11. Supportive Maßnahmen in der Radioonkologie – Supportive Therapie

Amifostin als topische Applikation wurde in einer offenen, mit einer Beobachtungsgruppe kontrollierten, randomisierten Studie mit 64 Patient*innen [1545], in einer randomisierten Phase-II-Studie mit der subkutanen Applikation [1550] sowie in vier kleineren Dosisfindungsstudien untersucht [1547][1546][1551][1552][1549].

Bei höher dosierten Konzepten von mehr als 1 g pro Applikation war die Proktitis-Rate signifikant niedriger als im Vergleichsarm ohne Therapie, ebenso die subjektive Symptomatik. Endoskopisch war die Mukositis G1/2 (EORTC/RTOG) in der Amifostin-Gruppe signifikant niedriger als in der Beobachtungsgruppe (53/84 [63,1 %] vs. 41/73 [56,2 %]) [1553].

Die rektale Applikation (1.500 mg) reduzierte im Vergleich zur subkutanen Gabe (500 mg) von Amifostin in einer kleinen Phase-II-Studie (53 Patient*innen) die Mukositis G 1/2 (EORTC/RTOG) (11 % vs. 42 %) und den Mukositis-Index signifikant, radiogene Harnwegsymptome wurden jedoch unter der s.c.-Applikation signifikant seltener beobachtet [1550]. Unerwünschte Wirkungen von Amifostin wurden bei der topischen Applikation nicht beschrieben. In einer randomisierten Phase-II-Studie (140 Patient*innen mit Strahlentherapien im Bereich des Pharynx, des Ösophagus und des Rektums; 40 Patient*innen mit pelvinen Tumoren) war bei der Anwendung von 500 mg s.c. eine signifikant geringere Mukositis-Rate zu finden; im Rahmen der Auswertung der Studie wurden allerdings alle Patient*innen gemeinsam ausgewertet, sodass eine zuverlässige Verhinderung einer radiogenen Proktitis nicht belegt werden kann [1554].

In einer größeren prospektiven, aber nicht-randomisierten Studie (354 Patient*innen) wurde Amifostin ausschließlich subkutan in unterschiedlichen Dosen (0, 500, 750, 1.000 mg) täglich vor einer hypofraktionierten perkutanen Strahlentherapie verschiedener Beckentumoren eingesetzt. Bei einer Dosis von 1.000 mg war eine signifikant seltenere akute Proktitis als in allen anderen Therapiearmen zu beobachten, gleichzeitig auch eine geringere späte Zystitis und Enteritis. Allerdings tolerierten nur 55,4 % der Patient*innen die Dosis von 1.000 mg, weshalb der Einsatz der subkutanen Therapie hinter dem der rektalen Applikation zurückstehen sollte [1548].

Die intravenöse Gabe von Amifostin führte in einer kleinen, prospektiven randomisierten Studie (36 Patient*innen) zu einem signifikant selteneren Auftreten, einem späteren Auftreten und einer kürzeren Dauer einer Proktitis [1555]. In einer größeren, randomisierten Studie (205 Patient*innen mit pelvinen Tumoren) führte die intravenöse Applikation von Amifostin (340 mg/m²) zu einer signifikant selteneren akuten Coloproktitis, ohne Einfluss auf die chronischen Folgen.

Hinweis: Amifostin ist in Deutschland derzeit nicht mehr im Handel erhältlich. Vor einer geplanten Anwendung sollte daher geprüft werden, ob das Präparat im Einzelfall verfügbar ist.

In einer großen, doppelblinden kontrollierten, randomisierten Studie (n = 100) beeinflusste Misoprostol sup. die Proktitissymptome nach CTC-Kriterien nicht, dagegen waren rektale Blutungen in der Verum-Gruppe signifikant häufiger [1563]. Damit widersprechen die Daten einer kleinen Studie von Khan et al. (n = 16) [1564], bei denen die neun Patienten der Interventionsgruppe einen signifikant geringeren Proktitis-Score im Vergleich zur Kontrollgruppe aufwiesen. Nicht nur die Studiengröße, auch die Verwendung eines nicht validierten Messinstrumentes erscheinen in der Studie von Khan et al. problematisch.

Auch einen positiven Einfluss auf die Entwicklung einer späten Proktitis konnte die Studie mit einer medianen Nachbeobachtung von 50 Monaten nicht belegen [1565].

Eine randomisierte Phase-II-Studie (n = 166), die drei Dosierungen gegen einen Placebo-Arm prüfte, zeigte keinen positiven Effekt von Butyrat-Klysmen in Hinblick auf die klinische Symptomatik und den endoskopischen Befund [1574].

Zahlreiche retrospektive Studien belegen entweder hinsichtlich der Häufigkeit einer akuten oder einer chronischen Proktitis oder deren Schweregrad den Nutzen einer (dynamischen) intensitätsmodulierten Strahlentherapie im Vergleich zur konformalen Therapie [1577][1579][1540][1541][1578] sowie der bildnavigierten Therapie (beim Prostatakarzinom mittels Markern, Cone-Beam-CT oder MRT) gegenüber der Einstellung anhand von knöchernen Strukturen [1580][1581] bzw. des Einsatzes von Retraktoren oder implantierten Abstandshaltern [1585][1582][1583][1584].

Zahlreiche Studien anhand einer Auswertung von Bilddaten (Computertomographien zur Bestrahlungsplanung) belegen eine geringere Dosisbelastung des Dünndarms in Bauchlage der Patient*innen bei Verwendung des Lochbrettes auch mit modernen Verfahren der Bestrahlungstechnik, allerdings überwiegend zu Lasten einer stabilen Einstellung der Tumorregion. Eine geringere Belastung des Enddarms wurde nicht einheitlich beschrieben. Klinische Vergleiche liegen nicht vor. Aus diesem Grund kann die Bauchlage zur Schonung des Dünndarms auch bei Verwendung der IMRT/VMAT eingesetzt werden, jedoch ist nicht von einer geringeren Rate der Proktitis auszugehen [1586][1587][1588][1592][1589][1590][1591].

Der Einsatz eines konsequenten Protokolls zur Harnblasenfüllung belegte im Rahmen einer randomisierten Studie eine geringere Varianz bei mässiger gegenüber einer extensiven Füllung der Harnblase und keinen Unterschied im Auftreten einer Proktitis bei 110 Männern mit Prostatakarzinom [1593]. Ob solch ein Protokoll bei der Verwendung der modernen Bildnavigationsverfahren erforderlich ist, wurde bislang nicht geprüft.

Eine kleine, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studie (n = 42) zum oralen Einsatz von Soja-Isoflavonen zeigte sechs Monate nach Strahlentherapie signifikant weniger rektale Krämpfe und Diarrhoen (7,7 % vs. 21,4 %). Da die Rücklaufquote der Fragebögen bei lediglich 62 % lag, kann die Studie nur im Sinne einer Pilotstudie gesehen und daraus keine Therapieempfehlung abgeleitet werden.

Der Einfluss gezielter Diäten zur Reduktion einer Diarrhoe in Folge einer Proktitis oder Enteritis wurde nur in kleinen, randomisierten Studien mit verschiedenen Diätformen untersucht (29 Patient*innen) [1602].

In einer doppelblinden, placebokontrollierten randomisierten Studie an 63 Patientinnen wurde der Nutzen der oralen Einnahme von lebenden Lactobazillen acidophilus in Kombination mit Bifidobakterium bifidum hinsichtlich des selteneren Auftretens einer Diarrhoe und einer besseren Stuhlkontinenz mit dem Verum belegt [1594]. Eine neuere, ebenfalls randomisierte doppelblinde Studie mit ähnlichem Aufbau bestätigte den Nutzen der probiotischen Prophylaxe in Hinblick auf das Auftreten einer Diarrhoe bei pelviner Strahlentherapie gynäkologischer Tumoren [1595]. Eine weitere, kleinere randomisierte Studie (20 Patienten), die die Wirkung des synbiotischen Lactobacillus reuteri auf die Entwicklung von proktitischen Beschwerden prüfte, zeigte eine geringere Symptomatik in der 5. und 6. Bestrahlungswoche unter dem Verum [1597], während eine frühere Publikation derselben Arbeitsgruppe zur selben Fragestellung an 20 Patienten eine Besserung in den ersten Therapiewochen zeigte [1596].

Die Gabe von Probiotika wird als seltener Grund für das Auftreten einer Sepsis gesehen [453]. Patient*innen mit entsprechendem Risikoprofil, insbesondere immunsupprimierte Personen, sollten daher nicht mit Probiotika therapiert werden.

Eine randomisierte Studie zum Einsatz von hydrolytischen Enzymen (Wobe-Mugos E) zeigten an 120 Patientinnen keinen signifikanten Vorteil hinsichtlich des Auftretens einer höhergradigen Proktitis [1603].  

Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zum Einsatz von oralem Curcumin zeigte bei 40 Patienten keinen Unterschied hinsichtlich des Auftretens einer Proktitis [1600]. Die Ergebnisse wurden durch eine doppelblinde, placebokontrollierte randomisierte Studie an 64 Patienten mit Prostatakarzinom bestätigt [1599].

Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie zum Einsatz von oraler probiotischer, Amylase-resistenter Stärke zeigte bei 100 Patientinnen keinen Unterschied hinsichtlich des Auftretens einer Proktitis [1598]. 

Eine sehr kleine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie (n = 20) mit Cross-over-Design zeigte eine signifikante Wirksamkeit für Butyratklistiere (80 mmol/l (80 ml/24 h)) versus rektaler Kochsalzlösung [1604]. Eine weitere, prospektive einarmige Studie an 31 Patienten zeigte eine signifikante Besserung der akuten proktitischen Beschwerden unter rektalem Butyrate. In dieser Studie mit einer Nachbeobachtung von 50 Monaten zeigte sich allerdings keine positive Korrelation zwischen der Verhinderung einer akuten Proktitis und dem Einfluss auf die Entstehung einer chronischen Proktitis [1605].

Aussagen zur vermeintlichen Wirksubstanz sind bei heterogenen Rezepturen schwierig. In den NRF (Neue Rezeptur-Formularium)-Vorschriften sind verschiedene Rezepturen angegeben (1%ige Klysmen mit Natriumbutyrat; 0,44%ige Butyrat-Klysmen, die zusätzlich Natriumacetat- und -propionat enthalten; Zäpfchen).

Andere Behandlungsüberlegungen orientieren sich an der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Hier ist die Glukokortikoidtherapie bewährt und etabliert. Für die Übertragbarkeit auf die Anwendung bei akuter radiogener Proktitis liegt keine Evidenz vor.

Des Weiteren werden lokal pflegende Externa angewendet.

Eine kleine, einfach verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Studie (n = 60) zeigte eine signifikante Wirksamkeit der oralen Flüssigkeit von Qingre Buyi, einer Mischung chinesischer Substanzen (einem Aufguss aus über zehn verschiedenen chinesischen Pflanzenteilen, die über spezialisierte Importeure eingeführt werden müssen), für die Besserung der akuten proktitischen Beschwerden Durchfall und rektale Blutung [1607].

Die Zusammensetzung des Qingre Buyi Sud wird in der Studie von Wang L. et al. 2009 [1607] wie folgt angegeben: Jede QBD-Dosis bestand aus 30 g Milchwicke Wurzel, Coix-Samen, Stachelkraut und Hedyotis-Kraut; 15 g Heterophylla falsche Sternwurzwurzel, indische Brotrosa-Epidermis, chinesisches Yamswurzel-Rhizom, Weißblüten-Patrinia-Kraut mit Wurzel, Kupferblattkraut, asiatisches Wegerichkraut und jeweils weiße Hyazinthenbohne; 10 g Großkopf Atractylodes Rhizome und Agastache rugosa, jeweils; 6 g getrocknete Mandarinenschale und Zotten Amomum-Frucht; und 3 g Süßholzwurzel – abgekocht

Eine Herstellung der Substanzmischung in Deutschland ist mit diesen Angaben nicht möglich, der Sud ist in Apotheken nicht erhältlich. Zudem sind in pflanzlichen Präparaten aus Asien im Kontext der traditionellen chinesischen Medizin und des Ayurveda wiederholt Beimengungen aus Schwermetallen, Pestiziden und medizinischen Substanzen wie Corticoide und Coumarine aufgetreten.

