8. Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms – Lungenkarzinom

Die frühe und routinemäßige Integration der Palliativversorgung versteht sich als eine Verbindung onkologischer und palliativmedizinischer Versorgung in einem Behandlungskonzept - in Abhängigkeit von der Phase der Krebserkrankung, kontinuierlich angepasst an den Bedarf und die Belastungen der Patienten und seiner Angehörigen im Verlauf [605], [638]. Hierbei handelt es sich um einen kooperativen und nicht konkurrierenden Charakter der Fachbereiche durch die Hinzuziehung einer weiteren Disziplin und die Therapieführung durch den primär behandelnden Pneumologen bzw. Onkologen. 

Das Konzept der frühzeitigen Integration von Palliativversorgung bei Patienten mit nicht-heilbarer Lungenkarzinomerkrankung umfasst ein komplexes Angebot medizinischer und kommunikativer Kompetenz mit dem Ziel, für die jeweilige Patientensituation individuell angepasste und angemessene Therapieempfehlungen zu geben, eine rasche Symptomkontrolle zu erreichen und durch eine vorausschauende Versorgungsplanung (ACP – siehe Kapitel 6.6) die Lebensqualität und erheblich einschränkende Begleitsymptome zu verbessern. Mehrere positive Studien konnten eine signifikante Effektstärke der frühzeitigen Integration von Palliativversorgung auf Lebensqualität und Depression bei Patienten mit metastasierten Lungenkarzinom belegen [605], [639], [640], [641], [638]. Außerdem ließ sich eine Reduktion onkologischer Therapien, ein verlängerter Zeitraum zwischen der letzten Chemotherapie und dem Versterben und damit der Zeitraum der hospizlichen Begleitung, ein verbessertes Verständnis der Prognose, eine geringere Belastung von Angehörigen sowie eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigen. Des Weiteren wurden mehr Vorausverfügungen bezüglich Reanimationssituationen erstellt und es wurden weniger Patienten in der Notaufnahme oder im Krankenhaus aufgenommen [642], [643], [644], [645], [646]. Als Nebeneffekt fiel auf, dass durch die frühzeitige Einbeziehung palliativer Strukturen Kosten reduziert werden konnten [642], [647],[648]. Temel et al haben 2024 gezeigt, dass das gestufte Modell der Palliativversorgung ei-ne bedarfsorientierte Betreuung mit geringerem Ressourceneinsatz ermöglicht– bei gleichzeitig positiven Effekten auf die Lebensqualität der Patient:innen. Es bietet ins-besondere in ressourcenlimitierten Kontexten eine skalierbare Alternative zur frühzei-tigen, kontinuierlichen Mitbetreuung [638]. In diesem Modell wird die spezialisierte Palliativversorgung bei definierten Auslösern integriert; ein kontinuierliches Symptomassessment ist hierbei Voraussetzung.

Für die Empfehlung einer frühen Integration der Palliativversorgung ist die Studienlage für das metastasierte Lungenkarzinom beispielhaft, da bereits zum Diagnosezeitpunkt 40% aller Patienten mit Lungenkarzinom Fernmetastasen aufweisen. Die Symptomlast ist hoch und oft diagnoseführend. Das mediane Gesamtüberleben der Patient:innen hat sich unter den veränderten Therapiemöglichkeiten auf ca. 12 bis 20 Monate verbessert. Neuere Therapieansätze erhöhen die 5-Jahres-Überlebensquote auf bis zu 23,6 % (https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node.html). Dennoch sind die Belastungen der Patient:innen weiter hoch. Somit stellt der Erhalt bzw. die Verbesserung der Lebensqualität ein wesentliches Therapie/Interventionsziel dar.

Die Erkenntnis des Nutzen eines frühzeitigen integrativen Konzeptes zwischen onkologischer Standardtherapie und palliativer Behandlung führte in den USA bereits zu offiziellen Empfehlungen onkologischer und pneumologischer Fachgesellschaften, Lungenkrebs-Patienten im fortgeschrittenen Stadium eine frühzeitige palliativmedizinische Mitbetreuung anzubieten [649] . Auch in der S3-Leitlinie für Palliativmedizin wird dieses Konzept empfohlen, Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung, Langversion 2.2, 2020, AWMF-Registernummer: 128/001OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/palliativmedizin/.

Hintergrund

Die nicht-heilbare Lungenkarzinomerkrankung ist die erste Tumorentität, für die der Nutzen einer frühen Einbeziehung der Palliativmedizin in die Behandlung wissenschaftlich belegt ist [605], [611], [642], [650]. In bewährten Modellen zur Umsetzung findet diese Integration innerhalb von wenigen Wochen nach Diagnose eines unheilbaren Erkrankungsstadiums statt [605], [652], [653], [654], [655].

Die kooperierende palliative Mitversorgung muss durch qualifizierte palliativmedizinische Fachkräfte in allen palliativmedizinisch relevanten Dimensionen (physische, psychische, soziale und spirituelle Bedürfnisse) erfolgen. Sie ist zu dokumentieren. Sollte in diesen Beratungen eine hohe Komplexität festgestellt werden, soll die spezialisierte Palliativversorgung aktiviert werden. Die Einbindung von spezialisierten Fachkräften der Palliativversorgung muss sich an den Bedürfnissen der Patient*innen orientieren, sollte aber auch Fragen der Verfügbarkeit  berücksichtigen [656], [638].

Die Multidimensionalität legt nahe, dass ein multiprofessioneller Ansatz der palliativen Mitbetreuung sinnvoll ist. Die Beratung soll als eigenständiger Termin mit definierten Rahmenbedingungen stattfinden. Die Studienlage legt nahe, dass es definierte Kriterien geben muss, die eine frühzeitige palliative Mitbetreuung auslösen. Die Symptome und Belastungen werden v. a. dann erkannt und behandelt, wenn die Patienten aktiv, routinemäßig und strukturiert befragt werden [657]. 

Aus der Erfahrung heraus, dass allgemeine Empfehlungen nicht ausreichen, wurden von Gärtner et al diagnosespezifische Kriterien für den optimalen Zeitpunkt palliativer Interventionen für verschiedene Malignome entwickelt [658], [659]. Bei Lungenkarzinompatienten wurden in dieser Arbeitsgruppe folgende Kriterien festgelegt: jede Neuerkrankung im metastasierten Stadium und jedes inoperable Rezidiv. Hier zeigten sich nach Einführung der definierten Auslösekriterien positive Hinweise für eine gelungene frühere Integration der palliativen Mitversorgung [658]. Als primärer Auslöser für die Integration von spezialisierter Palliativversorgung wurden von Ferrell et al folgende Kriterien identifiziert [8]: (1) Überraschungsfrage: Sie wären nicht überrascht, wenn der Patient innerhalb der kommenden 12 Monate versterben würde? (Antwort: Nein), (2) häufige Krankenhaus-Einweisungen, (3) stationäre Einweisung aufgrund schwer zu kontrollierender körperlicher oder psychischer Symptome, (4) komplexe Pflegeanforderungen, (5) zunehmende Gewichtsabnahme (6) komplexe soziale Belastungen [660]. Lakhani et al. stellen in ihrer retrospektiven Single-center-Studie fest, dass die Nutzung digitaler Hilfsmittel zur Detektion palliativer Bedürfnisse, das strukturierte Assessment von Symptomen sowie die Schulung der Mitarbeitenden der onkologischen Zentren hinsichtlich der Behandlung von Symptomen die Integration von Palliative Care Palliativversorgung verbessern. Auch die Bewertung der Versorgungsqualität am Lebensende durch das onkologische Zentrum kann den frühzeitigen Einsatz von PC Palliativversorgung vergrößern [655], [661].

Zum Effekt einer frühzeitigen Integration von Palliativversorgung bei Patienten mit einem Lungenkarzinom konnten im Rahmen einer systematischen Recherche der Leitliniengruppe mehrere prospektive, randomisierte Studien identifiziert werden [605], [611], [650], [652] (siehe Tabelle 31).

Die Studien belegen statistisch signifikante Effekte auf die Lebensqualität und Depression bei Patienten mit metastasiertem Lungenkarzinom [605], [611], [650], [652]. Außerdem konnte in einer Studie eine signifikante Reduktion unnötiger Chemotherapien (60 Tage vor dem Lebensende) [642]) und in zwei Studien eine signifikante Verbesserung der Überlebenszeit gezeigt werden [611], [651]. 

Regelmässige standardisierte Symptomerfassung

Nationale und internationale Empfehlungen unterstützen ein strukturiertes Symptomscreening als Teil der klinischen Routine und Studien zeigen, dass hierdurch eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden kann [662], [663]. Auch durch eine regelmäßige digitale Selbsterfassung von Symptomen kann in Koope-ration mit Palliativversorgern eine bessere Lebensqualität erreicht werden [664].

Der routinemässige Einsatz standardisierter Assessments zur Erfassung der Symp-tomlast und nachfolgendem bedarfsgerechten Einsatz (erhöhte Symptomlast, Stadi-enwechsel) palliativer Behandlungsstrategien ist eine Ergänzung der palliativen Erst-beratung in den ersten 8 Wochen nach Diagnosestellung („Stepped Palliative Care“). Das gestufte Palliativversorgungsmodell ermöglicht eine bedarfsorientierte Betreuung mit weniger Ressourcenaufwand, ohne die Lebensqualität der Patient:innen zu beein-trächtigen. Es stellt somit eine skalierbare Alternative zur frühzeitigen, regelmäßigen Palliativversorgung dar, insbesondere in Settings mit begrenzten Ressourcen. Diese Methode ist dem turnusmässigen Konzept der Palliativberatung nicht unterlegen in Bezug auf Lebensqualität und EoL-Kommunikation [638], [665], [666].

Eine zusätzliche Säule der integrierten frühzeitigen Palliativversorgung ist die routinemäßige Einbindung eines Palliativmediziners bzw. einer medizinisch-pflegerischen Palliativfachkraft in die Tumorkonferenzen. Nach den Anforderungen der Deutschen Krebsgesellschaft soll in jedem Organzentrum mindestens einmal pro Woche eine interdisziplinäre Tumorkonferenz stattfinden, an der die Hauptbehandlungspartner regelmäßig teilnehmen und in der alle Patienten mit Erstmanifestation oder Rezidiv eines Lungenkarzinoms prätherapeutisch vorgestellt werden müssen. In Tumorkonferenzen ergeben sich häufig Fragestellungen in palliativer Behandlungssituation, die neben der Einleitung tumorspezifischer Maßnahmen auch Anlass für ein palliativmedizinisches Konsil sein sollten. Somit kann die Tumorkonferenz auch Ausgangspunkt einer strukturierten Einbeziehung der Palliativmedizin, z.B. im Sinne der Frühintegration im Tumorstadium IV sein.

Inzwischen liegen mehr Studien vor: zwei Metaanalysen aus 2017 zeigen, dass ein signifikanter Nutzen für die Lebensqualität der Patienten bei frühzeitiger PC besteht. [617], [640]. Die RCT von Vanbutsele et al. [667] berichtetet über statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile für die Integration von spezialisierter Palliativversorgung bei Krebspatienten.

Hintergrund

Limitierte Resektionen schließen sowohl Keilresektionen als auch anatomische Segmentresektionen ein. Sie werden angewendet zur Entfernung kleinerer Tumoren in der Lungenperipherie und erfordern die intralobäre Durchtrennung von Lungenparenchym in gegebenenfalls zu geringem Abstand zum Tumor mit der Gefahr der inkompletten Resektion (R1/R2) und des Lokalrezidivs.

In einer aktuellen  kontrolliert-randomisierten Studie, welche Lobektomie und limitierte Resektionen im Stadium I vergleicht, konnte die Ebenbürtigkeit limitierter Resektionen wie anatomischer Segmentresektion und atypischer Keilresektion im Vergleich zur Lobektomie bei nodalnegativen T1a/b Tumoren bezüglich 5-Jahresüberleben und Rezidivrate nachgewiesen werden [700]. Andere Studien unterstreichen den funktionellen Vorteil gegenüber der Lobektomie [669], [670] oder zeigen die Gleichwertigkeit zur Lobektomie in Bezug auf die Langzeitprognose im Falle von Tumoren mit einem Durchmesser von unter 2 cm , [671] [672]. Patienten, die aufgrund ihrer Komorbidität keine Lobektomie tolerieren, sollten einer limitierten Resektion zugeführt werden. Hierbei ist allerdings zu beachten, dass eine atypische Keilresektion nur bei peripheren Tumoren kleiner 2 cm im äußeren Drittel des Parenchymmantels und gesichertem N0 Status erfolgen sollte, wobei der Resektionsabstand zum Tumor größer als der Tumordurchmesser sein sollte.

Die Hospitalletalität nach limitierter Resektion wird in einem Bereich von 0 bis 6 Prozent berichtet. Die 30-Tage-Hospitalletalität nach Lobektomie wird mit 3 Prozent in einem Bereich von 0 bis 9 Prozent berichtet [674], [673].

Manschettenresektion versus Pneumonektomie

Bei Tumoren, die aufgrund des zentralen Sitzes eine Pneumonektomie erfordern, stellt die Manschettenresektion eine Alternative zur Pneumonektomie dar. Bronchus-Manschettenresektionen wurden erstmals eingeführt, um bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion möglichst viel gesundes Lungenparenchym zu erhalten. Heutzutage stellt sich die Frage, ob Manschettenresektionen auch für Patienten mit normaler Lungenfunktion, bei denen auch eine Pneumonektomie möglich wäre, empfohlen werden sollten [515].

Die Manschettenresektion erlaubt ein parenchymsparendes Vorgehen und bietet sich als Alternative zur Pneumonektomie an, sofern unter Schnellschnittbedingungen ein tumorfreier Rand der Absetzungsebenen erzielt werden kann. Es existieren keine randomisiert-kontrollierten Studien, die die Pneumonektomie mit der Manschettenresektion vergleichen.

Es wurden systematische Reviews in diese Empfehlung eingeschlossen, die die Manschettenresektionen mit der Alternative einer Pneumonektomie bei kurativer Resektion von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen vergleichen.

Es wurden 2 Übersichtsarbeiten gefunden, die Manschettenresektionen mit der Alternative einer Pneumonektomie bei kurativer Resektion von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen vergleichen [636], [515]. Die eine Übersichtsarbeit stellt Arbeiten zusammen, die eine Manschettenresektion auch bei eingeschränkter Lungenfunktion einschließen, die andere Übersichtsarbeit schließt nur Studien ein, bei denen Patienten mit Manschettenresektionen lungenfunktionell auch eine Pneumonektomie toleriert hätten.

Die erste Übersichtsarbeit fasst 10 retrospektive Studien zusammen (n=1083), wobei nicht immer der pT- oder pN-Status angegeben wurde und somit die Studien hinsichtlich der therapierten Tumorstadien schlecht beurteilt werden können. Die durchschnittliche 5-Jahresüberlebensrate nach Manschettenresektion im Stadium II betrug 41 %. Die Lokalrezidivrate nach Manschettenresektion betrug durchschnittlich 15 % [636].

Bei der zweiten Übersichtsarbeit handelt es sich um eine Metaanalyse, die 860 Manschettenresektionen mit 746 Pneumonektomien aus 12 Studien vergleicht [515]. In dieser Arbeit zeigt sich ein signifikanter Unterschied der therapierten Tumorstadien zwischen den beiden Gruppen (p=0,001). Die durchschnittlichen 5-Jahresüberlebensraten waren in den beiden Gruppen vergleichbar (51,4 % bei Manschettenresektionen vs. 49,1 % bei Pneumonektomien). Die durchschnittliche mediane Überlebenszeit war jedoch bei Patienten mit Pneumonektomien signifikant geringer als bei Patienten mit Manschettenresektionen (70 mo. vs. 50 mo.; p=0,02).

In der zweiten Übersichtsarbeit wird auch die Letalität genauer betrachtet, jedoch nicht auf die Morbidität eingegangen. Die durchschnittliche Letalität betrug 4,1 % nach Manschettenresektion und 6 % nach Pneumonektomie (p=0,3) [515]. Die Letalität nach Manschettenlobektomie ist damit mit der nach Standard-Lobektomie vergleichbar (siehe Risiko der Operation).

Der Vorteil von Manschettenresektionen ist der Erhalt von gesundem Lungengewebe, der sich auf die mediane Überlebenszeit auswirkt, aber keinen Einfluss auf die 5-Jahresüberlebensrate hat. Die Letalität nach Manschettenlobektomie ist mit der nach Standard-Lobektomie vergleichbar und tendenziell geringer als nach Pneumonektomie.

Die Manschettenresektion ist trotz etwas höherer Lokalrezidivrate eine Alternative zur Pneumonektomie nicht nur bei funktionell eingeschränkten Patienten, da sie durch Parenchymerhalt die spezifischen Komplikationen und Spätfolgen der Pneumonektomie verhindert und mit einer signifikant verlängerten medianen Überlebenszeit assoziiert war.

Stereotaktische Radiotherapie im Stadium I

Etwa 12 – 25 % der Patienten mit NSCLC sind auf Grund von Komorbiditäten funktionell inoperabel [690], [678]. Die Lungenstereotaxie (SBRT) erreicht bei Patienten in den frühen Stadien  I und IIA hohe Raten an lokaler Kontrolle in der Größenordnung von 79 – 95 % und einen kurativen Erfolg im Sinne eines krankheitsspezifischen Überlebens nach 5 Jahren in 73 – 82 % [675]. Auf Grund ihrer therapeutischen Überlegenheit im Vergleich zur hochdosierten, konventionell fraktionierten 3D-konformalen Strahlentherapie [676], stellt die SBRT nun den Therapiestandard für die inoperablen frühen Stadien dar.

Die Durchführung der SBRT setzt eine entsprechende für Hochpräzisionstechniken geeignete Ausstattung und Erfahrung des Zentrums sowie eine anspruchsvolle Qualitätssicherung voraus. Für die Körperstereotaxie werden üblicherweise dedizierte stereotaktische Lagerungsmittel wie etwa individuell abformbare und formstabile Vakuumsysteme verwendet. Darüber hinaus ist zur Zielvolumendefinition eine bildgebende Kontrolle der Atemexkursion des Tumors durch atemgetriggerte 4D-Computertomographie-Serien in Bestrahlungsposition notwendig. Detaillierte Standards zur Zielvolumendefinition, Dosisverschreibung und medizinphysikalischen Qualitätssicherung in der Hochpräzisions-Strahlentherapie des Lungenkarzinoms sind u. a. in Leitlinien bzw. Positionspapieren der Fachgesellschaften EORTC [704], DEGRO [675] und AAPM [679] definiert. Bei den im Folgenden genannten Dosierungsangaben handelt es sich in der Regel um die Referenzdosis, die das Zielvolumen umschließt. Die tatsächliche Dosisverteilung ist dabei durch weitere Parameter wie die Zielpunktdosis, den Berechnungsalgorithmus und die Planungstechnik definiert. Daher ist die exakte dosimetrische Umsetzung klinisch validierter Protokolle und Qualitätsstandards unumgänglich. Generell wird üblicherweise zwischen zwei SBRT-Fraktionen ein Intervall von mindestens 40 Stunden eingehalten.

Zur SBRT gibt es eine Vielzahl klinischer Studien, in denen z.T. sehr unterschiedliche Dosis- bzw. Fraktionierungsregime angewendet wurden. Es existieren klinisch hinreichend validierte Dosisverschreibungen, die ein klinisch sinnvolles Verhältnis von Tumorkontrolle und Nebenwirkungen aufweisen. Bedeutsam ist der BED10 – Wert als Maß für die biologisch effektive Dosis und zur Definition eines therapeutischen Zielbereichs. In einer retrospektiven japanischen Studie an 257 mit SBRT behandelten Patienten mit NSCLC im Stadium I zeigte sich eine signifikant geringere Lokalrezidivrate mit einer BED10 ≥ 100 Gy vs. BED10 < 100 Gy (8,4 % vs. 42,9 %, p [691]. Stahl et al. führten eine größere retrospektive, multizentrische Analyse durch zur SBRT des NSCLC im Stadium T1-2 N0 [680]. Die höhere BED10 ≥ 105 Gy (n = 581) vs. BED10 < 105 Gy (n =166) war auch nach Adjustierung von Prognosefaktoren in beiden Gruppen mit einem signifikant verbesserten medianen Überleben assoziiert (28 Monate vs. 22 Monate, p [681].

Für die Wahl eines entsprechenden Dosiskonzeptes sind weiterhin die Tumorlokalisation und die Nähe zu kritischen Normalgeweben entscheidend. Eine kritisch erhöhte Toxizitätsrate bei zentraler Tumorlokalisation zeigte sich in einer prospektiven Studie, in der mit 3x 20 Gy (T1-Tumore) bzw. 3x 22 Gy (T2-Tumore) sehr hohe Dosen appliziert wurden [682]. Als „zentral“ werden dabei alle Tumoren innerhalb eines 2 cm großen Saumes um den proximalen Bronchialbaum klassifiziert. In einer retrospektiven Analyse von 63 Patienten mit zentraler Tumorlokalisation oder Tumoren nahe dem Perikard oder Mediastinum, die mit 8x 7,5 Gy behandelt wurden, zeigte sich keine exzessive Toxizität im Vergleich mit 445 Patienten mit aggressiver dosierter SBRT von Tumoren in peripherer Lokalisation (3x 20 Gy oder 5x 12 Gy) [683]. Beide Gruppen hatten eine vergleichbare lokale Kontrolle nach drei Jahren (92,6 % für zentrale vs. 90,2 % für periphere Lokalisationen, p = 0.9). In einer Dosisfindungsstudie der RTOG für zentrale Lokalisationen wurde mit 5x 12 Gy die höchste Dosisstufe (n=33) erreicht; diese war effektiv bezüglich der lokalen Kontrolle (87,9 % nach 2 Jahren) und führte zu einer akzeptablen dosislimitierenden Toxizität bei 7,2 % der Patienten [684]. Entsprechend wurde auch in einem systematischen Review von 20 Studien (315 Patienten mit zentralen Tumoren) bestätigt, dass bei Wahl angepasster Dosisregime und Berücksichtigung definierter Normalgewebsgrenzen die SBRT auch in zentralen Lokalisationen mit moderatem Risiko durchführbar ist [685]. Die „ultrazentrale“ Tumorlokalisation, d. h. die Überlappung des Zielvolumens mit dem proximalen Bronchialbaum, oder die unmittelbar an den Ösophagus angrenzenden Tumoren sind hiervon allerdings ausgenommen. Für solche Patienten sollte die Durchführbarkeit einer SBRT mit abgeschwächten Dosisregimen an Hochvolumen-Zentren individuell geprüft werden.

Eine für periphere Lokalisationen häufig verwendete Dosierung ist die Gabe von 3x 15 Gy wie von der AG Stereotaxie der DEGRO empfohlen und spezifiziert [675]. Unter Beachtung eines adäquaten Korridors in der Wahl der BED können prinzipiell auch alternative Dosierungsschemata eingesetzt werden. Die insgesamt günstige Langzeitverträglichkeit der SBRT in peripheren Lokalisationen wurde in einer zentrumsübergreifenden Analyse von 505 Patienten [686] bestätigt. Eine Pneumonitis ≥ Grad II wurde lediglich in 2 %, Rippenfrakturen wurden in 8 % der Fälle beobachtet. Dosis- und volumenabhängig lag das 2-Jahres-Risiko für ein Schmerzsyndrom im Bereich der Thoraxwand bei 140 Patienten mit einer SBRT für periphere Tumoren bei 20,1%, die mediane Dauer bis zu dessen Auftreten betrug 12,6 Monate [687].

Eine größere Anzahl von retrospektiven wie prospektiven Studien beinhaltet Patienten, bei denen die SBRT ohne vorangehende histologische Sicherung durchgeführt wurde. Dieses Vorgehen ist in begründeten Ausnahmefällen zu rechtfertigen, wenn bei massiv eingeschränkter funktioneller Situation des Patienten das Pneumothorax-Risiko einer CT-gesteuerten Punktion unverhältnismäßig ist. Zusätzlich müssen bildgebende Kriterien eindeutig auf ein Lungenkarzinom hinweisen, z. B., wie in einer prospektiven kanadischen Studie definiert, der CT-basierte Größenprogress in einem Intervall von mindestens einem Monat und/oder FDG-PET-positive Befunde und eine entsprechende Empfehlung durch ein Thorax-Onkologischen Tumorboard erfolgen [688]. In einer prospektiven niederländischen SBRT-Studie wurden 209 Patienten mit pathologischer Diagnose und 382 Patienten ohne Histologie mit streng definierter radiologischer Diagnose eines Lungenkarzinoms behandelt. Die beiden Subgruppen unterschieden sich nicht signifikant bezüglich des medianen Gesamtüberlebens und der lokalen Kontrolle nach 3 Jahren [689]. Mittels validierter Diagnosemodelle unter Einbindung des FDG-PET (19) ergab sich in einer post-hoc Analyse für die nur klinisch diagnostizierten Patienten im Vergleich zu jenen mit pathologischer Diagnose kein signifikanter Unterschied in der Malignitätswahrscheinlichkeit (92.5 % vs 94.8 %).

Vergleich von SBRT und Resektion bei funktionell grenzwertigen Patienten

Die Kriterien zur zuverlässigen Abschätzung der Operabilität – bezüglich unterschiedlicher Resektionsausmaße sind in Kapitel 6.7 dieser Leitlinie ausführlich dargelegt. In der ACOSOG Z4032–Studie wurde – noch restriktiver – bereits Patienten mit einer FEV1 ≤ 50 % und/oder einer DLCO ≤ 50 % ein hohes Risiko für eine Lobektomie attestiert [698].

Es liegen keine prospektiven Studien zum Vergleich zwischen SBRT und (limitierter) Resektion bei funktionell eingeschränkt operablen Patienten vor. Palma et al. haben die Ergebnisse der SBRT vs. OP bei Patienten mit COPD GOLD III-IV in einem systematischen Review mit Einschluss einer eigenen Serie verglichen [692]. Die 30-Tages-Mortalität war bei den operierten Patienten (gewichtet) 10 %, bei den Patienten, die mit SBRT behandelt wurden, betrug sie 0 %. Mit beiden Modalitäten konnten hohe lokale Kontrollraten von ≥ 89 % und ein jeweils vergleichbares 1-Jahres- bzw. 3-Jahres-Überleben erzielt werden.

Mittels Propensity-Score-Matching konnte allerdings gezeigt werden, dass das Langzeitüberleben bei Patienten, die mit parenchymsparender Operation behandelt wurden, über dem der Patienten mit stereotaktischer Strahlentherapie lag [703], [705], [706], [707].

Die Ergebnisse mehrerer retrospektiver Studien zum Vergleich von SBRT und limitierter Resektion sind in ihren Ergebnissen insgesamt nicht eindeutig und offenbar einem ausgeprägten Selektionsbias unterworfen [693], [694], [695], [696], [697]. Wesentlich ist in diesen therapeutischen Grenzsituationen, über die Empfehlung der Tumorkonferenz hinaus, den Patienten adäquat in die Entscheidungsfindung bezüglich operativer und strahlentherapeutischer Alternative einzubinden.

Hintergrund

Die Operation in kurativer Absicht ist bei funktionell operablen Patienten im Stadium I und II das Verfahren der Wahl. Voraussetzung ist eine adäquate kardiopulmonale Reserve.

Die Lobektomie einschließlich systematischer Dissektion ipsilateraler Lymphknoten ist die empfohlene chirurgische Maßnahme. In seltenen Fällen ist eine Pneumonektomie erforderlich. Bei bestimmter Tumorlokalisation ist eine Manschettenresektion zulässig, sofern ein ausreichender Sicherheitsabstand gewährleistet werden kann.

