Horneber et. al. (2008)

Horneber, (2008),

Mistletoe therapy in oncology. Cochrane Database of Systematic Reviews. Ref.ID: 378

Auerbach (2005);

Borelli (1999;

Cazacu (2003)

Dold (1991); Douwes (1986); Goebell (2002)

Grossarth (2001a)

Grossarth (2001b)

Heiny (1991) Heiny (1997); Kleeberg (2004);

Lange (1993); Lenartz (2000); Luemmen (2001); Piao (2004);

Salzer (1983); Salzer (1991); Schwiersch (1999); Semiglasow (2004); Semiglasow (2006); Steuer-Vogt (2001);

System. Review

kA-2008

CENTRAL

EMBASE (1980 to 2007)

MEDLINE

AMED

BIOETHICSLINE

BIOSIS

CancerLit

CATLINE

CISCOM

Cochrane

Complementary Medicine Field Registry of randomized clinical trials and controlled clinical trials

HEALTHSTAR

INT. HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT

SOMED

Handsuche

Einschluss:

RCTs

Erwachsene

Alle Krebsarten und –stadien

Alle Mistelinterventionen

Alle Kontrollgruppen

Endpunkte: OS, Tumorremission, QoL, NW

Ausschluss:

Nur physiologische Messungen als Endpunkt

Studienanzahl: 21

Anzahl Pat. insgesamt: N = 3484 (Median: 107, Mittelwert = 166, Range 22-408)

100% RCTs

Karzinom gastrointestinaler Trakt (4 St.)

Mammakarzinom (St.8)

Glioblastom (St.1)

Bronchialkarzinom (2St.)

Harnblasenkarzinom (1 St.)

Kopf-Hals-Karzinom (1 St.)

Melanom (1 St.)

Nierenzellkarzinom (1)

Verschiedene (3 St.)

Mistel als Adjuvante Behandlung

(7 St.)

Palliative Behandlung

(7 St.)

Beides (7 St.)

Geschlecht: kA

Alter: kA

Durchführungsländer

Österreich, Bulgarien, China, Deutschland, Italien, Rumänien, Russland, Ukraine

Dosierung und Präperate

Konstant:

Eurixor®(6 St.)

Lektinol® (3 St.)

Sonstiges (1 St.)

Steigend:

Helixor® (4 St.)

Iscador® (6 St.)

Isorel® (1 St.)

Applikationsformen:

Subkutan (17 St.)

Intravenös (1 St.)

Intravenös+ subkutan (1 St.)

kA (2 St.)

Arten der Kontrollgruppen:

Mistel als einzige Behandlung

keine Behandlung oder Placebo (6 St.)

andere immunmodulatorisch Präperate und Placebo (1 St.)

CTX oder keine Behandlung (1 St.)

Chemoimmuntherapie

(1 St. )

Mistel + CTX/RTX

keine zusätzliche Behandlung oder Placebo (5 St.)

andere Medikamente und Placebo (1 St.)

andere Medikamente (1 St.)

unklare Behandlung in Kontrollgruppe (2 St.)

1.Überleben (OS, DFS, Disease specific survival)

2. Tumor Response

3.QoL, psychologische Endpunkte, Symptomskalen und Performance Index und Toxizität CTX

Zu 1.: 13 Studien

OS:

Mistelgruppe > Kontrollgruppe: 6 Studien (Mammakarzinom: Grossarth, 2001b; kolorektales Karzinom: Cazacu, 2003, Douwes 1986a, Malignes Gliom: Lenartz, 2000; Magenkarzinom: Salzer, 1983; verschiedenen Krebsarten: Grossarth, 2001a)

Kein Effekt: 5 Studien

(Bronchialkarzinom: Dold 1991; kolorektales Karzinom: Heiny, 1997, Kopf-Hals-Karzinom: Salzer 1991, Melanom: Kleeberg, 2004; Nierenzellkarzinom: Luemmen 2001), davon methodisch gute Qualität: n = 2 (Dold, 1991; Kleeberg,

2004)

DFS:

