Tislelizumab + Chemotherapie Erstlinie NSCLC Stadium IV

Lungenkarzinom · Version 5.1

Population: Bisher unbehandelte Patienten mit NSCLC Stadium IV
Intervention: Tislelizumab + platin-basierte Kombinations-chemotherapie, gefolgt von Erhaltungstherapie mit Tislelizumab
Control: Chemotherapie
Setting:
Time:
Info:

Outcome: Overall survival

Studien

  • Lu, S. et al., 2024, Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment of locally advanced or metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer (final analysis of RATIONALE-304: a randomized phase III trial)
  • Wang, J. et al., 2024, Tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer: final analysis of the randomized, phase III RATIONALE-307 trial


Einleitung

Die systematische Suche nach randomisiert kontrollierten Studien (RCTs) ergab die randomisierte, multizentrische, open-label Phase-3-Studie RATIONALE-304 (NCT03663205), die an verschiedenen Studienzentren in China durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der finalen Auswertung sind in der Publikation von Lu et al. 2024 veröffentlicht. Die Ergebnisse zum Outcome Lebensqualität sind in der Publikation von Lu et al. 2022 veröffentlicht.

Im RATIONALE-304-Trial wurden insgesamt 334 Patienten mit "nonsquamous non-small-cell lung cancer (nsq-NSCLC)" im Stadium IIIB (n = 61) oder IV (n = 273) entweder zu Tislelizumab + Chemotherapie (Interventionsgruppe) oder zu Chemotherapie alleine (Vergleichsgruppe) als Erstlinientherapie randomisiert. Im Anschluss wurde als Erhaltungstherapie Tislelizumab + Chemotherapie oder Chemotherapie alleine verabreicht.  Als Chemotherapie wurden Cisplatin oder Carboplatin mit Pemetrexed eingesetzt.
Zum Zeitpunkt der Datenauswertung (26.10.2020, finale Analyse) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit seit Randomisierung 16,1 Monate.

In Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) zeigte sich zwischen Tislelizumab + Chemotherapie und Chemotherapie alleine kein statistisch signifikanter Unterschied in der primären Analyse (mOS 21,4 Monate vs. 21,3 Monate, HR 0,90; 95 %-KI: 0,63 bis 1,28).

In der vorliegenden Studie war ein Crossover vom Chemotherapie-Arm zu Tislelizumab nach Krankheitsprogression zugelassen. In der für Crossover-adjustierten Analyse zeigte sich ein nicht-signifikanter Überlebensvorteil von Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu Chemotherapie alleine (mOS 21,4 Monate vs. 16,5 Monate, HR 0,71; 95 %-KI: 0,47 bis 1,07).

In einer ad-hoc-aktualisierten Analyse mit einem späteren Datenschnitt (15. Juli 2022) und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,3 Monaten lag die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben bei 0,85 (95 %-KI: 0,63 bis 1,14).

In der ergänzenden, für Crossover adjustierten Analyse ergab sich eine HR von 0,68 (95 %-KI 0,48–0,96), was auf einen möglichen Überlebensvorteil der Kombinationstherapie hinweist. Weitere Details können der unten stehenden Tabelle entnommen werden. 

Es erfolgten für das vorliegende Outcome keine Subgruppenanalysen nach Krankheitsstadium.

Da es sich bei der vorliegenden Studie um ein RCT handelt, wird die Qualität der vorliegenden Evidenz entsprechend der GRADE-Methode für das Outcome „Gesamtüberleben Population nsq-NSCLC“ MODERAT (⊕⊕⊕⊝) bewertet. Es erfolgte eine Abwertung aufgrund von mangelnder Präzision, da die vorliegende Studie für das Outcome Gesamtüberleben nicht gepowert war und die Konfidenzintervalle zum Teil sowohl einen relevanten Nutzen als auch Schaden einschließen und somit eine gewisse Unsicherheit in Bezug auf den beobachteten Effekt besteht. Zudem ist hinsichtlich Indirektheit anzumerken, dass Patient*innen mit Stadium IIIb und Stadium IV eingeschlossen wurden. Es erfolgte jedoch keine Abwertung, da die überwiegende Mehrheit des Patientenkollektivs Stadium IV aufweist.

 

Zudem wurde im Rahmen der systematischen Suche die randomisierte, multizentrische, open-label Phase-3-Studie RATIONALE-307 (NCT03594747) identifiziert, welche ebenfalls an verschiedenen Studienzentren in China durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der finalen Auswertung sind der Publikation von Wang et al. 2024 zu entnehmen. Die Analysen zum Outcome Lebensqualität sind in der Publikation von Wang et al. 2022 berichtet.

Im RATIONALE-307-Trial wurden insgesamt 360 Patienten mit "squamous non-small-cell lung cancer (sq-NSCLC)" im Stadium IIIB (n = 122) oder IV (n = 238) als Erstlinientherapie entweder zu Tislelizumab + Paclitaxel/Carboplatin Chemotherapie (Arm A), Tislelizumab + nab-Paclitaxel/Carboplatin Chemotherapie (Arm B) oder zu Chemotherapie alleine mit Paclitaxel/Carboplatin (Arm C) randomisiert. 
Zum Zeitpunkt der Datenauswertung (30.10.2020, finale Analyse) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit seit Randomisierung 16,7 Monate.

Hinsichtlich des medianen Gesamtüberlebens zeigte sich in der finalen Analyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den drei Behandlungsarmen (Arm A: 22,8 Monate, Arm B: NE und Arm C: 20,2 Monate). Die entsprechenden HR betrugen Arm A versus Arm C: 0,68 (95 %-KI: 0,46 bis 1,01) sowie Arm B versus Arm C: 0,75 (95 %-KI: 0,50 bis 1,12).

In der vorliegenden Studie war ein Crossover vom Chemotherapie-Arm zu Tislelizumab nach Krankheitsprogression ebenfalls zugelassen. In der für Crossover-adjustierten Analyse zeigte sich ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für die Kombinationstherapien mit Tislelizumab im Vergleich zu Chemotherapie allein (Arm A vs. Arm C: HR 0,57 (95 %-KI 0,35 bis 0,93) und Arm B vs. Arm C: HR 0,57 (95 %-KI 0,34 bis 0,95)).