In einer aktuellen randomisierten Multicenterstudie konnte für Tumoren ≤ 2 cm  im Stadium IA1/2 gezeigt werden, dass eine anatomische Segmentresektion der Lobektomie in Bezug auf das Gesamtüberleben gleichwertig ist [720]. Dies konnte in zwei weiteren kontrolliert randomisierten Multicenterstudien bestätigt werden [700]. Morbidität und Letalität waren in diesen drei genannten Studien bei beiden Resektionsformen vergleichbar.

Anhand der aktuellen Datenlage ist somit eine anatomische Segmentresektion nur bei Tumoren kleiner/gleich 2 cm sowie Lokalisation im äußeren Drittel des Parenchymmantels bei invasiv gesichertem N0 Status und einem Resektionsabstand vom Tumor größer als dessen Eigendurchmesser zu rechtfertigen. Falls dies nicht gegeben sein sollte bleibt weiterhin die empfohlene Standardresektionsform die Lobektomie.

In die Entscheidungsfindung zur Durchführung einer sublobären Resektion sollten allerdings weitere Parameter mit einfließen:

1.    Das Verhältnis zwischen Milchglasanteil und solidem Anteil des Tumors in der Bildgebung (GGO). Tumoren mit einem Milchglasanteil in der Schnittbildgebung haben eine bessere Prognose als vollständig solide Tumoren [721].

2. Der histologische Nachweis einer Tumorzelldisseminissation über die Alveolarräume (STAS). Adenokarzinome mit nachgeweisener STAS-Positivität haben im Falle einer sublobären Resektion ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko im Vergleich zu STAS-negativen Adenokarzinomen [722]. 

Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt für das postoperative Stadium IA 80% bis 90%, für das Stadium IB 73% und für das Stadium II 56% bis 65%. [744]

Die Standarddefinition der Operationsletalität bezieht sich auf Todesfälle innerhalb von 30 Tagen postoperativ. Sie wird auch als perioperative Letalität bezeichnet. Die Operationsmorbidität definiert unerwünschte Folgen der Operation innerhalb von 30 Tagen postoperativ. Sie kann unterteilt werden in geringfügige und schwerwiegende Folgen.

Eine systematische Übersichtsarbeit [636], die 15 Studien [637], [745], [746], [747], [748], [749], [750], [751], [752], [753], [754], [755], [756], [674], [757] zusammenfasst und weitere 4 Artikel [710], [711], [712], [713] zeigen für offene Operationen bei Lungenkarzinomen eine durchschnittliche Letalität von 3,5 % (Minimum 1 %, Maximum 7,6 %) (Evidenzgrad 2b). Mit zunehmendem Alter nimmt auch die perioperative Letalität zu. Dies ergab eine weitere Review von 37 Studien [718] (Evidenzgrad 2b)

Die o.g. systematische Übersichtsarbeit [636] und weitere 3 Artikel [710], [714], [711] zeigen für offene Operationen bei Lungenkarzinomen eine durchschnittliche Morbidität von 30 % (Evidenzgrad 3b). Die höchste Morbidität findet sich bei ausgedehnten Resektionen wie Pneumonektomien (Evidenzgrad 3b) [715].

Die durchschnittliche 30-Tage-Letalität für offene Resektionen bei Lungenkarzinomen beträgt 3,5 % und die durchschnittliche 30-Tage-Morbidität 30 %.

Hintergrund VATS/RATS

Die Entwicklung der minimal-invasiven videoassistierten thorakoskopischen Operationstechnik (VATS/RATS) hat die Diagnostik und Behandlung von Patienten mit unklaren Lungenherden stark beeinflusst. So wird die VATS/RATS heutzutage als Standardverfahren zur Rundherdabklärung eingesetzt. Zusätzlich jedoch wird die VATS/RATS immer häufiger auch für Lungenkarzinomresektionen eingesetzt. Hier wurden insbesondere Artikel berücksichtigt, welche die Rolle der VATS/RATS-Lungenresektion hinsichtlich der onkologischen Radikalität, technischen Durchführbarkeit und Sicherheit untersuchen. Wenige Artikel gingen auf die Kosteneffizienz der VATS/RATS-Resektion im Vergleich zur konventionellen offenen Lungenresektion ein. Des Weiteren ist aufgefallen, dass die verschiedenen VATS-Techniken einer klaren Definition bedürfen. So wurden auch videoassistierte Lungenresektionen über eine Minithorakotomie in dieser Übersichtsarbeit als VATS Resektionen mit eingeschlossen. Nur wenige Publikationen gehen auf die Qualität der geforderten Lymphknotendissektion ein. Mithin sind die Publikationen kaum vergleichbar.

Zur Überprüfung der Effektivität der VATS-Lobektomie im Vergleich zur offenen Lobektomie im Stadium I/II wurden zwei systematische Übersichten [729], [723] und vier randomisiert kontrollierte Studien [724], [725], [726], [728] eingeschlossen.  Alle Studien haben Patienten im Stadium I und II untersucht und die VATS-Lobektomie  mit der offenen Lungenresektionen hinsichtlich Langzeitüberleben und Auftreten von Rezidiven analysiert. Die 5-Jahres Überlebensrate nach VATS Resektion im Vergleich zur offenen Lobektomie bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen betrug 72% vs. 67%. Kein Unterschied im 5-Jahres DFS. Zudem kam es nach VATS-Lobektomie zu einem  geringeren Auftreten von Rezidiven 15% vs. 19% [729]. (Evidenzgrad 2a)

Alle oben genannten Studien zeigen nach VATS-Lobektomie ein geringeres Auftreten von Schmerzen [724], einen  geringeren Blutverlust und einen kürzeren Krankenhausaufenthalt [725], Yang 2019) und weniger postoperative Komplikationen [726], Yang 2019). Widersprüchliche Ergebnisse existieren zur Operationszeit. Während Palade 2013 eine längere Operationszeit mit VATS im Vergleich zur Thoraktomie beschreibt, berichten Long 2017 und Yang 2019 über eine kürzere Operationszeit mit VATS im Vergleich zur Thoraktomie.

Die VATS/RATS-Lobektomie scheint im Vergleich zur konventionellen offenen Lobektomie im Tumorstadium I/II eine mindestens genauso sichere Operationstechnik mit tendenziell geringerer Morbidität und Letalität zu sein. Es ist wichtig, dass auch bei VATS-Techniken die systematische Lymphadenektomie durchgeführt wird, und zwar genauso sorgfältig wie bei offenen Operationen. Die Überlebensanalysen zeigen eine Tendenz zu einer verbesserten Überlebensrate im Vergleich zur offenen Lungenresektionen, wobei die Patienten mit VATS-Resektion hier sicherlich eine selektionierte Gruppe darstellen. Zur weiteren Evaluation sind hier mehr prospektive randomisierte Studien erforderlich.

Die Daten zum Einsatz der SBRT im operablen Stadium I als Alternative zur Lobektomie sind limitiert. Die Erfahrungen hierzu stützen sich im Wesentlichen auf ein retrospektives japanisches Kollektiv sowie die kombinierte Analyse von zwei abgebrochenen prospektiv randomisierten Studien.

Onishi et al. publizierten 2010 die retrospektiven Daten von 87 Patienten (Stadium IA: n = 64; Stadium IB: n = 23), die medizinisch für eine Lobektomie qualifiziert waren, sich jedoch für die SBRT entschieden [758]. Die kumulative lokale Kontrolle 5 Jahre nach SBRT (mediane BED10: 116 Gy) war bei 92 % für T1-Tumoren und 73 für T2-Tumoren. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 72 % bzw. 62 % (Stadium IA bzw. IB).

Es wurden zwei Versuche unternommen, die Effektivität der SBRT in prospektiv-randomisierten Studien im Vergleich zur Lobektomie  zu untersuchen: die STARS-Studie sowie die ROSEL-Studie. Es erfolgte eine Veröffentlichung der zusammengefassten Daten dieser zwei Studien, nachdem beide wegen schlechter Rekrutierung abgebrochen worden waren [759]. Insgesamt wurden 58 Patienten ausgewertet, von denen 31 eine SBRT erhielten und 27 Patienten operiert wurden. Bestrahlte und operierte Patienten waren gut balanciert, allerdings war bei 8 bestrahlten Patienten aus der ROSEL-Studie keine histologische Sicherung erfolgt. Die mit SBRT behandelten Patienten zeigten ein günstigeres aktuarisches 3-Jahres-Überleben als die operierten Patienten (95 % vs 79 %, p = 0.037); das geschätzte rezidivfreie Überleben nach 3 Jahren betrug 86 % in der SBRT-Gruppe und 80 % bei den resezierten Patienten (p = 0.54). Auf Grund der insgesamt kleinen Fallzahl müssen diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Die günstigen Ergebnisse der STARS-Studie wurden in einer Weiterführung dieses Konzepts („revised-STARS-trial“) an 80 operablen Patienten bestätigt [760]. In diesem Kollektiv, in dem mehrheitlich Patienten mit Adeno-Ca (79 %) und peripherer Lokalisation (67 %) mit einer SBRT behandelt wurden, betrug das 3-Jahres-Überleben 91 % und das 5-Jahres-Überleben 87 % (die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 5,1 Jahren). Diese Ergebnisse wurden mittels propensity score matching mit einer chirurgisch behandelten Patientengruppe des MD Anderson Cancer Center verglichen. In diesem Kollektiv, in dem eine VATS-Lobektomie mit mediastinaler Lymphknotendissektion durchgeführt wurde, wurden ein 3-Jahres-Überleben von 91 % und ein 5-Jahres-Überleben von 84 % berichtet. In der multivariablen Analyse zeigten sich keine Überlebensunterschiede zwischen der mittels SBRT und der operativ behandelten Kohorte. Trotz der limitierten Fallzahl unterstreicht der reivised-STARS-trial die relativ guten Aussichten, die mittels SBRT erzielt werden können bei Patienten, die eine Operation verweigern oder bei denen auf Grund grenzwertiger Operabilität die SBRT als Alternative proaktiv diskutiert werden muss.

Weitere systematische Übersichten [699], [761], [717] zeigen zwar auf Grundlage von popensity gematchten Kohortenstudien einen Vorteil für die operierten Patienten im Gesamtüberleben und weniger Rezidive. Dennoch kann aufgrund der geringen Fallzahlen für eindeutig operable Patienten keine überzeugende Empfehlung in diesem Zusammenhang ausgesprochen werden (Evidenzgrad 2a).

Hintergrund Lymphadenektomie

Die wichtigsten Faktoren bei der Bewertung, welche Form der Lymphadenektomie zu favorisieren ist, sind Überleben, Rezidivrate und Morbidität. Die systematische Lymphadenektomie, wie sie erstmals von Naruke 1976 beschrieben wurde, steht dem Lymphknotensampling von tumorverdächtigen Lymphknoten gegenüber.

Es wurden ausschließlich prospektiv randomisierte Studien eingeschlossen, die eine systematische Lymphadenektomie mit einem Lymphknotensampling bei kurativer Resektion von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen vergleichen.

Es wurden 3 prospektive Studien gefunden. Eine prospektiv randomisierte Studie verglich die systematische Lymphadenektomie mit einem Lymphknotensampling bei 471 Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen im Stadium I-IIIA [735]. Im a posteriori bestimmten postoperativen Stadium I (n=58 vs. 98) war die 5-Jahresüberlebensrate mit 82 % vs. 58 % signifikant durch die systematische Lymphadenektomie [734], [733], [762] erhöht worden (p=0,01). Eine intent to treat Analyse wurde nicht vorgelegt (Evidenzgrad 2b). Die anderen 2 prospektiven Studien zeigten keinen signifikanten Überlebenseinfluss der systematischen Lymphadenektomie. Eine Metaanalyse der o.g. Studien zeigte, dass keine signifikante Heterogenität zwischen den Studien besteht und daher eine gepoolte Analyse durchgeführt werden konnte. Diese ergab, dass das Überleben insgesamt nach systematischer Lymphadenektomie signifikant besser war als nach Lymphknotensampling [763] (Evidenzgrad 1b). Zur Genauigkeit des Lymphknotenstagings existiert eine prospektive, nicht randomisierte [732] (Evidenzgrad 2b) und eine prospektive, randomisierte Studie [731] (Evidenzgrad 1b). In beiden Arbeiten wurde eine Multilevel N2-Situation signifikant häufiger nach systemischer Lymphadenektomie als nach Lymphknotensampling aufgedeckt [732] [731].

Der Vergleich der Komplikationen nach systematischer Lymphadenektomie und Lymphknotensampling zeigt keine signifikanten Unterschiede (38 % vs. 47 %) (Evidenzgrad 1b) [733]. Wenn die spezifischen Komplikationen, die durch eine systematische Lymphadenektomie verursacht werden können (Nachblutung, Chylothorax, Rekurrensparese) im Detail betrachtet werden, so finden sich tendenziell, aber nicht signifikant mehr Komplikationen nach der systematischen Lymphadenektomie [733]. Eine weitere prospektiv randomisierte Studie zeigte jedoch signifikant mehr Komplikationen nach systematischer Lymphadenektomie (27 % vs. 3 %) [734]. In keiner der drei Studien fanden sich Unterschiede in der Letalität zwischen Lymphadenektomie und Lymphknotensampling [735], [736], [733], [762] (Evidenzgrad 1b).

Da die tendenziell gehäuften Komplikationen nach systematischer Lymphadenektomie gut beherrschbar sind und durch die systematische Lymphadenektomie im Stadium I evtl. eine Prognoseverbesserung und auf jeden Fall ein akkurateres Staging erreicht werden kann, wird sie als Standardverfahren empfohlen. Die systematische ipsilaterale Lymphknotendissektion ist unveräußerlicher Anteil einer Operation in kurativer Absicht, sei es durch limitierte oder nicht-limitierte Resektion. Unabhängig von T-Faktor und Tumorlokalisation sollte die Dissektion stets vollständig und nicht selektiv vorgenommen werden. Unterschiedliche Bezeichnungen, Begrifflichkeiten, Inhalte der Lymphkotendissektion sowie unterschiedliche Zuordnung derselben Lymphknotenkompartimente erschweren jedoch die Beurteilung der Literatur zur Lymphknotenevaluation.

Hintergrund Brustwandinfiltration

Lungenkarzinome mit Brustwandinfiltration zählen zu den T3 Tumoren. Eine besondere Untergruppe stellen die Pancoast-Tumoren dar, welche eine andere multimodale Therapie erfordern als die sonstigen Lungenkarzinome mit Brustwandinfiltration. Daher werden in diesem Kapitel die Pancoast-Tumoren nicht mit eingeschlossen und in Kapitel 8.4 separat aufgeführt. Die hier vorliegende systematische Übersicht der Literatur fasst ausschließlich Brustwandinfiltrationen durch Lungenkarzinome zusammen.

Etwa 10 % der resektablen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome weisen eine Brustwandinfiltration auf [636]. Ca. 60 % dieser Patienten weisen einen pN0 Lymphknotenstatus und ca. 40 % einen pN1 Lymphknotenstatus auf [636].

Es liegt eine systematische Übersichtsarbeit vor, welche 12 Studien beinhaltet, die das 5-Jahresüberleben nach Resektion von Lungenkarzinomen mit Brustwandinfiltration beschreiben. Die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate war 40 % für alle pT3 Tumore mit Brustwandinfiltrationen, 44 % für pN0 Patienten und 26 % für pN1 Patienten (Evidenzgrad 3a) [636]. In dieser Übersichtsarbeit zeigte sich ein Trend zu einer besseren Überlebensrate in den Studien, die nur Patienten mit R0 Resektionen analysierten im Vergleich zu anderen Studien die auch Patienten mit R1 Resektionen einschlossen. In einem weiteren systematischen Review von 4 Studien betrug die 5-Jahres-Überlebensrate nach inkompletter Resektion 7 %, im Vergleich zu 27 % bei R0 Resektion (Evidenzgrad 3b) [737]. Das Langzeitüberleben scheint daher von der Radikalität abzuhängen. Zwei retrospektive Studien [738], [739] haben gezeigt, dass bei Patienten mit kompletter Resektion (R0) die Tiefe der Brustwandinfiltrationen ein prognostischer Parameter ist (Evidenzgrad 3b). Zusätzlich scheint auch die Technik der Brustwandresektion eine Rolle zu spielen. Mehrere kleine Fallstudien zeigten, dass ein aggressiveres Vorgehen, im Sinne einer en-bloc Resektion mit einem besseren Überleben assoziiert war als weniger aggressive Methoden (Evidenzgrad 3b) [740], [741]. Eine spätere Studie zeigte jedoch keine Überlebensunterschiede zwischen Patienten mit einer en-bloc Vollwand-Brustwandresektion oder einem weniger aggressiven Vorgehen, falls eine komplette Resektion erreicht wird [742] (Evidenzgrad 3b).

Hinsichtlich der Aggressivität des operativen Vorgehens zeigen alle Studien keinen signifikanten Unterschied in der Letalität (Evidenzgrad 3b).

Die Radikalität der Brustwandresektion ist ein signifikanter prognostischer Faktor (Evidenzgrad 3). Die Tiefe der Brustwandinfiltration könnte die Prognose beeinflussen, wobei hier eine größere Rolle die chirurgische Technik spielt, die lediglich bei einer Pleurainvasion ohne Rippeninfiltration auch eine extrapleurale Lyse erlaubt und bei tieferer Infiltration eine Vollwandresektion erfordert (Evidenzgrad 3b).

Hintergrund inkomplette Resektion (R1/R2-Situation)

Im Fall einer inkompletten Resektion (R1/R2-Situation) sollte – wenn technisch möglich – eine Nachresektion mit dem Ziel der R0-Resektion erfolgen. Ist diese nicht möglich, wird trotz fehlender vergleichender Daten eine Strahlentherapie in konventioneller Fraktionierung (60 Gy in 6 Wochen) empfohlen. Aufgrund der generellen Wirksamkeit der Bestrahlung für die Reduktion lokaler Rezidive kann diese bei Brustwandinfiltration trotz histologisch dokumentierter R0-Resektion im Einzelfall in Frage kommen [743]. Prinzipiell sollte die weitere Vorgehensweise allerdings im Thorax-Onkologischen Tumorboard diskutiert und die weiteren Therapieoptionen (z.B. Nachresektion, Strahlentherapie, systemische Therapie) nach Abwägen von Nutzen und Risiko für den Patienten festgelegt werden.

Hintergrund alleinige neoadjuvante Chemotherapie

Die neoadjuvante Chemotherapie zur präoperativen Tumorreduktion als Bestandteil der „multimodalen“ Therapie ist bislang überwiegend im Stadium III untersucht worden. In einer randomisierten Studie zeigte sich in der Multivarianzanalyse eine signifikante Überlebensvorteil zugunsten einer neoadjuvanten Chemotherapie für Patienten im Stadium N0 oder N1 (p = 0.027, RR: 0.68) jedoch nicht für Patienten im Stadium N2 (p = 0.85, RR: 1.04) [764]. In zwei weiteren randomisierten Phase-III-Studien wurde die Effektivität einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit einem NSCLC im Stadium I – IIIA geprüft, wobei die meisten Patienten sich im Stadium I und II befanden. Während in der einen Studie weder für die progressionsfreie Überlebenszeit (HR 0.98; 95 % CI 0.77, 1.23) noch für die Gesamtüberlebenszeit (HR 1.04, 75 % CI 0.81, 1.35) ein Vorteil zugunsten einer präoperativen Chemotherapie gezeigt werden konnte [765], wurde in der anderen Studie ein Trend zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit im Chemotherapiearm beobachtet (Med. PFS: 33 M versus 21 M, präop. Chemotherapie + Operation versus Operation, HR 0.79, 75 % CI 0.60, 1.04), wobei die Gesamtüberlebenszeit vergleichbar war (HR 0.83; 75 % CI 0.61, 1.14) [769].

Seit 2009 wurden zwei weitere Studien und zwei Meta-Analysen zur Induktionstherapie veröffentlicht sowie eine weitere Studie zum Stellenwert der Strahlentherapie im Rahmen einer Induktionstherapie [766], [767].

Kein Unterschied im Überleben wurde in der Gesamtgruppe bei allerdings überwiegend Stadium I Patienten (75,1%) beobachtet, für die jedoch auch in der adjuvanten Therapie kein Überlebensvorteil belegt ist (5 Jahre Krankheitsfreies Überleben 38,3% vs. 32,1%, HR 0,92, p=0,176). Überleben im adjuvanten Arm vs. Operation war 36,6 vs. 34,1% (HR 0,96 p=0,74).

Zwei Metaanalysen untersuchten den Stellenwert einer Induktionstherapie und Operation vs. Operation. In der Metaanalyse von Song et al [770], wurden 13 randomisierte Studien mit insgesamt 3224 Patienten berücksichtigt. Die HR für das OS betrug 0,84 (95% CI 0,77-0,92, p<0,0001). Bei einer Subgruppenanalyse von Pateinten im Stadium III betrug die HR 0,84 (95% CI 0,75-0,95, p<0,005). Subgruppenanalysen für Stadium I und II waren aufgrund fehlender OS-Daten für die Gruppen in den allermeisten Studien nicht möglich.

Die zweite Meta-Analyse inkludierte 15 Studien mit 2385 Patienten. Diese konnte eine HR von 0,87 (95% CI 0,78-0,96, p=0,007) für das Gesamtüberleben zeigen. Der absolute Effekt bzgl. des Gesamtüberlebens wurde mit 5 % nach 5 Jahren (40 % vs. 45 %) angegeben [768].

Hintergrund

Die postoperative Strahlentherapie ist eine der ältesten supplementären Therapien nach Resektion des NSCLC. In einer Cochrane Analyse wurde die Effektivität und Toxizität der adjuvanten Radiotherapie anhand der Daten von 2232 Patienten aus 10 randomisierten Studien bzw. anhand der publizierten Studien untersucht [791]. Der Stellenwert einer simultanen postoperativen Chemoradiotherapie wurde in einer randomisierten und in einer nicht randomisierten Studie sowie in einer retrospektiven Analyse untersucht [792], [793], [794].

Die randomisierten Studien zur Radiotherapie, die in der initialen PORT-Metaanalyse aus dem Jahre 1998 zusammengefasst wurden, und den Hauptteil der verfügbaren Evidenz ausmachen, rekrutierten Patienten zwischen 1965 und 1995 mit dem Hauptteil der Patienten in den 70iger und 80iger Jahren und verwendeten eine heute veraltete Strahlentherapietechnik. In der adjuvanten Situation wurden Strahlendosen von 30-60 Gy in 10-30 Fraktionen verwendet. Ein Überlebensvorteil wurde in diesen Studien für die postoperative Strahlentherapie nicht gefunden. Wohl durch die therapieassoziierte Morbidität wurden die Überlebensraten durch die postoperative Strahlentherapie in der Gesamtanalyse der Patienten im Stadium I – III tendenziell und in der letzten Analyse von 2006 nicht signifikant vermindert (HR 1.1 (1.00-1.22, p=0.058)). In einer Subgruppenanalyse war dieser Effekt am deutlichsten im Stadium I (HR 1.42 (1.1.6-1.75)) und im Stadium II (HR 1.26 (1.04-1.52)), nicht aber im Stadium III (HR 0.97 (0.57-1.47)) ausgeprägt. Es gab signifikante Inkonsistenzen zwischen den Resultaten der verschiedenen Studien im Stadium I und II. Die letzte in der initialen PORT Metaanalyse von 1998 noch nicht eingeschlossene italienische Studie [795] zeigte mit moderner Strahlentherapietechnik einen signifikanten Vorteil bezüglich des rezidivfreien Überlebens bei Patienten im Stadium I.

Weder eine postoperative Radiotherapie noch eine postoperative Radiochemotherapie führen nach der vorliegenden Evidenz im Stadium I oder II zu einer Verlängerung der Überlebens- bzw. der rezidivfreien Überlebenszeit.

Das Stadium III des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms beinhaltet lokal fortgeschrittene Tumorformen. Es umfasst prognostisch heterogene Gruppen, die auch unterschiedlich in multimodalen Konzepten behandelt werden.

Aktuell wird das Stadium III nach der Version 9 der TNM-Klassifikation [438] [447] eingeteilt. Für das Stadium III ergeben sich dadurch eine Unterteilung in IIIA, IIIB und IIIC. Aber auch diese Untergruppen sind bezüglich der Tumorausbreitung noch heterogen und rechtfertigen teilweise ein unterschiedliches Vorgehen. Das Stadium III A umfasst die Kategorien T4 N0, T3 N1, T3 N2a,  T4 N1, T1 N2a und T1 N2b. Stadium III B beinhaltet T3 N2b, T4 N2a, T4 N2b, T1 N3 und T2 N2b sowie T2 N3. Im Stadium IIIC werden die T3- und T4-Tumoren mit kontralateralem mediastinalem Lymphknotenbefall (N3) zusammengefasst. Die prognostische Relevanz ist anhand der IASLC-Daten in Tabelle "5-Jahres-Überlebensraten in Abhängigkeit von der Untereinteilung im Stadium III" dargelegt. Die Prognose hängt auch davon ab, mit welcher Genauigkeit das Stadium erhoben wird, wie sich hier nach der Klassifikation „klinisches“ versus „pathologisches“ zeigt, sowie die Selektion zur Lokaltherapie unter Einschluß der Chirugie im Rahmen der multimodalen Therapie.

Definition der Resektabilität bei lokal fortgeschrittenem NSCLC

Die Beurteilung der Resektabilität, insbesondere im Stadium III, ist für die Festlegung eines evidenz-basierten Therapiekonzeptes von elementarer Bedeutung. Sämtliche zulassungs-relevanten Phase-III- Studien zur Untersuchung multimodaler Therapiekonzepte unter Einschluss der Operation [841], [842], [843], [844][845] oder der Radiochemotherapie (PACIFIC-Regime) [846], [847], [798] hatten als grundlegendes Einschlusskriterium entweder die Resektabilität oder die Nicht-Resektabilität gefordert. Eine klare Definition der Resektabilität anhand von objektiven Kriterien findet sich dagegen in keinem der Studienprotokolle und ist nicht in internationalen Leitlinien einheitlich verankert.

Die Beurteilung der Resektabilität hängt damit maßgeblich von der individuellen Erfahrung des Zentrums und der Interpretation der diagnostischen Bildgebung ab. Dies resultiert in heterogenen Behandlungsempfehlungen [848], [849] und steht auch einem objektiven Studienvergleich entgegen. Die EORTC und weitere nationale Fachgesellschaften bemühen sich deshalb derzeit um die Etablierung eines internationalen Konsenses zur Definition der Resektabilität [837], [838][850].

In den bislang publizierten Leitlinien und Consensus-Statements besteht Übereinstimmung, dass die Beurteilung der Resektabilität des Lungenkarzinoms im lokal fortgeschrittenen Stadium sowohl die technische Resektabilität als auch die funktionelle und die onkologische Operabilität umfassen muss und im Konsens im multidisziplinären Tumorboard festgelegt werden soll [838], [851]. Die Beurteilung der funktionellen Operabilität soll sich an den bekannten fachübergreifenden Leitlinien orientieren [852], [853], [854]. Die onkologische Operabilität wird durch Krankheitsstadien definiert, bei denen ein prognostischer Vorteil durch eine chirurgische Therapie zu erwarten ist und umfasst auch die Definition der vollständigen lokalen Tumorresektion. Eine vollständige Tumorresektion (R0) soll bei allen Patienten nach IASLC Kriterien an den Resektaten überprüft werden, um die Lokaltherapie im Stadium III zu optimieren. Eine R0 Resektion liegt nur dann vor, wenn der Primärtumor in sano mit mikroskopisch freien Absetzungsrändern reseziert wurde, mindestens drei mediastinale und mindestens eine hiläre Lymphknotenstation disseziert wurde und der am weitesten kranial und kaudal entfernte mediastinale Lymphknoten in der abschließenden Untersuchung negativ war [855], [438], [856]. Eine extranodale Ausbreitung eines hilären oder mediastinalen Lymphknotens entspricht einer R1 Resektion. Patienten mit inkompletter Resektion (R1/R2) oder Patienten mit unsicherer residualer Tumorsituation R(un) weisen eine signifikant schlechtere Gesamtprognose auf [438], [856].

