall von gastrointestinalen Beschwerden mit sicherem und einem Vorfall mit fraglichem Zusammenhang zur Studienmedikation. Vorfälle von trockener Haut und Nykturie (je 1x) stehen ebenfalls in fraglichem Zusammenhang mit der Medikation. Aufgetretene Infektionen des Harntraktes stehen in keinem Zusammenhang. Aufgrund der Vorfälle haben 2 Probanden in der Placebogruppe die Studie abgebrochen.

Die Studie von Gujral et al. (2001) findet keine Unterschiede bezüglich der Nebenwirkungen zwischen der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe (auch wenn hier die aufgetretenen Nebenwirkungen eher der Bestrahlung zuzuordnen sind) [498].

In der Studie von Beuth et al. (2001) wird beschrieben, dass in der ursprünglichen Kohorte von 2339 (davon haben 1283 Patienten hydrolytische Enzyme eingenommen) die Rate an Nebenwirkungen der Enzymtherapie bei 3.2% lag und es sich dabei um leichte bis moderate Magen-Darm-Beschwerden handelte [505]. 

In der retrospektiven Kohortenstudie von Popiela et al. (2001) erhielten die Probanden (n = 587) 3x2 Tabletten täglich, die tatsächliche Dosis konnte allerdings leicht abweichen [506]. Es wurden 21 Fälle von definitiv behandlungsassoziierten Nebenwirkungen milden bis moderaten Magen-Darm-Beschwerden beschrieben (3.4% in der Interventionsgruppe). Bei zwei Patienten wurde daraufhin die Enzymdosis reduziert und bei einem Patienten mussten die hydrolytische Enzyme vollständig abgesetzt werden.

Auch in der Studie von Sakalova et al. (2001) traten Beschwerden des Magen-Darm-Beschwerden auf. Bei einer Dosis von 3x2 Tabletten WOBE-MUGOS® täglich mit Herabsetzen auf 3x1 täglich nach einem Jahr kam es zu 6 Vorfällen bei insgesamt eingeschlossenen 265 Probanden (166 in Interventionsgruppe), davon 2x Durchfall, 1x Übelkeit und 2x Anderes [507].

In der Studie von Dale et al. (2001) wurden den Probanden täglich 4x3 Tabletten WOBE-MUGOS® verabreicht, etwa 8 Tage vor und über die Dauer der Bestrahlung hinweg [496]. Obwohl die Autoren anmerken, dass aufgrund der Studienmedikation gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten können, zeigten sich in der Kontrollgruppe, die keine zusätzliche Medikation erhielt tendenziell mehr Beschwerden (11.7% vs. 31.6%, p = 0.12).

Zuletzt sei die Studie von Lahousen (1995) erwähnt [508]. Es handelt sich hier um eine offene randomisiert kontrollierte Studie mit 59 Patientinnen mit bereits reseziertem Ovarialkarzinom der Stadien FIGO IB bis IV. Die Patientinnen haben 6 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie erhalten. Sie wurden in 3 Gruppen unterteilt. In einer aus 24 Patientinnen bestehende „Tablettengruppe“, in der zusätzlich 3x2 Tabletten WOBE MUGOS® verabreicht wurden. Beginn der Einnahme war am zweiten Tag der Chemotherapie und da Ende am siebten Tag. Eine zweite „Drageegruppe“, bestehend aus 12 Patientinnen, erhielt im gleichen Zeitraum 3x10 Dragees WOBE MUGOS®. Zum Vergleich gab es noch eine Placebogruppe, bestehend aus 23 Patientinnen. In der Studie gab es nahezu keine Informationen über das Patientengut bzw. zur Baseline. Da die primären Endpunkte Leberwertsveränderungen waren, werden diese hier nicht berücksichtigt. Es kann lediglich erwähnt werden, dass die Autoren während der Studie keine Nebenwirkungen den Enzymtherapien zuschreiben konnten und diese als gut verträglich werten.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Enzyme wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Methadon ist ein synthetisch hergestellter Wirkstoff aus der Gruppe der Opioide, welcher vor allem im Rahmen der Substitutionstherapie als Heroin-Ersatz, aber auch zur Behandlung von starken Schmerzen zugelassen ist. In Deutschland ist Methadon sowohl als Razemat D,L-Methadon (vorwiegend zur Substitutionstherapie), als auch als reines L-Methadon im Handel. Als Schmerzmittel sind in Deutschland nur Fertigarzneimittel mit L-Methadon erhältlich. Methadon ist ein Medikament, das eine inter- und intraindividuell stark schwankende Halbwertzeit besitzt. 