In einer ad-hoc-aktualisierten Analyse mit einem späteren Datenschnitt (15. Juli 2022) und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten lag die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben für Arm A vs. Arm C bei 0,69 (95 %-KI: 0,50 bis 0,95) und für Arm B vs. Arm C bei 0,84 (95 %-KI:  0,61 bis 1,14).

In der ergänzenden für Crossover adjustierten Analyse ergab sich für Arm A vs. Arm C eine HR 0,57 (95 %-KI 0,37 bis 0,87) und für Arm B vs. Arm C von 0,65 (95 %-KI: 0,40 bis 1,05).

Es erfolgten keine Subgruppenanalysen nach Krankheitsstadium.

Da es sich bei der vorliegenden Studie um ein RCT handelt, wird die Qualität der vorliegenden Evidenz entsprechend der GRADE-Methode für das Outcome „Gesamtüberleben Population sq-NSCLC“ MODERAT (⊕⊕⊕⊝) bewertet. Es erfolgte eine Abwertung aufgrund von mangelnder Präzision, da die vorliegende Studie für das Outcome Gesamtüberleben nicht gepowert war und die Konfidenzintervalle zum Teil sowohl einen relevanten Nutzen als auch Schaden einschließen und somit eine gewisse Unsicherheit in Bezug auf den beobachteten Effekt besteht. Zudem ist hinsichtlich Indirektheit anzumerken, dass Patient*innen mit Stadium IIIb und Stadium IV eingeschlossen wurden. Es erfolgte jedoch keine Abwertung, da die überwiegende Mehrheit des Patientenkollektivs Stadium IV aufweist.

Study details Study quality Studycharacter­istics Indirectness Partici­pants Effect
Au­thor
Lu, S. et al. 2024

Study type
Randomized_Controlled_Trial		 Low Risk Po­pu­la­tion

Final analysis of the RATIONALE-304 trial

Patients with histologically confirmed stage IIIB/IV nonsquamous non-small-cell lung cancer (nsq-NSCLC) (n = 334)

 In­ter­ven­tion

First-line tislelizumab plus chemotherapy (n = 223)

Tislelizumab 200 mg intravenously with chemotherapy [cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin area under the curve (AUC) 5 with pemetrexed 500 mg/m2 ] once every 3 weeks for 4-6 cycles, followed by maintenance tislelizumab plus pemetrexed

 Con­trol

 Chemotherapy alone (n = 111)

Chemotherapy alone (cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin AUC 5 with pemetrexed 500 mg/m2 ) every 3 weeks for 4-6 cycles followed by maintenance pemetrexed 

 Out­come
Overall survival

OS in the ITT population

 no

Inter­ven­tion Event

Median overall survival tislelizumab plus chemotherapy:

21.4 months (95% CI 17.7 months-not estimable)

Median overall survival tislelizumab plus chemotherapy two-stage method to adjust for the effect of in-study crossover to tislelizumab on PPS:

 

21.4 months (95% CI 17.7 months-NE) 

 Con­trol Event

Median overall survival chemotherapy alone:

21.3 months (95% CI 15.6 months-not estimable

Median overall survival chemotherapy two-stage method to adjust for the effect of in-study crossover to tislelizumab on PPS:

16.5 months (95% CI 14.1 months-NE) 

 Re­sults per out­come

Median follow-up time of 16.1 months

Stratified HR for tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy was 0.90 (95% CI 0.63-1.28)

OS analysis adjusted for treatment cross-over (two-stage method):

Because cross-over from chemotherapy to tislelizumab after progression was permitted, a two-stage adjustment analysis was conducted. After adjustment for cross-over: The HR for OS was 0.71 (0.47-1.07) suggesting a survival benefit for tislelizumab plus chemotherapy when accounting for treatment switching.

Ad hoc updated analyses in the ITT population using a later DCO (15 July 2022)

Median follow-up of 19.3 months

Stratified OS HR for the tislelizumab plus chemotherapy arm versus the chemotherapy alone arm was 0.85 (95% CI 0.63-1.14) 

Stratified OS HR from the two stage supportive analysis:

HR  0.68 [95% CI 0.48-0.96]
Au­thor
Wang, J. et al. 2024

Study type
Randomized_Controlled_Trial		 Low Risk Po­pu­la­tion

Final analysis of the Rationale-307 trial

360 patients with stage IIIB or IV sq-NSCLC

 In­ter­ven­tion

Arm A: Tislelizumab + paclitaxel and carboplatin chemotherapy (n = 122)

Ttislelizumab (200 mg, day 1) plus paclitaxel (175 mg/m2 , day 1) and carboplatin [area under the plasma concentration-time curve (AUC) of 5, day 1]

Arm B: Nab-paclitaxel and carboplatin chemotherapy (n = 119)

Tislelizumab (200 mg, day 1) plus nab-paclitaxel (100 mg/m2 , days 1, 8, and 15) and carboplatin (AUC of 5, day 1)

 Con­trol

Arm C: Paclitaxel and carboplatin chemotherapy alone n = 121)

 Paclitaxel (175 mg/m2 , day 1) and carboplatin (AUC of 5, day 1). 

 Out­come
Overall survival

 no

Inter­ven­tion Event

Arm A: 48/120 (40%); Median OS: 22.8 months [95% CI 19.1 months-not estimable (NE)]

Arm B: 47/119(39,5%): Median OS NE (95% CI 18.6 months-NE)

 Con­trol Event

Arm C: 52/121 (43%); 20.2 months (95% CI 16.0 monthsNE), respectively.

