Tu et. al. (2018)

Komplementärmedizin · Version 2.0

Referenz	Studientyp	Patientenmerkmale	Intervention/ Kontrolle, Beobachtung	Untersuchte Endpunkte	Hauptergebnisse	Neben-/ Wechselwirkungen	Finanzierung/ Interessenskonflikte	Methodische Bemerkungen	Evidenzklasse (Oxford)
Tu (2018): Is folic acid safe for non-muscle-invasive bladder cancer patients? An evidence-based cohort study. The American Journal of Clinical Nutrition. Ref.ID: 766	Prospektiv Kohortenstudie Multizentrisch Eingeschlossen: N = 649, Ausgewertet: N = 619 Land: USA, Diagnosestellung zwischen 1997-2012	Blasenkrebs (NMIBC), Ta, Tis, T1 Intravesikale Therapie, TUR, iBCG, mBCG 20.4% weiblich, Alter zur Diagnose: MW: 63.6; SD: 10.9 30% der Probanden nahmen zur Zeit der Erhebung zusätzliche Vitamine	Arm A: N= 207 Niedrige Einnahme 1 Jahr vor Diagnose Arm B: N= 207 Mittelhohe Einnahme 1 Jahr vor Diagnose Arm C: N= 205 Hohe Einnahme 1 Jahr vor Diagnose Männer: Niedrig: <228.0 µg/d, mittel: 228.0–557.4 µg/d, hoch >557.4 µg/d Frauen: niedrig: <353.4 µg/d) mittel: 353.4–593.4 µg/d, hoch: >593.4 µg/d	Endpunkt 1. Rezidiv oder Fortschreiten der Krebserkrankung im Zusammenhang mit Nahrungsfolsäure, Folsäure durch Zusatz in Nahrung und Vitaminsupplementen, Gesamtfolsäure aus beidem Anmerkungen: Protokoll: Follow-up alle 3 Monate für 2 Jahre, alle 6 Monate für 2 Jahre, dann jährlich Median Follow-Up: 5.2 Jahre Messung der Folsäureaufnahme mit FFQ	Zu 1. Insgesamt bei Follow-up: 303x Rezidiv, 108x Progression Rezidiv: Patienten mit einer mittleren oder hohen Zufuhr an in der Nahrung zugesetzter Folsäure und durch Vitaminsupplementen haben ein erhöhtes Risiko eines erneuten Auftretens (72% und 80%) im Vgl. zu einer geringen Aufnahme (mittlere vs. niedrige Zufuhr: HR: 1.72; 95% KI: 1.20, 2.48; p=0.003; hoch vs. niedrige Zufuhr: HR: 1.80; 95% KI: 1.14, 2.84; p=0.01); Gesamtaufnahme Folsäure (Zusatz in Nahrung, Supplemente und Nahrungsfolsäure): mittlere im Vgl. zu niedriger Einnahme assoziiert mit 67% erhöhtem Rezidiv-Risiko (HR: 1.67; 95% KI: 1.16, 2.38; p=0.005); kein Zusammenhang mit hoher Einnahme Subgruppenanalyse: positiver Zusammenhang zwischen erhöhtem Rezidiv-Risiko und TUR-Gruppe (HR: 2.91; 95% KI: 1.46, 5.79; p=0.002); nicht aber für Gruppe die erst TUR und dann BCG erhielt Progression: mittlere bis hohe Einnahme von Nahrungsfolsäure ist nicht assoziiert (nicht signifikant) mit erniedrigtem Risiko (33% und 31%) auf Progression (mittel/hoch vs. niedrig: HR: 0.68; 95% KI: 0.44, 1.04; p=0.08); Gesamtaufnahme Folsäure: mittlere im Vgl. zu niedriger Einnahme assoziiert mit 83% erhöhtem Progressionsrisiko (HR: 1.83; 95% KI: 1.02, 3.26; p= 0.04); kein Zusammenhang mit hoher Einnahme Anmerkung: Patienten mit hoher Zufuhr von zugesetzter bzw. supplementärer Folsäure hatten erhöhtes Risiko für multifokale Tumore bei Diagnose (mittel/hoch vs. niedrig: OR: 2.08; 95% KI: 1.08, 4.02; p=0.03); Zusammenfassung der Autoren: „ A high intake of synthetic folic acid, in contrast to the natural forms, is associated with an increased risk of recurrence in NMIBC and multifocal tumors at diagnosis, which suggests that Folic acid may be unsafe for NMIBC patients.”	Keine Angabe zu NW/WW	Laut Angabe keine COI Teilweise unterstützt durch National Cancer Institute at the NIH (steht nicht in dem vorhandenen PDF, aber bei PMC unter Notes). Keiner der Autoren hatte einen Interessenskonflikt.	