Portenoy et al. (2012)

Portenoy et al. (2012): Nabiximols for Opioid-Treated Cancer Patients With Poorly-Controlled

Chronic Pain: A Randomized, Placebo-Controlled, Graded-Dose Trial

RefID

Prospektiv

Multizentrisch

Doppelt verblindet

randomisiert

4 Arme

Anzahl eingeschlossener Teilnehmer N=360

Anzahl ausgewerteter Teilnehmer N=359

Anzahl Teilnehmer, die Studie beendet haben: N=263

Attrition, Drop-out: A n=20 (NW n=5, Einwilligung zurückgezogen n=1, Krankheitsprogression: n=7, andere Gründe n=3), B: n=21 (NW n=6, Einwilligung zurückgezogen n=5, Krankheitsprogression. n=7, andere Gründe n=3, kein follow-up: n= 1); C n=31 (NW n=20, Einwilligung zurückgezogen n=4, Krankheitsprogression: n=7); D: n=25 (NW n=9, Einwilligung zurückgezogen n=6, Krankheitsprogression. n=7, keine Wirkung: n=1, andere Gründe n=1, kein follow-up: n= 1 

84 Zentren in Nordamerika, Europa, Lateinamerika und Südafrika;

Zeitraum: keine Angabe

Verschiedene Krebsarten (gastrointestinal, Lunge, Brust, Prostata u.a., Dauer: M (SD) = 3.6 (4.8) Jahre) +

chronische, therapieresistente Tumorschmerzen (behandelt mit Opioiden)

Vor Randomisierung Beobachtung der Pat. 5-14 Tage. Täglich Schmerz mit NRS-Skala erfragt, Einschlusskriterium: stabiler, durchschnittlich Schmerz:

NRS: ≥4≤ 8

(keine Änderung in 3 Tagen > 2 Punkte)

Geschlecht: 48.3% weiblich

Alter (MW, SD) = 58 (12.2), Range: 20-93 Jahre

Schmerzbehandlung mit Opioid-Äquivalent oder transdermales Fentanyl

(Morphin (oral) äquivalente tägl. Dosis:

Median (Range, in mg): 120 (0–16,660)

Arm A:

n = 91

Nabiximol über Mundspray (selbstappliziert durch Patient, ein Spraystoß 2.7 mg THC und 2.5mg CBD)

Woche 1: Dosisfindung; Woche 2-5: stabile Dosis

Max. Anzahl Sprays: 1-4

Arm B:

n = 88

s. oben

max. Anzahl Sprays: 6-10

Arm C:

n = 90

s.o.

max Anzahl Sprays: 11-16

Arm D: 

n = 91

Placebo (äquivalent aufgeteilt in verschiedene Anzahl an Sprays)

T0: Baseline

T1: Tag 21 T2: Tag 35 (Ende der Intervention) T3: 14 Tage nach Behandlung

Prim. Endpunkte

1. Anzahl Responder (≥ 30% Schmerzreduktion NRS-Skala T0-T2)

Sekund. Endpunkte

2. Anzahl je Verbesserungslevel (10%, 20% etc.-100%)

3. Veränderung NRS-Wert für mittleren Schmerz

4. Veränderung NRS-Wert für den schlimmsten Schmerz

5. Ausmaß Schlafstörung (erhoben mit NRS)

6. Opiod-Verbrauch: Score aus Änderung in selbsteingeschätzten Schmerz in Verhältnis zu Opiod-Verbrauch in Morphin-äquivalten ml)

Weiteres: BPI-SF, Patient Assessment of Constipation Quality of Life, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,  EORTC-QCQ-C30

Zu 1. Keine Gruppenunterschiede; jeweils OR

A+B+C vs. D:

p=0.59; A vs. D: 1.37; p=0.33; B vs. D: 1.19, p=0.61; C vs. D: 0.9, p=0.76

Zu 2.: sign. Unterschied zwischen Interventionsgruppen kombiniert und Placebo: Volles Spektrum 0-100% Responder (jeweils OR): A+B+C vs. D: p=0.035; sowie für A vs. D: p=0.008; B vs. D: p=0.038; kein sign. Unterschied zwischen C vs. D: p=0.68

Zu 3.: keine sign. Gruppenunterschiede zwischen Interventionsgruppen kombiniert und Placebo: A+B+C vs. D: p=0.072; MW:

A: T0: 5.8, T2: 4.3; B: T0: 5.8, T2: 4.7; C: kA; D: T0: 5.7, T2: 4.9

Sign. Unterschied zwischen A und D: MD [95% KI]: A vs. D: -0.75 [ -1.28, 0.22]; p=0.006; sonst keine Unterschiede: B vs. D: -0.36 [-0.89, 0.18], p=0.19; C vs. D: -0.09 [-0.62, 0.44], p=0.75

Zu 4: Sign. Unterschied zwischen A und D: MD [95% KI] A vs. D: - 0.73 [-1.30, -0.17], p=0.011; sonst keine Unterschiede: B vs. D: -0.24 [-0.8, 0.3], p=0.4; C vs. D: -0.6 [-0.6, 0.5], p=0.83

Zu 5.: Sign. Unterschied zwischen A und D: MD [95% KI] A vs. D: -0.88 [-1.45, -0.31], p = 0.003; sonst keine Unterschiede: B/C vs. D: ns

Zu 6.: keine sign. Gruppenunterschiede zwischen Interventionsgruppen kombiniert und Placebo: OR [95% KI]: A+B+C vs. D: 1.54 [0.95, 2.50], p = 0.077; Sign. Unterschied für A vs. D: 1.87, p=0.038; sonst keine Unterschiede B/C vs. D: ns

Weiteres: kleine Wirkung von Nabixomal bei EORTC-QCQ-C30 (keine Werte angegeben), sonst keine sign. Unterschiede für Fragebögen

Zusammenfassung der Autoren: “Nabiximols, a novel cannabinoid formulation, may be a useful add-on analgesic for

patients with opioid-refractory cancer pain. A randomized, double-blind, placebo-controlled,

graded-dose study demonstrated efficacy and safety at low and medium doses.”