 Re­sults per out­come

Final analysis data cut-off

Arm A versus Arm C: HR 0.68 (95% CI 0.46-1.01)

Arm B versus Arm C: HR 0.75 (95% CI 0.50-1.12)

 Two-stage analysis (carried out to evaluate the impact of in-study crossover to tislelizumab on PPS) 

Stratified OS HRs were 0.57 (95% CI 0.35-0.93) between arms A and C and 0.57 (95% CI 0.34-0.95) between arms B and C

 Updated analysis data cut-off (15 July 2022) with longer study follow-up time (median study follow-up 20.5 months)

Stratified OS HRs for arm A and arm B versus arm C were 0.69 (95% CI 0.50-0.95) and 0.84 (95% CI 0.61-1.14), respectively 

At this later data cut-off, updated stratified OS HRs from the twostage analysis for arms A and B versus C were 0.57 (95% CI 0.37-0.87) and 0.65 (95% CI 0.40-1.05), respectively
GRADE apprai­sal
Study type Outcome / descript­ion Litera­ture Risk of bias Inconsis­ten­cy Indi­rect­ness Impre­cision Other considerations GRADE
RCT Overall survival - Population nsq-NSCLC Lu, S. et al., 2024 not serious not serious not serious serious
See footnote 1

Publication bias: Undetected

 Following the approach of the GRADE Working Group, the overall quality of evidence for the endpoint “Overall survival” was rated as Moderate ⊕⊕⊕⊝
RCT Overall survival - Population sq-NSCLC Wang, J. et al., 2024 not serious not serious not serious serious
See footnote 2

Publication bias: Undetected

 Following the approach of the GRADE Working Group, the overall quality of evidence for the endpoint “Overall survival” was rated as Moderate ⊕⊕⊕⊝

Footnotes

Problems / Issues

1Imprecision

Comment

Downgrade due to imprecision, as the available study was not powered for the outcome overall survival, and the confidence intervals partially include both a relevant benefit and potential harm, resulting in some uncertainty regarding the observed effect.

2Imprecision

Comment

Downgrade due to imprecision, as the available study was not powered for the outcome overall survival, and the confidence intervals partially include both a relevant benefit and potential harm, resulting in some uncertainty regarding the observed effect.

Outcome: Progression-free survival

Studien

  • Lu, S. et al., 2024, Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment of locally advanced or metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer (final analysis of RATIONALE-304: a randomized phase III trial)
  • Wang, J. et al., 2024, Tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer: final analysis of the randomized, phase III RATIONALE-307 trial


Einleitung

Die systematische Suche nach randomisiert kontrollierten Studien (RCTs) ergab die randomisierte, multizentrische, open-label Phase-3-Studie RATIONALE-304 (NCT03663205), die an verschiedenen Studienzentren in China durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der finalen Auswertung sind in der Publikation von Lu et al. 2024 veröffentlicht. Die Ergebnisse zum Outcome Lebensqualität sind in der Publikation von Lu et al. 2022 veröffentlicht.

Im RATIONALE-304-Trial wurden insgesamt 334 Patienten mit "nonsquamous non-small-cell lung cancer (nsq-NSCLC)" im Stadium IIIB (n = 61) oder IV (n = 273) zu entweder Tislelizumab + Chemotherapie (Interventionsgruppe) oder zu Chemotherapie alleine (Vergleichsgruppe) als Erstlinientherapie randomisiert. Im Anschluss wurde als Erhaltungstherapie Tislelizumab + Chemotherapie oder Chemotherapie alleine verabreicht.  Als Chemotherapie wurden Cisplatin oder Carboplatin mit Pemetrexed eingesetzt.
Zum Zeitpunkt der Datenauswertung (26.10.2020, finale Analyse) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit seit Randomisierung 16,1 Monate.

Eine Behandlung mit Tislelizumab + Chemotherapie resultierte in einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben in der Gesamtanalyse (progression-free survival, PFS) im Vergleich zur Behandlung mit Chemotherapie allein (9,8 Monate vs. 7,6 Monate, HR 0,63; 95 %-KI 0,47 bis 0,86).

In der Subgruppenanalyse nach Krankheitsstadium zeigte sich ein ähnlicher Effekt (HR 0,59 (95 %-KI: 0,43 bis 0,82)).

Weitere Details können der unten stehenden Tabelle entnommen werden.

Da es sich bei der vorliegenden Studie um ein RCT handelt, wird die Qualität der vorliegenden Evidenz entsprechend der GRADE-Methode für das Outcome „Progressionsfreies Überleben Population nsq-NSCLC“ HOCH (⊕⊕⊕⊕) bewertet. Hinsichtlich Indirektheit ist anzumerken, dass in der Studie Patienten mit Stadium IIIb und Stadium IV eingeschlossen wurden. Es erfolgte jedoch keine Abwertung, da die überwiegende Mehrheit der Patient*innen Stadium IV aufweist und zusätzlich Subgruppenanalysen erfolgten. 

 

Zudem wurde im Rahmen der systematischen Suche die randomisierte, multizentrische, open-label Phase-3-Studie RATIONALE-307 (NCT03594747) identifiziert, welche ebenfalls an verschiedenen Studienzentren in China durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der finalen Auswertung sind der Publikation von Wang et al. 2024 zu entnehmen. Die Analysen zum Outcome Lebensqualität sind in der Publikation von Wang et al. 2022 berichtet.

Im RATIONALE-307-Trial wurden insgesamt 360 Patienten mit "squamous non-small-cell lung cancer (sq-NSCLC)" im Stadium IIIB (n = 122) oder IV (n = 238) als Erstlinientherapie entweder zu Tislelizumab + Paclitaxel/Carboplatin-Chemotherapie (Arm A), Tislelizumab + nab-Paclitaxel/Carboplatin-Chemotherapie (Arm B) oder zu Chemotherapie alleine mit Paclitaxel/Carboplatin (Arm C) randomisiert. 
Zum Zeitpunkt der Datenauswertung (30.10.2020, finale Analyse) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit seit Randomisierung 16,7 Monate.
Für die Kombinationstherapie mit Tislelizumab zeigte sich ein statistisch signifikant längeres progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Chemotherapie allein (Median PFS Arm A: 7,7 Monate, Arm B: 9,6 Monate und Arm C: 5,5 Monate). Die entsprechenden Hazard Ratios betrugen für Arm A vs. Arm C: 0,45 (95 %-KI: 0,33 bis 0,62) sowie für Arm B vs. Arm C 0,43 (95 %-KI: 0,31 bis 0,60).