Bei Krebspatienten kann Methadon im Rahmen der Tumorschmerztherapie eingesetzt werden. Seit 2017 ist jedoch auch der Gebrauch von Methadon mit dem Ziel der Verbesserung der Wirksamkeit der Tumortherapie verstärkt im öffentlichen Diskurs. Nur dieser Off-Label Gebrauch von Methadon soll im Rahmen dieser Leitlinie betrachtet werden.

Aufgrund der Ergebnisse aus einigen experimentellen Studien gehen einige Wissenschaftler von einer möglichen antiproliferativen Wirkung von Methadon aus, die die Wirkungen von Chemo- oder Radiotherapie unterstützen soll,

• z.B. Leukämie: Zellexperimente [528][529][530][531][532], 
• z.B. Glioblastom oder Neuroblastom: Zellexperimente [533][534][535],
• andere Krebszellen u.a. [536][537][538][539].

Diese Studien werden jedoch größtenteils kritisch diskutiert oder weisen nur kleine Effekte auf. Demgegenüber stehen zahlreiche präklinische Studien, die gegen eine unterstützende Wirkung von klinisch vertretbaren Dosen von Methadon hinsichtlich Radio- oder Chemotherapie sprechen (u.a. [540][541][542][543][544][545]).

Bei der Recherche wurde keine randomisiert-kontrollierte Studie gefunden, die allein oder in Kombination mit einer Chemo- oder Strahlentherapie die antitumorale Wirkung von Methadon untersucht.

Insgesamt wurde nur eine retrospektive Kohortenstudie mit 27 Patienten mit unterschiedlichen Hirntumoren in verschiedenen Stadien gefunden. Diese Studie untersuchte  primär Toxizität und Toleranz von Methadon und berichtete auch das progressionsfreie Überleben [546]. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Chemotherapie Methadon in unterschiedlicher Dauer und Dosis. In der Regel wurde bei den Patienten das D, L-Methadon innerhalb von 2-3 Wochen stufenweise aufdosiert, wobei die finale Dosis zwischen 15-35mg/Tag lag. 9 der 27 Patienten erlitten seit dem Beginn der Methadontherapie einen Rückfall. Für 12 Patienten mit primären Glioblastom wurde das progressionsfreie Überleben innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose (PFS-6) bestimmt (Dosis: 20-25mg/Tag D-L-Methadon). In dieser Subgruppe überlebten 91.6% der Patienten 6 Monate ohne Krankheitsprogression. 7 Patienten hatten eine MGMT-Promotormethylierung, von denen alle die 6 Monate ohne Progression überlebten. Von 5 Patienten ohne MGMT-Promotormethylierung überlebten 4 die 6 Monate (80%) ohne Fortschreiten der Krankheit. Von 6 Patienten, die Methadon ab dem 1.Rezidiv begannen, erlitten 47% einen Rückfall innerhalb von 6 Monaten. Das gesamte progressionsfreie Überleben der 12 Patienten mit primären Glioblastom unterschied sich nicht signifikant von historischen Kontrolldaten (mit MGMT-Promotormethylierung: HR [95% KI] = 0.6420 [0.1781, 2.315], p = 0.3435; ohne MGMT-Promotormethylierung: HR [95% KI] = 0.6315 [0.1188, 3.358], p = 0.6456).

An dieser Studie lassen sich zahlreiche Kritikpunkte feststellen, unter anderem die sehr kleine Stichprobenzahl, die fehlende Kontrollgruppe, die starke Heterogenität der Stichprobe, unklare Berechnungen und eine schlechte Berichtsqualität (z.B. keine Angaben zur Dauer seit der Diagnose, widersprüchliche Angaben in den Tabellen und im Text, unklare Vergleiche). Aufgrund dieser erheblichen methodischen Mängel und der weiterhin bestehenden Unklarheit, ob der günstige Verlauf auf das Methadon zurückzuführen ist, kann diese Studie nicht als Grundlage für Empfehlungen dienen.

