Mantovani et. al. (2010)

Mantovani (2010): Randomized Phase III Clinical Trial of Five Different Arms of

Treatment in 332 Patients with Cancer Cachexia. The oncologist. Ref.ID: 741

Prospektiv

Multizentrisch (über 90% von einem KH)

Offen

Randomisiert

Nicht kontrolliert

Phase III Studie

5 Arme,

Eingeschlossen:

N= 332

Ausgewertet: N= 332

Attrition (Follow-Up): 12 (A: 2x; B: 2x, C: 3x, D: 3x, E: 2x), verstorben durch Krankheitsfortschreiten

Italien,

Zeitraum: April 2005 – Dezember 2008

Karzinome verschiedener Arten (III, IV); Kanzeröse Kachexie (Krebsverursachte Anorexie/ Kachexie syndrom)/ CACS,

CTX, HTX

47 % weiblich, Mittelwert(SD): 63 ±12 Jahre

Alle Patienten Basic treatment (polyphenols + lipoic acid, carbocysteine und Vitamine A, C and E)

Arm A:

N = 44

+ Magestrol Acetat (MA)/ Medroxyprogesteron Acetat (MPA)

oral,

320mg täglich MA oder 500mg täglich MPA

Arm B:

N = 25

+ Eicosapentaensäure (EPA)

oral,

2.2g EPA täglich + 2g/täglich Resource Support

Arm C:

N = 88

L-Carnitin,

oral,

2x 2g täglich

Arm D:

N = 87

Thalidomid,

oral,

2x 100mg täglich

Arm E:

N = 88

MA/ MPA + EPA + L-Carnitin + Thalidomid

Dauer 4 Monate

T0: Baseline

T1: 4 Wochen

T2: 8 Wochen

T3: 16 Wochen

Primäre Endpunkte

1. LBM mit BIA (alle Patienten); DEXA (144 Patienten), CT mit L3 (25 Patienten)

2. REE

3. Fatigue mit MFSI-SF

Sekundäre Endpunkte

4. Appetit mit VAS

5. QoL mit EORTC QLQC30

und EQ-5D_index, and EQ-5D_VAS

6. Griffstärke mit Dynamometer

7. GPS und ECOG PS

8. Proinflammatorische Zytokine (IL-6) und (TNF)-α

9. Toxizität (NW mit CTCAE)

10. Physische Aktivität mit elektronischer Messung mit SenseWear Pro₂ (TEE)

11. PFS/OS

Zu 1.

T3: Signifikante Erhöhung in Arm E mit DEXA (p=0.015), und mit CT (Erhöhung LBM; kg; p=0.001), aber nicht mit BIA

ANOVA: signifikanter Gruppeneffekt für DEXA (p=0.007) : zwischen Arm C (Mean Change= -0.7 ±2.2; 95% KI: -1.2, -0.2) und Arm E (MC= 2.1 ± 2.1; 95% KI: 1.6, 2.7; p<0.001) und zwischen Arm D (MC= -0.8 ± 2.6; 95% KI: -1.5,-0.2) und Arm E (p<0.001), beides zugunsten Arm E

Zu 2.

T3: Signifikante Verringerung in Arm E (p=0.044);

ANOVA: signifikanter Gruppeneffekt (p=0.028): zwischen Arm C (MC= 12.08 ± 246; 95% KI: -47.9, -72.08) und Arm E (MC: -133 ± 259; 95% KI: -200, -65.4; p=0.004); zugunsten Arm E

Zu 3.

T3: Signifikante Verbesserung in Arm E (p=0.047;

ANOVA: signifikanter Gruppeneffekt [p.035]), zwischen Arm C (MC= 0.85 ±19.5 [95% KI: -3.6, -5.3]) und Arm E (MC= -7.5 ± 12.8 [95% KI:-10.4,-4.6]); p=0.004), zugunsten Arm E

Zu 4. Signifikante Erhöhung in Arm E (p=0.00037); kein Gruppenvergleich durchgeführt

Zu 5.

kein Gruppenvergleich durchgeführt

Zu 6.

kein Gruppenvergleich durchgeführt

Zu 7. Signifikante Verringerung in Arm E (p=0.008, p<0.0001), D (p=0.006, p<0.0001) und C (p=0.030, p=0.0001; GPS und ECOG PS); kein Gruppenvergleich durchgeführt

Zu 8.