In der Subgruppenanalyse nach Krankheitsstadium zeigte sich ein ähnlicher Effekt: Arm A vs. Arm C: HR 0,51 (95 %-KI: 0,35 bis 0,75) und Arm B vs. Arm C: HR 0,50 (95 %-KI: 0,34 bis 0,74).

Da es sich bei der vorliegenden Studie um ein RCT handelt, wird die Qualität der vorliegenden Evidenz entsprechend der GRADE-Methode für das Outcome „Progressionsfreies Überleben Population sq-NSCLC“ HOCH (⊕⊕⊕⊕) bewertet. Hinsichtlich Indirektheit ist anzumerken, dass in der Studie Patienten mit Stadium IIIb und Stadium IV eingeschlossen wurden. Es erfolgte jedoch keine Abwertung, da die überwiegende Mehrheit der Patient*innen Stadium IV aufweist und zusätzlich Subgruppenanalysen erfolgten. 

 

Study details Study quality Studycharacter­istics Indirectness Partici­pants Effect
Au­thor
Lu, S. et al. 2024

Study type
Randomized_Controlled_Trial		 Low Risk Po­pu­la­tion

Final analysis of the RATIONALE-304 trial

Patients with histologically confirmed stage IIIB/IV nonsquamous non-small-cell lung cancer (nsq-NSCLC) (n = 334)

 In­ter­ven­tion

First-line tislelizumab plus chemotherapy (n = 223)

Tislelizumab 200 mg intravenously with chemotherapy [cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin area under the curve (AUC) 5 with pemetrexed 500 mg/m2 ] once every 3 weeks for 4-6 cycles, followed by maintenance tislelizumab plus pemetrexed

 Con­trol

 Chemotherapy alone (n = 111)

Chemotherapy alone (cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin AUC 5 with pemetrexed 500 mg/m2 ) every 3 weeks for 4-6 cycles followed by maintenance pemetrexed 

 Out­come
Progression-free survival

PFSIRC per RECIST v1.1 in the intent-to-treat (ITT) population 

 no

Inter­ven­tion Event

Median PFS Tislelizumab plus chemotherapy:

9.8 months (95% CI 8.9-11.7 months)

 Con­trol Event

Median PFS Chemotherapy alone:

7.6 months (95% CI 5.6-8.0 months)

 Re­sults per out­come

Median follow-up 16.1 months

Tislelizumab plus chemotherapy continued to demonstrate prolongation of PFSIRC versus chemotherapy alone:

Stratified hazard ratio (HR) 0.63 [95% confidence interval (CI) 0.47-0.86, P = 0.0013].

Subgroup analysis disease stage:

Stage IV: HR 0.59 (0.43-0.82)
Au­thor
Wang, J. et al. 2024

Study type
Randomized_Controlled_Trial		 Low Risk Po­pu­la­tion

Final analysis of the Rationale-307 trial

360 patients with stage IIIB or IV sq-NSCLC

 In­ter­ven­tion

Arm A: Tislelizumab + paclitaxel and carboplatin chemotherapy (n = 122)

Ttislelizumab (200 mg, day 1) plus paclitaxel (175 mg/m2 , day 1) and carboplatin [area under the plasma concentration-time curve (AUC) of 5, day 1]

Arm B: Nab-paclitaxel and carboplatin chemotherapy (n = 119)

Tislelizumab (200 mg, day 1) plus nab-paclitaxel (100 mg/m2 , days 1, 8, and 15) and carboplatin (AUC of 5, day 1)

 Con­trol

Arm C: Paclitaxel and carboplatin chemotherapy alone n = 121)

 Paclitaxel (175 mg/m2 , day 1) and carboplatin (AUC of 5, day 1). 

 Out­come
Progression-free survival

 IRC-assessed PFS in arms A and B versus arm C

 no

Inter­ven­tion Event

Median PFS Arm A: 7.7 months (95% CI 6.7-10.4 months)

Median PFS Arm B: 9.6 months (95% CI 7.4-10.8 months)

 Con­trol Event

Median PFS Arm C: 5.5 months (95% CI 4.2-5.6 months)

 Re­sults per out­come

Median study follow-up: 16.7 months

Arm A vs. Arm C:  hazard ratio (HR) 0.45 [95% confidence interval (CI) 0.33-0.62]

Arm B vs. Arm C: HR 0.43 (95% CI 0.31-0.60)

Subgroup analysis for disease stage:

Arm A vs. Arm C: Stadium IV: HR 0.51 (0.35-0.75)

Arm B vs. Arm C: Stadium IV: HR 0.50 (0.34-0.74)
GRADE apprai­sal
Study type Outcome / descript­ion Litera­ture Risk of bias Inconsis­ten­cy Indi­rect­ness Impre­cision Other considerations GRADE
RCT Progression-free survival - Population nsq-NSCLC Lu, S. et al., 2024 not serious not serious not serious not serious

Publication bias: Undetected

 Following the approach of the GRADE Working Group, the overall quality of evidence for the endpoint “Progression-free survival” was rated as High ⊕⊕⊕⊕
RCT Progression-free survival - Population sq-NSCLC Wang, J. et al., 2024 not serious not serious not serious not serious

Publication bias: Undetected

 Following the approach of the GRADE Working Group, the overall quality of evidence for the endpoint “Progression-free survival” was rated as High ⊕⊕⊕⊕

Outcome: Quality of Life

Studien

  • Lu, S. et al., 2022, Examining the Impact of Tislelizumab Added to Chemotherapy on Health-Related Quality-of-Life Outcomes in Previously Untreated Patients With Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer
  • Wang, J. et al., 2022, The effects of tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment on health-related quality of life of patients with advanced squamous non-small cell lung cancer: Results from a phase 3 randomized clinical trial


