Fallon et al. (2017)

Study 1

Fallon et al. (2017): Sativex oromucosal spray as adjunctive

therapy in advanced cancer patients with

chronic pain unalleviated by optimized

opioid therapy: two double-blind,

randomized, placebo-controlled phase 3 studies. British Journal of Pain

Prospektiv

Multizentrisch

Doppelt verblindet

randomisiert

2 Arme

Anzahl eingeschlossener Teilnehmer n=399

Anzahl ausgewerteter Teilnehmer n=397 (ITT, 2 keinerlei Intervention erhalten)

Attrition, Drop-out: A 64 (32%) und B 41 (20.6%), häufigste Gründe waren NW (A 38 (19%), B 29 (14.6%)), oder Einwilligung zurückgezogen (A 19 (9.5%), B 8 (4%)), Tod (A 20 (10%), B 25 (68%))

Insgesamt 11.4% mehr Patienten in A stiegen aus Studie aus (A 32% vs. B 20.6%)

101 Zentren in Belgien, Bulgarien, Tschechische Republik, Estland, Deutschland, Ungarn, Lettland, Litauen, Polen, Rumänien, UK und US, Zeitraum: keine Angabe

Verschiedene fortgeschrittene Krebsarten, Schmerz der auch mit optimierter Opioid Therapie nicht gebessert werden konnte (NRS ≥ 4 und ≤ 8)

Mittlerer NRS 5.6–5.8; 60-70% brauchten entsprechende Opioid-Einnahme bei Durchbruchschmerz; 199–218ml

Morphin Äquivalente zur Baseline

Geschlecht: A 47%, B 51.3 % weiblich

Alter (MW,SD): A 60 (11), B 59.6 (11) Jahre

Arm A:

N=200

Sativex® (Nabiximol, THC 27 mg/mL, CBD, 25 mg/mL) über Mundspray (selbstappliziert durch Patient)

Woche 1: Dosisfindung; Woche 2-5: stabile Dosis, max. 10 Spraystöße

Arm B:

N=199

Placebo

1. Woche mittlere Anzahl Spraystöße 3.7, stabilisierte sich über 4 Wochen (B 7.4 vs. A 6.3 Spraystöße pro Tag).

T0: Baseline

T1: nach 3 Wochen (Tag 22)

T2: nach 5 Wochen (Tag 36)

T3: nach 7 Wochen Follow-Up (bis zu Tag 43)

Prim. Endpunkte

1. Mediane Verbesserung Schmerz mit NRS in %

Sek. Endpunkte:

2. Veränderung NRS-Wert für mittleren Schmerz

3. Veränderung NRS-Wert für den schlimmsten Schmerz

4. Ausmaß Schlafstörung (erhoben mit NRS)

5. allg. Einnahme, entsprechende Opioid-Einnahme bei Durchbruchschmerz und totale Opioid Einnahme pro Tag in Morphin Äquivalenten

Weiteres: SGIC, PSQ, PGIC und constipation NRS

Zu 1. T2: Kein sign. Unterschied,

A 7.2% vs. B 9.5% (Medianer Unterschied = −1.84%; KI: −6.19%, 1.50%; p=0.274)

Subgruppenanalyse mit US Population zeigt Effekte für A (p=0.03), insbesondere für Patienten unter 65 Jahren

Zu 2., 3.und 4. T2: Keine Gruppenunterschiede

Zu 5. T2: Keine Gruppenunterschiede

Weiteres: höhere Veränderung in SGIC für globaler Eindruck und bessere Veränderung eingeschätzt vom Arzt in ‚allgemeine funktionale Fähigkeiten‘ im Vergleich zu B; Werte im SGIC besser in A zu Woche 3 (p = 0.041), 5 (p = 0.022) und letztem Besuch (p = 0.022); PGIC besser zu Woche 5 (p=0.037) im Vergleich zu B

Folgende NW/WW wurden berichtet:

Insgesamt A 68% und B 64% mind. ein Ereignis; beurteilt als wahrscheinlich Interventionsassoziiert mit Häufigkeit ≥ 5%: Gesamt A n=64 (32.2%) und B n=41 (20.7%), davon Somnolenz A n=18 (9%) und B n=6 (3%), Schwindel A n=15 (7.5%) und B n=6 (3%), Übelkeit A n=10 (5%) und B n=8 (4%)

2 Schwere NW Interventionsassoziiert: 1x Konstipation (bei 360mg/ Tag Morphin Äquivalente), 1x moderate Desorientierung und Somnolenz am 4. Tag (bei täglich 2.5 Spraystößen Sativex)

Keine der Todesfälle im Zusammenhang mit Intervention

Laut Angabe keine CoI

„Funding for the study was obtained from Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., Rockville, MD, USA.”