PRO: Ethikvotum vorhanden. Erfassung der zusätzlichen Vitamine und Ermittlung deren Folsäuregehalt Berücksichtigung von den wichtigsten Störfaktoren sowie epidemiologischer und klinischer Kovariaten und dementsprechende Adjustierung der Analyse Einstufung der Höhe der Einnahme von synthetischer Folsäure unter Berücksichtigung des Geschlechts (damit Unterschiede in der allgemeinen Energiezufuhr) Vergleichbarkeit der Gruppen hinsichtlich Geschlecht, Ethnizität, Behandlung, gesamte Energiezufuhr CONTRA: Bei Vitaminpräparaten unbekannter Marken (8%) wurde Folsäuregehalt geschätzt (so viel wie im Schnitt in den bekannten Marken enthalten war) Gruppenvergleichbarkeit (niedrige, mittlere, hohe Zufuhr von synthetischer Folsäure) nicht gegeben hinsichtlich Alter bei Diagnose, Ausbildung, Raucherstatus, BMI, Einnahme von Multivitaminpräparaten, Alkoholzufuhr (allerdings sind Variablen wahrscheinlich nicht unabhängig voneinander und stellen Charakteristika des Ernährungsverhaltens dar: Hohe Zufuhr zumeist älter, gut ausgebildet, keine oder frühere Raucher, nicht übergewichtig und Multivitaminnutzer, weniger Alkohol und höhere Zufuhr von Folsäure gesamt) Verwirrende Darstellung von Ergebnissen mit ständigem Wechsel zwischen synthetischer und natürlicher Folsäure Angabe der Einnahme von Folsäure etc. durch Selbstberichte Geringe Anzahl an Progressionen, dadurch geringe statistische Power in den entsprechenden Analysen Nur Erfassung der Einnahme von Folsäure ein Jahr vor Diagnose, keine Erfassung mehr nach Diagnose	2b-
Tu (2018): In dieser Studie wurde rückblickend die Menge der Einnahme von Folsäure bei 619 Patienten ausgewertet, die später mit Blasenkrebs diagnostiziert wurden. Hierbei wurde untersucht, ob eine niedrige, mittlere oder hohe Einnahme von synthetischer oder natürlicher Folsäure einen Einfluss auf das Wiederauftreten oder Fortschreitens der Krebserkrankung hat. Die Daten der Patienten wurden im Schnitt nach etwa 5.2 Jahren untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass eine mittlere/hohe Einnahme von Folsäure, welche der Nahrung zusätzlich zugesetzt oder über Vitaminpräparate aufgenommen wurde vor der Diagnose im Vergleich zu einer niedrigen Einnahme mit einem erhöhten Risiko des Wiederauftretens der Erkrankung zusammenhängt. Während eine mittelhohe Einnahme an der Gesamtmenge für Folsäure (aus der Nahrung als auch durch Präparate) im Vergleich zu einer niedrigen Einnahmemenge im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko des Fortschreitens, sowie Wiederauftretens des Krebses steht. Es werden keine Ergebnisse in Bezug auf eine hohe Einnahme gefunden. Die Studie überzeugt mit statistischer Sorgfalt und Einbezug bzw. Kontrolle vieler Störfaktoren oder möglicher Einflüsse auf das Ergebnis und einer detaillierten Ergebnisdarstellung. Hingegen ist die Ergebnisberichtung der Autoren teilweise irreführend, so beschreiben sie auch statistisch nicht bedeutsame Effekte als wichtige Ergebnisse, wodurch man hier schnell falsche Schlüsse zieht. Die anfängliche nicht Vergleichbarkeit der Gruppen in vielen Charakteristika ist teilweise bedingt durch den Zusammenhang von Ernährungsstil (erhöhte Folsäureeinnahme oder nicht) und Lebensstil. Allerdings ist kritisch anzumerken, dass die Einnahme von Folsäure nur vor der Diagnose erfasst wurde, der Einfluss der darauffolgenden Ernährung wird nicht betrachtet, wodurch nicht auszuschließen ist, dass der Effekt auch mit Ernährungsmustern nach der Diagnose in Zusammenhang stehen könnte. Auch wenn anzumerken ist, dass die meisten Vorfälle bereits in dem ersten Jahr nach Diagnosestellung auftraten. Aufgrund des Aufbaus der Studie kann keine Ursache-Wirkungsaussage getroffen werden.

