Marx et. al. (2017)

Marx (2017): Efficacy and Effectiveness of Carnitine Supplementation for Cancer-Related Fatigue: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Nutrients.

Ref.ID: 734

Eingeschlossene Primärstudien:

Cruciani (2009), Kraft (2012), Cruciani (2012),

Hershman (2013),

Mantovani (2010)

Ausgeschlossene Primärstudien:

Granziano (2002) – prospektiv einarmig,

Gramignano (2006) – prospektiv einarmig,

Cruciani (2006) - – prospektiv einarmig,

Callander (2014) – nicht randomisiert, Iwase (2016) – Multipräparat, Maccio (2012) -

Multipräparat, Madeddu (2012) -Multipräparat

MA

Von Einführung der Datenbank bis 12.2016

CINAHL, Cochrane Library, Embase, MEDLINE

Einschluss-kriterien: Krebs bedingte Fatigue als primären oder sekundären Endpunkt, Carnitin als alleinige oder kombinierte Intervention, englische Sprache

12 Studien insgesamt, Insgesamt 1606 untersuchte Personen;

3Studien nur Probanden mit Carnitindefizit, 5 Studien mit Selbstberichteter Fatigue, 6 Studien ohne Kriterien bezüglich Carnitin oder Fatigue;

3 Studien einarmig, 8 mit Vergleichsarm (4x Placebokontrollgruppe, 5x usual care oder aktive Kontrolle)

8 Studien offen, 2 doppelt verblindet, 2 beides

Dauer 1Woche - 6 Monate

RCTs, PRCTs, nicht randomisiert, nicht-kontrolliert, einarmig

N = 1222

Pankreaskarzinom, Mammakarzinom und andere

Alter: Mittelwert (SD):

Cruciani (2009): 66-70 (13),55% weiblich

Kraft 2012: 64 (2), 40% weiblich

Cruciani (2012): k.A., 58% weiblich

Mantovani: 63 (12), 47% weiblich

Hershman: Median: 50-52; Range: 26-80, 100% weiblich

Cruciani 2009:

Arm A: L-Carnitin 2x1g (2g Carnitin, 10ml Sirup) täglich (Steigerung an den ersten 4 Tagen)

Arm B: Placebo für 2 Wochen, dann wie Arm A 2g Carnitin täglich für 2 Wochen;

Gesamtdauer 4 Wochen

Kraft 2012:

Arm A: L-Carnitin Liquid, 4g täglich

Arm B: Placebo;

Gesamtdauer 3 Monate

Cruciani 2012:

Arm A: (10g Levocarnitin in 100ml Lösung); 2x 1g L-Carnitin täglich

Arm B: Placebo für 1 Monat, dann wie Arm A 2x 1g täglich

Gesamtdauer: 2 Monate

Hershman 2013:

Arm A: Acetyl-L-Carnitin Kapseln, 6x 500mg ALC (3g täglich gesamt)

Arm B: Placebo

Gesamtdauer: 6 Monate

Mantovani 2010:

Alle Probanden bekamen: Polyphenol 300 mg täglich;

Liponsäure 300 mg täglich; Carbocysteine

2.7 g täglich; Vitamin E 400 mg täglich; Vitamin A

30,000 IU täglich; und Vitamin C 500 mg täglich

Arm A: L-Carnitin 4g täglich

Vergleichsgruppe MPA (500mg täglich) oder MA (320mg täglich) + EPA angereicherte Ergänzung + Thalidomid (200mg täglich) + L-Carnitin (4g täglich)

Andere Gruppen: MPA oder MA, EPA, Thalomid, Carnitin

Gesamtdauer: 4 Monate

Arten der Kontrollgruppe:

Placebo (4x), 5-armig (1x) + 2x Crossover

Cruciani 2009:

1.

Fatigue mit dem FACT-Anämie Fatigue Subscale

2.

QoL mit FACT-Anämie physical Subscale; FACT-Anämie social/family Subscale; FACT-Anämie emotional Subscale; FACT-Anämie Function Subscale; Linear Analogue Scale Assessments

3. Physische Funktionalität mit KPS

4. Nebenwirkungen

Kraft 2012:

1.

Fatigue nach 3 Monaten zu Baseline mit BFI

2. Anthropometrie (BMI) nach 6 Wochen mit BIA

3.

QoL nach 3 Monaten mit EORTC-QLQ-C30 global health status sub-group; nach 6 Wochen mit EORTC-QLQ-C30 cognitive function sub-group

Cruciani 2012:

1.