Siehe dazu auch:

Verweis auf S3-Leitlinie Komplementäre und alternative Medizin

Fuccio et al. veröffentlichten 2011 die Ergebnisse einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie, bei der 120 Prostatakarzinompatienten entweder eine perkutane Bestrahlung plus Placebo oder eine perkutane Bestrahlung plus Beclometason Diproprionat (BDP) rektal während und bis vier Wochen nach Strahlentherapie erhielten [1573]. BDP reduzierte die Rate an rektalen Blutungen (12/55 vs. 25/59), den endoskopisch bestimmten Mukositisgrad (Vienna Rectoscopy Score) und verbesserte die darmspezifische Symptomatik und Lebensqualität gemessen mit Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) und Inflammatory Bowel Disease Quality of Life Index (IBDQ). Die Gesamtheit der rektalen unerwünschten Strahleneffekte nach LENT/SOMA war jedoch unbeeinflusst.

BDP ist als rektale Applikationsform in Deutschland nicht verfügbar, kann jedoch aus Italien importiert werden. Für die in Deutschland verfügbaren rektalen Glukokortikoid-Zubereitungen liegen keine Studien für diese Indikation vor.

Die Optimierung von Darmfunktion und Stuhlkonsistenz macht neben ausführlicher Beratung der Patient*innen oft die interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Gastroenterologen und Ernährungsberatern notwendig.

Bei Auftreten rektaler Blutungen sind Gerinnungsstatus und Blutbild der Patient*innen zu kontrollieren. Zum anderen ist die Überprüfung der Medikation der Patient*innen auf eine mögliche Antikoagulantion, die Erwägung einer Unterbrechung dieser, bzw. ggf. die Gabe eines entsprechenden Antidots obligatorisch.

Die Therapie der rektalen Blutung bei chronischer radiogener Proktitis kann medikamentös, endoskopisch oder chirurgisch erfolgen. Bei Persistenz der rektalen Blutungen ohne Anämie oder Beeinträchtigung der Lebensqualität kann eine Verlaufskontrolle ohne spezifische Therapie erfolgen, da die Blutungen häufig von selbst sistieren [1609]. Ggf. ist der Eisenstatus zu kontrollieren – siehe dazu Diagnostik-Abschnitt im Kapitel „Anämie“.

Topisches Mesalazin wurde in zwei kleinen prospektiven klinischen Studien (10 bzw. 23 Patient*innen) ohne Vergleichsarm getestet, in einer der Studien in Kombination mit einer oralen Gabe von Mesalazin [1617]. In beiden Studien kam es zu einer signifikanten Besserung der rektalen Blutung, jedoch nur in einer Studie zu einer Besserung anderer proktitischer Beschwerden. Eine Veränderung von Stenosen und Ulzerationen wurde in keiner Studie beobachtet.

Topisches Glukokortikoid wurde im Vergleich zu anderen topischen Substanzen (Sucralfat) oder gemeinsam mit Mesalazin/Metronidazol untersucht [1610] und war hier weniger effektiv. In einer kleinen, placebokontrollierten Studie (n = 37) reduzierte Sucralfat-Klistier plus Placebo oral im Vergleich zu Prednisolon-Klistier plus Sulfsalazin p.o. die subjektiven Symptome der radiogenen Proktitis [1613]. In einer Studie mit unterschiedlichen Glukokortikoidsubstanzen (Betamethasone versus Hydrokortison) zeigte sich eine signifikante Überlegenheit für Hydrokortison hinsichtlich der rektalen Schmerzen und des endoskopischen Bildes; es wurde aber kein Kontrollarm ohne Glukokortikoidmedikation in der Studie geführt [1619].

Formaldehyd (Formalin) wurde in zahlreichen klinischen Studien eingesetzt, von kleinen Fallserien bis hin zu prospektiven, randomisierten Studien. In Folge der Therapie kommt es zu einer lokalen mukosalen Gefäßthrombose, einer lokalen Zellnekrose und im weiteren Verlauf zu einer Fibrose im Bereich der Lamina propria und einer Degeneration der Muscularis mucosae [1623]. Dabei ist auf eine rektale Striktur als mögliche chronische Folge zu achten, deren Wahrscheinlichkeit womöglich nach Radiochemotherapie des Analkanals besonders hoch ist [1624].

In der Regel wurde die Formalintherapie erst nach Versagen anderer, topischer medikamentöser Verfahren eingesetzt. Die auch langfristige Erfolgsrate bei der hämorrhagischen Proktitis für Formalin liegt bei über 90 %, bei im Mittel zwei Eingriffen von je ca. drei Minuten bei einem zeitlichen Abstand zwischen den Eingriffen von wenigen Wochen. Randomisierte Vergleiche mit anderen Verfahren (Argon-Plasma-Koagulation [1625][1626], rektale Wassereinläufe bei gleichzeitiger oraler Antibiotikaeinnahme (Metronidazol, Ciprofloxacin) [1611][1612], rektale Sucralfat-Glukokortikoid-Einläufe [1615]) zeigen eine hohe Effektivität.

Formalin ist kanzerogen. Aufgrund der Bedenklichkeit der Substanz existieren derzeit keine NRF (Neue Rezeptur-Formularium)-Vorschriften zur Herstellung der Lösung durch Apotheken. Die rezepturfähige Anwendung am Menschen ist obsolet.

Amifostin

In einer randomisierten, nicht verblindeten, nicht placebokontrollierten Studie, (n = 205) bei der eine Beckenbestrahlung gegen die gleiche Beckenbestrahlung plus i.v. Amifostin in einer Dosierung von 340 mg/m² getestet wurde, traten akute Nebeneffekte am unteren Intestinaltrakt und der Blase im Amifostinarm signifikant seltener auf (akute Blasentoxizität in Woche 7 der Bestrahlung: 0/110 [0,0 %] vs. 32/95 [33,3 %], p = 0,003; akute Toxizität des unteren Gastrointestinaltraktes in Woche 7 der Bestrahlung: 0/110 [0,0 %] vs. 38/95 [40,0 %], p = 0,003). Späteffekte (mediane Beobachtungszeit 12 Monate) kamen in beiden Gruppen gleich häufig vor [1667]. Das Ansprechen der Tumorerkrankung sechs Wochen nach Therapieende war in beiden Armen identisch. Amifostin führte bei zwei Personen zu moderater arterieller Hypotonie und bei einer Person zu moderater Übelkeit.

In einer randomisierten, nicht verblindeten, nicht placebokontrollierten Phase-II-Studie (n = 44), bei der eine Beckenbestrahlung gegen die gleiche Beckenbestrahlung plus 500 mg Amifostin s.c. verglichen wurde, traten endoskopisch und bioptisch gesicherte, akute, schwere, radiogene Colitiden seltener auf (6/21 [28,6 %] vs. 12/23 [52,2 %]) [1668]. Bei 20 % der Amifostinpatient*innen traten Amifostin bedingte Nebeneffekte Grad 1 und 2 auf (lokales Erythem, Pruritus, Übelkeit und Erbrechen).

Gegensätzliches dazu beschreibt eine Studie von Liu 1992 [1669] (n = 98), in der ebenfalls randomisiert eine Gruppe mit Strahlentherapie bei Rektumkarzinom mit einer Gruppe Strahlentherapie unter Prophylaxe mit Amifostin (damals noch WR-2721) verglichen wurde. Hier zeigte sich in der Interventionsgruppe die Schleimhaut- und Hautreaktion in der akuten Phase zur Kontrolle nicht unterschiedlich, während in der Spätphase signifikante Gruppenunterschiede auftraten. So traten bei 5 von 37 Patient*innen der Kontrollgruppe, die noch die vollständige Nachbeobachtungszeit erfuhren, moderate bis schwere radiogene Spätschäden auf, in der Gruppe mit Amifostin (n = 34) waren dagegen nur milde Spätschäden zu verzeichnen.

 Zur gleichzeitigen rektalen Anwendung von Amifostin (siehe auch Prophylaxe der radiogenen Proktitis) liegen keine Daten vor.

Hinweis: Amifostin ist in Deutschland derzeit nicht mehr im Handel erhältlich. Vor einer geplanten Anwendung sollte daher geprüft werden, ob das Präparat im Einzelfall verfügbar ist.

Cholestyramin ist als Medikament zur Behandlung der Hypercholesterinämie zugelassen und wirkt über die Bindung und Ausscheidung von Gallensäuren. Zum Einsatz von Cholestyramin in der Prävention der Radiotherapie-induzierten Diarrhoe wurde eine Studie gefunden, die die Ergebnisse von insgesamt 33 Patient*innen unter Radiotherapie mit Karzinomen des Uterus und der Prostata beschreibt [1670]. Patient*innen, die zusätzlich zu einer fettarmen Diät Cholestyramin erhielten, litten signifikant seltener an einer Diarrhoe als Patient*innen der Placebogruppe (OR 0,10; 95 % KI: 0,01 - 1,00). Jedoch war die Häufigkeit der Nebenwirkungen (Nausea/Emesis, abdominelle Krämpfe) bei Patient*innen mit Cholestyramin signifikant erhöht (OR: 3,82; 95 % KI: 1,08 - 13,49).

Zum Einsatz von Glutamin zur Prävention der Radiotherapie-induzierten Diarrhoe wurden zwei randomisierte Studien gefunden und ausgewertet, die insgesamt 198 Patient*innen unter Radiotherapie einschließen [1671][1672]. Aufgrund einer sehr hohen Heterogenität von I2 = 89 % konnten die Studien nicht gemeinsam ausgewertet werden. Eine Ursache könnte in der unterschiedlichen Dosierung und Applikation der Studienmedikation liegen. Die Interventionsgruppe der Studie von Vidal-Casariego erhielt dreimal täglich jeweils 10 g Glutamin, während Patient*innen der Interventionsgruppe von Kozelsky et al. zweimal täglich 4 g Glutamin verabreicht wurde. In der Studie von Kozelsky et al. (n = 129) konnte die Inzidenz der Diarrhoe aller Schweregrade (OR: 0,80; 95 % KI: 0,33 - 1,95) und insbesondere der Schweregrade 3 - 4 (OR: 0,13; 95 % KI: 0,47 - 2,70) nicht signifikant reduziert werden. In der Studie von Vidal-Casariego et al. war die Inzidenz der Diarrhoe aller Schweregrade bei Patient*innen der Kontrollgruppe signifikant niedriger als bei Patient*innen der Interventionsgruppe (22,0 % vs. 55,9 %). Mit einer Nachbeobachtung von 12 Monaten bei 58 Patient*innen zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit und im Schweregrad der Diarrhoe [1672].

Zum präventiven Einsatz des langwirksamen Octreotids (Octreotid-LAR) bei Patient*innen mit zu erwartender Radiotherapie-induzierter Diarrhoe wurden zwei Studien gefunden und ausgewertet, die insgesamt 340 Patient*innen mit gynäkologischen Tumoren und Karzinomen des Rektums einschließen [1559][1673]. Patient*innen der Studie von Zachariah et al. 2010 erhielten eine Radiochemotherapie, Patient*innen der Studie von Martenson et al. 2008 erhielten teilweise nur Radio- oder Radiochemotherapie. Bezüglich des primären Studienendpunktes, der Inzidenz der Diarrhoe Grad 3 und 4 hatte die Interventionsgruppe gegenüber der Placebogruppe keinen signifikanten Vorteil (OR: 0,86; 95 % KI: 0,52 - 1,42).

Als eine relevante Ursache der radiogen-induzierten Enteritis wird eine Veränderung der Darmflora diskutiert, unter anderem mit einer Reduktion von Lactobacillus spp. und Bifidobakterium spp [1681]. Aus diesem Grund wurden zahlreiche, randomisierte, placebokontrollierte und vielfach doppelblinde klinische Studien mit der oralen Gabe von Probiotika [1678][1679] oder mit einer die Darmflora anregenden Nahrungsergänzung [1682][1683] durchgeführt. Problematisch an den Studien sind die unterschiedlichen Tumorerkrankungen mit variablen Therapiekonzepten, die große Variation der probiotischen Therapien und die verschiedenen, zur Bewertung des Endpunktes verwendeten Evaluations- und Fragebögen. Aufgrund der großen Anzahl der Studien und der teilweise erheblichen Studiengröße (Delia P et al. 2007 [1674] mit bis zu 490 Patient*innen) sollte trotz der Inhomogenität eine Therapie mit den beiden häufigsten eingesetzten Präparaten (Lactobacillus acidophilus; Bifidobakterium bifidum) empfohlen werden. In den klinischen Studien führten die Therapien zu einer signifikant geringeren Stuhlfrequenz und zu einer besseren Lebensqualität der Patient*innen in den Verumarmen. In einigen der Studien gab es auch einen signifikant geringeren oder späteren Einsatz von Antidiarrhoika wie Loperamid [1594][1684][1674]. Zum Einsatz einer spezifischen, die Darmflora unterstützenden Ernährung ist aufgrund der geringen Studiengrößen (30 bzw. 38 Patient*innen) keine Empfehlung möglich [1682][1683].