Nur wenn alle der oben genannten  Voraussetzungen mit hoher Wahrscheinlichkeit erfüllt werden können, ist der Tumor als resektabel einzustufen. Konsens besteht ferner darin, dass diese Beurteilung vor Therapieeinleitung erfolgen muss und hierfür eine erweiterte Diagnostik mit invasiver systematischer Untersuchung der mediastinalen Lymphknoten durchzuführen ist [850], [857].

Die weiter ausgeführte Beurteilung zur technischen und onkologischen Resektabilität gilt zudem nur für funktionell operabel eingestufte Patienten.

Technische Resektabilität

Die technische Resektabilität des Primärtumors wird wesentlich durch das lokale Wachstum bestimmt, das sich im T-Deskriptor widerspiegelt. Die Frage der lokalen technischen Resektabilität wird häufig kontrovers beurteilt, da eine hohe Heterogenität hinsichtlich der technischen Expertise, aber auch der interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen verschiedenen chirurgischen Disziplinen bei komplexer Lokalsituation besteht. Von Aigner et al. wurde deshalb vorgeschlagen, zwischen einer „Standard-Resektabilität“ und einer „Resektabilität mit erweiterten technischen Anforderungen“ zu differenzieren [858].

cT3 Tumore sind in der Regel als technisch resektabel einzustufen, wobei die R0-Resektion einen entscheidenden Faktor für das Langzeitüberleben darstellt. Bei allen in der IASLC-Datenbank erfassten Patienten mit T3-Tumoren aufgrund der Größe wurde eine R0-Resektion in 97,1 % der Fälle erreicht, bei parietaler Pleurainfiltration in 91,6 %, bei Thoraxwandinfiltration in 90,2 % sowie bei separaten Tumorknoten im selben Lungenlappen in 96,7 %. Bestanden multiple T3-Kriterien, lag die R0-Rate bei 83,8 % [23]. Tumoren mit Infiltration des parietalen Perikardiums oder des N. phrenicus wurden nur wenige operiert. Die Pneumonektomierate lag bei 0,2%. Obwohl die chirurgische Literatur die lokale Resektabilität in einer Vielzahl unterschiedlicher T3-Tumorsituationen bestätigt, zeigte eine EORTC-Umfrage eine erhebliche Variabilität in der Einschätzung der Resektabilität bei T3-Tumoren [11].  Diese ergibt sich zum einen aus dem N2-Status. Zum anderen wurde die Resektabiltät von invasiven Tumoren in die Brustwand, den Nervus phrenicus oder das Perikard zurückhaltender beurteilt. Nicht in diese Strukturen invasive T3N1 Tumoren wurden mit großem Konsens als grundsätzlich resektabel eingestuft [837], [838], [851].

T4-Tumoren stellen eine heterogene Gruppe dar, die sich durch eine Tumorgröße von > 7 cm, Satellitenherde in einem anderen ipsilateralen Lungenlappen oder durch Invasion benachbarter Strukturen wie Mediastinum, große Gefäße, Trachea, Nervus recurrens, Herz, Ösophagus, Wirbelkörper oder Carina unterscheiden [440]. Diese Heterogenität spiegelt sich in einer variablen Prognose wider: Ohne Berücksichtigung der Therapiemodalität variiert  das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) in Abhängigkeit des klinisch festgestellten T-Kriteriums, bei nodal-negativen Patienten zwischen 27 % und 43 % [440] (Supplement Fig. S-16). Fünf-Jahres-Überlebensraten über 35% hatten jedoch nur Patienten mit den T4-Kriterien Tumorgröße oder Satellitenherde. Bis auf Tumoren nach den ersten drei Kriterien der oben genannten Aufzählung waren Tumoren nach den übrigen Kriterien in der IASLC Datenbank mit unter 100 Patienten selten, so dass es sich um Ergebnisse an hochselektionierten Patienten handelt. Bei Betrachtung der chirurgisch therapierten Patienten lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei präoperativer cT4 Situation (N any, R any) bei 48% [440] (Suppl. Fig. S18). Nach erfolgter Operation zeigt das Gesamtüberleben eine eindeutige Abhängigkeit vom T-Kriterium: Die höchste 5-Jahres Überlebensrate (49%) zeigten Patienten mit T4 Tumoren aufgrund der Tumorgröße während in der Gruppe mit multiplen T4 Kriterien die 5 Jahres Überlebensrate bei 37% lag. Ungünstige prognostische Faktoren umfassen Lymphknotenmetastasen, inkomplette Resektion sowie Infiltratives Wachstum im Vergleich zum T4 Kriterium aufgrund der Tumorgröße.

In der aktuellen EORTC-Umfrage bestand eine gewisse Heterogenität bei der Beurteilung der Resektabilität von T4 Tumoren [837]. T4-Tumoren nach jedwedem Kriterium mit Multilevel-N2, N2-bulky oder N2-invasion-Befall wurden mit großer Mehrheit als inoperabel eingestuft. Bis auf T4-Tumoren nach dem Größenkriterium wurden T4 Tumoren mit single level N2 Befall mehrheitlich als inoperabel eingestuft. Bei N1 Befall hielt eine Mehrheit der befragten T4 Tumoren nach dem Größenkriterium für resektabel, während bei in Nachbarstrukturen invasive T4 Tumoren von 43% der Befragten als nicht resektabel eingestuft wurden, 44% waren unentschieden. Während eine Invasion des Herzens mehrheitlich als unresektabel eingestuft wurde, sahen bei T4-Tumoren mit Infiltration von Ösophagus, großen Gefäßen, Trachea, Carina, Wirbelsäule, Mediastinum, Nervus recurrens und Zwerchfell weniger als 75% der Befragten eine primäre Resektabilität als gegeben an. An High-volume Zentren wurden cT4-Tumoren häufiger als operabel eingestuft, was vermutlich auf eine größere Erfahrung mit komplexen Fällen und dem Zugang zu extrakorporalen Verfahren wie der extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) zurückzuführen ist [837]. Komplexe Rekonstruktionen der Atemwege mit ECMO-Unterstützung oder unter Jet-Ventilation bei cT4-NSCLC mit Hauptkarinabefall gelten als machbar und sicher und können nach R0-Resektion und bei fehlenden mediastinalen Lymphknotenmetastasen mit einer guten Langzeitprognose assoziiert sein [859],[860]. Allerdings war die Pneumonektomierate bei Lungenkarzinomen mit 69% sehr hoch und die postoperative 30-Tage Letalität betrug 7.5%. Die Evidenz bezüglich technischer Machbarkeit, R0-Resektionsrate und onkologischem Langzeitergebnis beruht allerdings auf retrospektiven Kohortenanalysen mit vergleichsweise geringen Fallzahlen. Prospektive, randomisierte Studien zur Untersuchung des Nutzens der chirurgischen Therapie im direkten Vergleich zu multimodalen Therapiekonzepten mit Einschluss der Radiotherapie und der Immuntherapie liegen derzeit nicht vor.

Zusammengefasst können nodal negative T4 Tumore aufgrund einer Tumorgröße von >7cm oder aufgrund von einem Satellitenherd in einem anderen ipsilateralen Lappen meist als resektabel eingestuft werden, sofern das Resektionsausmaß keine Pneumonektomie erfordert. T4 Tumoren aufgrund von Invasivität sollten außerhalb von High-Volume Zentren mit Zugang zu erweiterten technischen Möglichkeiten primär als nicht-resektabel eingestuft werden. T4 Tumore mit N2 Metastasierung sind als primär nicht-resektabel einzustufen [838].

Onkologische Operabilität

Die onkologische Operabilität wird hauptsächlich durch die lymphatische und hämatologische Ausbreitung des Tumors und die daraus folgende Überlebensprognose nach operativer Resektion bestimmt. Die N2-Lymphknotenbeteiligung wird gemäß TNM9 in Abhängigkeit der Anzahl der befallenen Lymphknotenstationen in die Subgruppe N2 single-Station (N2a) und N2 multi-Station (N2b) unterteilt [442]. Die Subgruppen sind von bedeutender prognostischer Relevanz für das Gesamtüberleben. Aufgrund des lokalen Wachstumsmusters ist eine weitere Differenzierung in N2-"bulky" sowie N2-invasiv in zahlreichen Leitlinien üblich. Die Charakterisierung der Lymphknotenmetastasierung variiert jedoch in den Leitlinien [848]. Unter einer „non-bulky“- Metastasierung werden meist positive Lymphknoten mit einem Durchmesser von weniger als 3 cm beschrieben, die leicht messbar und abgrenzbar von größeren mediastinalen Strukturen wie der Trachea oder den großen Gefäßen sind oder ein geringes Volumen zeigen. Auf die Kurzachse bezogen wird ein Durchmesser von > 2.5 cm als Kriterium für einen "bulky" Lymphknoten genannt [838]. Eindeutige Volumengrenzwerte sind jedoch nicht festgelegt [850].

Patienten mit einem technisch resektablen cT1-3 Primärtumor und N1 hilärer Lymphknotenmetastasierung sind Kandidaten für eine onkologische Resektion im multimodalen Therapiekonzept. In den aktuellen Umfragen und Consensus-Statements besteht hohe Übereinstimmung, dass Patienten mit intrapulmonalen cT1-3 Tumoren und N1 Lymphknotenbefall als onkologisch und technisch resektabel einzustufen sind [837], [838], [851]. Hingegen stuften in der EORTC-Umfrage eine Mehrheit der Befragten T3 Tumoren mit Einwachsen in die Thoraxwand, den N. Phrenikus, oder das Perikard mit N1 Befall nur als möglicherweise (43%) und oder als nicht resektabel (11%) ein [837].

Die Resektabilität bei Patienten mit non-bulky und nicht-invasiver N2-Metastasierung wird in den Umfragen und Consensus-Statements heterogen und teilweise kontrovers beurteilt. Die Resektabilität sollte deshalb bei diesen Patienten immer im Einzelfall sehr differenziert nach vollständigem Staging im Tumorboard beurteilt werden und neben dem genauen Ausmaß und Muster der mediastinalen Lymphknotenmetastasierung auch den T-Status, das Resektionsausmaß und weitere prognoserelevante tumorbiologische Faktoren wie beispielsweise den PDL-1 Status berücksichtigen.

Der Anteil an rekrutierten Patienten mit als resektabel eingeschätzter N2-Erkrankung lag in den aktuellen Phase III Studien zur Untersuchung neoadjuvanter oder perioperativer Therapiekonzepte zwischen 40% [845] und 74% [861] Patienten mit cT1-2 Tumoren und single-station non-bulky N2 Metastasen ohne Hinweis auf kapselüberschreitendes Tumorwachstum wurden in der EORTC-Umfrage von 60% der Befragten als resektabel eingestuft, von 35% als vielleicht resektabel und von 5% als nicht resektabel [850]. Bei cT3 Tumoren mit N2-single Station Befall war die Einschätzung der Resektabilität abhängig vom T3-Kriterium. Bei einem T3 Kriterium aufgrund der Größe hielten 42% die Resektabilität für gegeben, 45% für vielleicht gegeben und 13% für nicht gegeben. Bei T3 Tumoren aufgrund von Invasivität wurde der Tumor dagegen nur von 20% als resektabel, von 51 % als vielleicht resektabel und von 29% als nicht resektabel eingestuft. Bei T4 Tumoren aufgrund der Tumorgröße wurde die Resektabilität von 22% positiv bewertet, von 47 % als vielleicht resektabel und von 34% als nicht resektabel. T4 Tumore aufgrund von Invasivität wurden nur von 5% als resektabel eingestuft während 66% die Tumore als nicht-resektabel einstuften. 

Das Expert Consensus Dokument der amerikanischen thoraxchirurgischen Fachgesellschaft, an dem neben Thoraxchirurgen auch Strahlentherapeuten und Onkologen beteiligt waren, empfiehlt für Patienten mit T1-3 Tumoren mit single station non-bulky N2 Metastasierung eine Operation im multimodalen Behandlungskonzept und stuft diese Tumore damit als resektabel ein [838]. Diese Einschätzung deckt sich mit der Consensus Umfrage der Deutschen Gesellschaft für Thoraxchirurgie, an der im Gegensatz zum amerikanischen Consensus Statement jedoch keine Strahlentherapeuten oder Onkologen beteiligt waren [851].

Bei Patienten mit N2b-Metastasierung wird die onkologische Operabilität kontrovers diskutiert. Operierte Patienten mit N2b-Befall haben im Vergleich zu Patienten mit N2a-Befall gemäß der IASLC Überlebensdaten eine signifikant schlechtere Prognose [442]. Die schlechtere Prognose stellt ein Argument gegen eine sinnvolle onkologische Operabilität bei dieser Patientengruppe dar. Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass die Überlebensanalysen auf einem Patientenkollektiv vor der Zulassung der neoadjuvanten Chemoimmuntherapie basieren. Es bleibt deshalb abzuwarten, in wie weit sich diese Ergebnisse auf die Zeit nach der breiten Zulassung der neoadjuvanten und perioperativen Chemoimmuntherapie außerhalb von klinischen Studien auch prospektiv übertragen lassen. Aus den aktuellen Phase-III-Studien sind bislang wenige Subgruppenanalysen mit Stratifizierung nach dem Ausmaß der N2-Lymphknotenmetastasierung bekannt. Der Anteil an eingeschlossenen Patienten mit multi-station N2-Metastasierung lag in der AEGEAN-Studie im Therapiearm bei 9,3% und in der CM77T Studie bei 13,5%.  Für Patienten mit multi-station-N2-Befall konnte in der Subgruppenanalyse der AEGEAN-Studie ein EFS-Vorteil nach perioperativer Durvalumab/Chemotherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe gezeigt werden (HR 0,69 [95 %-KI: 0,33–1,38]) [843]. Der Effekt war im Vergleich zur Gruppe mit single-station Befall jedoch geringer ausgeprägt (HR 0,61 [KI 0.39-0.94]) und die Rate an pathologisch kompletter Remission (pCR) lag bei Patienten mit multi-station Befall mit 8.8% (95 %-KI: 1,9 to 23,7) rund 10% niedriger als bei Patienten mit single-station Metastasierung (18,4%; 95 %-KI: 12,4-25,8). Die pCR-Rate unterschied sich damit nur marginal von der pCR-Rate in der Kontrollgruppe (5.0%; 95 %-KI: 0.6-6.9).

In der CM77T-Studie betrug die pCR-Rate in der Subgruppe mit multi-station N2 dagegen 29.0% (vs. 2,7% im Placebo-Arm) und war damit bei einer geringen Fallzahl von 31 Patienten mit multi-station N2 Befall numerisch höher als bei Patienten mit nur einer betroffenen N2-Lymphknotenstation (dort 18,6%) [862]. In der Subgruppenanalyse der CM77T-Studie lag die HR für das EFS bei Patienten mit multi-station-Metastasierung bei 0.43 (0.21–0.88) und bei Patienten mit single-station-Metastasierung bei 0.49 (0.29–0.84) [845]. In diesem Zusammenhang gilt es auch zu berücksichtigen, dass die neoadjuvante Nivolumab/Chemotherapie in Europa nur für PD-L1 positive Tumore zugelassen ist.

Die Daten zeigen noch einmal die sehr große Heterogenität des Stadium III. Bisherige Studien im Stadium III zum randomisierten Vergleich der simultanen Radiochemotherapie mit einer neoadjuvanten Chemo- oder Radiochemotherapie und Operation bei potentiell resektablen Tumoren zeigten keinen Unterschied im Langzeitüberleben zwischen den Armen [802], [863]. Diese wurden allerdings mehr als 10 Jahre vor der Einführung der neoadjuvanten Chemoimmuntherapie durchgeführt. Dies unterstreicht die Notwendigkeit der äußerst differenzierten gemeinsamen Einzelfallbetrachtung im Tumorboard.

Nach der EORTC Erhebung wurden Lungenkarzinome mit N2 multi-station Lymphknoten-Befall in Kombination mit allen T-Stadien von der Mehrzahl der Befragten als nicht-resektabel eingestuft.  T1-2 und intrapulmonale T3 Tumoren wurden von bis zu 40% der befragten Experten als vielleicht resektabel eingestuft. Für resektabel hielten Tumore mit N2b Befall weniger als 10% der Befragten für alle T-Kategorien [837]. Das amerikanische Consensus Dokument empfiehlt aufgrund der ungünstigen Prognose insbesondere bei N2-bulky kein operatives Therapiekonzept und stuft die Gruppe deshalb als nicht-resektabel ein. In Einzelfällen kann bei non-bulky N2b Situation mit 2-3- betroffenen Stationen Im Tumorboard eine Resektion erwogen werden, wenn die Resektion mittels Lobektomie erfolgen kann [838]. In der DGT-Umfrage wird bei non-bulky und nicht-invasiver multi-station N2 Situation mit hohem Konsens eine Operation im multimodalen Behandlungskonzept befürwortet und damit auch N2b Tumore mit non-bulky und non-invasivem Lymphknotenmetastasen als resektabel eingestuft.

Die dargelegten Ergebnisse sprechen im Kontext einer neoadjuvanten Chemoimmuntherapie derzeit dafür, dass Patienten mit N2b-Metastasierung ohne bulky“ oder invasives Wachstumsmuster nur in gut selektionierten Einzelfällen im Konsens im Tumorboard als resektabel eingestuft werden können, wenn die vollständige Tumorresektion nach IASLC Kriterien [855] keine Pneumonektomie oder andere extensive, komplexe operative Therapieverfahren erfordert.

Patienten mit N2-Lymphknotenmetastasen mit invasivem oder "bulky" Wachstumsmuster sind dagegen primär als nicht-resektabel einzustufen, unabhängig davon, ob es sich um eine N2a- oder N2b-Situation handelt. Hierüber besteht breiter Konsens in allen derzeit verfügbaren Konsensus-Statements [837], [838], [851].

Im Zeitalter verbesserter systemischer Therapien und damit verbundenen höheren Ansprechraten auf eine neoadjuvante Therapie besteht der Bedarf, die Definition der onkologischen Operablität kontinuierlich zu überdenken und den Entwicklungen der neuen multimodalen Behandlungskonzepte anzupassen.

Für Evidenz-basierte Empfehlungen bezüglich der Beurteilung der Resektabilität im Verlauf einer neoadjuvanten Therapie mit dem Ziel des Downsizings oder Downstagings bei Boderline-Resektabilität liegen bislang keine Ergebnisse aus prospektiven Studien vor. Bei Orientierung an den aktuell zu Verfügung stehenden Einschlusskriterien und Ergebnissen aus den Phase-III-Studien sind diese Patienten in der klinischen Routine als primär nicht-resektabel einzustufen und sollten nur im Rahmen von klinischen Studien in Therapieregimen mit neoadjuvanter Chemoimuntherapie oder neoadjuvanter Radiochemotherapie unter Einbeziehung der Immuntherapie in das Gesamtkonzept  und anschließender Reevaluation der Resektabilität behandelt werden (z.B. MDT-BRIDGE Studie NCT05925530, ESPADURVA NCT04202809).

Hintergrund multimodale Therapien

Im lokal fortgeschritten Stadium des NSCLC stehen verschiedene definitive multimodale Therapie-Regime zur Verfügung. Welches zur Anwendung kommt, wird wesentlich von der genauen Tumorausdehnung bestimmt. Neben dem Ausschluss einer extrathorakalen Fernmetastasierung ist die Ausdehnung der Tumorerkrankung im Mediastinum von entscheidender Bedeutung für die Prognose und das weitere interdisziplinäre therapeutische Vorgehen [864], [809], [808], [865], [866].

Eine präoperative PET-CT-Untersuchung ist für einen mediastinalen Lymphknotenbefall sensitiver und spezifischer als ein Computertomogramm und korreliert signifikant mit dem histopathologischen Befund. Allerdings kommen falsch positive Befunde insbesondern im kontralateralen Hilus in einer relevanten Häufigkeit vor, so dass eine weitere Abklärung mittel Feinnadelbiop-sie zur exakten Stadieneinteilung notwendig ist [Guberina et al. 2021 PMID: 33547554; Vilmann PMID: 26030890; de Leyn PMID: 24578407]. Trotz negativem PET-CT ist eine feingewebliche Abklärung empfehlenswert, wenn im CT verdächtige N1-Lymphknoten vorliegen oder der Primärtumor im Durchmesser größer als 3 cm ist und hohe FDG-Aktivität aufweist, da in diesen Situationen häufig okkulte mediastinale Lymphknotenmetastasen vorhanden sind [867]; [868]; [869].

Ebenso werden mit dem PET/CT in 10 bis 15 % nicht mit den Standardmethoden gefundene Fernmetastasen nachgewiesen [870], [327]. Damit ist die PET-CT für eine exakte bildgebende Ausbreitungsdiagnostik unerlässlich. Nach Induktionschemotherapie ist ein PET-CT zur Beurteilung der N2-Lymphknoten sogar besser geeignet als eine Re-Mediastinoskopie [871].

Insgesamt liegt eine reichhaltige Literatur und Diskussion zu den Vorteilen des PET-CT zur Ausbreitungsdiagnostik vor [865], [327], [839], [872], [873].

Für die feingewebliche Untersuchung des mediastinalen Lymphknotenbefalls stehen verschiedene Techniken zur Verfügung. Die am häufigsten verwendeten sind der endobronchiale Ultraschall mit Feinnadelaspiration/ - Stanze (EBUS-TBNA) und die Mediastinoskopie. Primär wird der endobronchiale Ultraschall zum Einsatz kommen. Der endobronchiale Ultraschall hat eine Sensitivität zwischen 83 % und 94 % [839]. Im randomisierten Vergleich zwischen EBUS-TBNA und Mediastinoskopie ergaben sich keine relevanten Unterschiede in Sensitivität und negativem prädiktiven Wert [874]. Da die Komplikationen und die Belastung für den Patienten mit EBUS-TBNA niedriger sind als mit der Mediastinoskopie wird diese als erster Schritt empfohlen. Ob nach negativer EBUS-TBNA noch eine Mediastinoskopie angeschlossen wird, hängt u.a. von der lokalen Qualität der EBUS-Diagnostik [875][876], [877], 20) und den zu ziehenden therapeutischen Konsequenzen ab. In thoraxonkologischen Zentren sollte aber in Deutschland eine entsprechende Qualität der EBUS-Diagnostik dokumentiert sein. Falls sich eine therapeutische Konsequenz für die Durchführung einer Operation ergeben kann und weiterhin der klare Verdacht auf einen mediastinalen Lymphknotenbefall besteht, sollte ein negativer EBUS Befund bei positiver PET-Anreicherung mediastinoskopisch oder durch VATS abgeklärt werden.

Deshalb bot es sich an, Immun-Checkpoint-Inhibitoren zusätzlich zur Chemostrahlentherapie zu prüfen [878], [879], [880], [881]. Es laufen derzeit noch eine Reihe von Studien, die weitere Antworten geben werden. Es sind aber bereits die Daten einer Phase-III-Studie mit Durvalumab, einem PD-L1-Antikörper nach Chemostrahlentherapie publiziert [882][883]. In der PACIFIC-Studie wurden Patienten mit NSCLC im Stadium III nach Abschluss der Chemoradiotherapie und zumindest stabiler Erkrankung für ein Jahr in einen Arm mit Konsolidierungstherapie mit Durvalumab oder einen Arm mit Beobachtung randomisiert. Die Daten zum Staging und exakten TNM-Stadium fehlen. Es zeigte sich ein signifikanter PFS-Vorteil mit im Median 16,8 Monaten (95% CI 13,0–18,1) versus 5,6 Monate (95% CI 4,6–7,8) mit einem stratifizierten HR von 0.52 (95% CI 0.42–0.65; p<0.001). Das Gesamtüberleben war mit einem stratifizierten HR von 0,68 ebenfalls signifikant verlängert (p=0.0025). Die Nebenwirkungsraten waren etwas vermehrt. In den EORTC-Fragebögen QLQ.C30 und QLQ-LC13 fand sich keine wesentliche Beeinträchtigung durch die zusätzliche Gabe von Durvalumab [884]. Daten zur Rezidivtherapie fehlen. 15,4 % der Patienten im Durvalumab-Arm und 9,8 % der Patienten im Beobachtungsarm beendeten die Studie wegen Nebenwirkungen. Eine von der EMA geforderte Subgruppen-Analyse zeigte keinen Überlebensvorteil für die Patienten, die keine PD-L1-Expression aufwiesen [885]. Entsprechend wurde die Zulassung im EMA-Bereich auf Tumoren beschränkt, die eine PD-L1-Expression aufweisen. Im operablen Stadium III zeigen sich in Studien der Phase I und II vielversprechende Ergebnisse in der Induktionstherapie durch Zugabe von PD-1- und PD-L1-Inhibitoren [886][887][888][889][890][891]. Randomisierte Phase-III-Studien sowohl im neoadjuvanten als auch adjuvanten Ansatz sind aktiv. Eine Studie mit Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie zeigte im resezierten Stadium II – IIIA gegenüber best supportive care einen Vorteil im krankheitsfreien Überleben. Dieser Effekt war stärker bei vorhandener PD-L1-Expression [892].

Aufgrund dieser Daten ist im inoperablen Stadium III beim Nachweis von PD-L1 die Chemoradiotherapie gefolgt von Durvalumab derzeitiger Standard. Im operablen Stadium wird sich vermutlich die Inhibition von PD-1 bzw. PD-L1 ebenfalls etablieren. Die Frage des besten multimodalen therapeutischen Vorgehens ist meistens im Thorax-Onkologischen Tumorboard zu klären. Die Frage, ob ein operatives Vorgehen gewählt werden soll, ist bei der Diagnostik meistens noch nicht abschließend beantwortbar. Somit soll der PD-L1-Status bei Patienten im Stadium III erhoben werden.

