Attia et. al. (2008)

Attia (2008). Randomized, double-blinded phase II evaluation of docetaxel with or without doxercalciferol in patients with metastatic, androgen-independent prostate cancer. Clinical cancer research. Ref.ID: 417

Monozentrisch

doppelt verblindet,

randomisiert,

Phase II,

2 Arme

Eingeschlossen: N = 70,

Ausgewertet: N = 68 (bei OS, PFS 70)

USA,10.2002-07.2005

Prostata-karzinom

metastasiert

Postop/post-RTX/Post-Immuntherapie

männlich

Alter:

Median:

Arm A: 72, Arm B: 70;

Range: 52-85

Docetaxel:

IV +

Dexamethasone Tag 1, 8, 15 (q28)

Arm A:

N = 35

Docetaxel + Doxercalciferol (Vit. D2 Analog), oral,

10µg (4 2.5µg Kapseln) täglich ,

Tag 1 Docetaxel

Zyklusdauer: 28 Tage

Dauer insgesamt: Median: 6 Zyklen Range: 1-15 Zyklen

Arm B:

N = 33

Docetaxel + Placebo

Dauer insgesamt:

Median: 6 Zyklen, Range: 1-12 Zyklen

Primärer Endpunkt:

1. PSA-Ansprechen Baseline und am 1. Tag jedes 28 Tages-Zyklus, : Absinken um mind. 50% vom Baseline-Wert für mind. 2 aufeinanderfolgende Messzeitpunkte (4 Wochen auseinander)

Sekundäre Endpunkte:

2. Obj. Tumoransprechen WHO Kriterien

3. PFS

4.: OS

5. Toxizität

Zu 1.

A: N = 30, B: N = 33

PSA Ansprechrate: A: 46.7%, B: 39.4%; p = 0.560

Zeit bis zum Ansprechen: Median (Monate [Range]): A: 3.7 (2.8-6.5), B: 3.7 (2.8-4.6)

Zu 2.

A: N = 24, B: N = 23

Partiell: A: 12.5% (3 Pat.), B: 8.7% (2 Pat.); p = 0.672

Stabil: A: 70.8% (17 Pat.), B: 60.9% (14 Pat.); p = 0.471

Progression: A: 16.7% (4 Pat.), B: 30.4% (7 Pat.); p = 0.265

Zu 3.

Median (95% KI) (Monate):

A: 6.17 (4.20, 10.17), B: 6.20 (4.83, 9.07); p = 0.764

Zu 4.

Median Follow-Up: 17.6 Monate (Range: 3.3-45.2)

A: N = 30, B: N = 33 (intent to treat): Anzahl Todesfälle

A: 31/37, B: 25/33; p = 0.383

Median (95% KI) (Monate):

A: 17.8 (14.9, 23.6), B: 16.4 (11.9, 23.8); p = 0.383

Zu 5.

In Arm A mehr Fälle von Grad 3 Diarrhö und in Arm B mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie

Abdominale Krämpfe: A: 0, B: 1 (4); p = 0.485, Aspartat transaminase A: 0, B: 1 (3); p = 0.485, Katarakt A:1 (3), B: 1 (3); p = 0.999, Obstipation A: 0, B: 1 (3); p = 0.485, Diarrhö: A: 6 (3), B: 0; p = 0.025, Dyspnö: A: 2 (3), 1 (4), B: 0; p = 0.240, Ödeme A: 2 (3), B: 0; p = 0.493, Fatigue: A: 0, B: 1 (3); p = 0.485, Hitzewallungen: A: 0, B: 1 (4); p = 0.485, Hämaturie: A: 0, B: 1 (3); p = 0.485, Hyperkalziämie: A: 1 (4), B: 0; p = 0.999, Hyperglykämie: A:3 (3), B: 2 (3); p = 0.999, Hypersensitivitätsreaktion: A: 0, B: 1 (3); p = 0.485, Hypophosphatämie: A: 0, B: 1 (3); p = 0.485, Infektion ohne Neutropenie: A: 1 (3), B: 0; p = 0.999, Reaktion an der Injektionsstelle: A: 1 (3), B: 0; p = 0.999, Tränenfluß: A:1 (3), B: 1 (3); p = 0.999, Lactase dehydrogenase: A: 0, B: 1 (3); p = 0.485, Leukopenie: A: 0, B: 3 (3); p = 0.109, Nagelveränderungen: A: 1 (3), B: 0; p = 0.999, Übelkeit: A: 1 (3), B: 0; p = 0.999, Neutropenie: A:1 (3), B: 8 (3); p = 0.012, Febrile Neutropenie: A: 1 (3), B: 0; p = 0.999, Pleuraerguß: A:1 (3), B: 1 (3); p = 0.999, Hautausschlag: A: 0, B: 1 (3); p = 0.485, Thrombocytopenie: A: 1 (3), B: 0; p = 0.999, Thrombose/Embolie: A:1 (4), B: 1 (4); p = 0.999

Zusammenfassung der Autoren

Daily doxercalciferol with weekly docetaxel did not enhance PSA response rate or survival. Toxicity was similar between arms. Despite the disappointing results of this study, other vitamin D analogues remain under active investigation.

s. Punkt 5 Ergebnisspalte

Vit.-D-Dosisveränderung notwendig: N = 4 (Grad 4 Hyperkalzämie: N = 1, Grad 2 Hyperkalzämie: N = 3)

Keine Angaben zur Finanzierung

Keine Angaben zu CoI

PRO

Ethikvotum

Doppelte Verblindung

Bei OS/PFS intention-to -treat

Wenig Dropout Arm A: 2/37, Arm B: 0/33., unterschiedlich je nach Endpunkt

CONTRA

Keine Daten zu Baseline Vitamin-D Spiegel (nur Calcium)

Weniger Patienten als Poweranalyse (< als 60), eigentlich nur eine Zwischenanalyse, aber Berechnung, dass sich Ergebnis bei besserer Power nicht ändern würde

Gruppenunterschiede zur Baseline (slightly greater body surface area in Arm A [p = 0.047]), steht nicht in der Tabelle

Bei manchen Endpunkten teilweise bis zu A: 35%, B: 30% Dropout (bei WHO Kriterien

Bei Toxizität: keine Kontrolle für multiples Testen

1b-

Attia (2008). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von Vitamin D in Kombination mit Docetaxel (ein Chemotherapeutikum) bei Prostatakrebspatienten untersucht. Eine Gruppe bekam Docetaxel und Vitamin D und die andere Gruppe Docetaxel und Placebo. Es zeigten sich keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der Behandlungsansprechrate, der Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit und der allgemeinen Überlebensrate. Im Vitamin D Arm wurden mehr Fälle von Durchfall berichtet und in Placebo-Arm gab es mehr Fälle von Neutropenie (verminderte Anzahl von Immunzellen, z.B. weiße Blutkörperchen im Blut). Positiv an dieser Studie ist die doppelte Verblindung (Patienten/Beobachter wissen nicht, welcher Gruppe sie angehören). Negativ ist jedoch, dass in dieser Studie zu wenig Patienten eingeschlossen wurden, um statistische Effekte gut berechnen zu können und das der Vitamin D Spiegel nicht untersucht wurde.