Bei Patient*innen mit entsprechendem Risikoprofil, insbesondere bei starker Immunsuppression, ist die Gabe von Probiotika aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos einer Sepsis kritisch zu indizieren. Allerdings beruhen diese Aussagen lediglich auf Blutkulturen aus Einzelfallberichten, ohne Hinweise auf Therapie-assoziierte Todesfälle [453]. In keiner bislang publizierten Studie kam es unter der Therapie mit Lactobacillus acidophilus und/oder Bifidobakterium bifidum zu schwerwiegenden Nebenwirkungen.

Psyllium (Flohsamenschalen) wird als pflanzliches Quellmittel zur Regulation der Darmtätigkeit bei Obstipation oder Diarrhoe eingesetzt. Zur Prävention der Radiotherapie-induzierten Diarrhoe mit Psyllium bei Patient*innen mit gynäkologischen Tumoren und Karzinomen der Prostata wurde eine Studie gefunden und ausgewertet [1685]. Die Studie schließt insgesamt 60 Patient*innen ein und wurde aufgrund mangelhafter Studiendurchführung (keine Verblindung, Verwendung einer nicht-validierten Skala, mangelhafte Darstellung der Intervention) mit dem Evidenzniveau 2 bewertet. Die Inzidenz der Diarrhoe aller Schweregrade ist bei Patient*innen der Interventionsgruppe signifikant niedriger als bei Patient*innen der Kontrollgruppe (OR: 0,30; 95 % KI: 0,09 - 1,00). Aufgrund starker methodischer Mängel, die zu Zweifeln an der Validität der Ergebnisse geführt haben, ist keine Empfehlung möglich. 

Es existiert eine kleine (n = 28), nicht-randomisierte, nicht placebokontollierte und nicht verblindete prospektive Untersuchung in der eine Beckenbestrahlung vs. Beckenbestrahlung plus Triamcinolon getestet wurde. Im Triamcinolonarm traten signifikant weniger akute gastrointestinale Symptome auf. Aufgrund starker methodischer Mängel, die zu Zweifeln an der Validität der Ergebnisse geführt haben, ist keine Empfehlung möglich. 

Zum Einsatz von Smektit zur Prävention der Radiotherapie induzierten Diarrhoe bei Patient*innen mit Bestrahlung des Abdomen- und Beckenbereiches wurde eine randomisierte Studie gefunden und ausgewertet, die insgesamt 176 Patient*innen einschließt [1687]. Die Verabreichung von Smektit konnte das Auftreten der Diarrhoe in der Interventionsgruppe nicht signifikant verringern (OR: 1,03; 95 % KI: 0,56 - 1,88).

In zwei randomisierten Studien der Arbeitsgruppe von Henriksson et al. an 50 Patientinnen mit gynäkologischen Tumoren und 70 Patienten mit Prostata- oder Harnblasenkarzinomen führte der orale Einsatz von Sucralfat zu einer signifikant besseren Verträglichkeit der Strahlentherapie, mit einer nahezu Halbierung der Durchfallrate, einem reduzierten Bedarf an Loperamid und einer geringeren Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust [1567] [1570][1572][1571]. Im Gegensatz dazu konnte eine große australische Studie [1568] an 338 Patienten keinen Nutzen für den oralen Einsatz von Sucralfat belegen: die Häufigkeit der Stuhlentleerungen war in beiden Armen identisch. Diese negativen Ergebnisse werden von zwei weiteren randomisierten Studien zum Einsatz von oralem Sucralfate an 123 [1561] bzw. 51 Patient*innen [1688] bestätigt. Die Studie von Martenson fand keinen Einfluss des Sucralfat auf die Diarrhoe, jedoch eine signifikante Zunahme anderer gastrointestinaler Beschwerden. In der Arbeitsgruppe von Hovdenak zeigte sich eine signifikante Steigerung der Durchfallrate durch den Einsatz von Sucralfat.

Loperamid ist ein lokal im Darm wirksames Opioid, welches zur Verlangsamung der Darmperistaltik und zu verminderter Sekretion beiträgt. Zur Therapie der Radiotherapie-induzierten Diarrhoe mit Loperamid wurde eine randomisierte Cross-over-Studie gefunden und ausgewertet, die insgesamt 18 Patient*innen mit Karzinomen des Urogenitalsystems einschließt [1691]. Die Patient*innen erhielten während des Bestrahlungszeitraums zunächst für 14 Tage 2 x täglich 3 mg Loperamid und anschließend, nach einer 14-tägigen Wash-out Phase, ein Placebo nach demselben Schema. Als Endpunkt wurde die mittlere Stuhlfrequenz im Zeitraum von drei Tagen erfasst. Aufgrund der sehr geringen Patient*innenzahl und dem Design wurde die Studie mit dem Evidenzniveau 3 bewertet. Die mittlere Stuhlfrequenz innerhalb von drei Tagen war zum Zeitraum der Loperamid-Gabe signifikant geringer als zum Zeitpunkt der Gabe des Placebos (5 Tage [1 - 10 Tage] vs. 7 Tage [2 - 14] OR: -2,25; 95 % KI: -4,26 - 0,24). Loperamid ist als Standardtherapie jeglicher Tumortherapie-induzierten Diarrhoe etabliert, eine nachteilige Wirkung in der Strahlentherapie ist nicht bekannt. 

Anmerkung: In der Drug Safety Mail 2016 - 19 der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft vom 8.6.2016 wird vor schwerwiegenden kardialen Ereignissen/ Herzrhythmusstörungen bei Einnahme von Loperamid in höheren Dosierungen als empfohlen, gewarnt z. B. im Zusammenhang mit Fehlgebrauch oder Missbrauch. Dabei trat die Mehrzahl der berichteten kardialen Ereignisse bei Personen auf, die bewusst hohe Dosen von Loperamid eingenommen haben, entweder gegen Entzugssymptome eines Opioidmissbrauchs oder um ein Euphoriegefühl zu induzieren. Bei anderweitig nicht erklärbaren kardialen Ereignissen wie QT-Verlängerung, Torsades de Pointes, anderen ventrikulären Arrhythmien, Synkopen oder Herzstillstand sollte die Einnahme von Loperamid als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden [1692].

Tinctura opii wird eingesetzt als Alternative zu Loperamid. Tinctura opii ist ein auf 1 % Morphin eingestellter alkoholischer Extrakt aus Rohopium und enthält neben Morphin weitere Alkaloide. Initial werden 2 - 3 x täglich 5 - 10 Tropfen appliziert. Eine Dosiserhöhung bis zur gewünschten Wirkung auf maximal 6 x tgl. 20 Tropfen ist möglich. Die Wirkung am Rezeptor ist ähnlich, aber nicht ganz identisch. Ein Wechsel von Loperamid zu Tinctura opii ist ein etabliertes Konzept. Bei welcher Dosis gewechselt werden sollte, ist jedoch unklar, und eigene Studien hierzu wurden nicht gefunden. Es gilt jedoch als sichere und sinnvolle second-line Therapie. 

Das Somatostatin-Analogon Octreotid wird unter anderem zur Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhoe eingesetzt. Es wird subkutan verabreicht und wirkt über eine Verringerung der intestinalen Motilität sowie des Wasser- und Elektrolyttransportes [460]. Zur Therapie der Radiotherapie-induzierten Diarrhoe mit Octreotid versus Diphenoxylate und Atropin wurde eine Studie gefunden und ausgewertet, die insgesamt 61 Patient*innen einschließt [1693]. Die Studie wurde aufgrund fehlender Verblindung mit dem Evidenzniveau 2 bewertet. Patient*innen der Interventionsgruppe sprachen signifikant häufiger auf die Therapie mit Octreotid an (OR: 9,23; 95 % KI: 2,60 - 32,81) und hatten signifikant weniger häufig eine Therapieunterbrechung aufgrund einer Diarrhoe (OR: 0,19; 95 % KI: 0,06 - 0,61) als Patient*innen der Kontrollgruppe, denen Diphenoxylat und Atropin verabreicht wurde.

Das Vorliegen einer höhergradigen chronischen radiogen bedingten Enteritis (im Dünn- wie im Dickdarm) mit höhergradigen Darmstrikturen bis hin zum kompletten mechanischen Darmverschluss bzw. Darmperforation mit begleitender Peritonitis bzw. unkontrollierbaren Blutungen erfordert ein chirurgisches Vorgehen. 

Es muss beachtet werden, dass bei der chirurgischen Versorgung dieser Krankheitsbilder eine relevante Morbidität sowie Mortalität zu verzeichnen ist [1697][1696]. Bei Darmstrikturen bzw. einem mechanischen Darmverschluss stehen unterschiedliche chirurgische Verfahren zur Verfügung, die abhängig vom vorliegenden Befund eingesetzt werden. In Notfallsituationen bzw. nach erst kürzlich erfolgter Bestrahlung ist ein umschriebenes chirurgisches Vorgehen im Sinne einer Ausschaltung des betroffenen Darmabschnitts mittels Anlage eines Enterostomas zu bevorzugen. Erst nach Rekompensation der Patientin/ des Patienten ist eine definitive chirurgische Versorgung mittels Resektion des betroffenen Darmabschnitts und evtl. Anastomosen-Anlage zu erwägen, wobei dies sehr zurückhaltend zu betrachten ist. Bei kompensierten Patient*innen bzw. länger zurückliegender Bestrahlung stehen folgende chirurgische Techniken zur Verfügung: Resektion des betroffenen Darmabschnitts und Anlage eine endständigen Enterostomas bzw. einer Anastomose oder Ausschaltung des betroffenen Darmabschnitts mittels Bypass bzw. Enterostoma. Bei Darmverschluss ohne sinnvolle Möglichkeit einer Resektion oder einer Bypass-Anlage (zum Beispiel bei ausgeprägter Peritonealkarzinose) kann eine perkutan angelegte Ablauf-Magen- bzw. Dünndarmsonde eine Alternative darstellen.

Bei Darmperforationen oder nicht konservativ kontrollierbaren Darmblutungen sollte immer die Resektion des perforierten bzw. blutenden Darmabschnitts erfolgen und in der Regel die Anlage eines Enterostomas gegenüber einer Anastomosierung bevorzugt werden. Ob im Verlauf eine definitive chirurgische Versorgung mit Wiederherstellung der Darmkontinuität anzustreben ist, kann nur individuell bzw. mit Zurückhaltung beurteilt werden. Eine Wiederherstellung der Darmkontinuität ist generell erst nach Abschluss der Strahlentherapie und bestmöglicher Rekonvaleszenz möglich. Ausnahmen können konservativ nicht beherrschbare Stomaverlustsyndrome mit Nierenversagen und Elektrolytentgleisungen darstellen.

Silbersulfadiazin-Creme 1 % (SSD) konnte in einer randomisiert kontrollierten Studie mit 102 Patientinnen mit Radiatio bei Mammakarzinom die RD reduzieren. Der Total Score der Hautverletzung der Interventionsgruppe war signifikant niedriger im Vergleich zur Kontrolle (5,49 ± 1,02 versus 7,21 ± 1,76; p < 0,001) [1707]. Zu berücksichtigen sind die Nebenwirkungen und Einschränkungen bei der Anwendung. Insbesondere kann es, da es sich um ein Sulfonamidpräparat handelt, zu schweren Hautreaktionen vom Typ des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxisch epidermalen Nekrolyse kommen [1708].

Es liegen Ergebnisse von drei Studien vor. Sie untersuchten handelsübliche Cremes mit Calendula-Zusatz im Vergleich zu handelsüblichen anderen Pflegecremes [1709][1699][1710] Erstere Studie (n = 254) zeigte eine signifikante Reduktion des Grad 2-3 Erythems und des Schmerzes. In zwei weiteren Studien [1699][1710] zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Dies kann zum einen bedingt sein durch die große zeitliche Varianz des Messpunktes für die Radiodermatitis (5 - 17 Tage nach Radiatio) [1699] oder aufgrund eingeschränkter Aussagekraft wegen nicht erreichter Patientinnenzahl. [1710] Ein integrativer Review zur Themenstellung kommt daher zu einer vorsichtigen Empfehlung für die Anwendung von Calendula zum Hautschutz [1711]. Bei topischer Anwendung von Calendula officinalis L. (Garten-Ringelblume) muss das Potential dieser Substanz zur Auslösung einer Kontaktallergie berücksichtigt werden [1712].