Referenz

Studientyp

Patientenmerkmale

Intervention/

Kontrolle, Beobachtung

Untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

Neben-/ Wechselwirkungen

Finanzierung/ Interessenskonflikte

Methodische Bemerkungen

Evidenzklasse (Oxford)

Tu (2018): Is folic acid safe for non-muscle-invasive bladder cancer patients? An evidence-based cohort study. The American Journal of Clinical Nutrition.

Ref.ID: 766

Prospektiv

Kohortenstudie

Multizentrisch

Eingeschlossen: N = 649, Ausgewertet: N = 619

Land: USA, Diagnosestellung zwischen 1997-2012

Blasenkrebs (NMIBC), Ta, Tis, T1

Intravesikale Therapie, TUR, iBCG, mBCG

20.4% weiblich,

Alter zur Diagnose: MW: 63.6; SD: 10.9

30% der Probanden nahmen zur Zeit der Erhebung zusätzliche Vitamine

Arm A:

N= 207

Niedrige Einnahme 1 Jahr vor Diagnose

Arm B:

N= 207

Mittelhohe Einnahme 1 Jahr vor Diagnose

Arm C:

N= 205

Hohe Einnahme 1 Jahr vor Diagnose

Männer:

Niedrig: <228.0 µg/d, mittel: 228.0–557.4 µg/d, hoch >557.4 µg/d

Frauen: niedrig: <353.4 µg/d) mittel: 353.4–593.4 µg/d, hoch: >593.4 µg/d

Endpunkt

1. Rezidiv oder Fortschreiten der Krebserkrankung im Zusammenhang mit Nahrungsfolsäure, Folsäure durch Zusatz in Nahrung und Vitaminsupplementen, Gesamtfolsäure aus beidem

Anmerkungen: Protokoll: Follow-up alle 3 Monate für 2 Jahre, alle 6 Monate für 2 Jahre, dann jährlich

Median Follow-Up: 5.2 Jahre

Messung der Folsäureaufnahme mit FFQ

Zu 1.

Insgesamt bei Follow-up: 303x Rezidiv, 108x Progression

Rezidiv:
Patienten mit einer mittleren oder hohen Zufuhr an in der Nahrung zugesetzter Folsäure und durch Vitaminsupplementen haben ein erhöhtes Risiko eines erneuten Auftretens (72% und 80%) im Vgl. zu einer geringen Aufnahme (mittlere vs. niedrige Zufuhr: HR: 1.72; 95% KI: 1.20, 2.48; p=0.003; hoch vs. niedrige Zufuhr: HR: 1.80; 95% KI: 1.14, 2.84; p=0.01);

Gesamtaufnahme Folsäure (Zusatz in Nahrung, Supplemente und Nahrungsfolsäure): mittlere im Vgl. zu niedriger Einnahme assoziiert mit 67% erhöhtem Rezidiv-Risiko (HR: 1.67; 95% KI: 1.16, 2.38; p=0.005); kein Zusammenhang mit hoher Einnahme

Subgruppenanalyse: positiver Zusammenhang zwischen erhöhtem Rezidiv-Risiko und TUR-Gruppe (HR: 2.91; 95% KI: 1.46, 5.79; p=0.002); nicht aber für Gruppe die erst TUR und dann BCG erhielt

Progression:

mittlere bis hohe Einnahme von Nahrungsfolsäure ist nicht assoziiert (nicht signifikant) mit erniedrigtem Risiko (33% und 31%) auf Progression (mittel/hoch vs. niedrig: HR: 0.68; 95% KI: 0.44, 1.04; p=0.08);

Gesamtaufnahme Folsäure: mittlere im Vgl. zu niedriger Einnahme assoziiert mit 83% erhöhtem Progressionsrisiko (HR: 1.83; 95% KI: 1.02, 3.26; p= 0.04); kein Zusammenhang mit hoher Einnahme

Anmerkung:
Patienten mit hoher Zufuhr von zugesetzter bzw. supplementärer Folsäure hatten erhöhtes Risiko für multifokale Tumore bei Diagnose (mittel/hoch vs. niedrig: OR: 2.08; 95% KI: 1.08, 4.02; p=0.03);

Zusammenfassung der Autoren: „ A high intake of synthetic folic acid, in contrast to the natural forms, is associated with an increased risk of recurrence

in NMIBC and multifocal tumors at diagnosis, which suggests that Folic acid may be unsafe for NMIBC patients.”

Keine Angabe zu NW/WW

Laut Angabe keine COI

Teilweise unterstützt durch National Cancer Institute at the NIH

(steht nicht in dem vorhandenen PDF, aber bei PMC unter Notes).