PRO:

Ethikvotum

Gruppen zur Baseline vergleichbar

Poweranalyse

Multiples Testen kontrolliert für Endpunkte 1 bis 4

Intent-To-Treat Analyse

CONTRA:

Hoher Drop-Out (Studienabbruch oder Tod)

Keine Informationen ob Zentren vergleichbar waren in Behandlung von Patienten; vor allem „optimale“ Opioidbehandlung kann von Land zu Land verschieden sein

Level 2

Study 2

Fallon et al. (2017)

Prospektiv

Multizentrisch

Part A: Einfach verblindet

Part B: Doppelt verblindet

Randomisiert

Part A: 1 Arm

Part B: 2 Arme

Ablauf

Part A: alle bekamen Sativex® für 10 Tage, dann 4 Tage Therapie auf eingestellter Dosis; Patienten die für Schmerz (NRS) eine Verbesserung von mind. 15% zeigten kamen in Part B: Randomisiert in A oder B mit Intervention für 5 Wochen, weitere 2 Wochen später Follow-Up

Part A

Anzahl eingeschlossener Teilnehmer n=404

Part B

Anzahl eingeschlossener Teilnehmer n=206

Anzahl ausgewerteter Teilnehmer n=206 (ITT)

Part A

Attrition, Drop-out: n=198 (48%), häufigste Gründe NW n=71 (17.5%) oder Einwilligung zurückgezogen n=16 (3.9%);

Am Ende entsprachen 108 Patienten nicht den Einschlusskriterien (davon n=78 keine 15% Verbesserung), Tod n=42 (10.3%)

Part B

Attrition, Drop-out: A n=25 (24.3%), B n=15 (14.6%) zumeist aufgrund von NW, Tod n=32 (15.5%),

Studie abgeschlossen A n=78 und B n=88

Insgesamt 9.7% mehr Patienten in A stiegen aus Studie aus (A 24.3% vs. 14.6%)

65 Zentren in Australien, Bulgarien, Deutschland, Ungarn, Indien, Israel, Italien,

Litauen, Polen, Rumänien, Spanien, Taiwan und UK, Zeitraum: keine Angabe

Verschiedene fortgeschrittene Krebsarten, Schmerz der auch mit optimierter Opioid Therapie nicht gebessert werden konnte (NRS ≥ 4 und ≤ 8)

Part A

Geschlecht: 43.6% weiblich

Alter (MW, SD): 61.2 (11.2) Jahre

Part B

Geschlecht: A 38.8%, B 46.6% weiblich

Alter (MW, SD): A 61.4 (10.9), B 61.6 (11.8) Jahre

Arm A:

N=103

Sativex® (Nabiximol) s.o.

Arm B:

N=103

Placebo

Part A

1. Woche mittlere Anzahl Spraystöße 3.6, 2. Woche 6.4

Part B

Mittlere tägliche Anzahl A 6.5 und B 6.3

Part B

T0: Baseline

T1: nach 3 Wochen (Tag 22)

T2: nach 5 Wochen (Tag 36)

T3: nach 7 Wochen Follow-Up (bis zu Tag 43)

Prim. Endpunkte

1. Veränderung NRS-Wert für mittleren Schmerz

Sek. Endpunkte:

2. Mediane Verbesserung Schmerz mit NRS in %

3. Veränderung NRS-Wert für den schlimmsten Schmerz

4. Ausmaß Schlafstörung (erhoben mit NRS)

5. allg. Einnahme, entsprechende Opioid-Einnahme bei Durchbruchschmerz und totale Opioid Einnahme pro Tag in Morphin Äquivalenten

Weiteres: SGIC, PSQ, PGIC und constipation NRS

Zu 1. T2: Verschlechterung in beiden Gruppen: A von 3.2 auf 3.7, B 3.1 auf 3.6. (Behandlungseffekt −0.02; 95% KI: −0.42, 0.38; p = 0.917)

Keine Unterschiede für einzelne Subgruppen (keine US Patienten in dieser Studie)

Zu 2., 3. Und 4. T2: Keine Gruppenunterschiede

Zu 5. T2: Keine Gruppenunterschiede

Weiteres: T2: keine Gruppenunterschiede für Fragebögen

Zusammenfassung der Autoren: „While Sativex did not demonstrate superiority to placebo in reducing self-reported average pain NRS scores, the findings were robust and bring valuable information to cancer pain research.”