Einleitung

Die systematische Suche nach randomisiert kontrollierten Studien (RCTs) ergab die randomisierte, multizentrische, open-label Phase-3-Studie RATIONALE-304 (NCT03663205), die an verschiedenen Studienzentren in China durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der finalen Auswertung sind in der Publikation von Lu et al. 2024 veröffentlicht. Die Ergebnisse zum Outcome Lebensqualität sind in der Publikation von Lu et al. 2022 veröffentlicht.
Im RATIONALE-304-Trial wurden insgesamt 334 Patienten mit "nonsquamous non-small-cell lung cancer (nsq-NSCLC)" im Stadium IIIB (n = 61) oder IV (n = 273) entweder zu Tislelizumab + Chemotherapie (Interventionsgruppe) oder zu Chemotherapie alleine (Vergleichsgruppe) als Erstlinientherapie randomisiert. Im Anschluss wurde als Erhaltungstherapie Tislelizumab + Chemotherapie oder Chemotherapie alleine verabreicht.  Als Chemotherapie wurden Cisplatin oder Carboplatin mit Pemetrexed eingesetzt.
Zum Zeitpunkt der Datenauswertung (26.10.2020, finale Analyse) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit seit Randomisierung 16,1 Monate.
Das Outcome Lebensqualität wurde erfasst mittels des European Organization for Research and Treatment of Cancer 30-item Quality of Life Core Questionnaire (QLQ-C30) sowie des European Organization for Research and Treatment of Cancer 13-item Quality of Life Questionnaire–Lung Cancer (QLQ-LC13).

Nach 12 Wochen blieb die globale Lebensqualität (QLQ-C30) in beiden Armen stabil, ohne signifikanten Unterschied. Nach 18 Wochen zeigte sich jedoch eine signifikante Verbesserung in der Kombinationstherapie von Tislelizumab + Chemotherapie, während sich die Lebensqualität in der Chemotherapie-Monotherapie-Gruppe verschlechterte (MD 5,7 (95 %-KI 1,0 bis 10,5)).
Hinsichtlich der QLQ-LC13-Symptomskalen waren die Veränderungen bis Woche 18 insgesamt günstiger in der Tislelizumab + Chemotherapie-Gruppe, mit signifikanten Vorteilen insbesondere hinsichtlich Husten und Brustschmerzen, während andere Symptome zwischen den Gruppen weitestgehend vergleichbar blieben.

Es erfolgten für das vorliegende Outcome keine Subgruppenanalysen nach Krankheitsstadium. Weitere Details können der unten stehenden Tabelle entnommen werden. 
Da es sich bei der vorliegenden Studie um ein RCT handelt, wird die Qualität der vorliegenden Evidenz entsprechend der GRADE-Methode für das Outcome „Lebensqualität Population nsq-NSCLC“ HOCH (⊕⊕⊕⊕) bewertet. Die Studienqualität wurde nach dem Cochrane Risk-of-Bias-Tool 2 bewertet und insgesamt als "Some concerns" für das vorliegende Outcome eingestuft. Diese Einschätzung ist zurückzuführen auf das Vorliegen eines selbstberichteten Outcomes bei fehlender Verblindung. Zudem ist hinsichtlich Indirektheit anzumerken, dass Patient*innen mit Stadium IIIb und Stadium IV eingeschlossen wurden. Es erfolgte jedoch keine Abwertung, da die überwiegende Mehrheit des Patientenkollektivs Stadium IV aufweist.

 

Zudem wurde im Rahmen der systematischen Suche die randomisierte, multizentrische, open-label Phase-3-Studie RATIONALE-307 (NCT03594747) identifiziert, welche ebenfalls an verschiedenen Studienzentren in China durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der finalen Auswertung sind der Publikation von Wang et al. 2024 zu entnehmen. Die Analysen zum Outcome Lebensqualität sind in der Publikation von Wang et al. 2022 berichtet.

Im RATIONALE-307-Trial wurden insgesamt 360 Patienten mit "squamous non-small-cell lung cancer (sq-NSCLC)" im Stadium IIIB (n = 122) oder IV (n = 238) als Erstlinientherapie entweder zu Tislelizumab + Paclitaxel/Carboplatin-Chemotherapie (Arm A), Tislelizumab + nab-Paclitaxel/Carboplatin-Chemotherapie (Arm B) oder zu Chemotherapie alleine mit Paclitaxel/Carboplatin (Arm C) randomisiert. 
Zum Zeitpunkt der Datenauswertung (30.10.2020, finale Analyse) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit seit Randomisierung 16,7 Monate.

Das Outcome Lebensqualität wurde erfasst mittels des European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 items (QLQ-C30) sowie des EORTC Quality of Life Questionnaire Lung Cancer 13 items (QLQ-LC13).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QLQ-C30) verbesserte sich nach 6 und 12 Wochen in allen Behandlungsarmen leicht, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen.

In den lungenkrebsspezifischen Symptomen (QLQ-LC13) verbesserten sich Husten, Dyspnoe und Hämoptyse stärker in den Tislelizumab-Behandungsarmen als im Kontrollarm (Chemotherapie allein). Periphere Neuropathie nahm in allen Gruppen zu, war jedoch im nab-Paclitaxel-Arm am geringsten ausgeprägt. Es erfolgten keine Subgruppenanalysen nach Krankheitsstadium. Weitere Details können der unten stehenden Tabelle entnommen werden.

Da es sich bei der vorliegenden Studie um ein RCT handelt, wird die Qualität der vorliegenden Evidenz entsprechend der GRADE-Methode für das Outcome „Lebensqualität Population sq-NSCLC“ HOCH (⊕⊕⊕⊕) bewertet. Die Studienqualität wurde nach dem Cochrane Risk-of-Bias-Tool 2 bewertet und insgesamt als "Some concerns" für das vorliegende Outcome eingestuft. Diese Einschätzung ist zurückzuführen auf das Vorliegen eines selbstberichteten Outcomes bei fehlender Verblindung. Zudem ist hinsichtlich Indirektheit anzumerken, dass Patient*innen mit Stadium IIIb und Stadium IV eingeschlossen wurden. Es erfolgte jedoch keine Abwertung, da die überwiegende Mehrheit des Patientenkollektivs Stadium IV aufweist.