In der multimodalen Behandlung des NSCLC hat die molekular gezielte Therapie bisher bei Patienten mit lokal-begrenzter oder lokal-fortgeschrittener Erkrankung noch keine etablierte Rolle gespielt [893], [894], [895], [896], [897], [898]. Es gab allerdings für Patienten im Stadium IB bis IIIA schon erste Daten aus randomisierten Studien, die allerdings nur Subgruppenanlysen dieser Studien darstellten [893], [898]. Diese Studien waren nicht primäre für Patienten mit molekularer Alteration (z.B. EGF-R Mutation) konzipiert, sondern hatten zum Teil noch EGF-R Expressionsanalysen als Einschlusskriterien [898]. Nur eine Chinesische Studie hatte primär Patienten mit EGF-R Mutation als Einschlusskriterium [899]. Die Daten dieser Studie zeigten einen Benefit beim Disease-free Survival aber nicht beim Overall-Survival [899]. Eine Adjuvante Therapie mit EGF-R TKI hat sich deshalb bisher nicht durchgesetzt. Nun sind aktuell erste Daten der ADAURA-Studie vorgestellt und publiziert worden, die bei Patienten mit klassischer EGF-R Mutation (del 19, L858R) in den Stadien IB, IIA und IIIA randomisiert die adjuvante Gabe des EGF-R TKI Osimertinib gegen Placebo getestet hat [790]. Nicht alle Patienten hatten davor adjuvant eine Chemotherapie bekommen. Die Daten zeigen einen erheblichen Benefit beim Disease-free Survival für den Arm, der die molekular-gezielte Therapie erhalten hat [900]. Allerdings sind die Ergebnisse noch präliminär, was das Gesamtüberleben anbetrifft. Wir rechnen erst in diesem oder nächsten Jahr mit den abschließenden Daten des Gesamtüberlebens [900]. Da der Benefit beim DFS aber schon jetzt auf die Bewertung von ADAURA als Landmark-Studie hinweist (extrem günstige Hazard Rate für die Osimertinibgabe) ist diese Behandlung nach kritischer Bewertung des Risiko-Nutzen-Profils Als Standardtherapie bereits von der EMA zugelassen worden [900], [901]. Darüber hinaus ist es jetzt schon von erheblicher Bedeutung, frühzeitig die molekularen Befunde der Patienten im Stadium III vorliegen zu haben. Es wurde deshalb als Expertenempfehlung nach Abstimmung in die Leitlinie aufgenommen, bei Patienten im Stadium III diejenigen molekularen Marker zu bestimmen, bei denen eine konsekutive medikamentöse Behandlungsoption als relevante, evidenzbasierte Maßnahme nachgewiesen wurde. Daten zu Patienten mit ALK-Translokation und ROS1-Mutation sowie Braf-Mutation V600E sind bisher noch nicht im randomisierten Vergleich vorliegend.     

Hintergrund Alter und multimodale Therapien

Studien der multimodalen Therapie im Stadium III, die spezifisch das Alter als wesentlichen Parameter für Effektivität und Nebenwirkungen prüfen, sind selten. Insbesondere wird das Alter nicht unabhängig von Komorbiditäten betrachtet. Ebenso wird im klinischen Alltag in der Regel kein geriatrisches Assessment durchgeführt. Von der thoraxchirurgischen Situation wissen wir, dass Alter per se keine Kontraindikation gegen eine Operation darstellt, dass aber Alter häufig mit Komorbiditäten assoziiert ist. Ähnliches ist von der systemischen Therapie im Stadium IV bekannt.

Für die Chemoradiotherapie gibt es vier retrospektive Subgruppen-Analysen von randomisierten Studien. Diese zeigten ähnliches Überleben und höhere Toxizität [813], [814], [815], [816]

Ältere Patienten (70 Jahre oder älter) hatten in einer zusammenfassenden Analyse der simultanen Chemoradiotherapie-Studien der US-amerikanischen Studiengruppen beim NSCLC ein ungünstigeres Gesamtüberleben, eine höhere Toxizitätsrate und mehr Therapie-assoziierte Todesfälle [817]. In die Analyse wurden 2768 Patienten unter 70 Jahren mit 832 älteren Patienten verglichen.

In der japanischen Phase-III-Studie JCOG0301 wurden 200 Patienten >70 Jahre zwischen Strahlentherapie und Radiochemotherapie mit täglichem niedrig dosierten Carboplatin randomisiert [818], [819]. Hierbei zeigte sich ein besseres Gesamtüberleben nach Radiochemotherapie (HR 0,743, p=0,0239) bei vergleichbarer höhergradiger Toxizität in beiden Armen.

In einer prospektiven Studie wurde der Wert eines comprehensive geriatric assessments (CGA) [820] und des vulnerable elders survey VES-13 [821] für den Einsatz einer platin-basierten simultanen Radiochemotherapie an 85 Patienten analysiert [822]. 15 % der Patienten wurden als nicht für diese Therapie geeignet eingestuft. Diese Tests waren bezüglich des Überlebens prognostisch. Der VES-13 sagte zusätzlich Toxizität voraus. Der VES-13 könnte als Screening-Instrument verwendet werden, um die Patienten zu finden, die kein CGA benötigen.

Damit kann bei beschränktem Wissen derzeit im höheren Alter eine definitive multimodale Therapie im Stadium III durchgeführt werden, wenn Komorbiditäten berücksichtigt werden und eine geriatrische Einschätzung erfolgt,.

Hintergrund Prognosefaktoren

Hinweise auf deutliche Krankheitsaktivität („Tumorkrankheit“) wie prätherapeutischer Gewichtsverlust, prätherapeutischer Allgemeinzustand (nach ECOG:  ECOG 2) oder die Befunde der prätherapeutisch bestimmten Serum-LDH als allgemeiner Hinweis auf Tumor-bulk und Tumorvolumen haben auch im Stadium III Relevanz bezüglich Gesamtüberleben (OS) [828], [829], [830], [835], [831]. Auch Tumordurchmesser (T-Faktor im Staging, mittlerweile nach Durchmesser in cm gruppiert) bleibt ein klassischer prätherapeutischer Prognosefaktor wie bei allen soliden Tumoren [832], [833], [441], [834]. Bezüglich der gesamten Befunde des Stagings zur prognostischen Einteilung im Stadium III siehe die Ausführungen zur modifizierten aktuellen Stadieneinteilung nach TNM und UICC9/IASLC oben [441][447]. Weitere Parameter wie CRP, Tumormarker oder zirkulierende Tumor-DNA als Krankheitsaktivitätsmarker werden intensiv wissenschaftlich analysiert, sind aber noch nicht abschließend bezüglich prognostischer Relevanz validiert worden [824], [825], [826], [827]. Interessanterweise gibt es bisher keine klaren Aussagen zu dem prognostischen Effekt unterschiedlicher Tumorhistologien im Stadium III [823].

Eine Pneumonektomie sollte vermieden werden, sofern durch eine Manschettenresektion (broncho- und / oder angioplastische Operation) eine R0-Resektion erreicht werden kann. Sollte eine Manschettenresektion technisch nicht möglich sein, ist die Pneumonektomie insbesondere an thoraxchirurgischen Zentren eine therapeutische Option, die ein Langzeitüberleben für Patienten mit fortgeschrittenen NSCLC ermöglichen kann. Exemplarisch sei auf die Publikation von Riquet et al. [902] verwiesen. Für 1121 Pneumonektomien (davon 345 erweiterte Pneumonektomien) lag die perioperative Letalität bei (6.3%). Das 5-Jahres bzw. 10-Jahres – Gesamtüberleben lag bei 32 bzw. 19%, wobei 250 Patienten länger als 10 Jahre nach der Operation lebten. Aktuellen Studien zufolge beträgt die 30-Tage-Letalität 4.6 bis 7% und die 90-Tage-Letalität 7 to 12% [903].

Auf Grund der höheren perioperativen Letalität, der höheren Komplikationsrate und der signifikant stärkeren Einschränkung der Patienten nach Pneumonektomien im Vergleich zu anderen anatomischen Resektionen sollten Pneumonektomien möglichst vermieden werden [903]. Broncho- und / oder angioplastische Operationen zeigen zumindest vergleichbare onkologische Ergebnisse bei deutlich geringerer Morbidität und Letalität [904]; [905]; [906]. In einer retrospektiven Analyse von Deslauriers et al. [904] lag die perioperative Letalität bei 1,6% (3/184) nach Manschettenresektion gegenüber 5,3% (55/1046) nach Pneumonktomie, das 5-Jahres OS bei 52% gegenüber 31%. Die  Lokalrezidivrate war nach Manschettenresektionen mit 22% geringer gegenüber 35% nach Pneumonektomien. Eine Meta-Analyse aus 2007 (12 Studien aus den Jahren 1996 bis 2006) bestätigt ein besseres Gesamtüberleben nach Manschettenresektion und zeigt keinen Vorteil durch eine größere Radikalität i.S. der Pneumonektomie bei höheren Tumorstadien [907]. Bei entsprechender Expertise sind auch erweiterte Manschettenresektionen mit guten Ergebnissen möglich [908].

Es liegen derzeit keine Ergebnisse von prospektiv randomisierten kontrollierten Studien zur Analyse der Kurz- und Langzeitergebnisse nach minimal-invasiver Operation im Vergleich zur offenen Operation beim Lungenkarzinom im Stadium II oder III vor. Die ausgesprochene Empfehlung zur Präferenz eines minimal-invasiven Operationsverfahrens basiert überwiegend auf den Ergebnissen von retrospektiven Kohortenstudien, häufig mit Propensity-Score-Matching, sowie aus systematischen Reviews und Metaanalysen dieser Studien [909]; [910]; [911].

Bezüglich der onkologischen Langzeitergebnisse zeigen die meisten Studien für das Stadium II und selektierte Stadium-III-Patienten keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben oder krankheitsfreien Überleben zwischen minimal-invasiven und offenen Verfahren [909]; [910]; [911]; [912]. Mehrere Propensity-matched-Studien und Metaanalysen belegen, dass VATS- oder robotische Lobektomien onkologisch nicht unterlegen sind. Dies trifft auch auf erweiterte Resektionen [913] oder auf das onkologische Langzeitergebnis nach neoadjuvanter Chemoimmuntherapie zu [914]. Die Ergebnisse nach neoadjuvanter Chemoimmuntherapie müssen jedoch aufgrund der noch vergleichsweise kurzen Nachbeobachtungszeit vorsichtig interpretiert werden und beziehen sich häufig lediglich auf Überlebens- und Rezidivraten 2 Jahre nach Operation [914].

Ein zentraler onkologischer Aspekt ist die Radikalität der Resektion. Die verfügbare Evidenz zeigt, dass R0-Resektionsraten sowie Anzahl und Qualität der systematischen Lymphknotendissektion zwischen minimal-invasiven und offenen Verfahren vergleichbar sind [915]; [916]. Damit gibt es keine überzeugenden Hinweise darauf, dass die minimal-invasive Technik im Stadium II–III zu einer schlechteren onkologischen Qualität der Operation führt.

Bezüglich der kurzfristigen perioperativen Ergebnisse zeigen nahezu alle Studien konsistent Vorteile der minimal-invasiven Chirurgie gegenüber der Thorakotomie, auch bei fortgeschritteneren Stadien. Zu den Vorteilen zählen eine geringere postoperative Morbidität, weniger pulmonale Komplikationen, geringerer Blutverlust, kürzere Drainage- und Krankenhausverweildauer sowie eine schnellere postoperative Erholung [909]; [910]; [915]; [914]. Die perioperative Mortalität ist in den meisten Analysen vergleichbar.

Die derzeitige Datenlage rechtfertigt damit den Einsatz minimal-invasiver Verfahren im Stadium II und III, solange eine vollständige anatomische Resektion mit systematischer Lymphknotendissektion technisch gewährleistet werden kann. Die fehlenden randomisierten Studien stellen jedoch weiterhin eine Limitation bei der Interpretation der Ergebnisse dar. Die Wahl des Operationsverfahrens sollte sich deshalb maßgeblich an der individuellen Expertise der Operateurin und der Erfahrung des Zentrums orientieren.

Etwa 10 % der resektablen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome weisen eine Brustwandinfiltration auf. Ca. 60 % dieser Patienten weisen einen pN0 Lymphknotenstatus und ca. 40 % einen pN1 Lymphknotenstatus auf [636].

Die en-bloc-Resektion von Lungenkarzinomen mit Anteilen der Brustwand ist mit einer höheren Morbidität im Vergleich zu einfachen Lobektomien assoziiert [925]. Auf der anderen Seite ist die R0-en-bloc-Resektion entscheidend für das onkologische Outcome im Falle einer vorliegenden Brustwandinfiltration [742]. In der retrospektiven Studie von Downey et al. [742] lag die 5-JÜR nach R0-Resektion bei 32% (n=175) gegenüber 4% nach R1 oder R2-Resektion (n=94). Allerdings wurden in dieser Studie auch die Tiefe der Brustwandinfiltration und die Lk-Beteiligung als wichtige Prognosefaktoren herausgearbeitet. Hinsichtlich der OP-Technik erscheint eine extrapleurale Auslösung (Lyse) ausreichend, sofern eine R0-Resektion erreicht werden kann. Die Unterscheidung zwischen chronisch entzündlichen Verwachsungen und einer Infiltration der Strukturen durch das Karzinom kann im Einzelfall schwierig sein [925] In einer retrospektiven Analyse wurden 63 Patienten mit einer extrapleuralen Auslösung und 47 Pateinten mit einer en-bloc-Brustwandresektion verglichen. Wesentlicher negativer Prognosefaktor waren Lymphknotenmetastasen (sowohl N1 als auch N2). Für Patienten mit einer N0-Situation zeigte sich ein Überlebensvorteil nach Brustwandresektion [926]. Operationstechniken mit erweiterter Resektion von Brustwandstrukturen unter Erhalt der Rippen wurden beschrieben [927]. Zusammenfassend ist die en-bloc-R0-Resektion prognostisch entscheidend. Sofern Zweifel an der sicheren R0-Resektion durch eine extrapleurale Auslösung bestehen, sollte die vollständige Brustwandresektion durchgeführt werden.

Hintergrund kurative Resektion siehe Kapitel 8.3.2

Hintergrund Resektionsstatus

Kontrollierte Studien für diese seltene Situation und des Randomisierungshindernisses für einen  Kontrollarm existieren nicht. Wichtiges Ziel und Ergebnis der prätherapeutischen, interdisziplinären Absprachen und Konzeptplanung in den zertifizierten Zentren ist, die Zahl der inkompletten Resektionen weiter zu reduzieren [986], [987], [988].

Bei Vorliegen einer R1- oder R2-Resektion soll in der interdisziplinären Gruppe der Tumorkonferenz eine gemeinsame Entscheidung basierend auf dem intraoperativen Befund sowie dem pathologischen Befund des Resektates für das mögliche weitere Vorgehen erfolgen [937]. Der Operateur soll in Absprache mit dem Pathologen evaluieren, ob eine radikalere Nachresektion möglich ist [928], [929], [456].  Zweiteingriffe sind nicht einfach. Dennoch können Nachresektionen wie Bilobektomien oder Pneumonektomie in Einzelfällen sinnvoll und machbar sein [456]. Wegen des Stadiums III muss auch gemeinsam mit dem thorakalen Onkologen die anschließende Durchführbarkeit einer adjuvanten Chemotherapie bejaht werden. Adjuvante Chemotherapie nach Pneumonektomie ist prinzipiell möglich, aber nicht unproblematisch [930], [931]. Der Patient soll in diese Entscheidungen transparent eingebunden werden.

Im Falle einer inkompletten Resektion soll ebenfalls interdisziplinär in der Tumorkonferenz eine postoperative Strahlentherapie diskutiert werden [937], [928]. In einer monoinstitutionellen Auswertung aus China hatten 113 von 1547 Patienten im Stadium IIIA-N2 eine R+ Resektion, davon waren 76 Patienten R1. Das mediane Überleben betrug 52 Monate für Patienten mit Nachbestrahlung versus 22 Monate für Patienten ohne Lokaltherapie. Patienten mit R2 Resektion profitierten nicht. In der Registerstudie des NCI (3395 Patienten mit R1 Resektion zwischen 2005 und 2011) erhielten 1207 Patienten eine postoperative Bestrahlung zwischen 50 und 74 Gy. Unabhängig vom Lymphknotenstatus war das Überleben in der bestrahlten Gruppe signifikant besser (5-Jahres-Überleben 32.4% versus 23.7 %; HR 0.8 (CI 0.7 – 0.92) [ Wang EH]. In einer Fallserie aus Warschau(81 bestrahlte Patienten nach R1 Resektion) betrug die In-Feld Kontrolle 85 % bei einem 3 Jahresüberleben von 36 %. Isolierte, angrenzende Lymphknotenrezidive waren erhöht, wenn nur die R1-Region bestrahlt wurde.

Derzeit typische Vorgehensweisen sind die Durchführung der adjuvanten Chemotherapie über vier Zyklen und danach sequentiell die Gabe einer alleinigen Radiotherapie von 50-60 Gy über fünf bis sechs Wochen [932], [933]. Bei Überwiegen des lokalen Risikos kann eine umgekehrte Sequenz oder ein simultanes Vorgehen diskutiert werden. Solche Entscheidungen können nur individuell unter Abwägung der Strahlentherapierisiken vorgenommen werden. Eine nordamerikanische randomisierte Studie im operierten Stadium IIIA(N2), die eine alleinige postoperative Bestrahlung mit einer simultanen, platinbasierten Radiochemotherapie verglich ergab keinen Unterschied zwischen den Studienarmen, jedoch ein 5-Jahres Überleben von 35 %. In dieser Studie wurde postoperativ die Radiotherapie simultan zur Chemotherapie eingesetzt [732]. In der Langzeitnachbeobachtung waren interkurrente Todesfälle nicht erhöht [794].

Die enge Absprache zwischen Operateur und Strahlentherapeut kann die Komplikationsrate der postoperativen Radiotherapie im Vergleich zu alten Daten, die meist aus den 90er Jahren stammen, deutlich reduzieren. [938], [934], [935], [936].   

Hintergrund adjuvante Chemotherapie

Insgesamt ist die präoperative Diagnostik in den letzten zehn Jahren durch die flächendeckende Einführung des PET-CT sowie die deutlich häufigeren Möglichkeiten des endobronchialen Ultraschalls in Deutschland eindeutig exakter geworden  [939], [940], [989], [990], [941]. Dies bedeutet, dass man bei deutlich weniger Patienten erst intraoperativ oder nach der Aufarbeitung der Resektate der mediastinalen Lymphadenektomie (LAD) einen mediastinal ipsilateralen Lymphknotenbefall mikroskopisch oder makroskopisch bestätigt bekommt [990], [941]. Die Selektion dieser Patienten lässt mittlerweile hoffen, dass durch ein multimodales Vorgehen in dieser Situation durchaus sehr günstige Langzeitergebnisse zu erwarten sind [941], [808]. Seit der Publikation der LACE-Metananalyse ist klar, dass diese Patienten postoperativ im optimalen Fall einer adjuvanten Chemotherapie bedürfen [781], [942], [991], [784], [785], [947], [774].

Die LACE-Metaanalyse fasste die wichtigsten in den 90er/2000er Jahren mit moderner supportiver und antiemetischer Therapie durchgeführten Studien zur adjuvanten Chemotherapie nach kompletter Tumorresektion versus Best Supportive Care zusammen [781], [942], [991], [784], [785], [947], [774], [943].

Im Stadium II und III waren die Daten für die postoperative Chemotherapie signifikant, so dass bei Patienten mit makroskopischem oder mikroskopischem N2 intraoperativ – über die wir hier in dieser Stellungnahme reden - die Empfehlung eindeutig zu einer adjuvanten Chemotherapie ausgesprochen werden kann. Das Zeitfenster von 60 Ta-gen ergibt sich aus den Einschlusskriterien aller Phase-III Studien, die jeweils bei zwei Monaten/60 Tagen von der Operation bis zum Beginn der adjuvanten Chemothera-pie-Applikation lagen [774]. Für einen späteren Beginn der adjuvanten Chemotherapie gibt es aus der Datenlage der randomisierten Studien keine valide Evidenz, allerdings die doch sehr interessanten Daten aus einer großen Propensity Score Matched Vergleichsanalyse in einem retrospektiven Kollektiv [944]. Man sollte also in so einer Situation die Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie sehr individuell gestalten und immer überlegen, ob alternativ auch ein eher engmaschiges Nachsorgeschema möglich ist, um ein Rezidiv der Erkrankung möglichst frühzeitig zu entdecken und dann eine First-line Therapie für eine metastasierte Erkrankung zu wählen gegebenenfalls unter Einschluss von lokal-therapeutischen Maßnahmen je nach Ausdehnung und Lokalisation des Rezidivs [945].  

Hintergrund adjuvante Chemotherapie, Wahl der Substanzen 

Cisplatin ist und bleibt die wichtigste zytostatische Substanz, die vor allem in der Kuration der Hodentumoren beim Mann eine herausragende Bedeutung hat und ohne deren Einsatz die dort mögliche Kuration in 98% der Patienten nie möglich geworden wäre [948], [949], [950], [951]. Worauf genau diese hohe Effektivität dieser Substanz bei dem geschilderten Tumor letztendlich beruht, ist heute immer noch nicht abschliessend geklärt [950], [951]. Dennoch gab und gibt es auch beim Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom Hinweise zur hohen Effektivität des Cisplatin gegenüber seinem Derivat, dem Carboplatin.

1. In der metastasierten Erkrankung ergeben Cisplatin-haltige Kombinationen versus Carboplatin-basierte Kombinationen signifikant höherer Remissionsergebnisse (Metaanalyse Ardizzoni et al - basierend auf individuellen Patientendaten) [964]
2. Bei neueren Substanzkombinationen aus Platin + Neue Substanz ist in dieser Meta-Analyse in der metastasierten Situation auch ein signifikanter Überlebensvorteil durch die Cisplatin-basierte Kombination darstellbar [964].
3. Cisplatin wirkt bei Tumorzellen auch auf G0-Zellen (außerhalb des Zyklus, nicht proliferierend) zytotoxisch [952]. 

Alle diese Punkte lassen es sinnvoll erscheinen, dass in der adjuvanten Chemotherapiesituation - bei einem Einsatz gegen die minimal-residuelle Erkrankung - die Cisplatin-basierte Therapiekombination den Vorzug erhalten sollte.

In der Tat konnte die LACE-Meta-Analyse genau diesen Punkt herausarbeiten. Für einen Benefit beim Gesamtüberleben war besonders eine kumulative Cisplatin-Dosis von 300 mg/m2 notwendig (Subgruppenanalyse) [947]. Basierend auf diesen Daten ist die weiterhin bestehende Empfehlung zur adjuvanten Chemotherapie basiert auf Cisplatin-kombinationen eindeutig.

Die aktuelle Empfehlung kann deshalb nur Cisplatin-basierte Kombinationen zum Einsatz in der adjuvanten Chemotherapie umfassen.

Die einzige Studie, die Carboplatin/Paclitaxel primär in dieser Situation geprüft hat (CALGB-Studie), ist prompt negativ bezüglich des Überlebensendpunktes verlaufen und nur eine Subgruppenanalyse von Patienten mit Tumoren über 4 cm zeigte einen gewissen positiven Effekt der Chemotherapie [943]. Dennoch bestand in allen randomisierten Studien mit primärem Cisplatineinsatz unisono die Option bei Intoleranz der Cisplatintherapie auf die Carboplatin-Kombination zu wechseln [781], [942], [946], [784], [785]. 

Mit den heutigen Standards der Antiemese und der Hyperhydratation als Supportion unter Cisplatin sowie der einfachen Möglichkeit der Splittung der Cisplatin-Dosis auf zwei bis drei geteilte Dosierungen (33-50 mg/m2) sollte allerdings die Compliance zur Cisplatintherapie deutlich zugenommen haben [784], [785]. Wir würden heute eher die höheren Cisplatindosierungen an einem Tag verlassen (80-100 mg/m2) und dafür Tag 1 und Tag 8 Applikationen präferieren (50 mg/(m2 d 1+8) oder Dreitagesregime durchführen (33 mg/m2 d1,d2,d3) [784], [785], [953], [954], [835], [955], [802], [963], [956]. Bei anderen soliden Tumoren sind solche Applikationsweisen des Cisplatin bereits seit den 80er Jahren voll akzeptiert und anerkannt [992], [961], [957], [958]. Beim Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom spricht nichts dagegen, die Cisplatingabe entsprechend zu modifizieren. Einzelne Studien in der Adjuvanz (NCI-Canada-Studie) haben dieses Vorgehen bereits sehr erfolgreich und mit hoher Patientencompliance und letztlich auch mit hervorragenden Überlebendsdaten vorgeführt [784].

Typische Regime zur postoperativen Chemotherapie als adjuvante Chemotherapie sind die Kombinationen aus Cisplatin und Vinorelbin und die (alte) Kombination aus Cisplatin und Etoposid. Cisplatin und Pemetrexed ist leider für diese Indikation nicht zugelassen worden [784], [959], [960]. Bisher ist nur eine randomisierte Phase-II Studie für diese Kombination publiziert worden, aus deren Daten natürlich keine validen Survival-Ergebnisse abgeleitet werden können. Die zusätzliche Einführung einer antiangiogenetischen Substanz (Bevacizumab) ist in einer grossen randomisierten Phase-III Studie getestet worden [962]. Es ergab sich kein Benefit für die Zugabe von Bevacizumab zu einer Cisplatin-basierten Kombinationschemotherapie, so dass der Standard Cisplatin + X (Vinorelbin) sich hiernach aktuell auch nicht geändert hat [947], [784].

Da die momentane Situation an den Deutschen Lungenkrebszentren relativ klar aufzeigt, das die Durchführung der adjuvanten Chemotherapie nach kompletter Resektion im Wesentlichen aufgrund von relevanten Comorbiditäten (kardial, vaskulär, pulmonal, endokrin, Infektion, verzögerte operative Wundheilung, operative und postoperative Kompliktionen)nur in zirka 35 bis 65% der Patienten wirklich stattfindet, macht es dennoch Sinn, bei solchen Patienten auch die primäre Gabe einer Carboplatinkombination zu erwägen [964]. So ein Vorgehen sollte aber Einzelfall, und nicht die Regel sein.

Hintergrund adjuvante Chemotherapie bei Komorbidität

Charakteristisch für das operierte Lungenkarzinom im Vergleich zu anderen operierten soliden Tumoren (z.B. Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Ovarialkarzinom) ist das deutlich höhere mediane Alter der Behandlungskollektive und die Anzahl und klinische Bedeutung der vorhandenen Komorbiditäten der Patienten [989][987][988][937][937]. Da weiterhin mehr als 85% der Lungenkarzinompatienten eine jahrelange Raucheranamnese besitzen, stehen im Vordergrund pulmonale Grunderkrankungen (COPD, Emphysem) und kardiale Befunde (KHK) [993].Wenn man hierzu die aktuellen Daten der Deutschen Lungenkrebszentren zu Rate zieht, wird klar, das nur etwa ein Anteil von 35 bis ca. 65% der Patienten nach kompletter Resektion in den entsprechenden Stadien letztlich wirklich eine adjuvante Chemotherapie erhält [989][987][988][937]. Faktoren, die hier eine relevante Rolle spielen, sind einerseits der Wunsch des Patienten, andererseits aber auch die ganz objektive Einschätzung des potentiellen Risikos einer adjuvanten Chemotherapie (z.B. Sepsis, Pneumonie, Lungenembolie, Herzinfarkt, Schlaganfall) durch das behandelnde interdisziplinäre Team.

Insbesondere ist auf allgemeine Risiken wie eine stark eingeschränkte kardiopulmonale Reserve, die jede komplikationsträchtige Zusatztherapie verbietet und spezifische Risiken abzuheben:

• Niereninsuffizienz und Cisplatin/Pemetrexed 
• Diabetes mellitus und Taxan/Pemetrexed (wenn keine höherdosierten Kortikosteroide möglich sind)
• Embolien oder Thrombosen und Vinorelbin
• Pneumonitis / COPD und Gemcitabin

Es versteht sich, dass eine Entscheidung interdisziplinär zu fällen ist. In den zertifizierten Zentren wird in der gemeinsamen Tumorkonferenz durch Onkologen, Pneumologen, Strahlentherapeuten, Thoraxchirurgen und Radiologen eine gemeinsame Absprache vorgenommen [994]. Anhand dieses Votums wird dann der Patient aufgeklärt und ihm die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie nahegelegt oder alternativ abgeraten. Bei den Patienten mit hohen Risiken für Komplikationen muss natürlich die Kuration durch die adjuvante Chemotherapie mittlerweile auch – im Falle eines Rezidivs – einer möglichen Langzeitbehandlung durch Immuntherapie oder molekular-gezielter Therapie gegenübergestellt werden [974], [966], [967], [972], [965], [968]. Bei den Patienten, bei denen eine adjuvante Therapie nicht durchgeführt wird, sollte deshalb mittlerweile auch eine enge Überwachung durchgeführt werden, damit auftretende Rezidive frühzeitig erneut behandelt werden können und eine zwar „palliativ“ intendierte systemische Behandlung durchaus noch jahrelanges Überleben bei guter Lebensqualität möglich machen kann [973], [969], [970], [971]. Postoperative Komplikationen nach der Resektion können den frühzeitigen Beginn der adjuvanten Chemotherapie innerhalb des 60-Tage-Zeitfenster eventuell unmöglich machen. Auch hier sollte dann als Alternative eine engmaschige Nachsorge angeschlossen werden, ohne den Patienten unkalkulierbaren Infektionsrisiken oder erneuten Komplikationen auszusetzen. Bei späterer Evaluation zur adjuvanten Chemotherapie als nach 60 Tagen kann dies nur basierend auf einer sehr individuellen Einzelfallentscheidung geschehen (siehe Zitate und Abschnitt unter F10). Da die adjuvante Chemotherapie bereits seit zirka 2008 zum Standard beim R0-resezierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom geworden ist und die zertifizierten deutschen Lungenkrebszentren seit zirka 2009 dies auch anhand der Daten evaluieren, ist in den größeren Zentren mittlerweile auch eine ausreichende Kompetenz der Einschätzung dieser sensiblen Entscheidung vorhanden [995][989][987][988].