Kein Effekt: 5 Studien

(Kopf-Hals-Karzinom: Steuer-Vogt, 2001; Malignes Gliom: Lenartz 2000; Melanom: Kleeberg 2004; Harnblasenkarzinom: Goebell, 2002), kolorektales Karzinom: Heiny und Albrecht 1997, davon methodisch gute Qualität: 3 Studien (Goebell, 2002; Kleeberg, 2004 ; Steuer-Vogt, 2001)

Disease specific survival:

Kein Effekt: 1 Studie

(Kopf-Hals-Karzinom: Steuer-Vogt, 2001) 

Anzahl Rezidiv nach 18 Monaten

Kein Effekt: 1 Studie

(Harnblasenkarzinom: Goebell, 2002) 

Zu 2.: 7 Studien

Mistelgruppe positivere Entwicklung: 2 Studien (Mammakarzinom: Borelli 1999, Verschiedene: Lange 1993)

Kein Effekt: 5 Studien (Bronchialkarzinom: Dold 1991; Kolorektales Karzinom: Douwes 1986a, Heiny 1997; Nierenzellkarzinom: Luemmen 2001; Verschiedene: Piao 2004), davon methodisch gute Qualität: 1 Studie (Dold 1991)

Zu 3.: 16 Studien

QoL und psychologische Endpunkte

Mistelgruppe > Kontrollgruppe: 11 Studien (Bronchialkarzinom: Dold 1991, Gliom: Lenartz 2000, Mammakarzinom: Borelli 1999, Heiny 1991, Schwiersch 1999, Semiglasov 2004, 2006; Kolorektales Karzinom: Heiny 1997; Verschiedene: Grossarth 2001a, Lange 1993, Piao 2004)

Kein Effekt: 3 Studien

(Mammakarzinom: Auerbach 2005, Grossarth 2001b; Kopf- und Hals-Karzinom: Steuer-Vogt 2001)

Toxizität CTX

Mammakarzinom:

Auerbach 2005: keine Leukopenie in Mistelgruppe

Semiglasov 2004: kein Unterschied bezüglich weiße Blutkörperchen, aber bei roten (Placebo: 6%, niedrige + mittlere Dosis: 3%, hohe Dosis: 12% Veränderung) und bez. gastrointestinaler Trakt Placebo, niedrige + mittlere Dosis: 9%, hohe Dosis: 15% NW)

Kolorektales Karzinom:

Cazacu 2003: NW bez. gastrointestinaler Trakt/Knochenmark (Kontrollgruppe: n = 4, Mistelgruppe: n = 0)

Douwes 1986a: inkonsistenter Bericht von NW, keine Tabellen

Heiny 1997: Geringere Rate Grad 3 Mukositis in Mistelgruppe, sonst kein Unterschied, außer bei Leukopenie (Mistel: 32.1% vs. Kontrolle: 38.7%)

Verschiedene:

Lange 1993: sign. Unterschied bez. Übelkeit und Schmerzen, höhere Leukozyten-Regeneration in Mistelgruppe

Schlussfolgerung der Autoren:

The evidence from RCTs to support the view that the application of mistletoe extracts has impact on survival or leads to an improved ability to fight cancer or to withstand anticancer treatments is weak. Nevertheless, there is some evidence that mistletoe extracts may offer benefits on measures of QOL during chemotherapy for breast cancer, but these results need replication. Overall, more high quality, independent clinical research is needed to truly assess the safety and effectiveness of mistletoe extracts. Patients receiving mistletoe therapy should be encouraged to take part in future trails.

Untersuchung von NW: 12 Studien (Auerbach 2005; Dold 1991; Goebell 2002; Heiny 1991; Heiny 1997; Kleeberg 2004; Luemmen 2001; Piao 2004; Schwiersch 1999; Semiglasov 2004; Semiglasov 2006; Steuer-Vogt 2001)

Keine mistelbed. Nebenwirkungen: 1 Studie (Goebell 2002)

Lokale (u.a. Rubor, Prurigo, Induration) oder systemische Reaktionen (u.a. Fieber und grippeähnl. Symptome):

11 Studien (Auerbach 2005; Dold 1991; Heiny 1991; Heiny 1997; Kleeberg 2004; Luemmen 2001; Piao 2004; Schwiersch 1999; Semiglasov 2004; Semiglasov 2006; Steuer-Vogt 2001).