Die Photobiomodulationstherapie (PBMT) oder Low-Level-Lasertherapie (LLLT) bedient sich der topischen Applikation von Licht aus dem roten oder Infrarot-nahen Spektrenbereich. Der Effekt der PBMT zur Vorbeugung der RD wurde in mehreren Studien untersucht. Robijns et al. untersuchten zuerst die Anwendung bei konventionell fraktionierter Brustbestrahlung im Rahmen des TRANSDERMIS-Trials [1726][1727] ; in dieser doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (n = 120) wurde der zusätzliche Effekt der PBMT (2 x pro Woche) additiv zur Standardtherapie mit einem hydroaktiven Kolloid-Gel untersucht. Es wurden signifikant weniger feuchte Desquamationen beobachtet (30 % versus 6,7 %, p = 0,004), auch waren die Lebensqualitätsendpunkte und objektive Messungen (Pigmentierung, Flüssigkeitsverlust) im Vergleich zur Kontrollbehandlung signifikant verbessert. Der LABRA-Trial untersuchte den Effekt der PBMT mit einer vergleichbaren Vorgehensweise wie im TRANSDERMIS-Trial auch bei der moderat hypofraktionierten Brustbestrahlung [1728]: am ehesten aufgrund der geringen Fallzahl (n = 71) konnte in der ärztlichen RD-Beurteilung jedoch kein signifikanter Unterschied der RD Schweregrade nachgewiesen werden (p = 0,053). Im DERMISHEAD-Trial derselben belgischen Forschungsgruppe wurde demgegenüber bei Radiotherapie im HNO-Bereich eine signifikante Reduktion der RD-Grade 2 - 3 beobachtet (p = 0,002), was sich jedoch nicht in den Lebensqualitätsendpunkten widerspiegelte [1729]. Aufgrund der suboptimalen Compliance und einer höheren Anzahl an Studienabbrüchen im Placebo-Arm war diese Studie allerdings zu klein (n = 28 im PMBT-Arm, n = 18 im Placebo-Arm).

Ein prophylaktischer silberhaltiger Verband (silver nylon dressing) konnte in einer kleinen Studie (n = 42) mit Analkarzinom- und Rektumkarzinompatient*innen, die ein hohes Radiodermatitisrisiko in der Perinealregion haben, den Schweregrad der Radiodermatitis im Vergleich zu Sulfadiazin Creme reduzieren. Die Wirksamkeit wird von der richtigen Applikation auf die Haut (angepasste Unterwäsche) bestimmt. Das bestätigte die Ergebnisse von Voung et al., die bei 15 Patient*innen im Vergleich zur historischen Kontrolle einen Benefit durch silberhaltige Verbände zeigen konnten [1740].

In einer sehr kleinen Studie (n = 12) wurde von Schreck et al. [1741] die Präferenz der Patient*innen von Creme- versus Puderpflege (rechte versus linke Halsseite) untersucht. Ein Unterschied wurde nicht gefunden. Eine Phase-III-Studie, die Aloe-Creme gegen Feuchtigkeitscreme und Puderpflege bei 248 Patientinnen mit Mammakarzinom prüfte, zeigte keinen Vorteil eines der drei Arme [1742].

Trolamin

Trolamin (Biafine^®) ist eine Öl-in-Wasser Emulsion. Sie enthält die Substanzen Paraffin, Stearinsäure, Monopalmistostearat von Ethylenglykol, Propylenglykol, Perhydrosqualen, Avocadoöl, Cetypalmitat, Trolamin- und Natriumalginat, Trolamin, Aromastoffe, Konservierungsmittel E217, E219, E202 und gereinigtes Wasser.

In einer offen kontrollierten Phase-III-Studie, die Trolamin (Biafine Emulsion^®) mit der Standardtherapie des jeweiligen Prüfzentrums verglichen, wurden weder eine Reduktion des maximalen Schwergrades, noch der Zeit bis zum Auftreten, noch der Dauer der Radiodermatitis ≥ G 2 gefunden [1748]. In der Vergleichsgruppe erhielten 16 % keine Therapie, 31 % Aquaphor^®, 34 % Aloe vera-Gel und 19 % der Patientinnen eine sonstige Therapie. Zu einem vergleichbaren Ergebnis kam eine große Phase-III-Studie mit 506 Kopf-Hals-Tumor-Patient*innen, die ebenfalls Trolamin mit der Standardtherapie des Zentrums verglich [1751]. Diese Ergebnisse einer mangelnden Effektivität des Präparates Trolamin werden durch eine große Phase-III-Studie gestützt, in der Trolamin-Therapiegruppe sogar häufiger und stärker ausgeprägte Radiodermatitiden auftraten als in der Calendula-Creme-Gruppe [1709]. Auch eine Metaaanalyse von sieben randomisierten Studien konnte keinen Nutzen von Trolamin zeigen [1759].

Aloe vera

Aloe vera-Gel (Fruit of the Earth™) besteht aus Aloe vera-Extrakt, Triethonalamin, (Triolamin) d-alpha Tocopherol (Vitamin E), Carbomer, EDTA, Methylparaben und Imdazolidinyl-Urea [1755].

Aloe vera-Gel (Fruit of the Earth™) wurde in drei kontrollierten Studien untersucht, versus Placebo oder keine Behandlung (194 Patientinnen, doppel- bzw. einfach-verblindet) [1758], versus keine Behandlung (70 Patient*innen, einfach verblindet) [1755] oder versus Basiscreme (aqeous cream) (208 Patientinnen, offen kontrolliert) [1750]. Für keinen der verschiedenen Endpunkte (Schweregrad, Zeit bis zum Auftreten der Radiodermatitis, Dauer der Radiodermatitis, Juckreiz, Schmerz, trockene Schuppung) konnte ein protektiver Effekt von Aloe vera Gel nachgewiesen werden. Trockene Schuppung und Schmerz traten sogar signifikant häufiger unter Aloe vera Gel auf als in der Kontrollgruppe [1750]. Eine weitere Studie einer anderen kommerziell erhältlichen Aloe vera-Lotion ist aus methodischen Gründen nicht aussagekräftig [1749]. Eine Phase-III-Studie, die Aloe-Creme gegen Feuchtigkeitscreme und Puderpflege bei 248 Patientinnen mit Mammmakarzinom prüfte, zeigte keinen Vorteil eines der drei Arme [1742]. Auch eine Studie an 120 Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren konnte kein sicherer Vorteil von Aloe vera-Gel versus Placebo gezeigt werden [1760].

Sucralfat

Sucralfat ist ein Aluminiumsalz von Saccharosesulfat, das im Experiment regenerative Prozesse der Haut und die Wundheilung unterstützt, u.a. durch Erhöhung des Prostaglandins und des EGF (epidermal growth factors), sowie der Hemmung von γ-Interferon und Interleukin-2 [1753][1761].

Drei kleine, prospektive Studien, in denen die Patient*innen einen Seitenversuch durchführten (jeweils eine Seite mit Substanz A oder B behandelt), untersuchten die topische Sucralfat-Therapie versus keine Therapie mit widersprüchlichen Ergebnissen [1753][1761][1747]. Eine große, einfach (unbehandelte Patient*innen) bzw. doppelt verblindete Studie, untersuchte Sucralfat-Creme versus keine Behandlung versus Basiscreme („aqueous cream“) in einer sorgfältig strukturierten Studie, die sich durch Berücksichtigung der Interobserver-Varianz und der Kofaktoren für den Endpunkt sowie eine Intention-to-treat-Analyse auszeichnet [1757]. Für den primären Endpunkt, maximaler Grad der Radiodermatitis in Woche 5, war die Sucralfat-Creme nicht überlegen, lediglich die trockene Schuppung war nach Sucralfat-Creme signifikant geringer als nach Basiscreme („aqueous cream“) oder Verzicht auf jegliche Prophylaxe (mittlerer Grad 0,38 versus 0,45 versus 0,62 p = 0,04).

Auch Sucralfat per os scheint ineffektiv zu sein [1752].

Acetylsalicylsäure

In einer großen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie wurde gezeigt, dass die Gabe von Acetylsalicylsäure über ein Jahr weder die Akut- noch die Spätreaktion der Radiodermatitis beeinflusst [1754].

In mehreren kleinen Studien wurden spezifische Substanzen zur topischen Prophylaxe geprüft. Für Curcumin [1771], Dexpanthenol [1764], MA 5065D (Xclair^®) [1767] [1763], Thetacream^® [1769], sowie RayGel^® [1765] war eine Wirksamkeit nicht erkennbar. Ureadin^® [1766], Formula A^® (Opuntia ficus india, Olea europeae, Capparis spinosa) [1768], silymarinhaltige Creme [1762] reduzierte die Radiodermatitis. β-Sitosterol versus Trolamin ergab lediglich eine Reduktion des ausgeprägten Juckreizes und Schmerzes (offen kontrolliert), jedoch keinen Unterschied in der Ausprägung der RD [1770].

Für alle diese Substanzen kann eine Wirksamkeit zurzeit weder angenommen noch ausgeschlossen werden, eine Aussage ist aufgrund der Studienlage nicht möglich. Zusätzlich enthalten viele dieser Präparate Substanzen mit allergisierendem Potential. 

Weitere systemische Substanzen

Wobe-Mugos^®, ein proteolytisches Enzympräparat, das Papain, Trypsin und Chymotrypsin enthält, wurde in zwei randomisierten Studien bei Kopf-Hals-Tumor-Patient*innen bzw. primärer Strahlentherapie von Zervixkarzinom-Patientinnen, sowie in einer doppelblinden placebokontrollierten kleinen Studie untersucht [1603][1773][1774]. Letztere Studie zeigte keinen Hinweis auf einen Nutzen des Präparates, in ersteren beiden Studien war die akute Radiodermatitis signifikant geringer ausgeprägt. Wegen der offenen Kontrollgruppe und nicht nachvollziehbarer Randomisation [1603][1773], sowie der kleinen Patientinnenzahl [1774] kann die Wirksamkeit von Wobe-Mugos^® nicht beurteilt werden.

Pentoxifyllin wurde zur Prophylaxe der akuten Radiodermatitis und der „Weichgewebsläsion“ (nach Dion et al. 1990 [1777]), die Mukositis, Teleangiektasie, Fibrose, Ulcus und Atrophie umfasst, eingesetzt [1772]. Die Weichgewebsläsion, nicht aber die akute Radiodermatitis war unter Pentoxifyllin signifikant geringer ausgeprägt. Auf Grund des komplexen Endpunktes und inkompletter Statistik ist eine Beurteilung der Wirksamkeit jedoch nicht möglich.

Sucralfat-Creme versus Sorbolen-Creme [1784], Honig-Gaze versus Paraffin-Gaze [1785] und silberbeschichtete Wundauflage (silver nylon dressing) versus Silbersulfadiazin-Creme [1786] wurden als Therapie der RD Grad 2 untersucht. Aus methodischen Gründen ist eine Wirksamkeit der Prüfsubstanzen weder nachweisbar noch auszuschließen.

Die Applikation differenter externer Substanzen (Wirkstoffe) beinhaltet gegenüber einer optimierten Lokaltherapie mit den oben angegebenen Mitteln die Gefahr der Hemmung der Wundheilungsvorgänge und der zusätzlichen Sensibilisierung gegen deren Inhaltsstoffe bzw. die Auslösung einer kontaktallergischen Reaktion. Deshalb ist auf einen gezielten und zeitlich befristeten Einsatz zu achten (z.B. Antiseptika bei Infektionsverdacht). (Schaum-) Verbände können während der Bestrahlung belassen werden, da ein relevanter Einfluss auf die Dosisverteilung im Hautniveau mittels Phantommessungen und klinischer Beobachtung ausgeschlossen werden konnte [1778].

Auf den Einsatz von Farbstoffen wird allgemein verzichtet, da sie nicht nach aktuellen Standards geprüft sind, toxikologisch relevante Verunreinigungen enthalten und lokal wundheilungshemmend und irritativ wirken [1787][1788]. So war Gentianaviolett als Beispiel nicht effektiver als ein trockener Wundverband laut Mak et al. 2000 (Phase-III) [1781].