Hintergrund adjuvante zielgerichtete Therapie

Mit Osimertinib ist im Mai 2021 auch der erste Tyrosinkinaseinhibitor als adjuvante Therapieoption durch die EMA zugelassen worden: Die Phase III Studie ADAURA [900] untersuchte bei 682 NSCLC Patienten im Stadium Ib-IIIA und nachgewiesener EGFR-Mutation (Exon 19 Deletion, Exon 21 L858R) den adjuvanten Einsatz von Osimertinib nach ggfs Durchführung einer adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie gemäß Standard of Care. In der ersten Datenauswertung nach einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 22,1 Monaten für Osimertinib-behandelte Patienten wurde das primäre Studienziel, die Verbesserung des Krankheits-freien Überlebens im Stadium II-IIIA signifikant erreicht (hazard ratio 0,17; 99,06% CI, 0,11-0,26; P<0,001). Das Ausmaß der Verbesserung des DFS im Stadium IB war etwas geringer (hazard ration 0,39; 95% CI 0,18-0,76). Nach zwei Jahren waren 89% der Patienten in der mit Osimertinib behandelten Studie am Leben und krankheitsfrei gegenüber 53% unter Placebo. Konsistente DFS-Ergebnisse wurden in allen Untergruppen beobachtet, einschließlich Patienten, die mit einer Operation mit anschließender Chemotherapie behandelt wurden, und Patienten, die nur eine Operation erhielten, sowie bei asiatischen und nicht-asiatischen Patienten. Auch das 5-Jahres Gesamtüberleben war signifikant verbessert (hazard ratio 0,49; 85% versus 73%) in der Patientengruppe im Stadium II-IIIA. In der Gesamtpopulation (Stadium IB-IIIA) war der Überlebensvorteil ähnlich (hazard ratio 0,49) [777]. Die Sicherheit und Verträglichkeit von Osimertinib in dieser Studie war konsistent mit früheren Studien im metastasierenden Setting. Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher aller Ursachen traten nach Einschätzung des Forschers bei 10% der Patienten in der Osimertinib-Gruppe gegenüber 3% in der Placebo-Gruppe auf. Aufgrund der Zulassung ist nun die molekulare Testung auf EGFR-Mutationen (Exon 19 Deletion, Exon 21 L858R) auch in den frühen Stadien zwingend notwendig.

Mit Alectinib wurde im Juni 2024 der erste ALK-Inhibitor für die adjuvante Therapie bei ALK positiven NSCLC Patienten zugelassen. Die Zulassung beruht auf der ALINA-Studie, eine Phase III Studie, die bei 257 Patienten mit NSCLC im Stadium IB-IIIA (7. TNM Klassifikation) und EML-ALK Translokation nach kompletter Resektion randomisiert eine adjuvante, Platin-basierte Chemotherapie mit einer 2-jährigen Therapie mit Alectinib verglich. Als Chemotherapie waren die Kombinationen Cisplatin/Pemetrexed, Cisplatin/Vinorelbine oder Cisplatin/Gemcitabine erlaubt; allerdings wurden basierend auf Erfahrungen der Profile 1007-Studie, die die Überlegenheit von Pemetrexed gegenüber Docetaxel eindrücklich aufzeigte, 80% der Patienten mit Platin/Pemetrexed behandelt. Die Phase III JIPANG-Studie zeigte zudem die Überlegenheit einer adjuvanten Chemotherapie mit Cispaltin/Pemetrexed versus Cisplatin/Vinorelbine bei Stadium II-IIIA nicht-squamösen NSCLC Patienten mit Verbesserungen des medianen Progressionsfreien Überlebens um 5,9 Monate (hazard ratio 0,95) und des 5-Jahres Gesamtüberlebens von 87% versus 75%. In der ALINA-Studie wurde der primäre Endpunkt (Krankheits-freies Überleben) bei einem medianen Follow-up von 29,95 Monaten für die Gesamtpopulation erreicht (Stadium IB-IIIA 7. TNM-Klassifikation, hazard ratio 0,24 (95%, CI 0,13-0,43; p<0,001); 3-Jahres DFS 88,7% versus 54,0%). Die Verbesserung des DFS wurde in allen Stadien beobachtet (Stadium IB: harzard ratio 0,21; Stadium II: 0,24; Stadium IIIA: 0,25), wobei im Stadium IB nur 20 Patienten eingeschlossen waren. Auch das ZNS-spezifische Krankheitsfreie Überleben war deutlich besser (hazard ratio 0,22). Es gab keine neuen Sicherheitsaspekte [976].

Auch für diese Patientengruppe mit molekularer Treiberalteration ist damit die adjuvante Therapie mit einem niedermolekularen spezifischen Alk-Inhibitor (Alectinib) deshalb zur Standardbehandlung geworden. Patienten mit kompletter Resektion in den Stadien IB bis IIIA sollten deshalb auf jeden Fall vor Therapieentscheidung routinemäßig auf das Vorliegen von ALK-Translokationen getestet werden.

Hintergrund adjuvante Checkpointinhibitortherapie

Für die adjuvante Therapie nach kompletter Resektion eines NSCLC sind die Check-pointinhibitoren Atezolizumab (basierend auf den Daten der IMpower010-Studie [892]; [977]; [996] und Pembrolizumab (basierend auf den Daten der KEYNOTE-091-Studie [978] zugelassen.

Die IMpower010-Studie ist eine randomiserte, open-label Phase-III-Studie, in der 1005 Patienten mit komplett reseziertem NSCLC in den Stadien IB bis IIIA nach obligatorischer cisplatin-basierter Chemnotherapie (ITT-Population) randomisiert wurden zur Gabe von Atezolizumab für ein Jahr oder zu best supportive care. Primärer Endpunkt war das vom Investigor erhobene DFS. Das DFS wird hierarchisch getestet: zunächst (a) in den Stadien II und IIIA mit einer PD-L1-Expression von mindestens 1%, dann (b) in allen Stadien II und IIIA und schließlich (c) in der ITT-Population. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das OS in der ITT-Population und das DFS in den Stadien II und IIIA mit einer PD-L1-Expression von mindestens 50%.

In der ersten Interimsanalyse fand sich das DFS (a) in den Stadien II und IIIA mit einer PD-L1-Expression von mindestens 1% mit einer stratifizierten HR von 0,66 (95% CI 0,50–0,88; p=0,0039) und (b) in allen Stadien II und IIIA mit einer HR von 0,79 (0,64–0,96; p=0,020) signifikant verlängert, während (c) das DFS für die ITT-Population die Signifikanz nicht erreichte [892]. Auch in der finalen DFS-Analyse war dieses in der ITT-Population nicht signifikant. Ebenso das OS war in dieser Interimsanalyse nicht signifikant verlängert [996]. In dieser jüngsten Analyse fand sich für die Stadien II und IIIA mit einer PD-L1-Expression von mindestens 50% die unstratifizierten HR für das DFS mit 0,48 (95%CI, 0,32-0.72) und für das OS mit 0,47 (95%CI, 0,28-0,77). Nach Ausschluss der Tumore mit onkogener EGFR- und ALK-Alteration betrugen diese HR 0,49 (95% CI, 0,32-0,75) bzw 0,44 (95% CI, 0,26-0,74) [996].

Atezolizumab ist zur adjuvanten Therapie des NSCLC nach kompletter Resektion und nach platinbasierter Chemotherapie bei hohem Rezidivrisiko zugelassen für Tumore, die und eine PD‑L1‑Expression von mindestens 50% auf denTumorzellen aber keine onkogene EGFR- oder ALK-Alteration aufweisen.

Die KEYNOTE-091-Studie ist eine radnomiserte, dreifach blinde Phase-III-Studie, in der 1177 Patienten mit komplett reseziertem NSCLC in den Stadien IB (ab 4 cm Durchmesser) bis IIIA nach erfolgter platin-basierter Chemnotherapie oder ohne Che-motherapie (ITT-Population) randomisiert wurden zur Gabe von Pembrolizimab oder Plazebo für ein Jahr. Duale primäre Endpunkte waren das DFS in der Gesamtpopulati-on und das DFS bei Tumoren mit einem PD-L1-TPS von mindestens 50% [978].

Das DFS in der Gesamtpopulation war in der vorliegenden Interimsanalyse mit einer HR von 0,76 [95% CI 0,63–0,91], p=0,0014 signifikant verlängert. In der Population mit einem PD-L1-TPS von mindesten 50% war das DFS nicht signifikant verlängert (HR 0,82 [95% CI 0,57–1,18]; p=0,14). Die Subguppenanalyse zeigt, dass nur Patienten nach adjuvanter Chemnotherapie von der Therapie mit Pembrolizumab profitieren.

Pembrolizumab ist zur adjuvanten Therapie des NSCLC nach kompletter Resektion und nach platinbasierter Chemotherapie bei hohem Rezidivrisiko zugelassen.

Hintergrund postoperative mediastinale Radiotherapie

Eine postoperative Bestrahlung im Stadium III mit N2-Befall führt zu einer signifikanten Reduktion lokoregionärer Rezidive. Ein Überlebensvorteil für unselektionierte Kollekti-ve ist jedoch nicht gesichert. Historisch hatten die PORT-Metaanalyse [984] sowie spätere Daten gezeigt, dass das Risiko eines Lokalrezidives unter der postope-rativen Radiotherapie bei N2-Situation vermindert werden kann [979]. Nach Erfolgen der perioperativen Chemotherapie in den 2000er Jahren wurde die Frage der adiuvanten Bestrahlung erneut aufgeworfen, da aufgrund konkurrierender Risiken bei Verbesserung der systemischen Kontrolle das lokale Risiko wieder stärker in den Vordergrund rücken könnte.

In den Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie von Patienten im Stadium IIIA be-trägt die Rate kompletter Resektionen unter den operierten Patienten 70-85% [997], [992], [998]. Isolierte lokoregionale Rezidive wurden nach neoadjuvanter Chemotherapie und Operation in 25-30% beobachtet, wobei 16-21% der Patienten in diesen Studien eine postoperative Strahlentherapie bei Vorhandensein von Risikofak-toren erhalten haben [992], [998], [999]. Die postoperative Strahlentherapie senkt nach der Metaanalyse randomisierter Studien von Billiet die Häufigkeit lokoregi-onaler Rezidive bei Patienten im Stadium IIIA deutlich, um etwa die Hälfte [999]. Dies wird auch durch neuere, randomisierte Studien zur postoperativen Chemothera-pie versus Chemotherapie und Strahlentherapie bei Patienten mit komplett resezier-ten NSCLC im Stadium IIIA [1000], [1001] bestätigt. In der ANITA-Studie zur postope-rativen Chemotherapie wurde die postoperative Strahlentherapie im Stadium IIIA nach einer grundsätzlichen Entscheidung jeder teilnehmenden Institution vor Beginn der Studie eingesetzt oder nicht eingesetzt, wobei 60% der Patienten im Stadium IIIA/pN2 eine postoperative Strahlentherapie erhielten. Insgesamt war nach postoperativer Strahlentherapie die Rate lokoregionaler Rezidive etwa halb so hoch wie ohne posto-perative Strahlentherapie [980]. Dies war aber eine ungeplante Subgruppenanalyse und kein randomisierter Vergleich. Auch eine retrospektive Auswertung auf dem Boden der National-Cancer Center-Database zeigte Vorteile für zusätzliche postoperative Radiotherapie [981]. Zudem ergab die Analyse der SEER Initiative - also ein sogenannter „Outcome Rese-arch“ Ansatz- mit 7465 zwischen 1988-2002 behandelten Patienten einen signifikan-ten Vorteil für die postoperative Bestrahlung im Stadium N2 bei nicht erhöhter Be-gleitmortalität [985]. In einer Metaanalyse der randomisierten Studien zur postoperativen Strahlentherapie konnte ein Vorteil bei breiter Anwendung auf alle komplett resezierten Patienten im Stadium IIIA nicht gefunden werden, wonach die postoperative Strahlentherapie nicht unselektioniert in diesem Stadium eingesetzt werden sollte [1002]. Allerdings flossen in diese Metaanalyse auch sehr alte Studien mit einer veralteten Strahlentherapietechnik ein. Für den einzelnen Patienten mit hohem individuellem, lokoregionalen Rückfallrisiko kann jedoch eine Risikoreduktion durch die postoperative Strahlentherapie sehr wohl von erheblicher Bedeutung sein.

In 2021 wurde durch die internationale Phase-III LUNG-ART Studie hierzu neue randomisierte Evidenz publiziert. Es wurden 501 Patienten mit N2-Erkrankung (komplett reseziert), überwiegend (96%) nach perioperativer Chemotherapie, in eine Weiterbehandlung mit Radiotherapie (54 Gy in 5.5 Wochen) versus BSC randomisiert. Bei knapp 40 % der Patienten erfolgte die N2-Diagnose erst postoperativ und in knapp 50% war nur eine Lymphknotenstation im Mediastinum betroffen [1003]. Die Studie ergab zwar einen hochsignifikanten Vorteil bezüglich der lokoregionären Rezidivfreiheit für die bestrahlte Gruppe (mediastinale Rezidive 25 vs. 46 %), jedoch keinen Überlebensvorteil. Die Rate nicht tumorbedingter Mortalität und die pulmonale Toxizität waren erhöht. Wichtige Diskussionspunkte zu dieser randomisierten Phase-III Studie sind allerdings in der weiteren wissenschaftlichen Aufarbeitung deutlich gewor-den. So ist das Gesamtkollektiv der Studie heterogen, insbesondere bezüglich des ini-tialen N2-Nachweises und der perioperativen Chemotherapie. Auch wurden viele Pati-enten mit aus heutiger Sicht veralteten Bestrahlungstechniken (89% 3D-CRT) behan-delt. Es wurde allerdings 2021 eine ähnliche chinesische Studie (PORT-C) zur postope-rativen Strahlentherapie bei Patienten mit pIIIA-N2 publiziert [1004], die unter Einsatz modernerer Bestrahlungstechniken ebenfalls keinen Vorteil der postoperativen Strahlentherapie bezüglich Gesamtüberleben zeigen konnte. Insgesamt wird aufgrund von sekundären Analysen vor allem die Dosisbelastung thorakaler Normalgewebe als Ursache dafür gesehen, dass der klare Vorteil der postoperativen Bestrahlung bezüglich der lokoregionären Kontrolle nicht zu einem Überlebensvorteil führte.

Eine obligate postoperative Bestrahlung für jedes N2 Stadium nach R0 Resektion ist aufgrund der obigen Datenlage nicht mehr als Standard anzusehen. Die internationale wissenschaftliche Diskussion nach Publikation der LungART-Daten, wie z.B. interdisziplinäre Übersichtsarbeiten [1005] oder eine decision-tree Analyse [1006] unter 22 internationalen radioonkologischen Experten ergibt jedoch weiterhin eine klare Empfehlung zur mediastinalen Strahlentherapie bei R+-Resektion (diese Situation wurde in der LungART-Studie nicht abgebildet). Die interdisziplinäre Falldiskussion im Tumorboard zur Indikationsstellung für eine adjuvante Mediastinalbestrahlung sollte zunächst das Vorliegen von Risikofaktoren wie extrakapsulärer nodaler Tumorextension, inkompletter Lymphadenektomie, Multilevel- N2- Befall, hoher mediastinaler Tumorlast (z.B. illustriert durch die Rate positiver vs. resezierter Lmyphknoten nahe 1), Befall des obersten disseziierten Lymphknotens, und Ineligibilität für eine adjuvante Systemtherapie evaluieren. Postoperative Risikofaktoren sind eine R1-R2 Resektion oder ein unsicherer R(un) Resektionsstatus [1007], [929]. Dabei führt ein Lymphknotenbefall mit extrakapsulärer Extension zu einem R1 Status. Folgende Kriterien führen zu einem R(un)-Status: weniger als 3 analysierte N1 oder N2 Lymphknoten; der höchste entfernte mediastinale Lymphknoten ist positiv; ein Carcinoma in situ am Bronchusabsetzungsrand; weniger Lymphknotenstationen wurden disseziert als bei einer Lappen-spezifischen Lymphknotendissektion. Auch ist die Anzahl von befallenen Lymphknoten oder das Verhältnis aus positiven zu entfernten Lymphknoten ein wichtiger Prognosefaktor für das Überleben [806], [1008], [1009].

Zudem sind zur Abwägung einer drohenden Normalgewebs-Toxizität cardiopulmonale Risikofaktoren in Betracht zu ziehen.

Das Zielvolumen richtet sich nach den postoperativ identifizierten Hochrisikoregionen. Billiet et al 2016 zeigten die Rezidivlokalisationen bei 150 Patienten im Stadium IIIA/N2 nach Induktionschemotherapie und Operation auf, wobei 86 Patienten eine postoperative Strahlentherapie erhielten [1010]. Die Rezidivlokalisationen entsprachen dem bekannten lappenspezifischen Lymphknotenbefallsmuster, wobei Rezidive im Level 7 bei allen Primärtumorlokalisationen mehr als 10% aller Rezidive ausmachten. Bei linksseitigen Unterlappentumoren fanden sich in 19% aller Rezidive kontralaterale Rezidive in Level 4R, was bei der Zielvolumenwahl Berücksichtigung finden kann. Insgesamt wurden bei 7 von 58 Patienten mit postoperativer Strahlentherapie regionale Rezidive außerhalb des Zielvolumens beobachtet, das auf den bronchialen Absetzungsrand, den ipsilateralen Hilus, die Lymphknotenstation 7 und die befallenen Lymphknotenstationen gerichtet war. Die Risikoregionen für regionale Rezidive lagen in dem vom Sitz des Primärtumors abhängigem, Lungenlappen-spezifischen Lymphabflussgebiet [1010]. Insgesamt soll die postoperative Strahlentherapie eng an die Region mit hohem Risiko angepasst werden, um Toxizitäten zu minimieren. Hierzu gehört auch der Einsatz der intensitätsmodulierten Strahlentherapie, um den Hochdosisbereich eng an das Zielvolumen anzupassen und damit das Risiko einer Pneumonitis oder Herzbelastung zu minimieren [1011]. Während die Analysen der Daten des „Surveillance, Epidemiology, and End Results“ (SEER) Registers oder der „International Association for the Study of Lung Cancer“ (IASLC) keine Hinweise auf eine Übersterblichkeit an kardiopulmonalen Ursachen nach postoperativer Strahlentherapie gefunden haben [1012], [1013], gab es Hinweise darauf aus der Adjuvant Navelbine International Trialist Association Studie und der LungArt Studie [980], [983].

Bezüglich der Dosierung der postoperativen Strahlentherapie in konventioneller Fraktionierung wurden in den verschiedenen Studien Gesamtdosen von 50-56 Gy am häufigsten verwendet [983], [1000], [1001], [1010], NSCLC Meta-analysises Collaborative Group 2010), wobei in den Studien mit simultaner postoperativer Strahlentherapie 50 Gy verwendet wurden. Nach R1/R2-Resektion und alleiniger postoperativer Strahlentherapie ist aber auch eine kleinvolumige Dosiserhöhung bis zu einer Gesamtdosis von 54-60 Gy vertretbar [1014].

Hintergrund multimodale Therapiekonzepte

Hintergrund eingeschmolzene Tumore

Das Vorliegen einer Tumorraumforderung mit Einschmelzungen schon vor Beginn einer simultanen Radiochemotherapie ist ein Risikofaktor für schwere und schwerste Komplikationen. Einschmelzungen finden sich vermehrt bei Plattenepithelkarzinomen und Tumoren grösser 8 cm. In drei retrospektiven Patientenkohorten lag das Risiko für tödliche Lungenblutungen im ersten Jahr nach Behandlung zwischen 30% und 37 %, wenn eine initiale Tumoreinschmelzung vorhanden war gegenüber 2 – 5 % bei Patienten ohne diesen Risikofaktor [1054]. In einer weiteren grossen retrospektiven Studie fanden die Autoren, dass das Vorhandensein von Tumorkavitäten mit einer schlechteren Prognose, nicht aber mit einer signifikant erhöhten Rate akuter oder chronischer Nebenwirkungen der verbunden ist [1068]. Tödliche Blutungen nach simultaner Radiochemotherapie wurden hier bei keinem von 95 Patienten mit eingeschmolzenen Lungentumoren gesehen. Insgesamt stellen das Vorhandensein von Tumorkavitäten keine Kontraindikation gegen eine Radiochemotherapie dar, ist aber ein Risikofaktor für ein schlechteres Therapieergebnis.

Die Operation einschmelzender NSCLC (bzw. von NSCLC mit intratumoraler Abszedierung) ist technisch anspruchsvoll und im Gegensatz zu einem elektiven Eingriff besteht durch die Infektsituation eine ungünstigere Ausgangssituation [1069], [1070]. Für diese Patienten besteht ein deutlich erhöhtes perioperatives Risiko, so dass eine verantwortungsvolle interdisziplinäre Indikationsstellung essentiell ist [1069]. Sind diese Voraussetzungen erfüllt, können auch fortgeschrittenere Karzinome mit deutlich erhöhter Komplikationsrate aber vertretbarer Letalität und akzeptablen onkologischen Ergebnissen reseziert werden (z.B. Yamanashi et al.: 11 Pat., keine perioperative Letalität, 5-JÜR 43.3%, Stad. IIa bis IV) [1070]. Es gibt derzeit keine belastbaren Leitlinien zur Therapie von einschmelzenden Lungenkarzinomen [1071]. Die Koinzidenz von Lungenkarzinomen und intratumoralen Einschmelzungen bzw. Abszedierungen stellen eine besondere Risikokonstellation dar [1071]. Die Ergebnisse von Operationen wegen einschmelzender Lungenkarzinome finden sich häufig in Publikationen zur „Rescue Surgery“ (Ziel ist die Kontrolle akuter lebensbedrohlicher Situationen, die durch den Tumor selbst, systemische Behandlungen oder Strahlentherapie hervorgerufen wurden ohne onkologische Intention) [1072] oder zur „Salvage Surgery“ (Operation nach kurativ intendierter System- oder Strahlentherapie) [1073]. Diese Publikationen, hier stellen Patienten mit einschmelzenden Karzinomen nur einen Teil des Gesamtkollektivs dar, belegen bei korrekter interdisziplinärer Indikationsstellung gute Ergebnisse [1069], [1073]. Die geringe perioperative Letalität, die sichere Beherrschung der Infektsituation und die guten Langzeitergebnisse sprechen bei gewissenhafter interdisziplinärer Indikationsstellung für das zeitnahe operative Vorgehen [1070], [1071].

Hintergrund Radiochemotherapie

Die Metaanalyse von Auperin et al. 2010 von 7 zu diesem Zeitpunkt verfügbaren randomisierten Studien bildet die Evidenzgrundlage für die Aussage, dass eine simultane Kombination aus Strahlentherapie und simultaner platinhaltiger Chemotherapie effektiver ist als eine sequentielle Kombination [1074]. Es wurde ein signifikanter Überlebensvorteil in den Armen mit simultaner Radiochemotherapie gefunden (HR 0,84: 95% CI: 0,74-0,95) sowie eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle. Diese Aussage wird in einer aktuelleren Metaanalyse auf dem Endpunkt der Überlebensraten nach 2-5 Jahren bestätigt [1075]. An Nebenwirkungen war die Hämatotoxizität und das Risiko einer Ösophagitis vom Grad 3-4 bei simultaner Radiochemotherapie erhöht [1074], [1075]. Seither wurden die großen randomisierten Studien zur definitiven Radiochemotherapie mit sehr guten Langzeitergebnissen mit simultaner, platinhaltiger Kombinationschemotherapie durchgeführt [798], [1058], [802], [1076], [1077], [1021].

Inoperable Patienten mit Kontraindikation gegen sowohl eine simultane als auch eine sequentielle Radiochemotherapie können dennoch für eine kurativ intendierte alleinige Strahlentherapie infrage kommen. Beispielhaft sei die T4-Situation aufgrund eines ipsilateralen Zweitbefundes genannt, hier können ggf. beide Läsionen einer ablativen stereotaktischen Strahlentherapie (SBRT) zugeführt werden. Auch für große Tumorläsionen > 5cm können mit angepassten Dosiskonzepten (4 bis 10 Fraktionen) Tumorkontrollraten von 64 bis 96% nach ein bis zwei Jahren erreicht werden [1115].

Hintergrund Radiochemotherapie - Wahl der Chemotherapie

Unter den sechs randomisierten Studien, auf denen die Metaanalyse von Auperin et al. 2010 und der Standard einer simultanen Strahlenchemotherapie beim NSCLC im Stadium III beruht, wird eine simultane Zweierkombination aus Cisplatin/Etoposid [1078] oder Cisplatin und einem Vinca-Alcaloid als Grundgerüst der simultanen Chemotherapie über 2 Zyklen verwendet [1079], [1080]. Etoposid/Cisplatin zeigte in einzelnen randomisierten Studien im Vergleich zu Carboplatin/Paclitaxel bei simultaner Radiochemotherapie ein günstigeres Toxizitäts- und Effektivitätsprofil [1081], [1082]. Die Studie von Bi et al. wurde mit Patienten im Performance-Status ECOG2 durchgeführt [1081]. Eine erhöhte Wirksamkeit von Etoposid/Cisplatin im Vergleich zu Paclitaxel/Platin-Derivat wurde im direkten Vergleich auch in einer Metaanalyse gefunden [1083]. In der internationalen Registerstudie von Palma et al. 2013 mit 819 Patienten wurden nach simultaner Radiochemotherapie mit Carboplatin/Taxol höhere Raten von therapieassoziierten Pneumonitiden gefunden als mit Cisplatin/Etoposid [1084]. Dies wurde in den randomisierten Studien von Bi et al. (2020) und Liang et al. (2017) bestätigt. Größere randomisierte Studien mit Cisplatin/Etoposid oder Cisplatin/Vinorelbin simultan zur Strahlentherapie wurden von Fournel et al. 2005 und Senan et al. 2016 bzw. Zatloukal et al. 2004 und Eberhardt et al. 2015 durchgeführt. Im Vergleich der Vinca-Alakaloide als Kombinationspartner mit Cisplatin zeigte Cisplatin/Vinorelbin im Stadium IV eine höhere Wirksamkeit als Cisplatin/Vindesin [1085]. Cisplatin/Vinorelbin als palliative Chemotherapie im Stadium IV ist weniger hämatotoxisch als Cisplatin/Vindesin/Mitomycin [1086]. Nach vorausgegangener Induktionschemotherapie mit Cisplatin/Taxol war die Rate an Grad 4 Thrombozytopenien unter Cisplatin/Navelbine simultan zur Strahlentherapie mit 3% deutlich niedriger als unter Cisplatin/Etoposid mit 22% [955], [802].

