Johnson et al. (2010)

Johnson et al. (2010): Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. Journal of pain and symptom management

RefID

Prospektiv

Multizentrisch

Doppelt verblindet

randomisiert

3 Arme

Anzahl eingeschlossener Teilnehmer n=177

Anzahl ausgewerteter Teilnehmer n=177

Attrition, Drop-out: A n=12 (NW n=10, Einwilligung zurückgezogen n=1, andere Gründe n=1), B n=13 (NW n=7, Einwilligung zurückgezogen n=2, Sponsor Entscheidung n=1, Protokoll nicht eingehalten n=1, andere Gründe n=2); C n=8 (NW n=3, Einwilligung zurückgezogen n=2, andere Gründe n=3)

Europa (28 europäische Zentren), Zeitraum: keine Angabe

Verschiedene Krebsarten (fortgeschritten, Brust-, Prostata- und Lungenkrebs)

Keine Therapie in den letzten 2 Wochen, Krebserkrankung seit (MW, SD) 3.5 (4.4) Jahren

Nutzen von starken Opioiden für mind. 1 Woche für Schmerz (NRS ≥4)

Häufigster Schmerz: gemischte Pathophysiologie, gefolgt von Knochen- und neuropathischem Schmerz

Geschlecht: 46% weiblich

Alter (MW, SD): 60.2 (12.3) Jahre

Arm A:

N= 60

THC:CBD über Mundspray (selbstappliziert durch Patient, eine Dosis 2.7 mg THC und 2.5mg CBD)

Woche 1-2: Dosisfindung; Woche 2-5: stabile Dosis, Maximum von 8 Spraystößen alle 3 Stunden und 48 Spraystöße in 24 Stunden: Dosis wurde von Patienten selbst bestimmt

Arm B:

N=58

THC über Mundspray (2.7 mg), Dosis variabel

Arm C:

N=59

Placebo

Anzahl an Spraystößen am Ende der 1. Woche (MW, SD): A 8.75 (5.14); B 8.34 (5.17); und C 9.61 (4.67), gemittelt über Studienzeitraum mehr Spraystöße in C als in A und B (10.88 [5.81] vs. 9.26

[5.53] vs. B 8.47 [5.46]), keine statistischen Vergleiche

T0: Baseline (2 Tage)

T1: nach 7-10 Tagen T2: 14-20 Tage

Prim. Endpunkte

1. Anzahl Responder (≥ 30% Schmerzreduktion NRS-Skala T0-T2)

2. Durchbruchschmerz und entsprechende Opioid-Einnahme und tägliche Opioid Nutzung mit Tagebuch NRS über letzten 24h

Sekund. Endpunkte

3. Schlafqualität mit NRS

4. Übelkeit mit NRS

5. Gedächtnis mit NRS

6. Konzentration mit NRS

7. Appetit mit NRS

8. QoL mit EORTC QLQ-C30 zu T0 und T2 und Schmerz mit BPI-SF

Zu 1. Zu T2:

Sign. Vorteil für A im Vergleich zu C (mittlere Verbesserung -1.37 vs. -0.69; p=0.014), kein sign. Unterschied zwischen B und C (-1.01 vs. -0.69; p=0.245); Gleiche Ergebnisse für mediane Unterschiede (A vs. C 0.55, p=0.024; B vs. C 0.24, p=0.204)

Responder: Mehr Patienten in A im Vergleich zu C zeigten Verbesserung von mehr als 30% von T0 zu T2 (23 [43%] vs. 12 [21%]; OR 2.81; 95% KI=1.22, 6.50; p=0.006), kein Unterschied zwischen B und C (12 [23%] vs. 12 [21%], OR 1.10

(95% KI=0.44, 2.73; p=0.28), keine Angaben für Vergleich zwischen A und B

Zu 2. Hintergrund Medikation Opioide T0-T2 (Median zur Baseline 271mg täglich Morphin Äquivalente): keine sign. Veränderungen in Dosierung

Durchbruchschmerz und entsprechende Opioid-Einnahme zu T2: Kein Unterschied zwischen Armen für Anzahl Tage an denen genutzt wurde (A vs. C; p=0.697, B vs. C p=0.555); nicht sign. Verringerung in jedem Arm (A -0.19; B -0.14; C -0.15) ohne Unterschied zwischen den Armen (A vs. C; p=0.688, B vs. C p=0.899), mehr Patienten in C (n=7) erhöhten die Dosierung im Vergleich zu A (p=0.004)

Zu 3 und 4. Keine sign. Unterschiede zwischen A/B und C

Zu 5. C zeigt keine Veränderung (0.01), A und B zeigen Verschlechterung im Vergleich zu C (A 0.63 vs. C, p=0.045; B 0.66 vs. C, p=0.053)

Zu 6.