Chronisches Radioderm

Das chronische Radioderm ist gekennzeichnet durch Trockenheit, Atrophie und verstärkte Verletzlichkeit der Haut, eventuell Teleangiektasenbildung. Eine Fibrosierung der Subcutis und des Bindegewebes manifestiert sich im Laufe von Jahren nach Therapie. Zur Therapie der Fibrose siehe Kapitel „Bindegewebe und Knochen“.

Die Therapie ist symptomatisch:

• Vermeiden von mechanischer Reizung und Sonnenexposition, 
• Pflege mit rückfettenden und hautschützenden Cremes (z.B. Basiscreme, eventuell unter Zusatz von Harnstoff). 
• bei Juckreiz z.B. harnstoffhaltige/ polidocanolhaltige Cremes und ggf. glukokortikoidhaltige Cremes für kurze Zeit oder als Intervalltherapie.

Ulcus und Fistel

Das chronische Ulcus und die Fistelbildung sind seltene, aber gravierende Folgen der Strahlentherapie. Interferon α, hyperbarer Sauerstoff (HBO) und Lasertherapie wurden eingesetzt. Aufgrund der Seltenheit dieser Komplikation gibt es lediglich Fallberichte, kontrollierte Studien fehlen. Da die beschriebenen Patient*innen entweder über viele Jahre bestehende Hautläsionen hatten oder die Läsionen frustran vorbehandelt wurden, ist eine Wirksamkeit der eingesetzten Methoden wahrscheinlich, wenn auch nicht beweisbar.

Basismaßnahmen

Die Empfehlungen folgen der good clinical practice chirurgischer/dermatologischer Wundversorgung:

• lokale antiseptische Maßnahmen und Wundauflagen entsprechend der Prinzipien der allgemeinen Wundversorgung s.o.
• konsequente antibiotische Therapie möglicher Superinfektion der Wunde 
• vorsichtiges Debridement der nekrotischen Areale
• MRT-Diagnostik zur Differenzierung der Nekrose 
• suffiziente Schmerztherapie

Die Photobiomodulationstherapie (PBM) oder Low-Level-Lasertherapie (LLL) wird in der Dermatologie für verschiedene Indikationen, z.B. chronische venöse Ulzera, eingesetzt. Die Effektivität wird kontrovers beurteilt. In einer systematischen Metaanalyse der Literatur und zwei ausführlichen Literaturrecherchen (allerdings ohne Methodenreport) wurden die Studien der letzten 30 Jahre (kleinere Phase-II-Studien, zum Teil placebokontrollierte klinische Studien und in vivo-Experimente) gewertet [1789][1790][1792]. Die Metaanalyse differenzierte nicht zwischen experimentellen Studien, die für Nager im Gegensatz zu Schweinen (dem Menschen ähnlicher) positive Effekte der Lasertherapie beschrieben, und klinischen Studien. Das erklärt wahrscheinlich, dass PBMT in dieser Analyse die Rate an Wundheilung erhöht und die Dauer bis zur Wundheilung verkürzt [1789]. In den Literaturübersichten werden die klinischen Studien kritisch gewertet. Neun von zwölf überwiegend kleinen Phase-II-Studien und insbesondere zwei aktuelle, placebokontrollierte, einfach oder doppelblinde Studien, konnten keinen Effekt der PBMT auf die Wundheilung nachweisen [1792].

Ein Fallbericht beschreibt die Abheilung jahrelang bestehender radiogener Ulzera in drei Fällen [1791].

Zur Prophylaxe der ORN im Kopf-Hals-Bereich sind eine sehr gute Mundhygiene, Zahnsanierung unter besonderen Kautelen, kaufunktionelle Rehabilitation mit maximaler Schleimhautschonung und Beachtung besonderer Maßnahmen bei zahnärztlichen und Mund-Kiefer-Chirurgischen Maßnahmen nach Radiotherapie nötig [1813][1814][1815][1816][1817][1818][1819][1820][1811][1812][1821]. Siehe hierzu auch die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Mund-Kiefer-Chirurgie/DEGRO zur periradiotherapeutischen Versorgung bei Kopf-Hals-Tumoren  [1822], sowie die S2k-Leitlinie Infizierte Osteoradionekrose der Kiefer  [1799].

Als prophylaktische Intervention wurde die hyperbare Sauerstofftherapie prä- und perioperativ zu dentalen Implantaten nach Strahlentherapie untersucht [1823][1825]. Eine Cochrane-Analyse beschreibt eine kontrollierte Studie [1807], die keine Aussage über Wirksamkeit bzw. Unwirksamkeit von HBO als prophylaktische Maßnahme ermöglicht [1824]. Zu demselben Ergebnis kamen drei systematische Reviews [1826][1827][1828] und eine erneute Cochrane-Analyse [1829]. Eine Phase-III-Studie zur Prophylaxe der ORN (offen, kontrolliert, randomisiert) wurde abgebrochen, da die Rate an ORN mit 5 % in der HBO und der Kontrollgruppe so niedrig war, dass ein Effekt der HBO nicht nachweisbar war und der Einsatz der HBO nicht gerechtfertigt erscheint [1794]. 

Die HBO kann erhebliche unerwünschte Wirkungen wie z. B. Ohr-Barotraumata, epileptische Anfälle und Myopie haben.

In unkomplizierten Fällen steht die symptomatische medikamentöse Schmerztherapie im Vordergrund, meist in Kombination mit lokalen antiseptischen Maßnahmen, intensivierter Mundhygiene und ggf. systemischer Antibiotikagabe (good clinical practice). Das primäre Ziel der konservativen Therapie, die Schmerzfreiheit der Patient*innen, wird durch eine adäquate Schmerztherapie erreicht. Weiterhin gilt es einen Progress der Kiefernekrose zu vermeiden, was intensivierte Mundhygienemaßnahmen unabdingbar macht. Hierfür stehen lokale antiseptische Maßnahmen zur Verfügung. Zur Vermeidung einer weiteren Traumatisierung der Gingiva ist eine Prothesenkarenz sinnvoll und eine regelmäßige Anpassung von Prothesen mit insuffizientem Halt notwendig. Möglicherweise ist eine systemische Antibiotikagabe, entsprechend des Antibiogramms zusätzlich indiziert. Konservative Therapiemaßnahmen beschränken sich grundsätzlich auf umschriebene Befunde und Frühstadien der Kiefernekrose [1830][1808][1831][1799].

Fortgeschrittene Osteoradionekrosen erfordern eine operative Therapie, damit Komplikationen, wie Sensibilitätsausfälle durch Nervenbeteiligung oder pathologische Frakturen verhindert werden können (good clinical practice). Durch die chirurgische Therapie der fortgeschrittenen Kiefernekrose konnten verschiedene Studien Wundheilungsraten von bis zu 91 % aufzeigen [1832][1833][1834][1835]. Außerdem empfiehlt die englischsprachige NICE-Guideline no.36 „Cancer of the upper aerodigestive tract: assessment and management in people aged 16 and older“ die chirurgische Therapie bei der Behandlung der IORN zu erwägen [1836].

HBO wurde systematisch nur für den Kopf-Hals-Bereich untersucht. Im Rahmen einer verblindeten placebokontrollierten, prospektiv randomisierten Studie erhielten Patient*innen mit leichter bis mäßiger Osteoradionekrose der Mandibula (nur 50 % der Patient*innen hatten freiliegenden Knochen) eine akzelerierte (2 x tägliche) HBO-Behandlung [1837]. Die Studie wurde vorzeitig nach Einbringen von 68 von geplanten 222 Patient*innen abgebrochen, da ein Vorteil der HBO nicht erkennbar war. Die Aussagekraft ist stark eingeschränkt, sodass eine Beurteilung der HBO für Patient*innen mit gering ausgeprägter Osteoradionekrose nicht möglich ist.

In einer Folgestudie, randomisiert-offen kontrolliert, wurde die HBO perioperativ bei resektionspflichtiger ORN untersucht. Die Abheilungsrate war gegenüber der Beobachtungsgruppe mit 70 % vs. 51 %, OR 2,2 (95 % KI: 0,7 - 7,0) zwar erhöht, aber nicht signifikant (p = 0,13), möglicherweise wegen der niedrigen Zahl von auswertbaren Patient*innen [1843].

Eine nicht-kontrollierte Phase-II-Studie bei Patient*innen mit ORN der Mandibula zeigte eine Reduktion bei allen und eine völlige Remission der ORN bei 16 von 18 Patient*innen [1848][1838]. In einer retrospektiven Untersuchung einer anderen Arbeitsgruppe war der Effekt dieser Therapie nicht so ausgeprägt: 5 von 12 Patient*innen hatten eine Reduktion der ORN, fünf eine Stabilisierung und zwei eine progrediente ORN [1838][1840] haben empirisch die Medikation um Clodronat zusammen mit Pentoxifyllin/Tocopherol Montag-Freitag und Prednisolon/Ciprofloxacin/Fluconazol Samstag und Sonntag erweitert (PENTOCLO-Schema). Sie berichten eine Regression der Schleimhautnekrose/ Ausdehnung des freiliegenden Knochens der Mandibula von 92 % ± 4 % bei 39/54 Patient*innen (15 Patient*innen erreichten die 1-Jahres-Untersuchung nicht). Die Arbeitsgruppe fand keinen Hinweis auf die Entstehung einer Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose (ONJ), die zwar eine bekannte unerwünschte Wirkung von Amino-Bisphosphonaten ist, aber unter Clodronat eine Rarität darstellt [1849]. Dagegen fanden Patel et al. in einer retrospektiven Analyse von 169 Patient*innen einen negativen Effekt von Clodronat zusätzlich zu PENTO auf die Heilungsrate gering ausgeprägter ORN [1850]. Positive Ergebnisse wurden in weiteren Fallserien berichtet [1844][1809][1842][1851][1850]. Systematischen Reviews bestätigen, dass PENTO(CLO) den Verlauf der ORN günstig beeinflussen, aber die Wirksamkeit mangels placebokontrollierter Studien nicht beurteilt werden kann [1847][1845][1846][1852].

Zu den allgemeinen Empfehlungen der „good clinical practice“ kann es keine Evidenz im Sinne randomisierter Studien geben, da man keiner Patientin und keinem Patienten diese Maßnahmen im Rahmen von Studien vorenthalten würde. Daher liegt hier - trotz geringer Evidenz - ein hoher Empfehlungsgrad und ein starker Konsens vor. Bezüglich der zahnärztlichen und kieferchirurgischen Maßnahmen liegen auch allgemeine Pflege-Maßnahmen vor (s.u.). Für den Zeitraum während und nach der Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich gibt es eine Stellungnahme der deutschen Fachgesellschaften (DEGRO, DGZMK, DGMKG), die die einzelnen Maßnahmen dieses interdisziplinären periradiotherapeutischen Managements beschreibt [1853]. Sie finden sich in kurzer Form auch im Abschnitt radiogene Osteoradionekrose (Kapitel 11.8).

Diese allgemeinen Maßnahmen zur Mundpflege während Strahlentherapie werden in der Leitlinie der MASCC 2007 vom Expert*innenpanel wie folgt dargestellt:

• regelmäßige Mundpflege mit Zahnbürste, Zahnseide, milden Spüllösungen („bland rinses“) und Flüssigkeitszufuhr
• Verwendung einer weichen Zahnbürste, die regelmäßig ersetzt wird
• regelmäßiger Untersuchung und Beurteilung der Mundhöhle auch vor Therapiebeginn, Dokumentation der Mukositis und Erfassung von Schmerz in der Mundhöhle, Nutzung eines standardisierten Protokolls unter Einbeziehung der beteiligten Fachdisziplinen: Strahlentherapie, Onkologie, Zahnmedizin und Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, zur Mundpflege spezialisierte Pflegekraft
• topische Schmerztherapie bei beginnenden Schmerzen, ggf. systemische Schmerzbehandlung
• Die Fluoridierung soll bei vorhandener eigener Zahnhartsubstanz durchgeführt werden. Sie dient der Härtung dieser und kann damit den langfristigen Erhalt der eigenen Zähne fördern. Die vor Radiotherapie (RT) anzufertigenden Schienen* sollen vor der Nachtruhe mit wenigen Tropfen fluoridhaltigen Gels befüllt und dann für 10 min eingesetzt werden. Nach Entnahme soll nicht mehr gespült, nur ausgespuckt werden. Bei beginnender symptomatischer Mukositis brennt das Gel, weshalb ein zeitweises Aussetzen der Therapie erlaubt werden kann, sie sollte aber nach Mukosaregeneration wieder einsetzen und dann langfristig, im Grunde bis ans Lebensende der Zähne, fortgeführt werden.