In der PACIFIC-Studie erhielten 208 Patienten ein Taxan, 114 Patienten Etoposid und 125 Navelbine als Kombinationspartner von Cisplatin oder Carboplatin simultan zur Strahlentherapie [1087]. Die unter der Durvalumab-Konsolidationstherapie beobachteten Toxizitäten unterschieden sich in Abhängigkeit von den verschiedenen vorausgegangen Zytostatikakombinationen nicht [1087].

Der Nutzen einer Induktions- oder Konsolidationschemo(immun)therapie über eine simultane Radiochemotherapie hinaus wurde bisher nicht direkt durch randomisierte Studien nachgewiesen [1088], [1128], [1129], [1130].

Da eine Durvalumab-Konsolidation Standard für Patienten mit PD-L1 exprimierenden Tumoren geworden ist, wird aktuell nur die Induktionschemotherapie zusätzlich zur simultanen Radiochemotherapie von einigen Gruppen eingesetzt. Unter den in die Pacific-Studie aufgenommenen Patienten erhielten 27% der Patienten eine Induktionschemotherapie. Bemerkenswert war, dass Severe Adverse Events unter der Durvalumab-Konsolidation bei Patienten mit Induktionschemotherapie seltener beobachtet wurden als bei Patienten ohne Induktion (18% vs. 33%, [882]. Eine Effektivität der Induktionschemotherapie wurde hingegen in randomisierten Studien vor OP bei Patienten mit NSCLC im Stadium III gefunden. Hier wurden 2-3 Zyklen appliziert [770].

Insgesamt müssen Allgemeinzustand und Komorbidität und Alter der Patienten bei der individuellen Therapieauswahl Berücksichtigung finden. So haben ältere Patienten mehr Nebenwirkungen bis hin zu Todesfällen unter simultaner Radiochemotherapie [817]. Im Einzelfall kann auch eine niedrigdosierte tägliche simultane Carboplatin- oder Cisplatin-Therapie bei älteren Patienten oder Patienten mit Komorbiditäten erwogen werden, die nicht für eine volldosierte Kombinationschemotherapie geeignet sind. Entsprechende Schemata haben in randomisierten Studien Ihre Effektivität im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie gezeigt [818], [1089].

In den vergangenen Jahren haben mehrere Phase II [1131] und eine Phase-III-Studie zur simultanen Gabe von Immuncheckpoint-Inhibitoren während der Radiochemotherapie (cCRT) – insbesondere PACIFIC-2 [1132] – keinen Vorteil gezeigt.

In der PACIFIC-2-Studie [1132], [1133], [1134] – wurden 328 therapienaive Patientinnen und Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III eingeschlossen, darunter etwa ein Drittel mit einer PD-L1-Tumorzell-Expression <1 %. Die Randomisierung erfolgte zu cCRT mit simultanem Durvalumab und anschließender Durvalumab-Konsolidierung bis zur Progression oder zu cCRT gefolgt von Placebo. Der experimentelle Arm zeigte weder im progressionsfreien Überleben (median 13,8 vs. 9,4 Monate; HR 0,85; p = 0,2) noch im Gesamtüberleben (median 36,4 vs. 29,5 Monate; HR 1,03; p = 0,8) einen signifikanten Vorteil. Pneumonitiden traten bei bis zu 30 % der Patientinnen und Patienten auf, ohne relevante Zunahme höhergradiger Nebenwirkungen unter Durvalumab.

Hintergrund Strahlentherapie

Eine aktuelle PET-CT Untersuchung und eine minimal invasive Ausbreitungsdiagnostik des mediastinalen Lymphabflusses, in der Regel mittels endoskopisch ultraschallgesteuerter transbronchialer Nadelaspirationsbiopsien (EBUS-TBNA), sowie der Bronchoskopie-Befund bilden die Grundlage der Bestrahlungsplanung für Patienten mit NSCLC im Stadium III. Bei etwa 5-10% der Patienten kann mittels EBUS-TBNA ein Befall PET-negativer Lymphknoten histopathologisch nachgewiesen werden [1090]. Auch kann die Falscherkennungsrate des PET/CT insbesondere in vom Primärtumor entfernt gelegenen Lymphknoten und außerhalb des lappenspezifischen Lymphabflusses recht hoch sein [1091], [1090]. Insgesamt ist eine Bestrahlungsplanung auf der Basis eines PET/CT ergänzt durch eine minimalinvasive mediastinale Ausbreitungsdiagnostik nach den Ergebnissen vergleichender Untersuchungen präziser als die Bestrahlungsplanung mit elektiver Lymphknotenbestrahlung nach einer Lungenlappen-spezifischen Ausbreitungswahrscheinlichkeit. Die loko-regionalen Tumorkontrolle war in der PET-Plan-Studie nach PET-basierter Bestrahlungsplanung einer größervolumigen Strahlentherapie mit Einbeziehung elektiver Lymphknotenareale und von CT-positiven Lymphknoten in einer per Protokoll Analyse nicht unterlegen [1077]. In dieser Studie wurde die gesamte befallene, Lymphknotenstation mit einem PET-positiven Lymphknoten ins klinische Zielvolumen einbezogen. Das Planungszielvolumen enthielt zur Berücksichtigung von Lagerungsabweichungen und internen Bewegungen einen zusätzlichen Saum von 8-10 mm. Im PET-basierten Behandlungsarm wurden gering höhere Gesamtdosen appliziert, was bei den etwas kleineren Zielvolumina innerhalb der Organtoleranzen möglich war. Die RTOG 0617 Studie beruhte auch auf einer PET-basierten Bestrahlungsplanung, bei der PET- oder CT-positive Lymphknoten ins Gross Target Volume einbezogen wurden. Dieses wurde zur Erfassung mikroskopischer Tumorausläufer um 0,5 -1,0 cm zum klinischen Zielvolumen expandiert. Zusätzlich wurden Atmungsbewegung und Set-up Fehler bei der Festlegung der Planungszielvolumens großzügig berücksichtigt (Bradley 2020). Zur Zielvolumenkonturierung nach dem Involved-field-Prinzip nach PET-CT und klinisch-pathologischen Befunden sei auf die Konsensus-basierten Reports der ESTRO-ACROP und der EORTC Arbeitsgruppen verwiesen [704], [1092].

Zur Herz- und Lungenschonung kann der Hochdosisbereich mittels Intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) mit statischen Feldern oder der volumenmodulierten-Rotations-IMRT (VMAT) eng an das Zielvolumen angepasst werden und damit das Risiko einer Pneumonitis oder auch die Herzbelastung im Vergleich zur 3D-konformalen Strahlentherapie gesenkt werden [1011]. Daten über einen Zusammenhang zwischen Dosis-Volumen-Parametern der Herzbelastung und dem Langzeitüberleben der Patienten sind widersprüchlich [1093]. Welche Substrukturen des Herzens besonders bei der Formung der Dosisverteilung zu berücksichtigen sind, ist Gegenstand laufender Untersuchungen [1094]. Interaktionen zwischen medikamentöser Tumortherapie und Strahlentherapie sind besonders zu berücksichtigen [1095].

Eine Dosis von 60 Gy in sechs  Wochen ist effektiver als niedrigere Gesamtdosen [1096], [1097]. Die CHART-Studie (ohne gleichzeitige Chemotherapie) legte nahe, dass eine Steigerung der biologisch effektiven Dosis über 60 Gy hinaus eine Verbesserung der Langzeitergebnisse bringen kann [1098]. Mit der Entwicklung hochkonformaler Bestrahlungstechniken wurden teils erhebliche Dosiseskalationen (bis 90 Gy, meist in Phase I/II Studien) untersucht.  Die Metaanalyse von Ramroth (3795 Patienten aus 25 randomisierten Vergleichen zur Frage der Strahlendosis) kam aber zu dem Ergebnis, dass eine Dosiseskalation über 70 Gy bei simultaner Chemotherapie zu einem schlechteren Überleben führt. In den Studien mit alleiniger Radiotherapiekorrelierte die Erhöhung der biologisch effektiven Dosis mit einer besseren Tumorkontrolle und einem Überlebensvorteil.

Die RTOG 0617 randomisierte zwei Dosisstufen (n = 544; 60 Gy/30 Fraktionen versus 74 Gy /37 Fraktionen) einer simultanen Radiochemotherapie (2 Zyklen Carboplatin / Paclitaxel) gefolgt von zwei weiteren Gaben von Carboplatin/Paclitaxel. Der Hochdosisarm zeigte ein signifikant schlechteres Überleben (HR 1.8 CI 1,09-1,76). Es kam zu vermehrten Protokollverstössen und einer schlechteren lokalen Tumorkontrolle (p=0,07), aber auch zu erhöhter kardialer und ösophagealer Toxizität.
Die referierten Daten beruhen auf einer sogenannten konventionellen Fraktionierung mit täglichen Einzeldosen von 1.8 -2 Gy. Eine Erhöhung der biologischen Wirksamkeit wurde auch durch eine Änderung der Fraktionierung, meist mit Verkürzung der Gesamtbehandlungszeituntersucht. Die akzelerierte hyperfraktionierte Strahlentherape bis zu einer Gesamtdosis von 65 Gy -71 Gy in 5,5 Bestrahlungswochen liegt im selben effektiven Dosisbereich wie eine konventionell fraktionierte Strahlentherapieserie bis 60-70 Gy und führte mit der Trimodalität einschließlich Operation zu vergleichbaren Ergebnissen [802]. In der Metaanalyse von Mauguenetal. (1637 Patienten im Stadium III NSCLC; 10 Studien) war das 5 Jahresüberleben geringfügig besser (10.8 vs. 8.3 %), allerdings ohne Vorteil für das progressionsfreie Überleben. Die Ösophagustoxizität war relevant höher (> 3:  19 versus 9 Prozent) und der logistische Aufwand erheblich. Inwieweit moderne integrierte Boostkonzepte das Nutzenverhältnis verbessern, bedarf kontrollierter Studien. Eine Verlängerung der Behandlungszeit durch geplante oder unvorgesehene Unterbrechungen der Strahlenbehandlung ist strahlenbiologisch aufgrund der schnellen Repopulierung von Lungenkarzinomen ungünstig [1099] und hat zu einer Verschlechterung der Ergebnisse geführt [1100].

Hintergrund medikamentöse Konsolidierung nach definitiver Radiochemotherapie

Die Hinzunahme von Immuntherapie zur definitiven Radiochemotherapie stellt einen der erheblichen therapeutischen Fortschritte im Stadium III dar. Das randomisierte STAR Trial (Vaccinierung mit Tecemotide nach Radiochemotherapie jeglicher Art; n = 1239, 2:1 Randomisierung) hatte bei insgesamt fehlendem Überlebensvorteil ein starkes Signal in der Gruppe der Patienten mit simultaner Radiochemotherapie ergeben (p= 0,016; medianes Überleben 30,8 versus 20,6 Monate). Im PACIFIC Trial (713 Patienten 2:1 Randomisierung gegen Placebo) wurde der PD-L1 Inhibitor Durvalumab (3-wöchentlich über 12 Monate nach Ansprechen auf eine platinbasierte simultane Radiochemotherapie untersucht. Die Randomisierung erfolgte nach Abschluss der Radiochemotherapie für nicht progrediente Patienten. Ein prätherapeutisches PET-Staging war nicht obligat und die Stagingmodalitäten waren nicht festgelegt. Diese Aspekte sollten für Interstudienvergleiche bewusst sein, dürften aber für Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen nachrangig sein. Sowohl das mediane Überleben (48 vs. 29 Monate) wie das 4 Jahres Überleben (50 vs. 36%) waren für die Konsolidierung mit Durvalumab signifikant besser. Ein ausgeprägter Effekt war für das metastasenfreie Überleben nachweisbar. In multivariater (post hoc) Analyse hatten nur die Patienten mit einer PD-L1 Expression< 1% keinen Vorteil. Nebenwirkungen waren geringfügig erhöht (G3/4 31% vs. 26% im Placebo-Arm, speziell Pneumonien und Schilddrüsenveränderungen). [798], [885].

Die einarmige Phase-II-Studie PACIFIC-6 [1135] untersuchte eine Konsolidierungstherapie mit Durvalumab über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten bei Patientinnen und Patienten ohne Krankheitsprogression nach sequentieller Radiochemotherapie (sCRT). Dabei zeigte sich eine vielversprechende Wirksamkeit mit einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 13,1 Monaten, einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 39,0 Monaten sowie einer 2-Jahres-OS-Rate von 67,2 %. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III- PACIFIC 5 (Wu et al, PMID: 41354932) Studie bei inoperablem NSCLC im Stadium III ohne Progress nach cCRT oder sCRT verbesserte Durvalumab das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Placebo signifikant (median 14,0 vs. 6,5 Monate; HR 0,75; p = 0,038).

In einer Subgruppenanalyse des PACIFIC Trial wurden nur Patienten mit lokal bestätiger EGER-Mutation betrachtet (n.35) und in dieser Subgruppe betrug das mediane progressionsfreie Überleben im Durvalumab-Arm 11,2 Monate (95% CI: 7,3-20,7) sowie im Kontrollarm 10,9 Monate (95% CI: 1,9 - nicht ermittelbar) (HR 0,91, 95% CI: 0,39-2,13). Das mediane Gesamtüberleben betrug im Durvalumab-Arm 46,8 Monate (95% CI: 29,9 Monate - nicht ermittelbar) sowie im Kontrollarm 43,0 Monate
(95% CI:14,9 Monate - nicht ermittelbar) (HR 1,02, 95% CI: 0,39.2,63) [1105]. Der Vorteil von Durvalumab in der Gesamtkohorte war somit in der kleinen Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation nicht erkennbar.

Die Phase-III-Studie GEMSTONE-301 [1136] zeigte bei inoperablem NSCLC im Stadium III ohne Progress nach cCRT oder sCRT einen signifikanten Vorteil von Sugemalimab gegenüber Placebo im progressionsfreien Überleben (median 10,5 vs. 6,4 Monate; HR 0,65). Ein PFS-Benefit bestand sowohl nach cCRT als auch nach sCRT. Zudem verbesserte Sugemalimab das Gesamtüberleben (3-Jahres-OS 55,0 % vs. 29,5 %). Eine PD-L1-Subgruppenanalyse war aufgrund fehlender obligater Testung nicht möglich; höhergradige therapierelatierte Nebenwirkungen traten häufiger unter Sugemalimab auf (11,4 % vs. 5,6 %).

Im Gegensatz zur Immuntherapie zeigten Ansätze mit zielgerichteten Substanzen (EGFR-Inhibitoren, Antiangiogenese) bisher keine positiven Ergebnisse (Übersicht bei Reck et al.) Viele Studien (Phase I/II) mit gleichzeitiger Gabe wurden vorzeitig aufgrund von teils schwerwiegenden Komplikationen abgebrochen.

In 2024 wurden die Daten der LAURA-Studie publiziert, in der 216 Patienten im Stadium III mit aktivierender EGFR-Mutation (del 19, L858R) und ohne Progression während oder nach der Radiochemotherapie auf die Gabe von Osimertinib 80 mg täglich bis zum Progress oder Placebo 2:1 randomisiett wurden [1106]. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 39,1 Monate im Osimertinib-Arm und 5.6 Monate im Placebo-Arm (HR 0.16, 95% CI: 0,10 - 0,24, p<0.001). Das 1-Jahres-progressionsfreie Überleben betrug 74% (95% Cl: 65 - 80%) im Osimertinib-Arm und 22% (95% CI: 13 - 32%) im Placebo-Arm. Vorläufige Daten zum 3-Jahres-Gesamtüberleben betrugen 84% für Osimertinib und 74% für Placebo (HR 0,81, 95% Cl 0,42 - 1,56, p=0,53). Toxizitäten Grad 3 oder höher traten in 35% bei Osimertinib und in 12% bei Placebo auf.

In der RTOG-Studie 0617 (n = 544) wurde neben einer Dosiseskalation die Hinzunahme von Cetuximab in einem 2x2 (faktoriellen) Design geprüft. Cetuximab wurde parallel zu Carboplatin/Paciltaxel während der Strahlentherapie gegeben. Diese wurde von einer Konsolidierung mit weiteren 2 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel gefolgt. Cetuximab führte zu keiner Verbesserung des Überlebens (HR 1,07 CI 0,84-1,35). Grad 3-5 Nebenwirkungen waren signifikant erhöht. (86 versus 76 %).

Während eine Induktionschemotherapie mit Carboplatin-basierten Protokollen zur simultanen Chemo-/Radiotherapie die Ergebnisse nicht verbessern konnte, wurde in einer multizentrischen Phase-II-Studie mit einer Konsolidierungschemotherapie (3 Zyklen Docetaxel) im Nachgang zu einer volldosierten simultanen Radiochemotherapie (61 Gy, 2 Zyklen Cisplatin Etoposid) ein medianes Überleben von 26 Monaten und ein 3-Jahres Überleben von 37 % erreicht [1107]. Dieses Konzept wurde in der randomisierten Studie INT 0139 (IIIA) als Standard für den Radiochemotherapie Arm übernommen [863]. Auch in der PROCLAIM-Studie zum Stellenwert von Pemetrexed/Platin für die simultane Radiochemotherapie war eine Konsoliderungschemotherapie Teil des Protokolls [1021].

Ein randomisierter Phase-III-Vergleich der Hoosier Oncology Group [1108] des obigen Konsolidierungsprotokolls gegen die alleinige simultane Radiochemotherapie wurde allerdings nach 203 Patienten vorzeitig abgebrochen, da gemäß einer Interimsanalyse keine signifikante Ergebnisverbesserung mehr erreicht werden konnte. Das mediane Überleben betrug in beiden Armen 21.7 Monate, das 3-Jahres Überleben 27 %. Im Konsolidierungsarm war die Morbidität erhöht und die therapieassoziierte Letalität mit 7 % auffällig. Auch die koreanische KCSG—Lu05-04 (Konsolidierung mit Docetaxel) [1109] und die deutsche GILT-Studie (Konsolidierung mit cisPT/Vinorelbine) [1076] zeigen keinen Vorteil für eine Konsolidierungschemotherapie, sodass alle 3 zur Frage der Konsolidierungschemotherapie randomisierten Studien mit volldosierter Chemotherapie während der Strahlentherapie negativ ausfielen. Ungeklärt ist die Bedeutung zusätzlicher Chemotherapie nach einer schwächer dosierten Radiochemotherapie (z.B. wöchentliche Gabe von Carboplatin/Taxanen).

Hintergrund prophylaktische Ganzhirn-Bestrahlung

Zwischen 20 und 40 % der Patienten mit NSCLC entwickeln Hirnmetastasen [1111]. Im Gegensatz zur Situation beim kleinzelligen Lungenkarzinom führt eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom jedoch zu keiner Verbesserung des Gesamtüberlebens, obwohl eine hoch signifikante Reduktion für das Auftreten von Hirnmetastasen in allen bisher publizierten 8 randomisierten Studien nachweisbar war. Mehrheitlich wurden Dosen von 30 Gy in 10-15 Fraktionen verwendet. In der Metaanalyse von Li etal. [1113] unter Erfassung von 1462 Patienten wurde das Risiko für das Auftreten von Hirnmetastasen durch die PCI reduziert - (RR 0,37, 95% CI 0,26-0,52). Das Gesamtüberleben war jedoch gleich (HR 1,01, 95% (CI 0,87-1,22).

Hintergrund thorakale Strahlentherapie

Etwa 20-35% der Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC können aufgrund Tumorgröße, Allgemeinzustand und Komorbiditäten keine definitive multimodale Therapie erhalten [1116].

Prinzipiell kommt bei Patienten mit NSCLC Stadium II oder III, die weder für eine operative Therapie noch für eine multimodale Behandlung einschließlich einer Systemtherapie geeignet sind, eine alleinige Strahlentherapie in kurativer Intention in Frage.

Patienten im Stadium IIA (N0) nach der 9. Version der TNM-Klassifikation soll eine stereotaktische Strahlentherapie entsprechend den Empfehlungen bezüglich Stadium I angeboten werden. Es handelt sich hierbei um Tumore des T-Stadium 2b (Tumorgröße 4-5 cm), für diese gelten die Anforderungen an die stereotaktische Strahlentherapie wie im Kapitel Stadium I dargelegt.

Auch sonstige Patienten des Stadium II, die nicht für ein stereotaktisches Konzept geeignet sind, sowie Patienten des Stadium III erhalten mit einer voll dosierten alleinigen Strahlentherapie eine potentiell kurative Therapie. So zeigt eine retrospektive kanadische Analyse von Therapiergebnissen im Stadium II, dass die Subgruppe mit alleiniger kurativ intendierter Strahlentherapie (n=132), definiert als stereotaktische Therapie oder normofraktierte Strahlentherapie mit mindestens 50 Gy, ein 5-Jahres-Überleben von immerhin 26% erzielte, gegenüber 5% in der rein palliativ behandelten Subgruppe (n=158) [1137]. Analog zeigte sich in einem koreanischen Kollektiv von Patienten im Stadium II oder III, die keine Kombinationstherapie erhalten konnten, nach alleiniger volldosierter Strahlentherapie (66 Gy in 30 Fraktionen) ein 3-Jahres-Überleben von 23% [1138].

Wenn eine kurativ dosierte Strahlentherapie nicht eingesetzt werden kann, ist eine thorakale Bestrahlung zur Symptomlinderung oder Verhinderung von kurzfristig drohenden Komplikationen ist ausgesprochen wirksam (Übersicht bei [1117]). Verkürzte Fraktionierungsschemata mit reduzierter biologisch effektiver Gesamtdosis (z.B. 1 x 10 Gy, 2 x 8.5 Gy, 5x 4 Gy, 10 x 3 Gy, 13-15x 3 Gy) wurden in prospektiv randomisierten Studien validiert. Bezgl. Effektivität fanden sich sowohl im Cochrane Review von Stevens et al. [1118] wie in der Metaanalyse von Fairchild et al. [1119] keine signifikanten Unterschiede zwischen den untersuchten Fraktionierungen. Das mediane Überleben lag bei knapp 9 Monaten. Allerdings scheinen Patienten in gutem Allgemeinzustand bzgl. 2 Jahresüberleben von höheren Gesamtdosen (> 35 Gy BED10) zu profitieren. Auch die aktualisierte ASTRO-Leitlinie zur palliativen thorakalen Strahlentherapie von 2018 [1120], die auf der Basis von 3 randomisierten Studien [1121], [1122] und [1123] auf einen möglichen Überlebensvorteil durch simultane Radiochemotherapie bei Patienten, die für eine Chemotherapie in Frage kommen, hinweist, empfiehlt, die Dauer und Intensität der Bestrahlung zu individualisieren. Allerdings sind die Kriterien für eine entsprechende Patientenselektion noch nicht klar definiert. Inwieweit der gezielte Einsatz von Immun-Check-Point Inhibitoren die Krankheitsdynamik und Indikation zur umschriebenen lokalen Therapie verändert, ist derzeit noch unklar (siehe auch Kapitel Oligometastasierung). In einer großen retrospektiven Studie betrugen die symptombezogenen Ansprechraten auf eine palliative Strahlentherapie 68% für Hämoptysen, 54% für einen tumorbedingten Husten, 51% für Thoraxschmerzen, 38% für Dyspnoe und 8% für eine Dysphagie [1124].

Hintergrund Cemiplimab

In der Zulassungsstudie EMPOWER-Lung-1, die platinbasierte Chemotherapie gegenüber Monotherapie mit Cemiplimab geprüft hatte, waren auch 87 Patienten mit einem Stadium III mit PD-L1-Expression ≥ 50% eingeschlossen, die nicht für eine definitive Radiochemotherapie in Frage kamen. Eine zusätzliche palliative Radiotherapie war erlaubt. Patienten, die Cemiplimab erhalten hatten, profitierten sowohl hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (HR 0,564 (95% CI 0,336-0,946)) als auch im Trend bezüglich des Gesamtüberlebens (HR 0,683 (95% CI 0,398-1,173)) gegenüber Patienten mit platinhaltiger Chemotherapie [1127][1139].

In der EMPOWER-Lung-3-Studie wurden, bei nicht für eine definitive Radiochemotherapie geeigneten Patienten mit jeglichem PD-L1-Status, eine Chemotherapie (Platin-Dublette) mit Chemotherapie plus Cemiplimab verglichen. Es wurden 69 Patienten im Stadium III eingeschlossen, für welche eine Subgruppenanalyse einen Vorteil im Gesamtüberleben für die Kombination Chemotherapie plus Cemiplimab (HR 0,50 (95% CI 0,27-0,95); p=0,0293; mOS 24,1 vs. 13,8 Monate) zeigte [1127].

Hintergrund

Im Gesamtkollektiv der Patienten im Stadium IV sowie Stadium IIIB ohne Indikation zur definitiven Lokaltherapie (altes Stadium IIIB, welches aufgrund der Größe bzw. Lage des Tumors oder Vorliegen eines Pleuraergusses nicht einer kurativen Radiotherapie zugeführt werden kann) liegt die mediane Überlebenszeit bei 8-18 Monaten [1141], [1142], [1143]. Im Vergleich zum metastasierten Kolon- oder Mammakarzinom (mediane Überlebenszeit 20-24 Monate) ist diese Zeitspanne deutlich kürzer und der Altersmedian (67 Jahre) sowie die Frequenz von Komorbiditäten (COPD, KHK, pAVK) höher. In diesem Zeitfenster treten neben sonstigen Manifestationen häufig schmerzhafte oder frakturgefährdete Skelettmetastasen sowie Hirnmetastasen (meist mit zunächst diskreter Symptomatik) auf. Zum Erhalt der Lebensqualität ist eine rasche Diagnostik und Therapieeinleitung notwendig; gleichermaßen auch bei einer lokoregionären Progression mit interventioneller Behandlungsnotwendigkeit (Pleuraerguss; endobronchial okkludierendes, intramural stenosierendes oder extrabronchial komprimierendes Tumorwachstum in Lappen- oder Hauptbronchus bzw. Trachea) oder der Notwendigkeit zur palliativen lokoregionären Kontrolle (Einschmelzung mit drohender Infektion oder Blutung; Brustwandinfiltration). Hierzu bedarf es des Zugangs zu einem Betreuungskontext, in dem schnell, kompetent und sicher entschieden und therapiert wird. Voraussetzung dafür ist ein rascher Zugang zu interdisziplinär mit adäquater Expertise getroffenen Entscheidungen (Tumorkonferenz). Grundsätzlich sollten hier onkologisch erfahrene Pneumologen, Thoraxchirurgen, Radioonkologen, internistische Onkologen  und im Bedarfsfall Palliativmediziner einbezogen sein.

Für eine gute Lebensqualität ist neben der kompetenten Durchführung der symptomorientierten, spezifischen Therapiemaßnahmen auch die adäquate Information des Patient und seiner Angehörigen notwendig, um Sicherheit im Behandlungsablauf zu vermitteln und zugleich die Möglichkeit einer aktiven und betreuten Auseinandersetzung mit der begrenzten Lebensperspektive zu eröffnen. Voraussetzung hierfür ist die Information über Art, Charakter, Prognose und Behandlungsmöglichkeiten der Erkrankung für Patient und Angehörige, sowie die fortlaufende Reflexion hierzu im Behandlungsverlauf. Die Herausforderungen in physischer, psychischer, sozialer und spiritueller Dimension sind komplex. Präferenzsensitive Betreuung bedeutet, die für den einzelnen Patienten notwendigen Maßnahmen, die individuellen Ziele und die individuellen Präferenzen während des Krankheitsverlaufes auf den genannten Ebenen jeweils adäquat zu erfassen und darauf einzugehen. Grundlage ist eine realitätsbezogene, stützende Kommunikationslinie (Prognose der Erkrankung; potentieller Nutzen krankheitsspezifischer Maßnahmen; potentielle Bedeutung palliativmedizinischer Maßnahmen mit oder ohne Verbindung zu alternativen Behandlungskonzepten) [599], [651], [1144]. 