Fatigue nach 4 Wochen mit BFI; mit FACT-Fatigue

2. Simmung mit Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale

3. Physische Funktionalität mit ECOG PS nach 8 Wochen

Hershman 2013:

1.

Fatigue nach 6 Monaten mit FACT-Fatigue

2. Funktionaler Status nach 12 Wochen mit FACT-Taxane Trial Outcome Index

3. Nebenwirkungen

Mantovani 2010:

1.

Fatigue nach 4 Monaten mit MFSI-SF

2.

QoL nach 4 Monaten mit EORTC-QLQ-C30, EQ-5D index, EQ-5D visual analogue scale

3. Physische Funktionalität nach 4 Monaten mit ECOG PS

4. Anthropometrie (Lean body mass) nach 4 Monaten mit BIA, DEXA, CT zu L3

5. Muskelkraft (Griffstärke) nach 4 Monaten mit Dynamometer

6.

Appetit mit VAS

Cruciani 2009:

1.

signifikanter Unterschied zwischen Armen (p=0.03; adjustiert) bei unverblindeter Phase

2.

signifikanter Unterschied zwischen Armen für Subskala Function (p=0.035; adjustiert) nach 4 Wochen

3.

signifikanter Unterschied zwischen Armen (p=0.002; adjustiert)

4. 1x Diarrhöe; 1x Verstopfung

Kraft 2012:

1.

kein Unterschied zwischen Zeitpunkten u./o. Gruppen (p>0.05)

2. Unterschied zwischen Armen (p<0.018)

3.

Global Health Status Sub-gruppe: Unterschied zwischen Armen (p<0.041); Kognitive Funktion Sub-gruppe: Unterschied zwischen Armen (p<0.034)

Cruciani 2012:

1.

BFI: signifikante Verbesserung in Arm A (SMD=-1.0; 95% KI: -1.3, -0.6) und Arm B (SMD= -1.1; 95% KI: -1.4, 0.8); kein Unterschied zwischen den Armen

FACT: kein Unterschied zwischen den Armen (p=0.064)

2.

kein Unterschied zwischen den Armen

 (p=0.093)

3.

kein Unterschied zwischen Zeitpunkten u./o. Gruppen (p=0.063)

Hershman 2013:

1.

kein Unterschied zwischen Zeitpunkten u./o. Gruppen (p=0.51)

2. Unterschied zwischen Armen nach 6 Monaten (p=0.03)

3.

3x Grad 3 Toxizität, 1x Erbrechen, 1x Schlafstörungen

Mantovani 2012:

1.

signifikante Verbesserung in Vergleichsgruppe (p=0.047), signifikanter Unterschied zwischen Gruppen für mittlere Veränderung (p=0.004)

2.

kein Unterschied zwischen Zeitpunkten u./o. Gruppen

3. Verbesserung in beiden Armen (p≤0.0001)

4.

DEXA: Verbesserung in Vergleichsgruppe (p=0.0148); Unterschied zwischen den Armen (p<0.001)

CT: Verbesserung in Vergleichsgruppe (p=0.001)

5.

kein Unterschied zwischen Zeitpunkten

6. Verbesserung in Vergleichsgruppe (p=0.00037)

Alle 12 Studien:

Zu 1.

8 Studien berichten von einer Verbesserung der Fatigue (Gramignano et al. 2006, Cruciani et al. 2006, Cruciani et al. 2012, Madeddu et al 2012, Veränderung innerhalb Gruppe; Iwase et al. 2016, Mantovani et al. 2010, Veränderung zwischen Gruppen; Cruciani et al. 2009, Maccio et al. 2012, zwischen Gruppen)

und 4 berichten von keinem Mehrwert (Hershman et al. 2013; Kraft et al. 2012; Callander et al 2014; Graziano et al. 2002)

MA mit 3 Studien: (Hershmann et al. 2013; Kraft et al. 2012; Cruciani et al. 2012) Keine Verbesserung der Fatigue durch Carnitingabe (SMD=0.06; 95% KI: -0.09, 0.21; p =0.45).

Zusammenfassung der Autoren:
“Results from studies with lower risk of bias do not support the use of carnitine supplementation for

cancer-related fatigue.“

Folgende NW/WW wurden berichtet:

Als Endpunkte erfasst:

Cruciani 2009: Verstopfung,

Diarrhöe, laut Autoren in Verbindung mit Carnitin

Hershman 2013:

Grad 3 Toxizität, Erbrechen (Arm A), Schlafstörung (Arm B), keine Unterschiede zwischen Armen über alle NW (p>0.05).

Cruciani 2012 (CTCAE): Keine Unterschiede zwischen Grad 5 Adverse Events (Todesfälle).