*dünn, nicht mit den Schleimhautretraktoren zu verwechseln, die zwischen Metall in den Zähnen und Mundschleimhaut einen Abstand von 3 mm erzeugen und während der Bestrahlung getragen werden

Die MASCC-Leitlinie von 2019 fasst 17 neue Publikationen zur Frage „basic oral care“ zusammen und kommt zu dem Schluss, dass eine gründliche Mundpflege mit Mundspülen sinnvoll zur Prävention der radiogenen OM ist, wobei die jeweiligen Zusammensetzungen der Mundspüllösungen variieren [480].

In der Update-Recherche fanden sich verschiedene Arbeiten, die diese Empfehlung zur Prophylaxe der radiogenen OM untermauern. Eine Beobachtungsstudie mit 61 Patient*innen [1854] bestätigt, dass mit Hilfe eines konsistent durchgeführten Prophylaxe-Programms die schwere OM später auftritt und schneller abheilt und Bestrahlungspausen vermieden werden können. Eine randomisierte Studie mit 91 Patient*innen [1856] verglich die Spülung mit Kochsalzlösung und zusätzlicher intensivierter Anleitung der Patient*innen zur Mundpflege mit einem Standard-Pflegeprogramm; OM-assoziierte Lebensqualität (QoL) und OM spezifische Symptome waren nicht unterschiedlich, jedoch hatte die engmaschige Betreuung der Patient*innen Auswirkungen auf andere QoL-Bereiche.

In einer Phase-II-Studie [1855] wurden 124 Patient*innen mit RT (n = 37) bzw. Radiochemotherapie (n = 87) zwischen normaler Pflege und intensivierter Pflege (Zahnschienen, Pilocarpin, topisches Glukokortikoid) randomisiert. Als primärer Endpunkt wurde die Inzidenz der schweren OM erfasst. Bei Patient*innen, die eine Strahlentherapie erhielten, stand die Intervention in signifikantem Zusammenhang mit einer verringerten Inzidenz für OM (p = 0,046). Dieser Effekt konnte bei Patient*innen, die eine simultane Radiochemotherapie erhielten, nicht repliziert werden.

*Dosierung: 3 x 3 g bis 3 x 10 g sind in Studien untersucht; Maximaldosis: 30 g/d.

Glutamin ist eine nicht essentielle Aminosäure, die mengenmäßig im menschlichen Körper am häufigsten vorkommt und für Zellen mit hoher Umsatzrate einen Hauptenergieträger darstellt.

In der MASCC-Leitlinie von 2019 [514] werden zwei RCTs [1874][1875] mit oralem Glutamin der Dosis von 10 – 30 g/d dargestellt, in beiden Studien kam es zu einer signifikanten Reduktion der OM unter Bestrahlung. Die MASCC empfiehlt orales Glutamin zur Prävention der radiogenen OM (Evidenzgrad II), weist jedoch darauf hin, dass unter Gabe parenteralen Glutamins eine höhere Mortalität bei Patient*innen mit Stammzelltransplantation verzeichnet wurde [429]. Daher wird auch die parenterale Gabe von Glutamin nicht empfohlen (Evidenzgrad I). Für die topische Anwendung von Glutamin gibt es keine ausreichenden Daten, um eine Empfehlung für oder gegen den Einsatz zu formulieren (ein RCT, [1876]).

Seit Publikation der MASCC-Leitlinie wurden weitere Studien und Metaanalysen publiziert, die im Folgenden dargestellt werden.

Eine Metaanalyse von 2021 berücksichtigte elf Studien (Alsubaie et al., 2021 [1873]), mit insgesamt 922 Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren und Radio- bzw. Radiochemotherapie, die Glutamin oral (zehn Studien, davon sechs Placebo kontrolliert) und Glutamin i.v. (eine Studie, Placebo kontrolliert) verabreicht bekamen. Die Inzidenz und das Auftreten der radiogenen OM jedes Schweregrades unterschieden sich nicht signifikant zwischen Interventions- und Kontrollgruppe. Glutamin reduzierte jedoch den Schweregrad der radiogenen OM (p < 0,001), ebenso die Dauer der OM des Schweregrades III und IV (p = 0,008). Patient*innen, die Glutamin erhielten, benötigten seltener Opioide (p = 0,04), waren weniger oft auf nasogastrale Ernährung angewiesen (p = 0,03) und hatten seltener Therapieunterbrechungen (p < 0,001).

Tang et al. [510] differenzierten in der Metaanalyse von 2022 nicht zwischen Systemtherapie und Radio- bzw. Radiochemotherapie und kamen ebenfalls zu dem Schluss, dass Glutamin die Inzidenz und Schwere der OM signifikant mindert. Gleiches gilt für die Mehrheit der Studien in der Metaanalyse von de Meneses et al. (2020) [1871], bezogen auf Patient*innen unter Radiochemotherapie.

Glutamin ist nicht rezeptfähig; es ist im Handel frei erhältlich.

In einem systematischen Review der Mukositis-Studiengruppe der MASCC/ISOO wird der Einsatz von Honig zur Prävention der radiogenen Mukositis nach Radio- bzw. Radiochemotherapie empfohlen (Evidenzgrad III). Honig kann dabei topisch aufgetragen als auch oral verabreicht werden [515]. Dazu liegen aus den Jahren 2018 - 2021 Daten von fünf Metaanalysen vor, die insgesamt 21 Studien zusammenfassen [1877][517][515][1879][1878]. In 15 der 21 Studien wurde ein natürlicher, bzw. lokal hergestellter Honig verwendet [1886][1887][1888][1889][1890][1891][1892][1893][1894][1895][1896][1897][1898][1899][1900]. In der überwiegenden Zahl dieser Studien (14/15) wurde ein positiver Einfluss auf die OM nachgewiesen und es wurden weniger Behandlungsabbrüche verzeichnet.

Zu berücksichtigen bleibt jedoch die niedrigen Stichprobengrößen der eingeschlossenen Studien, da zum Teil sehr gemischte Patient*innenkollektiv, die fehlende Verblindung und die unterschiedliche Qualität, Menge und Verdünnung des eingesetzten Honigs.

Zu beachten ist, dass es sich bei Honig um ein Naturprodukt mit fehlender chemischer Definition handelt.

Manuka-Honig

Manuka-Honig wurde in sechs der 21 Studien erwähnt, die in den genannten Metaanalysen zusammengefasst wurden [1881][1880][1882][1883][1884][1885]. Fünf Studien zeigten keinen signifikanten Benefit in Bezug auf die radiogene OM. Außerdem wird eine schlechte Akzeptanz und Verträglichkeit berichtet.

Antimikrobielle Therapie

In zahlreichen Studien, sowohl mit antibiotischen als auch antimykotischen Substanzen, konnte zu keinem Zeitpunkt eine Reduktion von Häufigkeit und Schweregrad der radiogenen Mukositis gezeigt werden [546]. Dies gilt auch für die handelsüblichen und bei Patient*innen verbreiteten Zubereitungen von Chlorhexidin.

In der MASCC-Leitlinie von 2019 wird dieses negative Statement zum Thema Chlorhexidin noch einmal verstärkt, wozu drei randomisierte Studien ([531][1901][1902]) zitiert werden, die alle keinen Vorteil zeigen konnten, in einem Fall ([1902]) jedoch deutliche Nebenwirkungen in Form von Brennen auf der Schleimhaut, Geschmacksveränderungen und Zahnverfärbung hatten [480].

Sucralfat bildet in saurer Umgebung eine geleeartige Konsistenz und wird so zu einem Schutzfilm auf der Mukosa. Acht Studien ([1903][1904][1905][1761][1752][1906][1907][1908]) untersuchten Sucralfat in der Prophylaxe der radiogenen OM, eine weitere ([1909]) berücksichtigte auch Patient*innen unter Radiochemotherapie. Innerhalb der Studien variierte die verabreichte Dosis stark. Sucralfat wurde als Mundspülung eingesetzt und in einzelnen Studien auch geschluckt. Zusammenfassend zeigte sich weder ein Effekt auf die Schwere der Mukositis noch eine Reduktion der Schmerzen [546][504].

Die Wirksamkeit von Misoprostol Mundspülung wurde in zwei ([1910][1911]) randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren mit Radio- bzw. Radiochemotherapie untersucht [607][548]. Hanson et al. untersuchten Patient*innen, die nach der operativen Therapie bestrahlt wurden und stellten keinen positiven Effekt auf die radiogene OM fest [1910]. Veness et al. evaluierten eine Misoprostol Mundspülung bei 83 Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren, die eine Radio- oder eine kombinierte Radiochemotherapie erhielten [1911]. Die Inzidenz der OM konnte nicht reduziert werden, weiterhin gab es keinen Benefit bezüglich oropharyngealer oder oraler Schmerzen und des allgemeinen Wohlbefindens.

Bislang liegt für den Einsatz der Kryotherapie – also dem Lutschen von Eiswürfeln – zur Prophylaxe der radiogenen OM nur eine randomisierte Studie vor [1912] die keinen signifikanten Vorteil für das Lutschen von Eiswürfeln vor und nach einer Radiotherapiefraktion erbrachte [489].

Die Therapie mit dem Low Level Laser (LLL) wurde zunächst so benannt, um sie von den anderen medizinisch eingesetzten Lasern zum schneiden, abladieren und koagulieren zu unterscheiden. Seit einer Konferenz der Nordamerikanischen und der Weltorganisation für Lasertherapie (NAALT und WALT) im Jahr 2014 wird der Begriff Photobiomodulierende Therapie (PBM, oder PBMT) benutzt. Im Kommentar von Elad et al. (2018) [498] werden die Grundlagen übersichtlich beschrieben, eine ausführlichere Darstellung ist in der Publikation von Zecha et al. (2016) zu finden [501]. PBM wirkt schmerzlindernd, antiinflammatorisch und beschleunigt die Wundheilung. Auch wenn der Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, gibt es ausreichende Evidenz für zwei spezifische Wirkphasen im Gewebe: einerseits der direkte Effekt des Lichts auf biologische Moleküle, der sofort eintritt, und andererseits indirekte Wirkungen, die erst nach Stunden oder Tagen zum Tragen kommen. Nachgewiesen sind zwei Wirkmechanismen: ein intrazellulärer Weg, der über die Cytochrom C Oxidase abläuft und ein extrazellulärer Weg, der die Aktivierung von Transforming Growth Factor ß (TGF- ß) einschließt. PBM beeinflusst zahlreiche biologische Mediatoren wie Wachstumsfaktoren, antiinflammatorische Zytokine, pro-inflammatorische Zytokine, Hitzeschockproteine, Matrix-Metalloproteinase und small molecules. Diese sind Teil der Prozesse von Proliferation, Differenzierung, Zellüberleben und Tumorwachstum. Von kritischer Bedeutung für das Erreichen der gewünschten Effekte ist die spezifische Auswahl der Parameter, da Niedrigdosis-PBM stimuliert, während Hochdosis-PBM inhibiert.
Unterschieden werden enorale Punktlaser und extraorale Flächenlaser. Bei enoralen Lasern werden mit einem Lichtpunkt von einigen Millimetern Durchmesser sechs bis neun Areale in der Mundhöhle behandelt. Daneben kommen extraorale Flächenlaser zum Einsatz. Es fehlen Daten über die tatsächliche Gleichwertigkeit zur intraoralen Anwendung sowie Langzeitdaten zum Einfluss auf die lokale Kontrolle.
Um mögliche negative Auswirkungen auf das Tumorwachstum zu vermeiden wird immer die niedrigste nachgewiesen wirksame Energie benutzt und eine direkte Einwirkung der PBM auf den sichtbaren Tumor vermieden (nach Elad et al., 2018 [498])

Für Patient*innen mit HNO-Tumoren, die eine Radiotherapie erhalten, liegen vier positive Studien ([1920][1929][1930][1927]) vor [497]. Die prophylaktische Therapie wurde während der gesamten Behandlungszeit mit einer Wellenlänge von 632,8 nm durchgeführt. Der Endpunkt Reduktion der OM und eine damit verbundene Schmerzreduktion wurde erreicht.

In der Studie von Arora et al. wurden allerdings extra- und intraorale Laseranwendungen zur Prävention der OM bei Patient*innen, die mit RT bei Kopf-Hals-Tumoren behandelt wurden, kombiniert [1930].