Kogn. Funktionen: neg. Wirkung von Nabiximol (keine Werte angegeben)

Übelkeit und Erbrechen

MD = 7.57, p = 0.019, v.a. Arm C: p = 0.009

Anzahl NW je Patient:

A: 4.0, B: 4.3, C: 4.1, D: 3.1

Dropout wegen NW:

A: 14.3%, B: 17.2%, C: 27.8%, D: 17.6%

Anzahl NW durch Treatment: A: 270, B: 311, C: 334, D: 215

Pat. mit schwerwiegender NW durch Treatment: 

A: 37.4%, B: 20.7%, C: 27.8%, D: 17.6%

Todesfälle während Studie: A+B+ C vs. D: 20.9% vs. 17.6% (A: 27.5%; B: 16.1%, C:  18.9%)

Laut Autoren keine Verbindung zum Treatment, in post hoc Analysen Konfundierende Variablen vor allem durch verstärkte Krankheitsprogression in A

Häufigste NW:

KrankheitsfortschreitenA: 26.4, B: 12.6, C: 13.3, D: 14.3

Übelkeit:

A: 17.6, B: 20.7, C: 27.8, D: 13.2

Schwindel: A: 11, B: 21, C: 22.2, D:  13.2

Erbrechen:  A: 9.9, B: 16.1, C: 21.1, D: 7.7

Weitere häufige NW:

Benommenheit, Desorientierung,

Anorexie, Obstipation,

trockener Mund, Anämie,

Durchfall,

Dysgeusie Kopfschmerzen,

Asthenie Halluzinationen, verminderter Appetit,

Fatigue, Schmerz

Schlaflosigkeit,

Stomatitis Gewichtsabnahme

Keine Angaben zu den CoI

„Supported in part by the Huntsman Cancer Foundation (S.W.). GW Pharmaceuticals produces nabiximols, which is licensed in Canada as

an adjunctive analgesic treatment in adult patients with advanced cancer.

This study was funded by GW Pharmaceuticals and Otsuka.

PRO:

Ethikvotum

Intent-To-Treat Analyse

Poweranalyse

CONTRA:

Unterschiede in Therapietreue: A: 94.5%, B: 85.1%, C: 62.2%, D: kA

Teilweise deskriptive Unterschiede zur Baseline, keine p-werte angegeben (z.B. Schmerzdauer (jeweils M (SD): A: 1.7 (3.1), B: 1.8 (2.8), C: 1.7 (2.1), D: 2.4 (3.2))

In post-hoc-Analysen zeigen sich konfundierende Variablen, die zu erhöhten Todesfällen in Interventionsarmen führen: Hohes Level an weißen Blutkörperchen, niedriges Level an Kalzium, Hämoglobin und Lymphozyten à Zweifel an Vergleichbarkeit der Gruppen 

Keine Kontrolle für multiples Testen

Bei den Analysen der subjektiven Wahrnehmung der Schmerzen, keine Kontrolle der Veränderungen in dem Opiodverbrauch

Größtenteils nur eindimensionale Schmerzparameter betrachtet

Bericht der Ergebnisse im Text unübersichtlich, teilweise keine genauen Angaben über die Werte

Keine Angabe zum Krebsstadium

Schlechte Berichtqualität

Level 2

Portenoy et al. (2012): In dieser Studie wurde in Abhängigkeit der Dosis die Wirkung von Nabiximol, einem cannabishaltigen Mundspray, hinsichtlich der persönlichen Wahrnehmung von Schmerzen bei Patienten mit verschiedenen, vorangeschrittenen Krebserkrankungen und mittleren bis schweren Tumorschmerzen untersucht. In der Studie wurden vier verschiedene Gruppen verglichen, nämlich drei verschiedene Nabiximol-Arme (niedrige Dosis, mittlere Dosis, hohe Dosis) und eine Placebogruppe. Hinsichtlich des primären Endpunkts, nämlich der Anzahl an Patienten, bei denen die Behandlung mit Nabiximol zu einer deutlichen Verbesserung der Schmerzwahrnehmung (≥30%) geführt hat, zeigten sich keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den Gruppen. Es wurde jedoch gefunden, dass vor allem Patienten mit der niedrigen Dosis, teilweise aber auch mit der mittleren Dosis im Vergleich zur Placebogruppe insgesamt besser auf die Behandlung ansprachen und im Mittel eine bedeutsam stärkere Verbesserung der Schmerzen und der Schlafstörungen im Verlauf der Studie berichteten. Zudem benötigen Patienten mit der niedrigen Nabiximoldosis weniger Opiode in Abhängigkeit der Schmerzen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Positiv an dieser Studie war die große internationale Stichprobe, es lassen sich jedoch auch einige Kritikpunkte nennen. Dabei sind vor allem die Unterschiede in der Therapietreue zwischen den Armen, die Unklarkeit, ob die Gruppen zum Beginn der Studie vergleichbar waren zu nennen und die hohe Ausfallrate im Verlauf der Studie zu nennen. Deswegen lassen sich die Ergebnisse dieser Studie nur mit Vorsicht interpretieren.