C zeigt Verbesserung und A und B Verschlechterung (C -0.35 vs. A 0.33, C vs. B 0.29, p=0.021, p=0.028)

Zu 7. Verbesserung in C, Verschlechterung in A und B (C -0.59 vs. A 0.24, p=0.016; und –C 0.59 vs. B 0.06, p= 0.056)

Zu 8. T2: von 16 Items, nur Effekte für Verringerung von „kognitive Funktionen“ in A und B im Vergleich zu C (A -5.33 vs. C 3.68, p=0.02; B -6.77 vs. C 3.68, p= 0.01) und Verschlechterung von „Übelkeit und Erbrechen“ in A im Vergleich zu C (A 5.13 vs. C -3.43, p=0.02; B -3.41 vs. C -3.43; p=1.0);

für Schmerz kein Unterschied zwischen A/B und C; „soziale Funktion“ sign. Vorteil für B über C (9.66 vs. 1.58; p=0.038)

BPI-SF:  Schmerz in den letzten 24h:  sign. Vorteil für B über C (-3.20 vs. 0.87; p=0.048), kein Unterschied für Interferenz Schmerz

Zusammenfassung der Autoren: „In conclusion, THC:CBD extract, a nonopioid analgesic, endocannabinoid system modulator, has been shown to be a useful adjunctive treatment for relief of pain in patients with advanced cancer who experience inadequate analgesia despite chronic opioid therapy.“

Folgende NW/WW wurden berichtet:

Interventionsassoziierte Ereignisse bei n=106 (60%): Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit, Verwirrung, Erbrechen, Hypotension, Hyperkalzämie, gesteigertes Gamma GT; meisten NW waren mild/moderat; keine statistischen Vergleiche gegeben

1 Fall von Synkope wahrscheinlich im Zusammenhang mit THC;

Weitere Ereignisse nicht Interventionsassoziiert

Keine Angaben zu den CoI

„This study was sponsored by GW Pharma Ltd. All

study medication was supplied by GW Pharma Ltd., and it also funded all sites involved in the study

by means of per-patient payments based on recruitment. GW Pharma Ltd. has funded J. R. Johnson

(primary author) to attend two conferences to present

the results of this study.”

PRO:

Ethikvotum

Intent-To-Treat Analyse

Poweranalyse

Gruppen vergleichbar zur Baseline

CONTRA:

Keine Informationen ob Zentren vergleichbar waren in Behandlung von Patienten; vor allem „optimale“ Opioidbehandlung kann von Land zu Land verschieden sein

Baseline Angaben: für 104 Patienten keine Angabe der Krebsart

Keine Kontrolle für multiples Testen

Bericht der Ergebnisse im Text unübersichtlich

Keine Angabe zum Krebsstadium

Keine Angabe wie Randomisierung durchgeführt wurde oder Verblindung gewährleistet wurde

Die meisten Vergleiche zwischen A/B und C, jedoch kaum zwischen A und B

Keine Erläuterung der Intent-To-Treat Analyse in der Methodik

Level 2

Johnson et al. (2010): In dieser Studie wurden 177 Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen zufällig in 3 Gruppen eingeteilt. Die eine Gruppe erhielt über 2 Wochen THC und CBD, die andere Gruppe nur THC und die letzte Gruppe ein Placebo. Die tägliche Dosis variierte von Person zu Person, je nach Bedürfnissen. Alle Patienten erhielten zusätzlich noch Opioide zur Schmerzbehandlung. Nach 2 Wochen zeigte sich ein Vorteil für das allgemeine Schmerzempfinden für die THC plus CBD Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Gemessen mit einem anderen Instrument zeigte sich ein Vorteil der THC Gruppe über die Placebogruppe für Schmerz in den letzten 24 Stunden. Keine Unterschiede wurden gefunden zwischen nur THC und Placebo. Es gab keine Unterschiede für Anzahl der Tage oder Dosis von Opioidnutzung, sowie Schlafqualität oder Übelkeit. Bezüglich Appetit, Gedächtnis und Konzentration zeigte sich eine Verschlechterung in der THC plus CBD und THC Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Für die Messung der Lebensqualität zeigte sich in den Kategorien „kognitive Funktionen“ ebenfalls ein Vorteil für die Placebogruppe über die anderen beiden und für „Übelkeit und Erbrechen“ ein Vorteil für die Placebogruppe über die THC plus CBD Gruppe. In dieser Studie wurden sehr viele Symptome erhoben, jedoch keine Korrektur dessen in der Analyse vorgenommen. Dies erhöht die Gefahr einen Effekt zu finden, obwohl dieser nicht da ist. Dies allein führt dazu, dass die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden sollten. Gestützt wird dieses auch dadurch, dass sich die Ergebnisse für gleiche Symptome wie Übelkeit und Schmerz je nach Messinstrument unterscheiden. Zudem werden wenig Informationen zu den Patienten gegeben.