Beer et. al. (2007)

Beer (2007). Double-blinded randomized study of high-dose calcitriol plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in androgen-independent postate cancer: A report from ASCENT Investigators. Journal of clinical oncology

Ref.ID: 418

Multizentrisch,

doppelt,

randomisiert,

2 Arme

Eingeschlossen: N = 250,

Ausgewertet: N = 250,

Land: kA, 09.2002-01.2004

Prostatakarzinom

metastasiert

männlich

Alter:

Median: Arm A: 70, Arm B: 68;

Range: 45-92

Docetaxelgabe + Dexamethason wöchentlich für 3 Wochen (q28)

Arm A:

N = 125

Docetaxel + DN-101 (Vit. D3 Analog)

oral,

Tag 1: 45µg wöchentlich für 3 Wochen (innerhalb eines 4 Wochen-Zyklus,

Dauer: 6 Zyklen

Arm B:

N = 125

Docetaxel + Placebo

Primärer Endpunkt:

1. PSA-Ansprechen (PSA): ≥ 50% PSA-Reduktion, aller 4 Wochen

Sekundäre Endpunkte:

2. Tumoransprechen nach RECIST

3. PFS (PSA: Konsensuskriterien, Tumor: RECIST-Kriterien, klinisch: Tumorprogression, skelettassoziierten Ereignisse oder Tod)

4. Überlebenszeit ohne Skelettereignisse (Knochenfraktur, Rückenmarkkompression, Knochen-OP oder RTX am Knochen) oder Tod

5. OS

6. Toxizität

Zu 1.

Anzahl in % nach 6 Monaten:

A: 58, B: 49; p = 0.16

Anzahl in % insgesamt:

A: 63, B: 52; p = 0.07

Zu 2. Tumoransprechen RECIST-Kriterien (A: N = 48, B: N = 59): Anzahl in %: A: 29, B: 24; p = 0.51

Zu 3.

PSA-PFS: Median (Monate):

A: 7.9, B: 7.6; p = 0.7

PFS nach RECIST-Kriterien und klin. PFS können wegen fehlender Bildgebung nicht ermittelt

Zu 4.

Median (Monaten)

A: 13.4; B: 11.9; HR = 0.78 (95% KI: 0.57, 1.074); p = 0.13

Anzahl mit Ereignis:

A: 38, B: 45 (Knochenfraktur: A: 14, B: 11; Rückenmarkkompression: A und B: jeweils 6; Knochen-OP: A. 0, B: 1; RTX am Knochen: A: 19, B: 29)

Subgruppenanalyse:

Nur Patienten, die Zoledronsäure während Studie erhalten haben (A: N = 45, B: N = 40): Anzahl mit Ereignis in %:

A: 29, B: 40

Patienten ohne Zoledronsäure:

A: 31, B: 34

Zu 5. Kontrolliert für Baseline-Merkmale Hämoglobin und ECOG-Status:

HR = 0.67 (95% KI: 0.45, 0.97); p = 0.04

Arm A hat ein geringeres Sterberisiko

Median (Monaten):

A: in Arm A noch nicht erreicht, nach adjustierten HR geschätzt für 24.5; B: 16.4

Sensitivitätsanalyse: unkontrolliertes HR

HR = 0.70 (95% KI: 0.48, 1.028); p = 0.07

Zu 6.

Anzahl in %

Grad 3/4 NW:

A: 58, B: 70; p = 0.065

Therapieabbruch wegen NW: A: 22, B: 28

Schwerwiegende NW (Hospitalisierung notwendig): A: 27, B: 41; p = 0.023 (gastrointestinal: A: 2.4. B: 9.6; p = 0.02; thromboembolisch: A: 1.6, B: 7.2; p = 0.03, sonst keine Unterschiede)

Grad 3/4 hämatologische NW: insgesamt selten, keine Gruppenunterschiede

Häufigste Grad 3/4 nicht-hämatologische NW (p-Werte nicht angegeben):

Fatigue: A: 8, B: 16; Infektion: A: 8, B: 13; Hyperglycemia: A: 6, B: 12

Zusammenfassung der Autoren:

This study suggests that DN-101 treatment was associated with improved survival, but this will require confirmation because survival was not a primary end point. The addition of weekly DN-101 did not increase the toxicity of weekly docetaxel.

Laut Angaben keine zusätzlichen Nebenwirkungen des Docetaxel durch Calcitriol

Typische mit Vit. D assoziierte NW (Anzahl in %):

Grad 1/2 Kreatininerhöhung: A: 7, B: 6

Vorübergehende Hyperkalzämie: A: 33 (alle Grad 1), B: 8 (alle Grad 1 außer 1 Pat. Grad 3)

Symp. Nierenstein: A: 1 Pat., B: 0

Laut Angaben können finanzielle Interessenskonflikte bestehen

Autoren bekommen teilweise Honorare/Forschungsgelder von oder beraten versch. Pharmafirmen

PRO:

Ethikvotum

Doppelte Verblindung

Große Stichprobe gemäß Poweranalyse

Geringer Dropout (8%) und intention-to-treat-Analyse

CONTRA:

Vitamin D Spiegel nicht erhoben, Gruppenunterschiede nicht ausgeschlossen

Beim PFS weniger Endpunkte berechnet, als im Protokoll vorgegeben

1b-

Beer (2007). In dieser Studie wurde auch die Wirksamkeit von Vitamin D in Kombination mit Docetaxel (ein Chemotherapeutikum) bei Prostatakrebspatienten untersucht. Eine Gruppe bekam Docetaxel und Vitamin D und die andere Gruppe Docetaxel und Placebo. Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Ansprechrate der Behandlung und der Zeit bis zum Krankheitsfortschreiten, aber die Vitamin-D-Gruppe lebten die Patienten im Durchschnitt länger. Zudem traten in der Vitamin-D-Gruppe zwar insgesamt nicht weniger Nebenwirkungen auf, aber es gab weniger schwerwiegende Nebenwirkungen als in der anderen Gruppe. Positiv an dieser Studie sind die große Stichprobe und die doppelte Verblindung (Beobachter/Patienten wissen nicht, welcher Gruppe sie angehören). Ein großer Kritikpunkt dieser Studie ist jedoch, dass der Vitamin D Spiegel nicht erhoben und berücksichtigt wurde. Somit gibt es keine Überprüfung, ob zu Beginn der Studie ein Vitamin D Mangel bestand und ob die Vitamin D Behandlung funktioniert hat (d.h. dass Patienten in der Vitamin-D-Gruppe durch Vitamin D Präparat einen höheren Spiegel hatten).