Keiner der Autoren hatte einen Interessenskonflikt.

PRO:

Ethikvotum vorhanden.

Erfassung der zusätzlichen Vitamine und Ermittlung deren Folsäuregehalt

Berücksichtigung von den wichtigsten Störfaktoren sowie epidemiologischer und klinischer Kovariaten und dementsprechende Adjustierung der Analyse

Einstufung der Höhe der Einnahme von synthetischer Folsäure unter Berücksichtigung des Geschlechts (damit Unterschiede in der allgemeinen Energiezufuhr)

Vergleichbarkeit der Gruppen hinsichtlich Geschlecht, Ethnizität, Behandlung, gesamte Energiezufuhr

CONTRA:

Bei Vitaminpräparaten unbekannter Marken (8%) wurde Folsäuregehalt geschätzt (so viel wie im Schnitt in den bekannten Marken enthalten war)

Gruppenvergleichbarkeit (niedrige, mittlere, hohe Zufuhr von synthetischer Folsäure) nicht gegeben hinsichtlich Alter bei Diagnose, Ausbildung, Raucherstatus, BMI, Einnahme von Multivitaminpräparaten, Alkoholzufuhr (allerdings sind Variablen wahrscheinlich nicht unabhängig voneinander und stellen Charakteristika des Ernährungsverhaltens dar: Hohe Zufuhr zumeist älter, gut ausgebildet, keine oder frühere Raucher, nicht übergewichtig und Multivitaminnutzer, weniger Alkohol und höhere Zufuhr von Folsäure gesamt)

Verwirrende Darstellung von Ergebnissen mit ständigem Wechsel zwischen synthetischer und natürlicher Folsäure

Angabe der Einnahme von Folsäure etc. durch Selbstberichte

Geringe Anzahl an Progressionen, dadurch geringe statistische Power in den entsprechenden Analysen

Nur Erfassung der Einnahme von Folsäure ein Jahr vor Diagnose, keine Erfassung mehr nach Diagnose

2b-

Tu (2018): In dieser Studie wurde rückblickend die Menge der Einnahme von Folsäure bei 619 Patienten ausgewertet, die später mit Blasenkrebs diagnostiziert wurden. Hierbei wurde untersucht, ob eine niedrige, mittlere oder hohe Einnahme von synthetischer oder natürlicher Folsäure einen Einfluss auf das Wiederauftreten oder Fortschreitens der Krebserkrankung hat. Die Daten der Patienten wurden im Schnitt nach etwa 5.2 Jahren untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass eine mittlere/hohe Einnahme von Folsäure, welche der Nahrung zusätzlich zugesetzt oder über Vitaminpräparate aufgenommen wurde vor der Diagnose im Vergleich zu einer niedrigen Einnahme mit einem erhöhten Risiko des Wiederauftretens der Erkrankung zusammenhängt. Während eine mittelhohe Einnahme an der Gesamtmenge für Folsäure (aus der Nahrung als auch durch Präparate) im Vergleich zu einer niedrigen Einnahmemenge im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko des Fortschreitens, sowie Wiederauftretens des Krebses steht. Es werden keine Ergebnisse in Bezug auf eine hohe Einnahme gefunden. Die Studie überzeugt mit statistischer Sorgfalt und Einbezug bzw. Kontrolle vieler Störfaktoren oder möglicher Einflüsse auf das Ergebnis und einer detaillierten Ergebnisdarstellung. Hingegen ist die Ergebnisberichtung der Autoren teilweise irreführend, so beschreiben sie auch statistisch nicht bedeutsame Effekte als wichtige Ergebnisse, wodurch man hier schnell falsche Schlüsse zieht. Die anfängliche nicht Vergleichbarkeit der Gruppen in vielen Charakteristika ist teilweise bedingt durch den Zusammenhang von Ernährungsstil (erhöhte Folsäureeinnahme oder nicht) und Lebensstil. Allerdings ist kritisch anzumerken, dass die Einnahme von Folsäure nur vor der Diagnose erfasst wurde, der Einfluss der darauffolgenden Ernährung wird nicht betrachtet, wodurch nicht auszuschließen ist, dass der Effekt auch mit Ernährungsmustern nach der Diagnose in Zusammenhang stehen könnte. Auch wenn anzumerken ist, dass die meisten Vorfälle bereits in dem ersten Jahr nach Diagnosestellung auftraten. Aufgrund des Aufbaus der Studie kann keine Ursache-Wirkungsaussage getroffen werden.