Die so strukturierte Kommunikation sollte frühzeitig beginnen – spätestens innerhalb von zwei Monaten nach Diagnosestellung einer metastasierten Erkrankung mit einem Erwartungswert für die mediane Überlebenszeit unter 12 Monaten (siehe Kapitel 8.2). Durch die so strukturierten Kontakte werden positive Effekte (Lebensqualität; Management von Symptomen; psychische Belastung bei Patient und Angehörigen) dann erzielt, wenn diese wenigstens in monatlichen Abständen über zumindest drei Folgekontakte geführt werden (siehe Kapitel 8.2).

Eine Besonderheit beim metastasierten Lungenkarzinom, im Vergleich zu anderen metastasierten Karzinomen, ist, dass das verfügbare Zeitfenster oft vergleichsweise kurz ist. Für den betreuenden Haus- oder Facharzt sollte die Möglichkeit bestehen, Patienten und Angehörige an eine hierfür kompetente  Beratungsstelle zu vermitteln. . Dafür sollte der Zugang zu einem entsprechend ausgerichteten Zentrum (Einbindung von Pneumologie; Radioonkologie; Thoraxchirurgie; Onkologie; Ernährungsberatung und -therapie; psychologische Beratung und Betreuung; Sozialdienst; Palliativmedizin; sowie im Bedarfsfall Tumororthopädie und Neurochirurgie) ermöglicht werden. Angesichts der kurzen Lebenszeit ist es wichtig, diesen Betreuungskontext vom Diagnosezeitpunkt an verbindlich und kontinuierlich herzustellen. Damit wird ein von gegenseitigem Kennen und Vertrauen geprägtes Umfeld etabliert, das den Patienten bis hin in die terminale Lebensphase trägt  [785]. 

In der metastasierten Situation existieren potentiell kurative Situationen, die als OMD (oligometastasierte Erkrankung) bezeichnet werden und von dem rein palliativen Ansatz im Stadium IV klar abgegrenzt werden sollten, Diese Patienten sind wie Patienten in den limitierten Stadien unter kurativem Konzept zu führen (siehe Kapitel 8.6.15).

Die Behandlung von NSCLC-Patienten Stadium IV mit plattenepithelialer Histologie soll systemisch erfolgen.

Die initiale Beurteilung der Symptomlast des Patienten, der Tumorgesamtlast und der daraus resultierende Remissionsdruck sind neben dem ECOG-PS und der Patientenpräferenz wichtige Parameter für die Auswahl der Substanzen bzw. Substanzkombinationen.

Komorbiditäten der Erkrankten spielen bei plattenepithelialer Histologie eine wichtige Rolle und sind in der Wahl der Therapie in Bezug auf die Nebenwirkungen zu berücksichtigen, um eine effektive Fortführung der Therapie zu gewährleisten.

Im Deutschland werden etwa bei 10% der Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom aktivierende EGFR-Mutationen festgestellt. Die größten untersuchten Gruppen für den europäischen Bereich sind die französischen Daten von Barlesi et al. [1289], die REASON Studie [1290], sowie die Daten des Netzwerks Genomische Medizin [1291]. Prospektive Daten aus 130 spezialisierten Lungenkrebszentren und –Praxen aus dem CRISP Register zeigen ebenfalls eine Inzidenz von 10 bis 12% (CRISP Referenz).

Die genetischen Alterationen sind mit dem Raucherstatus assoziiert, allerdings würde die alleinige Testung von Patienten, die nie oder nur leicht (unter 10 Packyears und mehr als 15 Jahre Raucherstopp) geraucht haben, dazu führen, dass 1/3 der Mutationen nicht detektiert würden [1290]. Daher wird empfohlen, alle Patienten mit NSCLC unabhängig vom Raucherstatus auf EGFR Rezeptor-Mutationen zu testen, dies schließt Patienten mit Plattenepithelkarzinom, unabhängig vom Raucherstatus ein. Die Testung auf EGFR-Mutationen muss vor Beginn der Erstlinientherapie erfolgen. 

Für Empfehlungen zur molekularpathologischen Testung siehe Kapitel 6.6.10.

Hintergrund

Bei ungefähr 2 bis 4 % der NSCLC-Patienten liegt eine Mutation der BRAF-Kinase vor. In wiederum ca. 65 % dieser Patienten lässt sich eine BRAF-V600E-Mutation nachweisen. Damit geht eine Aktivierung des entsprechenden Signalweges daher, welches wiederum Voraussetzung ist, dass eine antitumoröse Behandlung mit einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor erfolgsversprechend ist.

BRAF und MEK sind Bestandteile der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalkette, welche zu dem MAP-Kinase-Signalweg gehört. BRAF Inhibitoren wie Dabrafenib und Encorafenib hemmen selektiv die BRAF-Kinase, während MEK Inhibitoren wie Trametinib und Binimetinib die im Signalweg nachgeschalteten Mitogen-aktivierten Kinasen 1 und 2 (MEK1 und MEK2) inhibieren.

Im April 2017 hat die Europäische Kommission die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit einer BRAF-V600-Mutation zugelassen. Die Kombination aus Encorafenib und Binimetinib wurde im August 2024 von der Europäischen Kommission für Patienten mit BRAF-V600E mutiertem, fortgeschrittenem NSCLC zugelassen. Beide Kombinationen sind seit Jahren bei Patienten mit Melanom und einer BRAF-V600-Mutation zugelassen. 

In einer retrospektiven europäischen Kohortenstudie von n=35 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-positivem NSCLC (83 % V600E, 17 % andere Mutationen) zeigte sich bei Behandlung mit verschiedenen BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib 29x, Dabrafenib 9x, Sorafenib 1x), die in der Erstlinie (14 %) oder im Rezidiv (86 %) eingesetzt wurden, eine Ansprechrate (ORR) von 53 % (95% CI: 35-70) und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 85 % (95% CI: 69-95 % ). Im Falle von BRAF-V600E betrug das PFS 9.3 Monate, und das mediane Gesamtüberleben (OS) 25,3 Monate [1406]

In einer prospektiven Phase-II-Basket-Studie wurden 20 Patienten (davon 95 % vorbehandelt) mit fortgeschrittenem BRAF-V600 positivem NSCLC (90 % V600E) mit dem BRAF Inhibitor Vemurafenib behandelt. Die Ansprechrate war 42 % (95 % CI: 20-67), das mediane PFS 7.3 Monate (95% CI: 3,5-10,8 Mo) [1407].

Daten der Zulassungsstudien

In der für die Zulassung von Dabrafenib/Trametinib maßgeblichen Studie wurden die Daten von insgesamt 135 Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkarzinom und einer BRAF-V600-Mutation ausgewertet. Die Studie beinhaltete zwei Studienarme: in dem einem Arm erhielten n=78 Patienten Dabrafenib, in dem anderen Arm erhielten n=57 Patienten eine Kombination aus Dabrafenib und Trametinib.

In der Monotherapiestudie mit Dabrafenib betrug die Ansprechrate 33 % (95% CI: 23-45 %) bei n=26 von 78 vorbehandelten mit BRAF V600E positivem rezidiviertem NSCLC [1408] Das PFS betrug 5,5 Mo (95 %CI: 3,4 – 7,3 Mo), die mediane Überlebenszeit (OS) betrug 12,7 Mo (95% CI: 7,3 – 16,9 Mo). Schwerwiegend unerwünschte Wirkungen (UAW) traten bei 42 % der Patienten auf. An Grad >3 UAW sind zu nennen: kutanes Plattenepithelkarzinom (12 %), Asthenie (5 %) und Basalzellkarzinom (5 %).

Für den Vergleich zu einer zytostatischen Zweitlinienchemotherapie bei BRAF-mutiertem NSCLC-Patienten steht eine historische Kohorten zur Verfügung: bei 59 Patienten zeigte sich eine Ansprechrate von 9 % und ein medianes PFS von 3,1 Mo (95% CI 1,4- 6,1 Mo) [1409].

In dem anderen Studienarm wurde die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) und dem MEK-Inhibitor Trametinib (2 mg einmal täglich) bei vorbehandelten BRAF-V600E positiven NSCLC Patienten eingesetzt. Die Ansprechrate (=primärer Endpunkt) betrug 63,2 % (95 % CI: 49,3-75,6 %; 36/57 Patienten). Das PFS betrug 9,7 Monate (95 % CI: 6,9-19,6 Mo). Eine Angabe zum Gesamtüberleben war noch nicht möglich, wobei nach 6 Monaten 82 % der Patienten lebten [1410]. Schwerwiegend UAW wurden bei 57 % der Patienten beobachtet. An Grad >3 UAW traten auf: Neutropenie (9 %), Hyponatriämie (7 %), Anämie (5 %). Plattenepithelkarzinome der Haut traten bei 2 Patienten (4 %) auf. Ein Patient starb an einer intrakraniellen Blutung. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von Dabrafenib/Trametinib in der Erstlinientherapie des BRAF-V600E-positiven NSCLC wurden 2017 publiziert [1405]. Bei 36 therapienaiven Patienten war die (investigator-assessed) ORR mit 64% (95% CI 46-79), darunter 6% Komplettremissionen, nahezu identisch mit der Effektivität in der Zulassungsstudie bei vorbehandelten Patienten.

In der für die Zulassung von Encorafenib/Binimetinib maßgeblichen Phase 2 Pharos Studie wurden insgesamt 98 Patienten (59 therapienaiv, 39 vorbehandelt) mit BRAF V600E-mutierten NSCLC  450 mg Encorafenib einmal täglich sowie 45 mg Binimetinib zweimal täglich verabreicht https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.23.00774. Die mediane Therapiedauer war 9.2 Monate mit Encorafenib and 8.4 Monate mit Binimetinib. Die Ansprechrate gemäß dem unabhängigen Reviewkomitee (IRR) betrug 75% (95% CI, 62 to 85) für therapienaive und 46% (95% CI, 30 to 63) für vorbehandelte Patienten. Das mediane PFS war für therapienaiven Patienten nach einer medianen FU-Zeit von 18,2 Monaten im letzten publizierten cut-off vom September 2022 immer noch nicht erreicht (95% CI, 15.7 to NE) und betrug für vorbehandelte Patienten 9.3 Monate (95% CI, 6.2 to NE). Die mediane Ansprechdauer war für therapienaive Patienten ebenfalls nicht erreicht (NE; 95% CI, 23.1 to NE) und betrug für vorbehandelte Patienten 16.7 Monate (95% CI, 7.4 to NE). Häufigste therapieassoziierte Nebenwirkungen (TRAEs) waren Übelkeit (50%), Diarrhö (43%), und Fatigue (32%). TRAEs hatten eine Dosisreduktion in 24 (24%) und einen Therapieabbruch von Encorafenib plus Binimetinib in 15 (15%) Patienten zur Folge. Es wurde noch ein einziges Grad 5 TRAE mit intrakranieller Blutung beobachtet.

Diese Studien verdeutlichen, dass

• die zielgerichtete Systemtherapie bei BRAF-Mutation an Wirksamkeit der zytostatischen Chemotherapie deutlich überlegen sein könnte (direkter Vergleich fehlt)
• die duale MAPK-Pathway Blockade (MAPK=Mitogen-Activated Protein Kinase) mit Dabrafenib und Trametinib bezogen auf Ansprechraten und progressionfreies Überleben wirksamer ist als die Monotherapie mit Dabrafenib
• die Verträglichkeit einer Kombinationstherapie deutlich besser ist als die einer Monotherapie mit Dabrafenib
• die Kombination Dabrafenib und Trametinib aufgrund ihrer Wirksamkeit eine wichtige Therapieoption bei BRAF-V600E-positivem NSCLC darstellt.

Entsprechend der Zulassung können die Kombinationen aus Dabrafenib und Trametinib bzw. auch Encorafenib und Binimetinib linienunabhängig eingesetzt werden, d.h. die Kombination kann sowohl im Rahmen einer Erstlinien- oder z.B. Zweitliniensystemtherapie zur Anwendung kommen.

Hintergrund

Genfusionen, die die NTRK (neurotropher Tyrosinkinaserezeptor) 1-3 Gene betreffen und  zur Aktivierung der Tropomyosinrezeptorkinasen 1-3 (TRK 1-3,) führen, finden sich in einer Vielzahl von Krebserkrankungen. Beim fortgeschrittenen NSCLC liegt die Häufigkeit unter 1% (REF). Die TRK-Inhibitoren der 1. Generation Larotrectinib und Entrectinib sind tumoragnostisch für die Behandlung fortgeschrittener solider Tumore mit NTRK-Fusionen, die nicht reseziert werden können und für die keine bessere Behandlung zur Verfügung steht, zugelassen.

Der Zulassung von Larotrectinib lag die integrierte Auswertung von 3 frühen Studien (Phase I,II) zugrunde, in die insgesamt 55 Patienten (Kinder und Erwachsene) mit einem breiten Spektrum an fortgeschrittenen, zumeist rezidivierten soliden Tumoren und NTRK1-3 Genfusionen eingeschlossen wurden [1411]. Die Ansprechrate betrug 75% (95% CI 61-85). Die PFS-Rate nach 12 Mon. betrug 67% (95%CI 58-76), das Gesamtüberleben nach 12 Mon. 88% (95% CI 83-94). Die Verträglichkeit war augezeichnet, nur wenige Grad 3,4 Toxizitäten wurden beobachtet. Erhöhte Leberwerte, Müdigkeit, Schwindel, gastrointestinale Symptome und Gewichtszunahme waren die häufigsten Nebenwirkungen. Ein spätere Subgruppenanalyse von Lungenkarzinompatienten (14, davon 7 mit ZNS-Metastasen) ergab eine ORR von 71% (95% CI 42-92) in allen Patienten und von 57% (95% CI 18-90) in den Patienten mit ZNS-Metastasen [1412].

Der Zulassung von Entrectinib lag ebenfalls die integrierte Auswertung von 3 Phase I-II Studien zugrunde [1413], in denen Entrectinib bei erwachsenen Patienten mit einer Vielzahl von Tumorerkrankungen evaluiert wurde. Bei 54 Patienten betrug die ORR 57% (95% CI 43-71), die Dauer des Ansprechens 10.1 Mon. (95% CI 7 – n.r.). Das Sicherheitsprofil war dem des Larotrectinib vergleichbar (s.o.). Die Subgruppenanalyse beim NSCLC (10 Pat.) ergab eine ORR von 70% (95% CI 34.8 – 93), beim intrakranielle Ansprechen vom 67%.  Das med. PFS betrug 14.9 Mon [1414].

Die Dritte Substanz, die seit 2025 eine Zulassung erhalten hat, ist Repotrectinib, das in der Erstlinie (nach Versagen konventioneller Therapien) oder in der Zweitlinie, nach Versagen eines anderen NTRK Inhibitors (Larotrectinib oder Entrectinib) eingesetzt werden kann. Für die Zulassung relevante Daten ist eine Phase 1/2 Studie [1415], in die Patienten mit einem ECOG von <2 eingeschlossen wurden, die mindestens einen Follow-up von 8 Monaten hatten. Von den 51 TKI naiven Patienten hatten 53% ein NSCLC, von den 69 TKI vorbehandelten Patienten hatten 25% ein NSCLC. Die ORR betrug für die Gesamtpopulation betrug 59% bzw. 48%, die DOR war nicht erreicht bzw. 9,8 Monate. Die 6, 9 und 12 Monate Ansprechrate betrug 92,7 vs. 72,7%, 89,1 vs. 62,8% und 89,1 vs. 41,6 % ( für die Gesamtgruppe). Die ORR für die TKI naiven vs. TKI vorbehandelten NSCLC betrug 63% und 52,9%.

Hintergrund

Die Tyrosinkinaseinhibitoren Selpercatinib und Prasetinib sind in der EU zur Behandlung des RET Fusions-positiven fortgeschrittenen NSCLC, das zuvor nicht mit einem RET-Inhibitor behandelt wurde, unabhängig von der Therapielinie, zugelassen. Angesichts der hohen Wirksamkeit, der ausgezeichneten Verträglichkeit und der ZNS- Wirksamkeit dieser Substanzen, sollte die RET-Inhibitor-Therapie bereits in der Erstlinie empfohlen werden.

Der Zulassung von Selpercatinib lag eine Phase I/II Studie in therapienaiven und rezidivierten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und RET-Fusion zugrunde [1412]. In 105 mit Platin-haltiger Chemotherapie vorbehandelten Patienten war die ORR 64% (95% CI 54-73), die mittlere Dauer des Ansprechens (DOR) war 17.5 Mon. (95% CI 12.0 – n.e.). In 39 therapienaiven Patienten war die ORR 85% (95% CI 70-94) und 90% waren nach 6 Monaten ohne Progress. Bei 11 Patienten mit ausmessbaren ZNS-Metastasen war die Ansprechrate 91% (95% CI 59-100). Die Therapie war gut verträglich, die häufigsten Grad 3,4 Nebenwirkungen waren Leberwerterhöhung, Hyponatriämie und Lymphopenie. Nur 2% der Patienten brachen die Therapie wg. Therapie-assoziierter Nebenwirkungen ab.

In einer randomisierten Phase III Studie [1418] wurden Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in der Erstlinie entweder mit Selpercatinib oder mit Platin-basierter Chemotherapie mit oder ohne Pembrolizumab behandelt. Das mediane PFS (primärer Endpunkt) betrug für Selpercatinib 24.8 Monate (95% CI 16.9 – n.e.) vs. 11.2 Monate (95% CI 8.8 – 16.8)(HR 0.46; 95% CI 0.31-0.70, p<0.001). Der Vorteil für Selpercatinib gegenüber dem Kontrollarm  betrug für die ORR 84% CI 76-90) vs. 65% (95% CI, 54-75). Die HR für die Zeit bis zur Progression im ZNS betrug 0.28 (95% CI, 0.12-0.68). Die Ergebnisse zur Überlegenheit von Selpercatinib waren in der intention-to-treat-pembrolizumab Population vergleichbar der Gesamtpopulation. Das Nebenwirkungsspektrum entsprach dem bereits bekannten (s.o.).

Der RET-Inhibitor Pralsetinib zeigte in einer Phase-I/II-Studie vergleichbare Ergebnisse [1419][1416][1417][1420][1421]. Bei 281 Patienten mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem NSCLC war das ORR (primärer Endpunkt) 72% (95% CI, 54-75) in der Erstlinie und 59% (95% CI, 80-136) nach Vorbehandlung mit Platin-basierter Chemotherapie. Das PFS betrug 13.0 und 16.5 Monate, die intrakranielle Ansprechrate 70% bei Patienten mit messbaren ZNS-Metastasen. Die häufigsten Grad 3-4 treatment-related adverse events (TRAEs) waren Neutropenie (18%), arterielle Hypertonie (10%), Serum-CK Erhöhung (9%) und Lymphopenie (9%). Die Abbruchrate betrug 7%.

Hintergrund

MET exon 14 skipping Mutationen (METex14) kommen mit einer Frequenz von 3-4 % in Adenokarzinomen und von 1-2% in Plattenepithelkarzinomen vor.

Zwei spezifische MET-Inhibitoren, Capmatinib und Tepotinib, sind in den USA und weiteren Ländern für die Erstlinien- und Rezidivbehandlung des fortgeschrittenen METex14 NSCLC zugelassen. Tepotinib ist seit dem Februar 2022 und Capmatinib seit dem Juni 2022 in der EU für die Behandlung des fortgeschrittenen METex14 NSCLC nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie zugelassen.

In der GEOMETRY mono-1 Phase II Studie wurden in 69 vorbehandelten METex14 Patienten mit Capmatinib eine ORR von 41% (95% CI 29-53) beobachtet, die mediane Ansprechdauer (mDOR) betrug 9.7 Mon. (95% CI 5.6 – 13). In 28 Behandlungs-naiven Patienten war die ORR 68% (95% CI 48-84), die m DOR 12.6 Mon. (95% CI 5.6 – n.e.). Das PFS war in den vorbehandelten Patienten 5.42 Mon. und in der Erstlinie 9.7 Mon. Von 13 Patienten mit ZNS-Metastasen sprachen 7 (54%) gut an.  Die Behandlung war relativ gut verträglich, die häufigsten Nebenwirkungen waren periphere Ödeme in 42% der Patienten (7% Grad 3,4) und Übelkeit in 45% der Patienten, zumeist Grad 1,2. [1424]. In 11% der Patienten musste die Therapie wg. Nebenwirkungen dauerhaft abgebrochen werden.

In die VISION-Studie (Phase II) zu Tepotinib wurden Behandlungs-naive sowie vorbehandelte Patienten mit METex14 NSCLC eingeschlossen, der Nachweis der METex14-Mutation erfolgte entweder durch Gewebebiopsie oder durch Flüssigbiopsie (Liquid Biopsy) [1]. Für 275 Patienten, die teils Behandlungs-naiv (137) und teils vorbehandelt (138) waren, zeigte sich unter Tepotinib-Therapie eine Gesamt-ORR von 49.1 % (95% CI 43 – 55.2), die mediane Ansprechdauer (mDOR) betrug 13.8 Mon. (95% CI 9.9 – 19.4). In 137 Behandlungs-naiven Patienten war die ORR 54% (95% CI 45.3 – 62.6), die mDOR 32.7 Mon. (95% CI 9.0 – n.e). In vorbehandelten Patienten war die ORR 44.2% (95% CI 35.8 – 52.9), die mDOR 11.1 Mon. (95% CI 8.4 – 18.5) [1].

Das mediane PFS (gesamt) betrug 10.8 Mon. (95% CI 8.5 – 12.4), in der Erstlinie 10.4 Mon. (95% CI 8.4 – 15.3) und bei den vorbehandelten Patienten 11.0 Mon. (95% CI 8.2 – 12.4) [1]. Von 15 Patienten mit ZNS-Metastasen (evaluiert mittels RANO-BM-Kriterien) erreichten 13 Patienten (87%) eine intrakranielle Krankheitskontrolle [1425]. Von 7 Patienten mit messbaren Zielläsionen zeigten 5 Patienten (71%) ein Ansprechen, bei 3 Patienten verschwanden die Zielläsionen vollständig [1425].

Die Behandlung war relativ gut verträglich, die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren periphere Ödeme in 60.1% der Patienten (10.0% Grad 3,4) sowie Übelkeit (22.7% der Patienten) und Durchfall (21.3% der Patienten), beides zumeist Grad 1,2. In 14.2% der Patienten musste die Therapie wg. Nebenwirkungen dauerhaft abgebrochen werden [1].

In Anbetracht des Alters und der Komorbiditäten dieses Patientenkollektivs sowie in Anbetracht der guten Verträglichkeit und hohen Effektivität der TKI gegenüber Chemotherapie ist zu erwägen, die TKI-Therapie in der Erstlinie einzusetzen. 

In einer Phase-II-Studie mit Patienten, von denen mehr als 80% eine Vortherapie mit platinhaltiger Chemotherapie und Immuncheckpointinhibitor erhalten hatten, konnten eine Ansprechrate von 37,1%, eine mediane Ansprechdauer von 11,1 Monaten, ein medianes progressionsfreie Überleben von 6,8 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 12,5 Monaten erreicht werden. [1426]

Phase III Studie zu Sotorasib 2nd line [1427]

In diese Phase III Studie wurden 375 Patienten mit einer KRAS G12C nach einer vorhergegangenen Therapie mit einer Platinhaltigen Kombinationstherapie und einem Immuncheckpoint-Inhibitor in der Zweit- oder Drittlinientherapie 1:1 randomisiert für Sotorasib 960 mg p.o. pro die oder Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen i.v. Primärer Endpunkt war das PFS durch unabhängige Beurteilung, sekundäre Endpunkte das OS, die Ansprechrate, die Dauer des Ansprechens, die Krankheitskontrollrate, sowie die Lebensqualität. Die Studie war ursprünglich gepowert für das OS, aus ethischen Gründen wurde jedoch der Cross-over vom Kontrollarm zu Sotorasib erlaubt, sodass der primäre Endpunkt zu PFS geändert wurde und die Anzahl der eingeschlossenen Patienten reduziert wurde. Von 171 für Sotorasib randomisierte Patienten erhielten 169 die Therapie, von 174 für Docetaxel randomisierte Patienten erhielten nur 151 die Therapie mit Docetaxel. Die Patientencharakteristika waren balanciert, das mediane Alter betrug 64 Jahre. Der primäre Endpunkt PFS wurde statistisch signifikant erreicht mit einer HR von 0,66 (p=0,002), der mediane Unterschied des PFS betrug 1,1 Monate zugunsten von Sotorasib. Subgruppenanalysen zeigten keine Unterschiede betreffs unterschiedlichen Benefits hinsichtlich des primären Endpunkts PFS auf. Das Ansprechen war mit 80,4 vs. 62,8% signifikant besser, das ORR war mit 28,1 vs. 13,2 signifikant besser, die DCR mit 82,5 vs. 60,3 % und die Tiefe der Response bei konfirmiertem Ansprechen ebenfalls besser zugunsten von Sotorasib. Die mediane Dauer des Ansprechens war mit 8,6 Monaten vs. 6,8 Monaten ebenfalls zugunsten von Sotorasib besser. Ein Überlebensvorteil konnte nicht gezeigt werden, vermutlich wegen des Cross-overs zu einem KRAS Inhibitor im Kontroll-Arm (34% des Kontrollarms). Trotz der Vortherapie aller Patienten mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor war die Anzahl von Behandlungs-abhängigen AE’s > Grad 3 nach WHO  signifikant weniger unter Sotorasib (10,7%) vs. Docetaxel (22,5%). Der klinisch relevante Parameter Abbruch der Therapien war mit 9,5 vs. 11,3, Dosisreduktionen mit 15,4 vs. 26,5 zugunsten von Sotorasib, nur Dosis-Pausen waren mit 35,5 vs. 15,2 zugunsten der Chemotherapie verteilt.  Die häufigsten Behandlungs-abhängigen AE’s unter Sotorasib waren Diarrhoe und erhöhte Leberenzyme, die häufigsten unter Docetaxel Granulozytopenien, Fatigue und febrile Granulozytopenien. Eine tendentielle Verbesserung im „global health status, physical functioning“ und Atemnot wurde mit Sotorasib gesehen, keine Unterschiede wurden betreffs des Leitsymptoms Husten beobachtet. Die Zeit bis zur Verschlechterung des „global health status“, des „physical functioning“, der Luftnot sowie des Hustens wurden gesehen, kein Unterschied gab es für den Endpunkt Thoraxschmerz. Diese Studie belegt den Vorteil einer Zweitlinientherapie bei KRAS G12C mutierten Patienten mit Lungenkarzinom gegenüber dem Standard Docetaxel, so dass diese Therapie der präferierte Standard in der Therapie nach Chemotherapie und Immuntherapie sein sollte.