Nebenwirkungen

In der oben bereits dargestellten Studie von Onken et al. (2017) berichteten in den ersten vier Wochen während D, L-Methadon stufenweise bis zur finalen Dosis aufdosiert wurde, 13 von 27 Patienten Grad 1-3 Nebenwirkungen, darunter Übelkeit, Fatigue, Angst, Obstipation und Pruritus, die jedoch bei den meisten Patienten danach wieder verschwanden [546]. Eine Ausnahme bildete 1 Patient mit Übelkeit (Grad 2) und 3 Patienten mit Obstipation (Grad 2-3). Es gab keine Todesfälle und Hospitalisierungen aufgrund von Nebenwirkungen, aber 1 Patient brach seine Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Im Gegensatz dazu berichteten in einer weiteren kürzlich erschienenen retrospektiven Fallserie 16 von 24 Patienten mit Hirntumoren Nebenwirkungen aufgrund der Methadontherapie und 5 davon schwerwiegende (Bewusstseinsverlust: n = 3, Darmverschluss: n = 1, psychotische Episode: n = 1) [547]. Diese 5 Patienten erhielten jeweils hohe Dosen von Methadon (MW = 38.4 mg; Range: 30–50 mg).

Weitere Studien, die Methadon unter anderem in der Schmerzbehandlung untersuchen, weisen ebenfalls auf erhebliche Nebenwirkungen (u.a. [523][518][517]) und Wechselwirkungen von Methadon hin (u.a. [548]). Die Schwere und Intensität dieser Nebenwirkungen werden in der Literatur kontrovers diskutiert, aber es besteht Einigkeit, dass Methadon aufgrund seines Nebenwirkungsprofils nur unter verstärkter klinischer Beobachtung verabreicht werden sollte [549].

Häufige Nebenwirkungen von Methadon sind Obstipation und Übelkeit [517], Q-Zeit Verlängerung und Herzrhythmusstörungen [520][550][551][510][509], Ödeme, Myoklonie [521][511], Sedierung [525][522] und Atemdepression [527][515]. Teilweise gibt es auch Studien, die auf eine erhöhte Mortalität von Methadon im Vergleich zu Morphin hindeuten (z.B. [514][552]). Zudem wurde Methadon in mehreren Studien als Arzneimittel mit dem höchsten fatal toxicity index (d.h. Anzahl letaler Überdosierungen bezogen auf den Verbrauch) identifiziert [526][524][553]. Es wurde sowohl eine gemeinsame Stellungnahme von der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft (NOA) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) [554], als auch jeweils eine Stellungnahme von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie [555] und der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin veröffentlicht [556], in denen aufgrund der mangelnden Datenlage und der möglichen Risiken von Methadon von einem Off-Label Gebrauch von Methadon zur Unterstützung der Tumortherapie abgeraten wird.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Methadon wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.

Zeolith ist ein Vulkangestein (griech. Zeo = Sieden, lithos= Stein), welches vor Millionen Jahren entstanden ist, als bei Vulkanausbrücken glühende Lavaerde ins Meer fiel. Durch Gaseinschlüsse hat es sehr kleine Poren (mikroporöses Gestein).

In Pulverform, als Mundtropfen oder auch Mundspray einnehmbar, wird ihm vor allem eine entgiftende (Detox) Wirkung zugeschrieben und soll so durch Adsorbtion und Ionenaustausch beispielsweise Giftstoffe wie Säuren, Schwermetalle, freie Radikale und Schimmelpilzgifte an sich binden können. Weitere Einsatzfelder sind unter anderem die Anwendung auf der Haut bei Dermatitis oder zur Linderung von Verbrennungen, Stärkung der Knochen oder bei Allergien und Heuschnupfen. Im Rahmen der Krebsbehandlung soll Zeolith das Krebswachstum verlangsamen und die Metastasenbildung hemmen können, was bisher nur in präklinischen Studien untersucht wurde [558]. Zum aktuellen Stand der Leitlinie werden Zeolithe nicht standardisiert verkauft. 

Bei der Recherche konnte nur eine randomisiert-kontrollierte Studie zum Einfluss der Einnahme von Zeolith auf das Auftreten von Chemotherapie induzierte periphere Neuropathie gefunden werden.