Anzahl Pat, die wegen NW Studienabbruch: 5 (Kleeberg 2004, 1 (Semiglasov 2006), 43 (Steuer-Vogt, 2001)

Ansonsten:

Piao (2004):

1 Pat. Angioedema und Urticaria (Erholung zwei Tage nach Unterbrechung der Studienmedikation)

Semiglasov 2004:

Lokale Hautreaktionen je Dosis: niedrige Dosis: 9%; mittlere Dosis:18%; hohe Dosis: 32%

SR

Finanziell unterstützt von Deutscher Krebshilfe und Danish Cancer Society

Einzelstudien:

Keine Info zu CoIs (11 St.; Borrelli 1999, Douwes 1986a, Heiny 1991, Heiny 1997, Lenartz 2000, Luemmen 2001, Schwiersch 1999. Dold 1991, Goebell 2002, Grossarth 2001a, Grossarth 2001b)

Durch öffentlichen Geldern finanziert (Kleeberg 2004, Salzer 1983, Salzer 1991, Steuer-Vogt 2001)

Durch öffentl. Geldern und Novipharm GmbH, Pörtschach, Austria) finanziert (Cazacu 2003)

Durch MADAUS AG, Köln finanziert (2 St.; Semiglasov 2004, 2006)

Präperate bereitgestellt durch Dr. med. Tibor Hajto,

Abt. Naturheilkunde, Universität Zürich (Borrelli 1999)

Präparate bereitgestellt von Biosyn Arzneimittel GmbH, Fellbach (Steuer-Vogt 2001)

Mind. ein Autor bei Pharmafirma angestellt (6 St.; (Auerbach 2005; Cazacu 2003; Grossarth 2001a; Grossarth 2001b; Semiglasov 2004; Semiglasov 2006)

SR

PRO

System. Suche in vielen Datenbanken + Handsuche

Mehrdim. Beurteilung der method. Qualität mit etablierten stand. Instrumenten

Gute Berichtqualität

CONTRA

Große Heterogenität in den RCTs

Keine Berücksichtung, dass Ergebniss von Studien, die von den gleichen Autoren veröffentlicht wurden, nicht unabhängig sind

Einzelstudien:

Auerbach 2005, Borelli 1999,

Mgl. Selektionsbias, Patienten/Beobachterbias, Schlechte Berichtqualität

Cazacu 2003:

Mgl. Selektionsbias, Schlechte Berichtqualität

Dold 1991:

Mgl. Attritionbias, Performance Bias (unklare Begleittherapie), Patienten/ Beobachterbias

Douwes 1986a:

Mgl. Selektionsbias, Patienten/ Beobachterbias, Schlechte Berichtqualität

Goebbel 2002:

Mgl. Patienten/ Beobachterbias

Grossarth 2001a:

Mgl. Performance Bias (unklare Begleittherapie, Rekrutierungsperiode > 9Jahre)

Grossarth 2001b:

sign. stat. Aanalysen basieren auf Mittelwert-Überlebenszeit, keine Unterschiede in Median-Überlebenszeit in Grafiken

Heiny 1991:

Mgl. Selektionsbias, Patienten/ Beobachterbias, Attrition-Bias, stat. Daten nur in Grafiken ohne CI, Schlechte Berichtqualität

Heiny 1997:

Mgl. Selektionsbias, Patienten/ Beobachterbias, Attrition-Bias, Statistik: falsche p-Wert-Berechnung bez. Mukositis-Reduktion, Schlechte Berichtqualität

Kleeberg 2004:

Keine Power-Analyse für Mistelgruppe, Mgl. Selektionsbias,

Mögl. Verunreinigung der Ergebnisse (keine Berücksichtigung von Misteltherapie in der Kontrollgruppe); bisschen mehr Männer, nicht limbische Lokalisation des Primärmelanoms, weniger initiales Stadium III in Mistelgruppe

Lange 1993

Mgl. Patient-/ Beobachter-Bias

Lenartz 2000

Mgl. Selektionsbias, Attritionsbias (keine Beschreibung dropouts), Patient-/ Beobachter-Bias