Study details Study quality Studycharacter­istics Indirectness Partici­pants Effect
Au­thor
Lu, S. et al. 2022

Study type
Randomized_Controlled_Trial		 Some concerns

Anmerkungen:

Domäne 4 Measurement of the outcome: Fehlende Verblindung kann potentiell Einfluss auf die Messung des Outcomes haben

 Po­pu­la­tion

Health-related Quality of Life Analysis of the RATIONALE304 trial (Lu et al. 2024. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment of locally advanced or metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer (final analysis of RATIONALE-304: a randomized phase III trial)

Patients with histologically confirmed stage IIIB/IV nonsquamous non-small-cell lung cancer (nsq-NSCLC) (n = 334)

 In­ter­ven­tion

First-line tislelizumab plus chemotherapy (n = 223)

Tislelizumab 200 mg intravenously with chemotherapy [cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin area under the curve (AUC) 5 with pemetrexed 500 mg/m2 ] once every 3 weeks for 4-6 cycles, followed by maintenance tislelizumab plus pemetrexed

 Con­trol

 Chemotherapy alone (n = 111)

Chemotherapy alone (cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin AUC 5 with pemetrexed 500 mg/m2 ) every 3 weeks for 4-6 cycles followed by maintenance pemetrexed 

 Out­come
Quality of Life

assessed via 2 validated PRO instruments: the European Organization for Research and Treatment of Cancer 30-item Quality of Life Core Questionnaire (QLQ-C30) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer 13-item Quality of Life Questionnaire–Lung Cancer (QLQ-LC13).

 no

Inter­ven­tion Event
 Con­trol Event
 Re­sults per out­come

Change From Baseline at Weeks 12 and 18 QLQ-C30 GHS/QoL Scale

Scores at week 12 were maintained in both arms with a between-group LS mean difference of 3.9 (95% CI, −0.9 to 8.7; P = 0.1069).

At 18 weeks improve in T + PP group whereas it had worsened in PP group with a betweengroup LS mean difference of 5.7 (95% CI, 1.0–10.5; P = 0.0183)

QLQ-LC13 Subscales

Overall effect: LS mean score changes from baseline to week 18 were generally more favorable in arm T + PP than in arm P

Coughing: Week 12: Similar reduction in both arms (no significant between-group difference). Week 18: Greater reduction with T + PP (−15.6 vs −9.8); statistically significant between-group difference (−5.9; P = 0.044).

Dysphagia: Changes from baseline were similar between arms at Weeks 12 and 18; no significant differences.

Dyspnea: Week 12: Similar changes between arms. Week 18: Improvement with T + PP (−1.6) versus worsening with PP (+2.2); between-group difference favored T + PP (between-group LS mean difference = −3.8; P = 0.0585).

Hemoptysis: Comparable reductions in both arms at Weeks 12 and 18; no significant between-group differences.

Pain in arm or shoulder: Similar improvements in both arms at Weeks 12 and 18.

Chest pain: Week 12: Similar decline in both arms. Week 18: Greater reduction with T + PP (−8.1 vs −1.9); statistically significant between-group difference (−6.2; P = 0.008).

Peripheral neuropathy: Week 12: Decreased with T + PP and increased with PP (between-group difference −2.6; P = 0.0667)). Week 18: No meaningful difference between arms.
Au­thor
Wang, J. et al. 2022

Study type
Randomized_Controlled_Trial		 Some concerns

Anmerkungen:

Domäne 4 Measurement of the outcome: Fehlende Verblindung könnte potentiell Einfluss auf Messung des Outcomes haben

 Po­pu­la­tion

Health-related quality of life analysis of the Rationale-307 trial (Wang et al. 2024. Tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer: final analysis of the randomized, phase III RATIONALE-307 trial)

360 patients with stage IIIB or IV sq-NSCLC

 In­ter­ven­tion

Arm A: Tislelizumab + paclitaxel and carboplatin chemotherapy (n = 122)

Ttislelizumab (200 mg, day 1) plus paclitaxel (175 mg/m2 , day 1) and carboplatin [area under the plasma concentration-time curve (AUC) of 5, day 1)

Arm B: Nab-paclitaxel and carboplatin chemotherapy (n = 119)

Tislelizumab (200 mg, day 1) plus nab-paclitaxel (100 mg/m2 , days 1, 8, and 15) and carboplatin (AUC of 5, day 1)

 Con­trol

Arm C: Paclitaxel and carboplatin chemotherapy alone n = 121)

 Paclitaxel (175 mg/m2 , day 1) and carboplatin (AUC of 5, day 1). 

 Out­come
Quality of Life

-measured with the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 items (QLQ-C30) and the EORTC Quality of Life Questionnaire Lung Cancer 13 items (QLQ-LC13)

 no

Inter­ven­tion Event
 Con­trol Event
 Re­sults per out­come

Change from baseline at weeks 6 and 12 QLQ-C30 GHS/QoL scale

Arm A vs Arm C

Week 6: Improved in both arms:

Arm A: +2.1 points (95% CI −1.4 to 5.6)

Arm C: +1.6 points (95% CI −1.9 to 5.1)

Between-group difference: +0.5 points (95% CI −4.2 to 5.2); P = 0.8330

Week 12: Improved in Arm A and maintained in Arm C:

Arm A: +3.8 points (95% CI −0.2 to 7.8)

Arm C: +0.4 points (95% CI −4.4 to 5.2)

Between-group difference: +3.4 points (95% CI −2.4 to 9.2); P = 0.2536

Arm B vs Arm C

Week 6: Scores were improved in both arms:

Arm B: +3.7 points (95% CI 0.2 to 7.1)

Arm C: +1.6 points (95% CI −1.9 to 5.1)

Between-group difference: +2.1 points (95% CI −2.6 to 6.8); P = 0.3842

Week 12: Scores were improved in Arm B and maintained in arm C

Arm B: +3.8 points (95% CI: − 0.2 to 7.8)

Arm C: +0.4 points (95% CI −4.4 to 5.2)

Between-group difference: +3.4 (95% CI: − 2.5 to 9.3], P = 0.2541).

QLQ-LC13 subscales

Coughing: Continued improvement over time in Arms A and B. Greater reductions at Weeks 6 and 12 compared with Arm C.

Dyspnea: Symptom scores decreased in Arms A and B over the treatment period. Worsening of dyspnea observed in Arm C.

Hemoptysis: Reduction observed in all treatment arms. Larger improvements in Arms A and B compared with Arm C.