Mantovani 2010:

Je 2x Grad 3/4 Diarrhöe in Arm A und Carnitin-Arm. Keine Unterschiede zwischen Armen (p=kA).

Wenn Vergleichgsruppe: Keine Unterschiede

Einzelstudien:

Keine Angaben zu den CoI (Madeddu et al., 2012); restliche Studien: Laut Autoren keine COI

Übersichtsarbeit:

Laut Angabe keine CoI

Publikationsgebühren durch Bond University APC Funding Scheme finanziert.

SR

CONTRA:

Zahlenverweise für Studien stimmen nicht

Wenig kritische Betrachtung der einzelnen Studien bzw. keine detaillierte Beschreibung über Qualitätszuordnung

Zu wenig Studien zur Berechnung einer Meta-Analyse

Kraft: Drop-Outgründe fehlerhaft bzw. fehlende Zahlen

Einzelstudienbewertung der SR:

Negativ (Hohes Biasrisiko): Graziano et al. 2002; Gramignano et al. 2006; Cruciani et al. 2006, 2009; Callander et al. 2006; Iwas et al. 2016; Madeddu et al. 2012

Neutral (Moderates Biasrisiko): Mantovani et al. 2012; Macciò et al. 2012 (keine Verblindung; keine Placebo-/Kontrollgruppe; keine Einbindung möglicher konfundierender Variablen; Randomisierung, keine Intention-to-Treat Analyse)

Positiv (Niedriges Biasrisiko): Kraft et al. 2012; Cruciani et al. 2012; Hershman et al. 2013

Kraft 2012:

PRO:

Überprüfung der

Patient Compliance (Messung des Carnitin-Levels)

CONTRA:

Unklar welche Analyse gerechnet wurde (ITT oder PPS)

Wurde Effekt durch kleine Stichprobe unterschätzt?

Cruciani 2012:

PRO:

Poweranalyse a priori + Stichprobengröße erreicht

CONTRA:

Keine Altersangabe der Probanden

Cruciani 2009:

PRO:

Poweranalyse a priori

Hershman 2013:

PRO:

Überprüfung der

Patient Compliance

Mantovani 2010:

PRO:

Überprüfung der

Patient Compliance

1a-

Marx (2017): Das Review von Marx et al. fokussierte sich auf Studien, welche den Einfluss von Carnitin auf Fatigue (krebsverursachte Müdigkeit/Erschöpfung) erhoben haben. Mit einer systematischen Literaturrecherche fanden die Autoren die Autoren letztlich 12 Studien aus zunächst gefundenen 1727 Studien, welche ihren Auswahlkriterien entsprachen. Davon wurden 3 Studien als methodisch hochwertig eingestuft, so dass mit ihnen eine Analyse durchgeführt wurde, um den mittleren Effekt von Carnitin auf Fatigue aus den Studien zu errechnen. Das Review bietet eine übersichtliche Darstellung der einzelnen Studien und deren Ergebnisse. Hierbei berichten sie auch alle anderen erhobenen Merkmale aus den Studien, neben Fatigue. Allerdings wird am Ende nur ausführlich auf die Ergebnislage der Studien zu Fatigue eingegangen, so dass man für genauere Informationen der anderen erhobenen Merkmale noch einmal einzeln in die Studien schauen muss. Die 12 Studien wurden von den Autoren nach einer etablierten Checkliste in die Qualitätskategorien positiv (3x), neutral (2x) und negativ (7x) eingeteilt. Insgesamt finden 8 der 12 Studien einen positiven Effekt von Carnitin auf Fatigue und 4 Studien nicht. Bei den gefundenen Effekten in den Studien handelt es sich teilweise nur um eine Verbesserung innerhalb der Gruppen, nicht aber im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, was die Aussagekraft mindert. Zudem weisen viele Studien qualitative und methodische Mängel auf oder der Effekt des Carnitin kann nicht allein bzw. unabhängig von äußeren Einflüssen betrachtet werden. Mit der Analyse der 3 qualitativ hochwertigen Studien fanden die Autoren im Mittel keinen bedeutsamen Effekt von Carnitin auf krebsverursachte Fatigue. Allerdings sind 3 Studien für eine Meta-Analyse sehr gering und das Ergebnis demzufolge nicht sehr aussagekräftig. Die Autoren schlussfolgern, dass die meisten Studien mit niedriger Qualität einen (positiven) Einfluss von Carnitin finden, während die qualitativ hochwertigeren und damit aussagekräftigeren und vertrauensvolleren Studien keinen Effekt finden.