Im systematischen Review von Campos et al. (2020) [1924] bestätigte sich der Vorteil für die PBM sowohl für alleinige RT und die RCTx. Die Forest-Plots zeigen einen eindeutigen Vorteil für die PBM. Zusätzlich wurde eine Kosten-Nutzen-Analyse durchgeführt; bei Anwendung der PBM ergab sich unter den Bedingungen des amerikanischen Gesundheitssystems eine Kostenersparnis durch vermiedene Fälle schwerer Mukositis.

Im Jahr 2020 wurde ein RCT von Martins et al. veröffentlicht mit 48 Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren unter Therapie mit RT und RCTx. PBM wurde als effektiv in der Prävention und Kontrolle der schweren OM bestätigt [1926].

Bislang wird PBM nicht von den Krankenkassen erstattet.

Für die Durchführung der PBM bei alleiniger RT werden die in Tabelle Parameter zur Durchführung der PBM bei alleiniger RT (MASCC) dargestellten Parameter benannt [1920][497].

Auch wenn nur wenige Studien den Einsatz topischer Schmerzmittel untersuchen, sind sie als Mittel der ersten Wahl etabliert. Nagaoka et al. erreichten bei 60 Patient*innen unter Chemotherapie bzw. RT und RCTx eine Schmerzlinderung bei OM durch den Einsatz von Indomethacin [655]. In der multizentrischen, randomisierten und doppelt verblindeten Studie von Sio et al. mit 275 Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren wurde Doxepin vs. eine Diphenhydramin-Lidocain-Antacidum-Mischung vs. Placebo untersucht [1985]. Beide topischen Schmerzmittel wirkten signifikant besser als Placebo, der Unterschied zwischen beiden Mischungen war marginal. Eine mögliche Rezeptur für Doxepin 0,5 % wäre z. B. Doxepin 25 mg/2 ml mit Wasser ad Inj auf 5 ml verdünnen. Für eine Rezeptur Empfehlung sind die Daten aus der Studie nicht ausreichend.

Zum Einsatz von Amifostin in der Prophylaxe der radiogenen Xerostomie finden sich zahlreiche Veröffentlichungen. Für die Leitlinie wurden ausschließlich Publikationen von Phase-III-Studien ausgewählt. Die Studien waren entweder offen randomisiert [1959][2023][1966][2021][1961] oder es wurden verschiedene Dosisstufen und Applikationswege untersucht [2024][2020]. Lediglich die Studie von Buentzel et al. [1969] und Lee et al. [2022] waren doppelt verblindet. In der Studie von Buentzel et al. wurden geringere Amifostindosen verwendet, was den Vergleich mit den anderen Studien schwierig macht. Die Studie von Lee et al. wurde vorzeitig mit kleiner Patient*innenzahl abgebrochen.

Insgesamt lassen die Daten sich folgendermaßen zusammenfassen: In allen Studien konnte gezeigt werden, dass Amifostin in allen untersuchten Endpunkten die Ausprägung der Xerostomie signifikant verringert. Ausnahme ist die Studie von Buentzel et al., in der geringere Amifostindosen verwendet wurden und kein signifikanter Vorteil für Amifostin nachweisbar war [1969]. Die subkutane Applikation war ähnlich erfolgreich wie die intravenöse. Bardet et al. verglichen die beiden Applikationswege miteinander und konnten bezüglich der Wirkung und Compliance keinen signifikanten Unterschied nachweisen [2024]. Es fand sich auch überwiegend kein Effekt auf die Ausprägung anderer untersuchter radiogener Nebenwirkungen wie der OM oder der Dysphagie. Die Nebenwirkungen der subkutanen und der intravenösen Therapie mit Amifostin waren z.T. signifikant verschieden, traten aber in beiden Studienarmen auf: mehr Hypotension bei i.v.-Gabe, mehr Hautausschlag und lokale Schmerzen bei s.c.-Applikation. Die subkutane Applikation ist ein Off-Label-Use.

Die klinische Akzeptanz der Substanz wird trotz der nachgewiesenen Wirkung durch mehrere Aspekte eingeschränkt. Es fanden sich in allen Studien zum Teil erhebliche Nebenwirkungen. Zu nennen sind schwere Hypotension, Übelkeit (bei 44 %, unterschiedliche Schweregrade), Erbrechen (in 37 %, [1959]), allergische Reaktionen, Fieber und Tachykardie. Zudem bedarf es einer guten zeitlichen Abstimmung von Medikamentengabe und Radiotherapie.

Hinweis: Amifostin ist in Deutschland derzeit nicht mehr im Handel erhältlich. Vor einer geplanten Anwendung sollte daher geprüft werden, ob das Präparat im Einzelfall verfügbar ist.

Mit Ausnahme der Studie von Scrimger et al. 2018 stammen die Studien zur Speicheldrüsenverlagerung aus einer Zeit, als die IMRT noch nicht die Standardtechnik bei der Bestrahlung von Kopf-Hals-Tumoren war [2030][2031][2032][2034]. Bei konventionellen Techniken waren fast unausweichlich beide Parotiden sowie beide Glandulae submandibulares im Hochdosisbereich. Es war daher naheliegend, sie aus diesem Bereich operativ zu verlegen, mit Clips zu markieren und dann bei der Bestrahlung zu schonen. Die Studien zu dem Thema sind zwar randomisiert, aber nicht verblindet.

Bei der Update-Recherche fand sich eine Studie und eine Metaanalyse [2033][2034]. In der Studie von Scrimger et al. (2018) [2033] wurde die operative Verlagerung der Glandulae submandibulares mit einer postoperativen IMRT und Speicheldrüsenschonung kombiniert (n = 40). In dieser Studie trat nur in einem Fall nach der Bestrahlung mit 60 Gy eine III°-Xerostomie. Nach einem Jahr war der Speichelfluss bei allen Patient*innen im Mittel bei 75 % der Ausgangsmenge und nur 11 % hatten eine höhergradige Xerostomie. Diese Studie stützt die Empfehlung, dass eine operative Verlagerung der Glandula submandibularis bei geeigneten Patient*innen eingesetzt werden kann, um in Kombination mit IMRT zur Prophylaxe der radiogenen Xerostomie beizutragen. In der Metaanalyse von Wu et al. (2015) [2034] wurden sieben Studien [2030][2035][2036][2037][2038][2039][2032] mit 369 Patient*innen ausgewertet.

Bezüglich der akuten Xerostomie wurden drei Studien ausgewertet und ergaben, dass die operative Verlagerung der Glandula submandibularis das Risiko um 69 % reduzieren kann (RR 0,31, 95 % KI: 0,16 – 0,62; p = 0,0009). Bei spät einsetzender Xerostomie nach Radiotherapie wurden vier Studien der Metaanalyse gemeinsam ausgewertet, die eine Risikoreduktion von 81 % (RR: 19; 95 % KI: 0,09 – 0,43, p < 0,0001) zugunsten der operativen Verlagerung belegten. Die Autor*innen der Metaanalyse schlussfolgerten jedoch, dass weitere Studien notwendig sind, um dieses Verfahren zu etablieren.  

Voraussetzung für den Einsatz der operativen Technik sind allerdings zahlreiche Kriterien wie z.B. die Ersttherapie oder fehlender lokaler Lymphknotenbefall, weshalb dieses Verfahren nur bei einem kleinen Teil von Patient*innen sinnvoll eingesetzt werden kann [2040].

In der Studie von Jham (2007, n = 43) fand sich ein tendenziell positiver Effekt von Bethanechol auf verschiedene Xerostomie-assoziierte Endpunkte, der jedoch überwiegend keine statistische Signifikanz erreichte [2042]. Lediglich bei der Sialometrie war der Speichelfluss in der Bethanechol-Gruppe nur direkt nach Abschluss der Bestrahlung signifikant höher, jedoch zu keinem weiteren Zeitpunkt im Follow-up. Jaguar et al. (2015) untersuchten den prophylaktischen Einsatz von Bethanechol zur Vorbeugung von Funktionsstörungen der Speicheldrüsen während der Strahlentherapie an 97 Patient*innen [2041]. Die randomisierte Studie wurde mit dem Evidenzniveau 2 bewertet, war doppelt verblindet und Placebo kontrolliert. Im experimentellen Arm trat signifikant weniger III°-Xerostomie nach drei Monaten auf (38 % vs. 72 %), auch Speichelfluss und Sialoszintigraphie wiesen bessere Werte für den Verum-Arm auf.

Potentielle Nebenwirkungen wie Bronchokonstriktion, Hypotonie, Akkommodationsstörungen, Schwindel oder Übelkeit sowie die Anwendung im Off-Label-Use sind zu berücksichtigen.

Pilocarpin wirkt an den großen und kleinen Speicheldrüsen. Bei bestehender, klinisch relevanter Xerostomie ist die Gabe von 3 x 5 mg p.o. Pilocarpin signifikant besser als Placebo, unabhängig davon, ob die mittlere Parotis-Dosis über oder unter 50 Gy liegt.

Johnson et al. (1993) untersuchten in einer prospektiven, doppelt verblindeten und placebokontrollierten Studie mit 207 Patient*innen die Wirksamkeit von Pilocarpin im Hinblick auf die Speichelproduktion [2006]. Patient*innen erhielten über einen Zeitraum von insgesamt 12 Wochen entweder 5 mg oder 10 mg Pilocarpin, bzw. ein entsprechendes Placebo. Beide Verum-Gruppen waren dem Placebo in zahlreichen Endpunkten signifikant überlegen. So konnte beispielsweise eine allgemeine Verbesserung der Xerostomie nach der Behandlung sowie eine signifikante Verbesserung des Mundempfindens für die Interventionsgruppe verzeichnet werden (5 mg Pilocarpin, RR: 2,00; 95 % KI: 1,21 - 3,29; 10 mg Pilocarpin, RR: 1,93; 95 % KI: 1,15 - 3,24). Ein Unterschied zwischen den beiden Dosierungen fand sich lediglich bei den Nebenwirkungen - insbesondere stärkeres Schwitzen und Schüttelfrost -, die bei der höheren Dosis mit 10 mg vermehrt auftraten.

LeVeque et al. (1993) untersuchte bei 162 Patient*innen Pilocarpin vs. Placebo doppelblind, wobei die Pilocarpin-Dosis schrittweise gesteigert wurde: beginnend bei 3 x 2,5 mg, dann 3 x 5 mg und bei Ineffektivität 3 x 10 mg [2046]. Auch hier zeigte sich der signifikant positive Effekt, vor allem wenn die Therapie drei Monate kontinuierlich erfolgte.

Die Studie von Horiot et al. (2000) zielte darauf ab, die Wirksamkeit von Pilocarpin zu bestätigen und eine Dosis-Wirkungsbeziehung für Parameter der Radiotherapie zu beschrieben [2047]. Hierzu wurden 156 Patient*innen mit schwerer RT-induzierter Xerostomie mit 15 mg Pilocarpin täglich behandelt. Die Dosis war individuell steigerbar, bis zu einer Maximaldosierung von 25 mg täglich nach neun Wochen. Es zeigte sich, dass die Patient*innen unabhängig von der Dosis oder Volumen der RT von Pilocarpin profitierten. Weiterhin kam es bei den Patient*innen, die nach 12 Wochen noch kein Ansprechen gezeigt hatten, auch nach längerer Gabe nicht zu einer Besserung der Xerostomie unter Pilocarpin, sodass dieser Zeitraum als cut-off für non-responder angesehen werden kann. In dieser Studie betraf das 26 % aller Patient*innen, die nach 12 Wochen die Therapie wegen akuter Nebenwirkungen - vornehmlich Schwitzen, Übelkeit und Erbrechen - oder wegen ausbleibender Wirkung beendeten.

Die 265 Patient*innen aus den Studien von Johnson et al. und LeVeque et al. [2006] [2046] wurden in einer Nachfolgestudie weiter behandelt [2050]. Auch langfristig, bis zu einer Dauer von 36 Monaten, zeigte sich eine signifikante Besserung der Xerostomie mit Pilocarpin im Vergleich zur Ausgangssituation. In dieser Erhaltungsstudie brachen 48 Patient*innen (18,4 %) die Therapie wegen Nebenwirkungen – hauptsächlich vermehrtes Schwitzen - ab und 34 (12,8 %) wegen fehlender Wirksamkeit.