In der zweiten Phase III Studie, die einen KRAS G12C Inhibitor gegen Chemotherapie prüfte (Adagrasib, KRYSTAL-12) wurden 453 Patienten nach Kominationschemotherapie und CPI 2:1 randomisiert zu Adagrasib 600 mg 2x/ die vs. Docetaxel 75 mg/m2 iv. alle 3 Wochen. Der Primäre Enpunkt war das PFS, sekundäre Enpunkte Ansprechen, Dauer des Ansprechens, Überleben, Sicherheit, PRO’s. Ein Cross-over vom Kontrollarm zu Adagrasib bei einem durch das unabhängige Komitee bestätigten Progress war möglich. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahr im Adagrasib- und 65 Jahr im Chemotherapie-Arm, die meisten Patienten hatten einen ECOG von 1 und eine Adenokarzinom, ZNS Metastasen (behandelte und stabile) waren bei 17 und 18 % der Patienten vorhanden. Die Verteilung der PD-L1 Expression war etwas zugunsten der PD-L1 Expressoren unter 50% verschoben. Der primäre Endpunkt (PFS durch BCIR) wurde mit einer HR von 0,58 (CI 0,45-0,76) erreicht, p<0,0001. Sekundäre Endpunkte Ansprechen war mit 32% vs. 9% hoch statistisch signifikant verbessert (Odds Ratio 4,68, CI 2,56-8,56, p<0,0001). Die DCR Rate wurde mit 78 vs. 59% ebenfalls verbessert, sowie die mediane Dauer des Ansprechens von 5,4 auf 8,3 Monate. Die intracranielle Response wurde von 11 auf 24 % bei Patienten mit Läsionen durch Adagrasib verbessert. Die Zeit bis zur Verschlechterung von Symptomen betrug 1,5 Monate im Kontrollarm und 3,0 Monaten. In der Phase III Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale entdeckt, die Abbruchrate von Adagrasib wegen therapie-bezogener NW betrug 8 % im Adagrasib Arm und 14% im Docetaxel Arm [1428].

Weitere KRAS Inhibitoren sind in der klinischen Prüfung mit weniger ausgeprägtem NW Profil, die u.U. Sotorasib und Adagrasib in Zukunft ablösen könnten.

In einer Phase-II-Studie mit 91 vorbehandelte Patienten, welche NSCLC mit aktivierenden Mutationen in den Exonen 8 oder 17-20 von HER2 (ERBB2) hatten, konnten unter 6.4 mg/kg Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) alle 3 Wochen eine Ansprechrate von 55%, eine mediane Ansprechdauer von 9,3 Monaten, ein medianes progressionsfreie Überleben von 8,2 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 17,8 Monaten erreicht werden (DESTINY-Lung01)[1429].

Zulassungsstudie zu T-DXd für vorbehaldente Patienten (DESTINY-Lung02)  [1430]

In dieser Phase II Studie (DESTINY-Lung02) wurden 152 Platinum-vorbehandelte NSCLC Patienten mit einer aktivierenden HER2 Mutation (im Exon 8 oder 17-22) in der ≥ zweiten oder späteren Therapielinie 2:1 randomisiert für T-DXd 5.4 mg vs. 6.4 mg i.v. alle 3 Wochen. Primärer Endpunkt war die bestätigte Ansprechrate (cORR) durch unabhängige Beurteilung, sekundäre Endpunkte u.a. das PFS, das OS, die Dauer des Ansprechens, die Krankheitskontrollrate, sowie die Rate von AEs, AEs Grad ≥3 und AEs von besonderem Interesse (AESI). Die Studie war gepowert für die Ansprechrate, welche die obere 95%-Konfidenzintervallgrenze von der Ansprechrate unter Docetaxel und Ramucirumab in der REVEL Studie (ORR, 22.9%; 95% CI, 19.7 to 26.4%) übersteigen sollte. Insgesamt war die Studie positive für beide Arme. Die finale Analyse zeigte eine cORR von 50% (95% CI, 39.9 to 60.1) bzw. von 56% (95% CI, 41,3 to 70,0) für T-DXd 5.4 bzw. 6.4 mg/kg, sowie ein medianes PFS von 10,0 Monaten (95% CI, 7,7 to 15,2) bzw. von 12,9 Monaten (95% CI, 7,2 to 16,7) und ein medianes OS von 19,0 Monaten (95% CI, 14,7 to NE) bzw. 17,3 Monaten (95% CI, 13,8 to NE) [1432]. Sowie medianer Ansprechdauer von 16,8 (95% CI, 6.4 to nicht-erreicht [NE]) bzw. NE (95% CI, 8.3 to NE), medianer Therapiedauer 7,7 (Spannweite 0.7-20.8) bzw. 8.3 Monate (Spannweite 0.7-20.3); Grad ≥ 3 therapieassoziierte AE in 39/101 (38.6%) bzw. 29/50 (58.0%) Patienten und therapieassoziierte interstitielle Lungenerkrankung in 13/101 (12.9%) bzw. 14/50 (28.0%) Patienten (2.0% grade ≥ 3 in jedem Arm).

Diese Ergebnisse haben zur FDA und EMA Zulassung von T-DXd für platinum-vorbehandelte NSCLC Patienten mit aktivierenden HER2 Mutationen in der Dosis 5,4 mg/kg alle 3 Wochen geführt. Zu beachten sind die Empfehlungen für die Diagnose und Behanldung einer therapie-assoziierten ILD [1431].

Die gepoolten Ergebnisse explorativer Analysen der DESTINY-Lung01 und DESTINY-Lung02 konnten zudem eine intrakranielle Wirksamkeit von T-DXd in beiden Dosierungen nachweisen. Die Ergebnisse demonstrierten eine IC-cORR von 50% (95% CI, 23.0 - 77.0) bzw. 30% (95% CI, 14.7 to 49.4) für T-DXd 5.4 bzw. 6.4 mg/kg bei Patienten mit Baseline-Hirnmetastasen [Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S755-S851. 10.1016/S0923-7534(23)01943-9].

Für T-DXd sind derzeit die Ergebnisse der Erstlinienstudie vs. Chemoimmuntherapie (DESTINY-Lung04) ausstehend, während weitere vielversprechende HER2-gerichtete Medikamente ebenfalls in der ersten und/oder in späteren  Therapielinien ebenfalls in klinischen Studien geprüft werden.

Hintergrund

An Anbetracht der Dynamik bei der Entwicklung von treibermutationsgerichteten Therapien wird empfohlen, bei Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom-Histologie und Wildtyp-Konfiguration von EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600, NTRK1-3, RET, METex14 spätestens im Rezidiv nach Platin-basierter Chemotherapie eine Testung auf alle bekannten Therapie-relevanten Treibermutationen anzustreben. Dies betrifft insbesondere KRAS-Mutationen (v.a. KRAS G12C), HER2 (ERBB2) Exon 20 Insertionsmutationen (HER2 (ERBB2) ex20), MET-Amplifikationen sowie FGFR Mutationen und Fusionen.

Hierzu sollte ggf. mit einem Zentrum, das solche umfassenden Genotypisierungen durchführt, Kontakt aufgenommen werden. Ggf. ist hier auch eine Rebiopsie zu erwägen. Bei Nachweis einer Treibermutation sollte versucht werden, die Patienten in eine entsprechende klinische Studie einzuschließen. Falls dies nicht möglich ist und eine off-label Medikation zur Verfügung steht, sollte ein solches Vorgehen individuell erwogen und mit den Chancen eines Ansprechens auf eine Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor abgeglichen werden.

Hinsichtlich der durchgeführten molekularpathologischen Untersuchungen soll eine externe Qualitätssicherung im Rahmen von Ringversuchen nachgewiesen werden, soweit entsprechende Ringversuche verfügbar sind.

Einleitung
Im metastasierten Stadium hat das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom eine schlechte Prognose. Rückgrat der Behandlung ist eine palliative Systemtherapie, ggf. ergänzt durch palliative Strahlentherapie; palliative Operationen sind selten.

Das oligometastasierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (OM-NSCLC), im Weiteren als „OMD“ für „oligometastatic disease“ benannt, ist davon in der Regel durch eine reduzierte systemische Tumorausbreitung abzugrenzen. Zu beachten ist, dass die Bildgebung nur ein Surrogat sein kann und keine Biomarker für eine OMD existieren.

Erstmalig beschrieben Hellmann und Weichselbaum, dass mit Eradikation der Metastasen ein potenziell kurativer Therapieansatz für diese Patientengruppe besteht. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.1995.13.1.8

Definition
Eine einheitliche Definition der OMD mit den notwendigen diagnostischen Kriterien ist erforderlich, um die Patienten für eine lokal radikale intensivierte Behandlung zu identifizieren.

In der 8. Edition der TNM Klassifikation wurde beim M-Deskriptor erstmalig zwischen M1b (eine einzige Metastase in einem Organ) und M1c (multiple Metastasen in einem oder mehreren Organen) differenziert. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26536193 Während im Stadium M1c kein Langzeitüberleben >5 Jahre beobachtet werden konnte, so scheint im Stadium M1b ein Plateau bei etwa 10% Langzeitüberlebenden nach 5 Jahren zu existieren.

Da es bislang keinen internationalen Konsens dazu gab, ist die existierende Studienlage heterogen [1435].

Mehrheitlich haben die prospektiven klinischen Studien zur OMD Patienten mit 3-5 Metastasen als Einschlusskriterien zugelassen, tatsächlich wurden in diesen Studien jedoch überwiegend Patienten mit nur median 1-2 Metastasen eingeschlossen. Die publizierten prospektiven Studien sind in Tabelle zusammengefasst. [1436] Auch die vorab erfolgte Diagnostik ist uneinheitlich, wobei nicht immer eine FDG-PET/CT und MRT des Schädels durchgeführt wurde. https://academic.oup.com/annonc/article/29/Supplement_4/iv192/5115264

Die EORTC hat 2019 erstmals in einem vorausgehend breit angelegten Konsensus Prozess (2017-2018) eine Definition und dazu diagnostische Kriterien für das synchron oligometastasierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (sOM-NSCLC) beschrieben. [1437]

Ein sOM-NSCLC liegt vor, wenn eine radikale Therapie aller Tumormanifestationen technisch und funktionell mit akzeptabler Toxizität möglich erscheint und dies mit dem Ziel einer langfristigen Tumorkontrolle verbunden ist. Dabei werden maximal 5 Metastasen in 3 Organen als Oligometastasenerkrankung definiert, wenngleich ein Behandlungsvorteil im Oligometastasenkonzept für Patienten mit mehr als zwei Metastasen sich durch das Fehlen entsprechender Studien nicht belegen lässt. Dennoch wird die umfassende Definition mit Erweiterung der Metastasenanzahl auf bis zu 5 Metastasen in bis zu drei Organlokalisationen, sowohl im Hinblick auf zukünftige Studienplanungen als auch bei potentiell kurativen Strahlentherapieoptionen bei Patienten mit bis zu vier Hirnmetastasen, als sinnvoll erachtet. Mediastinale Lymphknotenmanifestationen werden nicht als Fernmetastasen, sondern in Anlehnung an die 8th Edition der TNM Klassifikation im N-Staging gewertet. Der diffuse Befall mit serösen Metastasen (Meningen, Perikard, Pleura, Mesenterien) und des Knochenmarks gelten dabei nicht als sOM-NSCLC. Im Falle einer solitären Pleurametastase sollte die Thorakoskopie/Videothorakoskopie zum Ausschluss einer diffusen Pleurametastasierung durchgeführt werden. Ebenfalls werden dabei Patienten mit einem malignen Pleuraerguss von einem potentiell kurativen Oligometastasen-Behandlungskonzept ausgeschlossen. [1437]. Ipsilaterale synchrone pulmonale Metastasen sind als eine Organlokalisation zu werten und werden ebenso, wie kontralaterale Lungenmetastasen, in der 8th Edition der TNM Klassifikation abgebildet. Simultan entstandene Tumore der Lunge sollten histo-pathologisch und ggf. unter Verwendung von molekular-genetischen Methoden als Lungenmetastasen oder Zweitkarzinome identifiziert werden.

Strahlentherapie bei OMD

In einer randomisierten Phase-II-Studie verglichen Gomez et al. die Wirksamkeit einer systemischen Behandlung gefolgt von einer lokalen konsolidierenden Therapie versus einer alleinigen systemischen Behandlung bei (synchron oder metachron) oligometastasierten NSCLC [1433]. Eingeschlossen wurden Patienten mit maximal drei Oligometastasen nach Erstlinien-Systemtherapie. Die Körperstereotaxie war dabei die am häufigsten verwendete lokale Therapiemodalität. Diese Studie wurde nach der Randomisierung von 49 Patienten durch das Data Safety Monitoring Committee vorzeitig abgebrochen. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 38,8 Monaten betrug das mittlere progressionsfreie Überleben bei Patienten mit zusätzlicher lokal konsolidierender Therapie 14,2 Monaten gegenüber 4,4 Monaten mit alleiniger Systemtherapie. Auch wurde die mittlere Zeit bis zur Entwicklung neuer Metastasen von 6,0 Monaten auf 14,2 Monaten gesteigert, während die unerwünschten Ergebnisse in beiden Gruppen vergleichbar waren. Das Gesamtüberleben wurde durch die lokale konsolidierende Therapie von 17,0 auf 41,2 Monaten signifikant verbessert.

Eine zweite, randomisierte Phase II Studie schloss NSCLC Patienten mit maximal 5 Oligometastasen (zusätzlich zum ev. progredienten Primärtumor) nach Erstlinien Chemotherapie ein [973]. Als lokal ablatives Verfahren war ausschließlich SBRT erlaubt. Die Studie zeigte ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben von median 9.7 Monaten vs. 3.5 Monaten (p=0.01). Auch diese Studie wurde aufgrund des großen PFS Vorteils im experimentellen Arm nach Randomisation und Auswertung von nur 29 Patienten vorzeitig abgebrochen.

Die randomisierte Phase-II-Studie von Palma et al. untersuchte den Einfluss einer stereotaktischen ablativen Radiotherapie zusätzlich zur palliativen Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen palliativen systemischen Behandlung; primärer Endpunkt was das Gesamtüberleben [1443]. Eingeschlossen wurden metachron-oligometastasierte Patienten (n=99; maximal 5 Metastasen bei kontrolliertem Primärtumor) unabhängig von der Histologie des Primärtumors; 18/99 Patienten hatten ein Bronchial-Karzinom. Das Gesamtüberleben betrug 28 Monate in der Kontrollgruppe versus 41 Monate in der SBRT Gruppe (p=0.09); das progressionsfreie Überleben war signifikant mit einem HR=0.47 (p=0.0012) verbessert.

Stereotaktische Bestrahlung von Oligometastasen verschiedener Organsysteme

Die stereotaktische Bestrahlung ist der konventionell fraktionierten mehrwöchigen Strahlentherapie bezüglich lokaler Effektivität überlegen. Während ein randomisierter Vergleich bei Oligometastasen fehlt, wurde die normofraktionierte Radiotherapie mit der SBRT beim lokalisierten inoperablen Lungenkarzinom im Stadium I verglichen: nach SBRT wurde eine signifikante Reduktion der lokalen Tumorrezidivrate (HR 0.32; p=0.008) ohne erhöhte Nebenwirkungen festgestellt werden was in einem verbesserten Gesamtüberleben resultierte (HR=0.53; p=0.027) [676].

Bei limitierter Hirnmetastasierung erzielt die Radiochirurgie ein verbessertes Überleben im Vergleich zur alleinigen Ganzhirnbestrahlung [1447]: die RTOG 9508 Studie randomisierte 333 Patienten mit maximal 3 Hirnmetastasen zu alleiniger Ganzhirnbestrahlung versus Ganzhirnbestrahlung und zusätzlich Radiochirurgie:  in der multivariaten Analyse verbesserte die Radiochirurgie das Gesamtüberleben in den Subgruppen der Patienten mit RPA Klasse I (p<0.0001) und günstiger Histologie (p=0.01). Ganzhirnbestrahlung zusätzlich zur Radiochirurgie versus Radiochirurgie erzielte in drei randomisierten Studien keinen Überlebensvorteil, resultierte jedoch in einer signifikant erhöhte Neurotoxizität [1448], [1449], [1450]. Allerdings kommt es nach alleiniger Radiochirurgie zu signifikant vermehrten intrakraniellen Progressen, was eine engmaschige kraniale MRI Nachsorge alle 2-3 Monate notwendig macht.

Eine retrospektive Multi Center Analyse basierend auf 24 Zentren und 301 Patienten untersuchte die SBRT zur Behandlung von pulmonalen Oligometastasen des NSCLC [1451]: das 2-Jahres Gesamtüberleben betrug 62% bei einer 2-Jahres lokalen Tumorkontrolle von 82%. Eine Match-pair Analyse von 110 Patienten mit Resektion (n=68) oder SBRT (n=42) von pulmonalen Oligometastasen ergab ein identisches Langzeitüberleben nach 5 Jahren von 41% (Resektion) vs. 45% (SBRT) bei identischer lokaler Metastasenkontrolle von 81% vs. 83% [1452]. Eine retrospektive Studie der Arbeitsgruppe Stereotaktische Radiotherapie der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) untersuchte 637 Patienten die bei pulmonalen Oligometastasen mittels SBRT behandelt worden waren, wovon 145 Patienten an >1 Metastase bestrahlt wurden: Gesamtüberleben sowie Mortalität nach 3 und 6 Monaten waren nicht erhöht bei Bestrahlung von >1 Lungenmetastase vs. Bestrahlung einer solitären Lungenmetastase [1453].

Zur Behandlung von Nebennierenmetastasen fasst eine systematische Übersichtsarbeit die überwiegend retrospektiven Daten zusammen [1454]. Bis 2014 wurden 178 Patienten mittels SBRT an Nebennierenmetastasen behandelt, wovon 68% eine NSCLC Histologie hatten. Die 2-Jahres Lokalkontrolle betrug im gewichteten Mittelwert 63%, das 2-Jahres Gesamtüberleben 19%. Die Autoren diskutieren die Ergebnisse unter den Gesichtspunkten, dass die Patienten überwiegend als medizinisch inoperabel eingestuft worden waren und damit eine reduzierte Lebenserwartung hatten und dass teils palliativ und nicht radikale SBRT Bestrahlungsdosen angewendet worden waren. Die größte retrospektive Analyse untersuchte 43 Patienten (n=36 NSCLC) mit 49 Nebennierenmetastastasen, die 2009 bis 2015 stereotaktisch an einem einzelnen Zentrum behandelt worden waren [1455]. Die 2-Jahres lokale Tumorkontrolle betrug im Gesamtkollektiv 57% und 100% in der Subgruppe der Patienten, die mit einer Bestrahlungsdosis von >100Gy BED behandelt worden waren. Das mediane Gesamtüberleben betrug 19 Monate, das 2-Jahres Gesamtüberleben 42%.

Die größte Arbeit zur stereotaktischen Strahlentherapie von Oligometastasen der Leber ist eine retrospektive Multi Center Analyse der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie, Arbeitsgruppe Radiochirurgie und Stereotaxie, basierend auf 474 Patienten die an 623 Läsionen behandelt wurden [1456]; 29 Patienten hatten eine NSCLC Histologie. Akute oder chronische Grad III Toxizität wurde bei 1% bzw. 1.4% der Patienten beobachtet. Die lokale Metastasenkontrolle nach 3 Jahren betrug 55.7%, das 3-Jahres Gesamtüberleben betrug 29%. Eine prospektive Studie an 220 Patienten, die bei primären oder sekundären Lebertumoren stereotaktisch bestrahlt wurden, zeigte keine Einschränkung der Lebensqualität als Folge einer hochdosierten stereotaktischen Radiotherapie [1457].

Basierend auf eine Analyse der SEER Datenbank ist das Vorliegen einer alleinigen ossären Metastasierung mit einer vorteilhaften Prognose des metastasierten NSCLC verbunden [1458]. In einer prospektiven multi-institutionellen Phase II Studie (n=57 Patienten; 20% NSCLC) betrug nach SBRT von schmerzhaften Metastasen der Wirbelsäule (57% Oligometastasen) die lokale Tumorkontrolle 83.9% nach 2 Jahren [1459]. In einer retrospektiven Analyse von 301 Patienten, (16% NSCLC; 23% solitäre Metastase) die an 387 spinalen Metastasen stereotaktisch bestrahlt wurden, wurde eine 2-Jahres lokale Tumorkontrolle von 83.9% beschrieben was in einem median Gesamtüberleben von 19.5 Monaten resultierte [1459].

Operation bei OMD

Grundsätzlich besteht im metastasierten Tumorstadium des NSCLC die Indikation zur Systemtherapie, dies sowohl bei primärer Diagnosestellung als auch in der metastasierten Rezidivsituation. Ableitend aus den Erfahrungen dort, wird auch für die Oligometastasierung neben der lokalen ablativen Therapie mittels Operation, Strahlentherapie oder Radiofrequenzablation, die Systemtherapie empfohlen. Dabei konnte auch für die metachrone Oligometastasenbehandlung ein signifikanter Behandlungsvorteil für die Patienten mit der Kombinatonsbehandlung aus lokal ablativer Therapie und Chemotherapie belegt werden [1460]. Sollte jedoch eine Kombinationsbehandlung vom Patienten abgelehnt werden oder nicht möglich erscheinen, so besteht weiterhin die Indikation zur lokalen Behandlung der Oligometastasierung.  Hinsichtlich der Gleichwertigkeit der Verfahren Chirurgie und Strahlentherapie in der Behandlung der Oligometastasen konnte Mordant an einem historischen Kollektiv von 94 Patienten keinen Behandlungsvorteil der Metastasenresektion nachweisen [1461]. Die Auswahl des geeigneten Lokalverfahrens sollte im Thorax-Onkologischen Tumorboard entschieden werden und orientiert sich dabei an der Lokalisation der Metastasen, der chirurgischen Resektabilität, der Notwendigkeit einer histologischen Sicherung und dem Allgemeinzustand des Patienten. In einer Metaanalyse retrospektiver Daten von 757 Patienten mit überwiegend chirurgischer Resektion der Oligometastasen (62.3%)  konnte Ashworth et al. einen signifikanten Behandlungsvorteil für Patienten mit einem metachronen Auftreten (5-Jahres-Überleben: 47,8%) gegenüber Patienten mit synchroner Metastasierung (5-JÜL: 36.2%) oder einer synchronen Metastasierung und N1/N2 Lymphknotenbefall des primären NSCLC (5-JÜL: 13,8%) nachweisen [1446].

Neben der chirurgischen Resektion von Lungenmetastasen sind die Resektion von Nebennierenmetastasen die am häufigsten durchgeführten lokal ablativen Therapien extrakranieller Metastasenlokalisationen. Wenngleich die Inzidenz der isolierten Nebennierenmetastasierung in historischen Kollektiven mit 1,6%-3,5% angegeben wird [1462], so muss für Patienten mit Nebennierenvergrößerung und Malignomanamnese mit einer Wahrscheinlichkeit von 50-75% [1463] von einer malignen Nebenierenpathologie ausgegangen werden. Die histologische Sicherung sollte dabei angestrebt werden. In der umfassenden retrospektiven Metaanalyse konnte Tanvetyanon T et al. [1464] über 114 Patienten von 1986-2006 für Patienten mit metachroner Metastasierung ein günstigeres medianes Gesamtüberleben nachweisen (12 vs. 31 Monate). In einer weiteren umfassenden retrospektiven Analyse von 59 Patienten mit Resektion der Nebennierenmetastasen nach PET und MRT Staging erreichte die mediane Überlebenszeit 77 Monate (5-Jahres Gesamtüberleben: 59%); als signifikanter Prognosefaktor konnte der mediastinale Lymphknotenbefall ermittelt werden. Das rezidivfreie mediane-Überleben lag bei 15 Monaten und das 5-Jahre-rezidivfreie-Überleben bei 30.3%  [1465]. Im Vergleich der Zugangswege zur Resektion von Nebennierenmetastasen, kommen heute neben der offenen Adrenalektomie, laparoskopische und roboter-assistierte Verfahren gleichwertig zum Einsatz [1466].

Untersuchungen über die chirurgische Behandlung extra-kranialer, extra-adrenaler Metastasenlokalisationen finden sich nur in kleinen Fallserien berichtet. Die durchgeführte Metaanalyse von Salah S et al [1467] konnte zwischen 1980 und 2011, 51 Arbeiten mit 62 Patienten identifizieren. Metastasenlokalisationen waren dabei Knochen-, Leber-, Niere- und Milzmetastasen mit einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von 50%. Als klinisch relevant und statistisch signifikant prognosewirksam zeigte sich der N-Status des primären Lungenkarzinoms (N0/1 versus N2/3). Untersuchungen nach lokaler Therapie von Lebermetastasen finden sich nur kasuistisch mit geringer Behandlungsmorbidität. In einer Metaanalyse von 27 Arbeiten mit 32 Patienten einer Oligometastasierung des Pankreas konnte von DeLuzio MR et al. [1468] ein 5-Jahres-Überleben von 21% nach kurativer Resektion gezeigt werden.

Für Patienten mit einem weiteren pulmonalen Tumornachweis synchron oder mit einem nach kurativer Therapie metachron detektierten Befund, bleibt die Frage, inwieweit es sich hier um ein pulmonales Zweitkarzinom oder eine Lungenmetastase des Primarius handelt. Hier sollte die Biopsie angestrebt und die histologische, immun-histochemisch und molekularbiologische vergleichende Analyse mit dem Primärtumor erfolgen. Die Behandlung des primären Lungenkarzinoms sollte hier, entsprechend der Behandlung ohne Oligometastasierung, kurativ erfolgen. Nach lokaler ablativer Behandlung von 176 Patienten mit pulmonaler und extrapulmonaler synchroner Mono-Metastasierung ergab sich ein signifikanter Vorteil im Langzeitüberleben für die Patienten mit pulmonaler Metastasierung von 45.7% vs. 27.1% [1469]. In einer weiteren Betrachtung von 76 Patienten konnte für Patienten mit einer synchronen ipsilobären Metastase ein 5-Jahres Gesamtüberleben von 79,6% erreicht werden. Patienten mit der Lungenmetastasierung in einem differenten Lungenlappen wiesen hingegen ein 5-Jahres-Gesamtüberleben bei synchronem Auftreten von 30,7% bzw. bei metachroner Metastasierung mit 34,8% auf [1470].

Die Behandlung solitärer ossärer Metastasen im Oligometastasenkonzept konnte bisher die in retrospektiven Studien anderer Lokalisationen günstigen Ergebnisse nicht im gleichen Umfang bestätigen. [1471]. [1472]. [1461].

Dennoch konnte die randomisierte SABR-COMET Studie mit einem Anteil von 31% bzw. 35% der Patienten mit Knochenmetastasen ein signifikant günstigeres progressionsfreies Überleben von 12 Monaten in der stereotaktisch behandelten Gesamtgruppe gegenüber 6 Monate ohne lokal ablativer Therapie bestätigen [1443]. Grundsätzlich stellt eine häufige operative Behandlungsindikation die notwendige Rückenmarkdekompression bei einer spinalen Metastasierung dar.

Systemtherapie bei OMD

Die Prinzipien der Systemtherapie (Auswahl der Substanzen, Konzepte mit oder ohne Erhaltungstherapie, Kombinationstherapie aus Chemotherapie-Regimes mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, Einsatz zielgerichteter Therapien) bei Patienten mit OMD sollte sich nach den aktuellen Empfehlungen beim NSCLC im Stadium IV richten (siehe da).

In der Systemtherapie beim OMD wurden in Studien bisher Chemotherapie-Regime als auch zielgerichtete Substanzen eingesetzt. Erfahrungen zur additiven Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren gibt es bisher nicht. Die Überlegenheit dieser Immun-Chemotherapie Regime im Vergleich zur platinbasierten Chemo-Dublette ist jedoch klinisch relevant und somit vorbehaltlich nicht-erhöhter Toxizität unter der Kombination mit lokalen Therapiemaßnahmen auch für Patienten mit OMD einzuschätzen und empfohlen.