Peripheral neuropathy: Increased in all arms. Smallest increase observed in Arm B.  Comparable pain relief across all treatment arms
GRADE apprai­sal
Study type Outcome / descript­ion Litera­ture Risk of bias Inconsis­ten­cy Indi­rect­ness Impre­cision Other considerations GRADE
RCT Quality of life - Population nsq-NSCLC Lu, S. et al., 2022 not serious not serious not serious not serious

Publication bias: Undetected

 Following the approach of the GRADE Working Group, the overall quality of evidence for the endpoint “Quality of Life” was rated as High ⊕⊕⊕⊕
RCT Quality of Life - sq-NSCLC Wang, J. et al., 2022 not serious not serious not serious not serious

Publication bias: Undetected

 Following the approach of the GRADE Working Group, the overall quality of evidence for the endpoint “Quality of Life” was rated as High ⊕⊕⊕⊕

Outcome: UE

Studien

  • Lu, S. et al., 2024, Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment of locally advanced or metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer (final analysis of RATIONALE-304: a randomized phase III trial)
  • Wang, J. et al., 2024, Tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer: final analysis of the randomized, phase III RATIONALE-307 trial


Einleitung

Die systematische Suche nach randomisiert kontrollierten Studien (RCTs) ergab die randomisierte, multizentrische, open-label Phase-3-Studie RATIONALE-304 (NCT03663205), die an verschiedenen Studienzentren in China durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der finalen Auswertung sind in der Publikation von Lu et al. 2024 veröffentlicht. Die Ergebnisse zum Outcome Lebensqualität sind in der Publikation von Lu et al. 2022 veröffentlicht.
Im RATIONALE-304-Trial wurden insgesamt 334 Patienten mit "nonsquamous non-small-cell lung cancer (nsq-NSCLC)" im Stadium IIIB (n = 61) oder IV (n = 273) zu entweder Tislelizumab + Chemotherapie (Interventionsgruppe) oder zu Chemotherapie alleine (Vergleichsgruppe) als Erstlinientherapie randomisiert. Im Anschluss wurde als Erhaltungstherapie Tislelizumab + Chemotherapie oder Chemotherapie alleine verabreicht.  Als Chemotherapie wurden Cisplatin oder Carboplatin mit Pemetrexed eingesetzt.
Zum Zeitpunkt der Datenauswertung (26.10.2020, finale Analyse) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit seit Randomisierung 16,1 Monate.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (adverse events, UE) Grad ≥ 3 sowie schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten in der Kombinationstherapie mit Tislelizumab + Chemotherapie häufiger auf, jedoch zeigten sich nach Expositionsadjustierung vergleichbare Ereignisraten zwischen den Gruppen (Exposure-adjusted event rate (EAER) Grad ≥ 3 behandlungsbedingte UE: 25,8 vs. 26,5; EAER schwere behandlungsbedingte UE: 6,4 vs. 5,5 Ereignisse pro 100 Personenmonate). UE mit Todesfolge traten bei 4,1 % versus 1,8 % auf und wurden als behandlungsbedingt bei 1,8 % bzw. 0,9 % eingestuft. Es erfolgten keine Subgruppenanalysen nach Krankheitsstadium.
Weitere Details können der unten stehenden Tabelle entnommen werden.

Da es sich bei der vorliegenden Studie um ein RCT handelt, wird die Qualität der vorliegenden Evidenz entsprechend der GRADE-Methode für das Outcome „Unerwünschte Ereignisse Population nsq-NSCLC“ HOCH (⊕⊕⊕⊕) bewertet. Die Studienqualität wurde nach dem Cochrane Risk-of-Bias-Tool 2 bewertet und insgesamt als "Some concerns" für das vorliegende Outcome eingestuft. Diese Einschätzung ist zurückzuführen auf das Vorliegen eines selbstberichteten Outcomes bei fehlender Verblindung. Zudem ist hinsichtlich Indirektheit anzumerken, dass Patient*innen mit Stadium IIIb und Stadium IV eingeschlossen wurden. Es erfolgte jedoch keine Abwertung, da die überwiegende Mehrheit des Patientenkollektivs Stadium IV aufweist.

 

Zudem wurde im Rahmen der systematischen Suche die randomisierte, multizentrische, open-label Phase-3-Studie RATIONALE-307 (NCT03594747) identifiziert, welche ebenfalls an verschiedenen Studienzentren in China durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der finalen Auswertung sind der Publikation von Wang et al. 2024 zu entnehmen. Die Analysen zum Outcome Lebensqualität sind in der Publikation von Wang et al. 2022 berichtet.

Im RATIONALE-307-Trial wurden insgesamt 360 Patienten mit "squamous non-small-cell lung cancer (sq-NSCLC)" im Stadium IIIB (n = 122) oder IV (n = 238) als Erstlinientherapie entweder zu Tislelizumab + Paclitaxel/Carboplatin-Chemotherapie (Arm A), Tislelizumab + nab-Paclitaxel/Carboplatin-Chemotherapie (Arm B) oder zu Chemotherapie alleine mit Paclitaxel/Carboplatin (Arm C) randomisiert. 
Zum Zeitpunkt der Datenauswertung (30.10.2020, finale Analyse) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit seit Randomisierung 16,7 Monate.

Behandlungsbedingte Ereignisse Grad ≥ 3 traten in allen drei Behandlungsarmen auf (Arm A: 89,2 %, Arm B: 87,3 %, Arm C: 84,6 %). Der Anteil an schwerwiegenden behandlungsbedingten Ereignissen war in den Tislelizumab-Kombinationsarmen höher (Arm A: 43,3 %, Arm B: 42,4 %) als im Chemotherapie-Arm (24,8 %).
Betrachtet man jedoch die expositionsadjustierten Ereignisraten, lagen diese in den Kombinationsarmen niedriger (6,3 bzw. 5,9 Ereignisse pro 100 Patientenmonate) als im Kontrollarm (10,0 Ereignisse pro 100 Patientenmonate). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse mit Todesfolge traten in allen Armen selten auf und ohne klares Ungleichgewicht: 3,3 % in Arm A, 5,9 % in Arm B und 4,3 % in Arm C. Es erfolgten keine Subgruppenanalysen nach Krankheitsstadium.