In einer Studie von Gerlach et al. (2008) wurde der Verlauf der postradiogenen Xerostomie bei 21 Patient*innen ausgewertet, die zur Prävention oder Therapie der Osteoradionekrose bzw. einer Weichteilnekrose eine hyperbare Sauerstofftherapie erhielten [2059]. Es zeigte sich ein Trend zur Besserung der Symptomatik auf den untersuchten Subskalen des QLQ-C30. Auch Schluckbeschwerden und Geschmacksstörungen besserten sich nach der Therapie signifikant. Ebenso berichteten Patient*innen über einen Anstieg der subjektiv wahrgenommenen Speichelmenge. Dennoch lässt sich aus einer so kleinen Untersuchung allenfalls ein Trend, jedoch keine Therapieempfehlung ableiten.

Amifostin wirkt als Radikalfänger. Es senkt die Rate der klinisch apparenten akuten Pneumonitis bei simultaner Radio(chemo)therapie von Lungenkarzinomen. Die Aussagekraft der sechs verfügbaren Studien ist allerdings begrenzt. Pneumonitis oder Lungentoxizität war in drei von sechs Studien der Endpunkt. In keiner dieser Studien waren Zeitpunkt und Art der Evaluation prädefiniert, kompetitive Risikofaktoren (RT-Dosis, Volumen) berücksichtigt oder Placebokontrollen durchgeführt [2158][2023][2159][1051]. In der größten Studie (n = 242) mit identischer Radiochemotherapie in beiden Armen wurde lediglich „late lung toxicity“ statistisch ausgewertet [2160]. In keiner Studie wurde die Rate klinisch oder radiologisch erkennbarer subakuter oder später Lungentoxizität durch Amifostin reduziert. Pneumonitis / Lungentoxizität wurde in der Practice Guideline zu Chemo- und Radioprotektoren der American Society of Clinical Oncology nicht berücksichtigt.

Amifostin kann unerwünschte Wirkungen wie Nausea und Hypotension bis hin zu Myokardinfarkt haben.

Ein tumorprotektiver Effekt wurde diskutiert: Die einzige Studie, die einen Unterschied von 50 % in der mittleren Überlebenszeit bei Radiochemotherapie von Lungenkarzinomen als Endpunkte untersuchte, wurde abgebrochen [2160]. Die Analyse der sieben Amifostinstudien von Lungenkarzinompatient*innen mit Radio- oder Radiochemotherapie ergab keinen Anhalt für eine Tumorwirkung, gemessen am radiomorphologischen Ansprechen des Tumors [2161]. Ein tumorprotektiver Effekt kann weitgehend ausgeschlossen werden [2162][2158].

Hinweis: Amifostin ist in Deutschland derzeit nicht mehr im Handel erhältlich. Vor einer geplanten Anwendung sollte daher geprüft werden, ob das Präparat im Einzelfall verfügbar ist.

Captopril, ein ACE-Inhibitor, wirkt als Radikalfänger und kann die Lungenreaktion modulieren. Nach Ganzkörperbestrahlung zur Konditionierung und Knochenmarktransplantation reduzierte Captopril in einer placebokontrollierten Phase-II-Studie signifikant die Rate an Lungenfibrose dauerhaft über Jahre [2163]. Zwei retrospektive Kohortenuntersuchungen, die die Pneumonitisrate der Patient*innen, die inzidentell ACE-Inhibitoren einnahmen (65 von 413 bzw. 62 von 162 Patient*innen mit Lungenkarzinom), mit den zeitgleich behandelten Patient*innen verglichen, ergaben Hinweise auf einen möglichen protektiven Effekt der ACE-Hemmer (LoE 4) [2166][2165].

Sowohl die Phase-II-Studie RTOG 0123 [2168], die randomisiert eine einjährige Erhaltungstherapie mit Captopril versus Placebo nach Radiotherapie in Stadium I-III NSCLC/SCLC untersuchte, als auch die randomisierten Phase-I/II-Studie (NCT01880528, Alliance MC1221, [2167]) wurde aufgrund geringer Rekrutierung vorzeitig geschlossen. Ein zusätzlicher Erkenntnisgewinn konnte nicht gezeigt werden. 

Glukokortikoide

In einer kleinen prospektiven, kontrollierten Studie war die Inhalationstherapie mit Beclamethason der systemischen Dexamethason-Therapie als präventive Therapie überlegen [2169]. Ein Placebo-Kontrollarm fehlte. Damit kann ein Benefit des inhalativen Glukokortikoids Beclometason im Vergleich zu oralem Glukokortikoid (Prednisolon) nicht sicher belegt werden.

Pentoxifyllin

Pentoxifyllin ist ein Xanthinderivat, das die Thrombozytenaggregation hemmt, Gefäße dilatiert und die Entzündungsreaktion durch Inhibition des tumor necrosis factor α (TNF α) und des Interleukins vermindert [2173][2174][2175][2176]. In einer kleinen placebokontrollierten Phase-II-Studie reduzierte Pentoxifyllin die klinische Pneumonitis und verringerte den Lungenfunktionsverlust nach sechs Monaten (klinisch, DLCO) [2172]. Ähnliche Effekte zeigten sich in zwei weiteren kleinen Studien [2170][2171]. Die kleinen Patient*innenzahlen, die heterogenen Kollektive und die verschiedenen Endpunkte erlauben keine Aussage über die Wirksamkeit der Substanz.

Weitere Substanzen

Weitere Protektoren gegen die Entzündungsreaktion und/oder Fibrose (Superoxiddismutase, Oxyphenbutazon, Vitamin D) sind klinisch nicht ausreichend untersucht (LoE 4) [2181][2136][2182]. 

Kombinierter Radiochemotherapie

Bei kombinierter Radiochemotherapie richtet sich die antiemetische Prophylaxe nach der jeweiligen höchsten erzielten Risikoklasse der Radiotherapie oder der Chemotherapie. Bei z.B. kombinierter Radiochemotherapie mit Cisplatin ist die emetogene Potenz von Cisplatin ausschlaggebend für die antiemetische Prophylaxe [2190][258][2191][2192].

Li et al. 2017 bezieht sich bei Patient*innen, die eine Ganzkörperbestrahlung erhielten, auf Spitzer et al. 1994 [2196] sowie Prentice et al.1995 [2197]: 5-HT₃-RA waren wirksamer als Placebo oder eine Kombination aus Metoclopramid, Dexamethason und Lorazepam [2194]. Die Hinzunahme von Dexamethason zu einem 5-HT₃-RA bei hoch emetogener Strahlentherapie basiert auf Studien bei moderat emetogener Strahlentherapie [2195].

Die optimale Dauer der antiemetischen Prophylaxe wurde in keiner Studie vergleichend untersucht, meist erfolgt eine Applikation über mindestens fünf Tage. In der ASCO-Guideline von 2020 wird eine Applikation der Antiemese an jedem Tag der hoch emetogenen Bestrahlung und am Tag nach der Bestrahlung empfohlen [258].

In der Metaanalyse von Li et al. 2017 [2194] wurden 17 randomisiert, kontrollierte Studien ausgewertet. Bei Patient*innen, die eine Strahlentherapie des Abdomens/Beckens erhielten, war die Prophylaxe mit einem 5-HT₃-RA signifikant wirksamer als Placebo [2198][2199][2200] oder Dopamin-RA [2201][2202][2203], sowohl was die vollständige Kontrolle des Erbrechens (OR: 0,49; 95 % KI: 0,33 - 0,72 bzw. OR: 0,17; 95 % KI: 0,05 - 0,58) als auch bei der vollständigen Kontrolle der Übelkeit (OR: 0,43; 95 % KI: 0,26 - 0,70 bzw. OR: 0,46; 95 % KI: 0,24 - 0,88). Die Prophylaxe mit einem 5-HT₃-RA war ebenfalls wirksamer als die Rescue-Therapie [2204] oder Dopamin-RA plus Dexamethason [2205]. Die Hinzunahme von Dexamethason über fünf Tage zu einem 5-HT₃-RA bei moderat emetogener Strahlentherapie hat zwar den primären Endpunkt der Studie verfehlt (Kontrolle Nausea 50 % vs. 38 % mit Placebo; Kontrolle Erbrechen 23 % vs. 12 %), war aber bei den sekundären Endpunkten der alleinigen 5-HT₃-RA-Prophylaxe überlegen (z.B. Resuce-Medikation, QoL) [2195]. 

Diese Empfehlung, die von der ASCO-Leitlinie [258] adaptiert ist, begründet sich auf eine Expert*innenempfehlung. Eine Auswahl des Antiemetikums unter Berücksichtigung der bestrahlten Region entspricht der klinischen Praxis. So vermag die Gabe von Dexamethason zusätzlich zum antiemetischen Effekt einem Hirnödem vorbeugen.

Eine generelle prophylaktische Gabe von Dexamethason ist nicht gerechtfertigt [2238][2235][2236][2234]. Insbesondere wird diese Aussage von dem systematischen Review von Ryken, der allerdings nur zwei zu dem Thema verfügbare Studien enthielt, gestützt.

Randomisierte klinische Studien zeigten keinen Nutzen einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie [2240][2241][2239][2244][2245][2243][2242][2237]. 

In retrospektiven Untersuchungen gab es Hinweise darauf, dass die Gabe von Antiepileptika simultan zur Strahlentherapie das Risiko neurokoginitiver Einschränkungen erhöht [2246].

Für diverse präklinisch wirksame Neuroprotektiva konnte in keiner der bisher durchgeführten klinischen Studien ein prophylaktischer Nutzen nachgewiesen werden. Untersucht wurden u.a. Memantin, Dexmethylphenidat, Motexafin gadolinium, Donepezil, Efaproxyn [2254][2255][2247][2248][2249][2250][2253][2251][2252].

Frühe Studien wiesen darauf hin, dass eine Prophylaxe neurokognitiver Defizite durch die Schonung von Arealen der Neuroregeneration in der Hippocampusregion bei Ganzhirnbestrahlungen erreicht werden kann [2258][2259][2260][2261][2262][2263].

In der CC001-Studie der NRG Oncology [2255] konnte festgestellt werden, dass eine Hippocampusschonung mittels intensitätsmodulierter Bestrahlung (IMRT) zu einer geringer ausgeprägten Verschlechterung der Exekutivfunktionen (23,3 % vs. 40,4 % nach 4 Monaten, p = 0,01) und des Lernens (11,5 % vs. 24,7 % nach 6 Monaten, p = 0,049) und Gedächtnisses (16,4 % vs. 33,3 % nach 6 Monaten, p = 0,02) führt. Die Studie ist allerdings nur limitiert aussagekräftig, da das mediane OS kurz (7,9 Monate) war und viele Patient*innen den Endpunkt daher gar nicht erreichen konnten.

Auch bei einer prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung beim kleinzelligen Bronchialkarzinom scheint eine Hippocampusschonung eine verbesserte Neurokognition bei gleichbleibender onkologischer Effizienz zu bewirken [2264][2265][2266]. Qualitativ hochwertige und aktuelle Daten liegen aus der spanischen PREMER-Studie der GOECP-SEOR vor. Hier wiesen 23,5 % aller konventionell bestrahlten Patient*innen Leistungsdefizite im validierten Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT)-Demenztest auf. Im experimentellen Arm mit Hippocampus-Schonung waren dies nur 5,8 % (p = 0,003) [2257]. Die positiven Effekte waren auch nach 6 und 24 Monaten nachweisbar.

In einer niederländischen Phase-III-Studie [2256] war dagegen kein statistisch signifikanter Effekt auf wesentliche neurokognitive Parameter gezeigt worden. Bei der Interpretation der Daten fallen aber zwei wesentliche qualitative Schwachpunkte auf: erstens komplettierten nur 60 % der Patient*innen (101 von 168 randomisierten Patient*innen) die Assessments für den primären Endpunkt, in der spanischen Studie lag die Quote dagegen bei 91 % (137 von 150 randomisierten Patient*innen). Zweitens gab es Mängel in der Qualitätskontrolle, denn die Konturierung der Hippocampi erfordert Erfahrung und es kommt durchaus zu beachtlichen Variationen zwischen Behandlern. In der NRG CC001 - Studie [2255] wurden beispielsweise alle Bestrahlungspläne einem „Pre-treatment Review“ unterzogen, während Strahlentherapeut*innen der niederländischen Studie nur einen „dummy run“ absolvierten. Weitere Daten werden aus aktuell rekrutierenden Studien (z.B. SWOG S1827 mit optionaler Hippocampusschonung und NRG Oncology CC003) erwartet.