Folgende NW/WW wurden berichtet:

Part A

Insgesamt 60% mind. ein Ereignis, beurteilt als wahrscheinlich Interventionsassoziiert mit Häufigkeit ≥ 5%: Gesamt n=128 (31.7%), Somnolenz n=42 (10.4%), Übelkeit n=21 (5.2%) und Schwindel n=21 (5.2%)

Part B

Insgesamt A 72% und B 62% mind. ein Ereignis;

beurteilt als wahrscheinlich Interventionsassoziiert mit Häufigkeit ≥ 5%: Gesamt A n=16 (15.5%) und B n=12 (11.7%), Somnolenz A n=6 (5.8%) und B n=0

Mehr als doppelt so viele Patienten in A brachen Studie aufgrund von NW ab (n=14 (13.6%) vs. N=6 (5.8%); kein statistischer Vergleich gegeben)

Keine der Todesfälle im Zusammenhang mit Intervention

Information: deskriptiv mehr Todesfälle in A (n=23 (22.3%) vs. n=9 (8.7%): Post-Hoc Analyse zeigt Korrelation zwischen Gruppe und Überlebensstatus (HR=2.682;

95% KI: 1.239, 5.805; p = 0.012), ebenso mit Zeit bis zum Tod mit Log-Rank (p=0.009); jedoch die meisten Todesfälle nach Intervention und wird deshalb als nicht Interventionsassoziiert eingeschätzt

Laut Angabe keine CoI

„Funding for the study was obtained from Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., Rockville, MD, USA.”

PRO:

Ethikvotum

Poweranalyse

Multiples Testen kontrolliert für Endpunkte 1 bis 4

Gruppen zur Baseline vergleichbar

Intent-To-Treat Analyse

CONTRA:

Keine Informationen ob Zentren vergleichbar waren in Behandlung von Patienten; vor allem „optimale“ Opioidbehandlung kann von Land zu Land verschieden sein

Hoher Drop-Out (Studienabbruch oder Tod)

Da Population in Part B Responder waren (mind. 15% Verbesserung in Schmerz) ist Stichprobe nicht auf Allgemeinbevölkerung anwendbar

 Level 2 (Part B)

Fallon et al. (2017): In diesem Artikel wurden 2 Studien berichtet. Beide Studien schlossen Patienten mit verschiedenen fortgeschrittene Krebsarten ein, welche trotz optimierter Opioid Therapie unter Schmerz leiden. In beiden Studien bekam (zufällig eingeteilt) eine Gruppe täglich Sativex® (enthält THC und CBD) für 35 Tage und die andere ein Placebo. Die ersten 14 Tage dienten der Einstellung der Dosis und diese war über die Studie unterschiedlich von Patient zu Patient. Gemessen wurde in beiden Studien die prozentuale Verbesserung des Schmerzempfindens, sowie die Veränderung des mittleren Schmerzes, Wert des schlimmsten Schmerzes, Ausmaß von Schlafstörung, Menge der Einnahme von Opioiden sowie einige Fragebögen zur eigenen Zufriedenheit, der eigenen Einschätzung der Veränderung und Verstopfung. Besonderheit der 2. Studie war, dass zunächst alle eingeschlossenen Patienten für 14 Tage Sativex® bekamen. Alle Patienten die danach eine Verbesserung des Schmerzempfindens von mindestens 15% zeigten, wurden anschließend zufällig in 2 Gruppen eingeteilt, um entweder weiterhin Sativex® zu bekommen oder ein Placebo.

In der ersten Studie wurden 399 und in der 2. Studie (nach Aufteilung in Gruppen) 206 Patienten eingeschlossen. Nach 5 Wochen zeigte sich kein bedeutsamer Unterschied in der prozentualen Besserung des Schmerzempfindens, sowie Veränderung des mittleren Schmerzes, Wert des schlimmsten Schmerzes, Ausmaß von Schlafstörung oder Menge der Einnahme von Opioiden. Einzig in der 1. Studie zeigten sich für die Sativex® Gruppe Verbesserung in einigen der Fragebögen (persönliche und vom Arzt eingeschätzte Besserung). In der 2. Studie zeigten sich in den Fragebögen keine Unterschiede zwischen den Gruppen.

Beide Studien zeichnen sich durch eine große Stichprobe und eine durchdachte statistische Analyse aus. Da die Studien in Zentren über die ganze Welt durchgeführt wurden ist jedoch zu beachten, dass nicht davon ausgegangen werden kann, dass alle Patienten die gleiche Grundversorgung (insbesondere in der Opioidversorgung) bekamen. Zudem wurden beide Studien von einer Pharmaindustrie finanziert.