Statistik: Anzahl Personen in Subgruppen unklar

Schlechte Berichtqualität

Luemmen 2001

Nur 3 Abstract-Publikationen; Mgl. Selektionsbias, Beobachterbias

Piao 2004

Mgl. Selektionsbias, Patient-/ Beobachter-Bias, schlechte Berichtqualität

Salzer 1983

Mgl. Selektionsbias, Attritionsbias (13 Pat. bekommen keine Behandlung), Statistik: OS Daten nur in Subgruppen analysiert

Salzer 1991

Mgl. Selektionsbias, Statistik: keine Stratifizierung, aber Subgruppenanalyse

Schwiersch 1999

Nur Submission-Manuskript, mgl. Performance-Bias (keine Kontrolle Rehabilitationsinterventionen)

Semiglasov 2004

Mgl. Selektionsbias (QoL-Unterschiede), Mgl. Patient-/ Beobachter-Bias

(teilweise keine Verblindung mehr durch lokale Reaktionen)

Semiglasov 2006

Mgl. Selektionsbias (QoL-Unterschiede), Mgl. Patient-/ Beobachter-Bias

(teilweise keine Verblindung mehr durch lokale Reaktionen)

Steuer-Vogt 2001

Mgl. Performance-Bias, Mögl. Verunreinigung der Ergebnisse (in Kontrollgruppe keine ML-1 Antikörper gemessen), Patient-/ Beobachter-Bias

1a-

Horneber (2008): In diesem systematischen Review wurden insgesamt 21 randomisiert kontrollierte Studien eingeschlossen, die zusammen insgesamt 3484 Patienten untersuchten. Die Studien wiesen eine hohe Variabilität unter anderen bezüglich der Stichprobengröße, der untersuchten Krebsart, der Art der Misteltherapie und der zusätzlichen schulmedizinischen Behandlung auf. Untersucht wurde die Wirksamkeit von Misteltherapie hinsichtlich Überlebensparameter, hinsichtlich der Mistelwirkung direkt auf den Tumor und hinsichtlich der Verbesserung von Lebensqualität, anderer psychologischer Variablen und der Verringerung Chemotherapie bedingter Nebenwirkungen. 6 Studien fanden in der Mistelgruppe eine Verlängerung der allgemeinen Lebensdauer im Vergleich zu 5 Studien, in denen kein Effekt auftauchte. Von methodisch guter Qualität waren nur zwei Studien von diesen, die keinen Effekt fanden. In keiner Studie konnte gezeigt werden, dass Mistel das krankheitsfreie Intervall z.B. nach einer Operation verlängerte. Während in zwei Studien Patienten in der Mistelgruppe häufiger eine teilweise oder komplette Tumorrückentwicklung aufwiesen, fanden sich in fünf Studien keine Unterschiede. Die Mehrheit der Studien zur Lebensqualität und psychologischen Variablen sprachen für einen positiven Effekt von Mistel (11 Studien). In drei Studien unterschieden sich jeweils Mistel- und Kontrollgruppe nicht. In den meisten Studien, die Nebenwirkungen der Chemotherapie untersuchten, zeigten sich nur wenige Unterschiede zwischen Gruppen mit und ohne Misteltherapien. Über alle Studien hinweg wurden meist nur lokale Hautreaktionen als direkte Nebenwirkung der Misteltherapie berichtet. Vorteil dieses umfassenden systematischen Reviews ist, dass es einen guten Überblick über alle bis zu diesem Zeitpunkt erschienenen randomisiert kontrollierten Studien und deren Ergebnissen liefert. Wegen der großen Variabilität und der oftmals schlechten methodischen Qualität der eingeschlossenen Studien müssen jedoch die Ergebnisse mit großer Vorsicht interpretiert werden. In fast allen eingeschlossenen Studien gab es ein erhöhtes Risiko, dass die Ergebnisse verzerrt sind. Aus diesem Grund kann man aufgrund dieser Arbeit noch keine endgültigen Aussagen zur Wirksamkeit von Misteltherapie treffen.