Da es sich bei der vorliegenden Studie um ein RCT handelt, wird die Qualität der vorliegenden Evidenz entsprechend der GRADE-Methode für das Outcome „Unerwünschte Ereignisse Population sq-NSCLC“ HOCH (⊕⊕⊕⊕) bewertet. Die Studienqualität wurde nach dem Cochrane Risk-of-Bias-Tool 2 bewertet und insgesamt als "Some concerns" für das vorliegende Outcome eingestuft. Diese Einschätzung ist zurückzuführen auf das Vorliegen eines selbstberichteten Outcomes bei fehlender Verblindung. Zudem ist hinsichtlich Indirektheit anzumerken, dass Patient*innen mit Stadium IIIb und Stadium IV eingeschlossen wurden. Es erfolgte jedoch keine Abwertung, da die überwiegende Mehrheit des Patientenkollektivs Stadium IV aufweist.

Study details Study quality Studycharacter­istics Indirectness Partici­pants Effect
Au­thor
Lu, S. et al. 2024

Study type
Randomized_Controlled_Trial		 Some concerns

Anmerkungen:

Domäne 4 Measurement of the outcome: Fehlende Verblindung könnte potentiell Einflussnahme auf die Messung des Outcomes haben

 Po­pu­la­tion

Final analysis of the RATIONALE-304 trial

Patients with histologically confirmed stage IIIB/IV nonsquamous non-small-cell lung cancer (nsq-NSCLC) (n = 334)

 In­ter­ven­tion

First-line tislelizumab plus chemotherapy (n = 223)

Tislelizumab 200 mg intravenously with chemotherapy [cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin area under the curve (AUC) 5 with pemetrexed 500 mg/m2 ] once every 3 weeks for 4-6 cycles, followed by maintenance tislelizumab plus pemetrexed

 Con­trol

 Chemotherapy alone (n = 111)

Chemotherapy alone (cisplatin 75 mg/m2 or carboplatin AUC 5 with pemetrexed 500 mg/m2 ) every 3 weeks for 4-6 cycles followed by maintenance pemetrexed 

 Out­come
UE

AE were graded in accordance with the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0

 no

Inter­ven­tion Event
 Con­trol Event
 Re­sults per out­come

Overall safety: Almost all patients experienced at least one treatment-emergent AE (100% in the tislelizumab + chemotherapy arm vs. 99.1% in the chemotherapy alone arm.

Most frequent AE: anemia, leukopenia, and thrombocytopenia

Severe (grade ≥3 TEAE) and serious AE:  Grade 3 TEAEs and serious TEAEs were more frequent in the tislelizumab plus chemotherapy arm, but after adjustment for exposure, event rates were similar between groups: Exposure-adjusted event rate (EAER) for grade 3 TEAEs: 25.8 vs 26.5 events per 100 person-months EAER for serious TEAEs: 6.4 vs 5.5 events per 100 person-months (tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone).

TEAE leading to death: TEAEs leading to death occurred in: 4.1% (tislelizumab plus chemotherapy) and 1.8% (chemotherapy alone) and were considered as treatment-related in four patients (1.8%) and one patient (0.9%), respectively.
Au­thor
Wang, J. et al. 2024

Study type
Randomized_Controlled_Trial		 Some concerns

Anmerkungen:

Domäne 4 Measurement of the outcome: Fehlende Verblindung könnte potentiell Einfluss auf Messung des Outcomes haben

 Po­pu­la­tion

Final analysis of the Rationale-307 trial

360 patients with stage IIIB or IV sq-NSCLC

 In­ter­ven­tion

Arm A: Tislelizumab + paclitaxel and carboplatin chemotherapy (n = 122)

Ttislelizumab (200 mg, day 1) plus paclitaxel (175 mg/m2 , day 1) and carboplatin [area under the plasma concentration-time curve (AUC) of 5, day 1]

Arm B: Nab-paclitaxel and carboplatin chemotherapy (n = 119)

Tislelizumab (200 mg, day 1) plus nab-paclitaxel (100 mg/m2 , days 1, 8, and 15) and carboplatin (AUC of 5, day 1)

 Con­trol

Arm C: Paclitaxel and carboplatin chemotherapy alone n = 121)

 Paclitaxel (175 mg/m2 , day 1) and carboplatin (AUC of 5, day 1). 

 Out­come
UE

graded per National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 and coded using Medical Dictionary for Regulatory Activities version 23.0

 no

Inter­ven­tion Event
 Con­trol Event
 Re­sults per out­come

TEAEs of any grade or ≥grade 3: Similar in all treatment arms (any TEAE: 100.0%, 99.2%, and 100.0% of patients in arms A, B, and C, respectively; grade 3 TEAE: 89.2%, 87.3%, and 84.6% of patients, respectively). 

Serious AE: Proportion of patients with serious TEAEs was higher in arms A and B [43.3% (n = 52) and 42.4% (n = 50), respectively] compared with arm C [24.8% (n = 29)], exposure-adjusted event rates were lower in arms A and B (6.3 and 5.9 per 100 patientmonths exposure, respectively) compared with arm C (10.0 per 100 patient-months exposure) 

TEAEs leading to death: occurred in 3.3% (n = 4), 5.9% (n = 7), and 4.3% (n = 5) of patients in arms A, B, and C, respectively.
GRADE apprai­sal
Study type Outcome / descript­ion Litera­ture Risk of bias Inconsis­ten­cy Indi­rect­ness Impre­cision Other considerations GRADE
RCT Adverse events -Population nsq-NSCLC Lu, S. et al., 2024 not serious not serious not serious not serious

Publication bias: Undetected

 Following the approach of the GRADE Working Group, the overall quality of evidence for the endpoint “UE” was rated as High ⊕⊕⊕⊕
RCT Adverse events - Population sq-NSCLC Wang, J. et al., 2024 not serious not serious not serious not serious

Publication bias: Undetected

 Following the approach of the GRADE Working Group, the overall quality of evidence for the endpoint “UE” was rated as High ⊕⊕⊕⊕