Einfluss auf Chemotherapie induzierte periphere Neuropathie (Oxaliplatin) (zu Statement 7.50)

In der Studie von Vitale et al. (2020) wurden 120 Patienten (Darmkrebs 93.3% und 6.7% andere) gleichmäßig in 2 Gruppen randomisiert [557]. Die Interventionsgruppe (IG) erhielt über den Verlauf der Oxaliplatin-Chemotherapie täglich 6g PMA-Zeolithe (2x á 3g, Multizeo Med©) und die Kontrollgruppe (KG) erhielt ein Placebo. Gemessen wurde das Auftreten und die Stärke von peripherer Neuropathie (CIPN), sowie hämatologische Toxizität und Lebertoxizität. Nach 6 Monaten konnte kein Unterschied im Auftreten oder der Stärke von CIPN zwischen den Gruppen gefunden werden (IG n=42, KG n=34, 70.6% vs. 64.3% CIPN, p = 0.56). Eine Analyse adjustiert für Geschlecht, Alter, Komorbidität und Zyklenanzahl zeigte einen leichten Vorteil für die Männer in der Stichprobe (p = 0.047). Jedoch muss dieses Ergebnis aufgrund fehlender Informationen über die Verteilung von CIPN der Männer zur Baseline und dem nicht Berücksichtigen des hohen Drop-Outs kritisch betrachtet werden. Weitere Ergebnisse zeigen, dass die Interventionsgruppe mehr Zyklen absolvieren konnte als die Placebogruppe (>8 Zyklen 71.7% vs. 56.7%, p = 0.03), aber auch hier werden keine genauen Informationen geliefert, warum die Patienten abbrachen oder inwiefern sich diese mit den 50% der Patienten überschneiden, die im Laufe der Studie eine Dosisreduzierung benötigten. Bezüglich des Einflusses auf hämatologische Toxizität konnte kein Unterschied zwischen den Gruppen gefunden werden (p = 0.09). Aufgrund allgemein sehr geringem Auftreten von Toxizitäten wurden keine weiteren Analysen diesbezüglich durchgeführt. Insgesamt ist die Studie gut geplant und bietet eine übersichtliche Darstellung der Ergebnisse, jedoch fehlen Informationen wie die doppelte Verblindung gesichert wurde und auch der Randomisierungsprozess wird nur knapp erwähnt. Auch eine schon zu Beginn der Studie signifikante Ungleichverteilung bezüglich Alter und Komorbiditäten (Patienten sind jünger und haben weniger Komorbiditäten in der IG), sowie eine hohe Ausstiegsrate von 36% aus der Studie ohne Durchführung einer Intent-to-Treat Analyse sind als kritischer Faktor zu betrachten, insbesondere da der Anteil der Diabetiker bei den Komorbiditäten als relativer Risikofaktor für die Entwicklung einer CIPN nicht berichtet wird. Des Weiteren wurde der aktuelle Stand der CIPN und der Entwicklung von Neurologen erhoben ohne den Einsatz standardisierter Fragebögen. Ein möglicher Bias bei der Interpretation der Ergebnisse kann nicht ausgeschlossen werden.

Nebenwirkungen

Die Studie berichtet keine Nebenwirkungen. Da Zeolithe im Darm Substanzen an sich binden können, müssen Wechselwirkungen mit oralen Medikamenten und mit Medikamenten mit enterohepatischem Kreislauf berücksichtigt werden. Aus pharmazeutischer Sicht ist deshalb ein Abstand von etwa 2 Stunden zwischen der Einnahme von Zeolithen und Medikamenten sinnvoll. Insbesondere bei der (oralen) Aufnahme von Krebstherapeutika sollten auf Wechselwirkungen geachtet werden, da Zeolithe den pH-Wert des Magens beeinflussen. Hersteller die Zeolithe Produkte vertreiben weisen darüber hinaus daraufhin, dass es bei der Einnahme von Zeolithen zu Verstopfung kommen könnte.

Evidenzaufarbeitung

Die Evidenzaufarbeitung zu Zeolithe wurde von den Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Jena unter der Leitung von Prof. Dr. Hübner (DKG) durchgeführt.