T3: IL-6: Arm 5 signifikante Erniedrigung (MC= -16.7 pg/mL; p=0.0187); kein Gruppenvergleich durchgeführt

Zu 9.

keine Gruppenunterschiede (p=kA)

Zu 10.

 T3:TEE und AEE signifikant erhöht in Arm E (p<0.05); kein Gruppenvergleich durchgeführt

Zu 11.

 Kein gruppenunterschied, p=kA

Zusammenfassung der Autoren: „The results of the present study, showing the efficacy of a combined treatment approach, seem to confirm the basic assumption that the treatment of cancer cachexia, a multifactorial

syndrome, is more likely to yield success with a multitargeted approach.”

Erfassung mit CTCAE, 4x Grad 3 oder 4 Diarrhöe (C:2x, E:2x)

Laut Angabe keine CoI

Finanzierung: durch Erstautor

PRO:

Ethikvotum vorhanden.

Intent-to-Treat Analyse

Interim Studien für Sicherheit der Patienten

Aufgrund hoher Anzahl an Armen und Vergleichen, Signifikanzniveau auf p≤.001gesetzt und Bonferroni Korrekturen angewendet

Poweranalyse durchgeführt

CONTRA:

Kein Kontrollarm (laut Autoren aus ethischen Gründen), auch MA/MPA nicht als Vergleichsarm geeignet

Warum LBM mit 3 verschiedenen Instrumenten, aber nicht alle Patienten?

 signifikante Erhöhung durch DEXA und ANOVA nur mit 144 Patienten? Erhebung mit CT nur an 25 Patienten durchgeführt, aber welche? Gruppengröße für Vergleiche zu klein

Keine Angabe der ANOVA Analyse für Arm A und B?

Keine statistische Angabe von Gruppenvergleichen für Sekundäre Endpunkte – Arm A und B bei Interim Analyse (wann?) rausgenommen, aber trotzdem Analysen?

Keine Daten zu Zeitpunkten T1 oder T2

2b

Mantovani (2010): Diese Studie wurde mit 332 Patienten durchgeführt und untersuchte den Einfluss von u.a. Carnitin, von MPA/MA, von EPA, von Thalidomid und einer Kombinationsmedikation (Carnitin + MPA/MA + EPA + Thalidomid) auf das Gewicht (Fettmasse und Muskelmasse) über 16 Wochen bei Patienten mit akutem Gewichtsverlust aufgrund einer Krebserkrankung. Die Ergebnisse zeigen durchgehen Besserungen für die Gruppe mit der Kombinationsmedikation auf Müdigkeit/Erschöpfung, Appetit und der generellen Leistungsfähigkeit. Allerdings zeigten sich keine bedeutsamen Unterschiede zu den anderen Gruppen, auch weil die Studie nicht zu allen Messungen Gruppenvergleiche durchgeführt hat. Das Augenmerk der Studie lag allerdings auf den Einfluss der Medikation auf das Gewicht. Hier zeigte sich eine Verbesserung in der Kombinationsmedikationsgruppe mit zwei von drei Erhebungsinstrumenten. Allerdings wurden mit diesen zwei Instrumenten jeweils nur 144 und 25 aller Patienten erfasst und es ist unklar wie diese Patienten ausgewählt wurden, bzw. wie viele Patienten in den Gruppen waren. Zudem zeigte sich nur bei der Erhebungsmethode mit 144 Patienten ein bedeutsamer Unterschied zwischen der Kombinationsmedikationsgruppe und der Carnitin- bzw. der Thalidomidgruppe. Durch die fehlende Angabe der Patientenaufteilung und einer möglicherweise selektiven Patientenauswahl ist dieses Ergebnis nicht interpretierbar. Davon abgesehen ist das erhöhte Gewicht größtenteils durch erhöhte Fettmasse entstanden und nicht durch die gewünschte Muskelmasse. Insgesamt ist keine Aussage über die Wirkweise von Carnitin möglich, da es keine Vergleichsgruppe ohne eine Medikation gibt und in der Kombinationsmedikation sind die einzelnen Einflüsse der Medikamente nicht voneinander trennbar.