Lichtmann et al. (2018)

Lichtmann et al. (2018): Results of a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of Nabiximols Oromucosal Spray as an Adjunctive Therapy in Advanced Cancer Patients with Chronic Uncontrolled Pain. Journal of pain and symptom management

RefID

Prospektiv

Multizentrisch

Doppelt verblindet

randomisiert

2 Arme

Anzahl eingeschlossener Teilnehmer n=397

Anzahl ausgewerteter Teilnehmer ITT n=397

Anzahl ausgewerteter Teilnehmer PP n=291

Attrition, Drop-out: Aus Studie ausgestiegen A n=58 (29.1%), B n=48 (24.2%), häufigste Gründe NW (A 40 [20.1%] vs. B 35 [17.7%]) und Einwilligung zurückgezogen (A 15 [7.5%] vs. B 11 [5.6%]);

Verstorben A n=27, B=27

114 Zentren in Belgien, Bulgarien, die Tschechische Republik, Estland, Deutschland,

Ungarn, Lettland, Litauen, Polen, Rumänien, UK und US, Zeitraum: keine Angabe

Verschiedene fortgeschrittene Krebsarten,

Schmerz der auch mit optimierter Opioid Therapie nicht gebessert werden konnte (NRS ≥ 4 und ≤ 8);

Zumeist gemischte Schmerzen

etwa 60% der Patienten brauchten Opioide bei Durchbruchschmerz; Mittlere tägliche Opioid Nutzung zur Baseline 86-193ml Morphin-Äquivalent

Geschlecht: A 44.2%, B 48% weiblich

Alter (MW, SD): A 59.2 (12), B 60.7 (11.1) Jahre

Arm A:

N=199

Nabiximol über Mundspray (selbstappliziert durch Patient, 27 mg/ml THC und 25mg/ml CBD)

Woche 1: Dosisfindung; Woche 2-5: stabile Dosis, max. 10 Spraystöße

Arm B:

N=198

Placebo

Mittlere Anzahl an Spraystößen in der 1. Woche: A 3.7, B 3.8 und stabilisierte sich dann: B 7.3 vs. A 6.4

T0: Baseline

T1: nach 3 Wochen (21 Tage)

T2: nach 5 Wochen (35 Tagen)

T3: nach 7 Wochen Follow-Up (bis zu Tag 43)

Prim. Endpunkte

1. Mediane Verbesserung Schmerz mit NRS in %

Sek. Endpunkte

2. Veränderung NRS-Wert für mittleren Schmerz

3. Veränderung NRS-Wert für den schlimmsten Schmerz

4. Ausmaß Schlafstörung (erhoben mit NRS)

5. allg. Einnahme, Einnahme bei Durchbruchschmerz und totale Opioid Einnahme pro Tag in Morphin Äquivalenten

Weiteres: SGIC, PSQ, PGIC und constipation NRS

Zu 1. Zu T2:

Kein sign. Unterschied in der medianen Verbesserung für ITT (A 10.7% vs. B 4.5%; Behandlungsdifferenz 3.41%; 95% KI: 0.00% - 8.16%; p=0.0854), sign. Unterschied für PP (A 15.5% vs. B 6.3%; Behandlungsdifferenz 5.49%; 95% KI: 0.00% - 11.11%; p=0.0378)

Zu 2. bis 4.

Keine Signifikanzen berechnet, da primärer Endpunkt keine Effekte zeigte (um für Alpha-Fehler zu kontrollieren)

Nur unadjustierte Werte: hier nur Vorteil für A über B für Schlafstörungen

Zu 5. T2: Keine Unterschiede (p=0.6410,

p=0.4217 und p=0.9328)

Weiteres: T2: höhere Verbesserung in A im Vergleich zu B für SGIC (T1, T2), PGIC (T2), PSQ (T1, T2)

Subgruppenanalyse: zeigt Vorteile bei mittlerem Schmerz mit NRS für US Population, jedoch nicht für den Rest der Population (US zu Beginn geringere Opioid Dosen nutzten und weniger neuropathische und gemischte Typen von Schmerz)

Zusammenfassung der Autoren: „In conclusion, this Phase 3, randomized placebocontrolled study in advanced cancer patients with chronic uncontrolled pain did not find a positive treatment effect for nabiximols compared to placebo on the primary endpoint (percent change in the average pain NRS score).”

Folgende NW/WW wurden berichtet:

A n=70 (35.2%), B n=41 (20.7%), am häufigsten Übelkeit (17 [8.5%] vs. 10 [5.1%]) und

Schwindel (15 [7.5%] vs. 5 [2.5%]), 1 Fall von Desorientierung und 1 Fall von visuellen Halluzinationen in A und 1 Fall von Erbrechen in B, keine Unterschiede für Suizidale Symptomatiken; weitere NW nicht Interventionsassoziiert

Laut Angabe keine CoI

„This work was supported by Otsuka Pharmaceutical

Development & Commercialization, Inc., Rockville, MD, USA. The efforts of A.H. Lichtman were supported

by the Virginia Commonwealth University School of Pharmacy start-up funds.”

PRO:

Ethikvotum

Intent-To-Treat (primärer Endpunkt)

Multiples Testen kontrolliert für Endpunkte 1 bis 4

Gruppen zur Baseline vergleichbar

CONTRA:

Keine Informationen ob Zentren vergleichbar waren in Behandlung von Patienten; vor allem „optimale“ Opioidbehandlung kann von Land zu Land verschieden sein

Keine Poweranalyse

Keine Angabe wie Randomisierung durchgeführt wurde oder Verblindung gewährleistet wurde

Level 2

Lichtmann et al. (2018): In der Studie wurden 397 mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebsarten eingeschlossen. Zufällig in 2 Gruppen eingeteilt bekam eine Gruppe Nabiximol (THC und CBD) und eine Gruppe ein Placebo für 5 Wochen. Die tägliche Dosis variierte von Person zu Person, je nach Bedürfnissen. Alle Patienten erhielten zusätzlich noch Opioide zur Schmerzbehandlung. Gemessen wurde die Verbesserung des Schmerzempfindens, sowie mittlere Schmerzwerte über die Studie, Ausmaß von Schlafstörung und Menge der benötigten Opioide. Wenn alle Patienten (also auch jene die während der Studie ausstiegen) eingeschlossen wurden, wurde kein Vorteil in der Verbesserung des Schmerzempfindens gefunden. Bei der Analyse mit den Personen, die die Intervention laut Protokoll abgeschlossen hatten zeigte sich ein Vorteil für die Nabiximol Gruppe. Jedoch ist die Analyse mit allen Patienten aussagekräftiger, da Sie weniger verzerrungsanfällig ist. Da im Hauptsymptom keine Effekte gefunden wurden, wurden die weiteren Analysen nur noch grob durchgeführt. Es zeigte sich nur ein Vorteil für Schlafstörungen in der Nabiximol Gruppe, jedoch sollte dieses Ergebnis nur als Information gewertet werden. Es konnte des Weiteren kein Unterschied für eingenommene Opioidmengen gefunden werden. Die Studie zeichnet sich durch eine große Stichprobe aus und durch eine durchdachte statistische Analyse.