Stereotaktische Strahlentherapie vs. Lobektomie Stadium I

Lungenkarzinom · Version 5.1

Klinische Frage: Ist die stereotaktische Strahlentherapie eine klinische Alternative zur Lobektomie im frühen Stadium bei funktioneller Operabilität? (Frage 2.4)

Schlüsselfrage 8.3-2: Führt die stereotaktische Strahlentherapie bei Patienten (m/w) in den frühen Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC, Stadium I/II) bei funktioneller Operabilität zu Überlebensraten (rezidivfrei, overall), die denen einer Lobektomie vergleichbar sind, so dass die SBRT als therapeutische Alternative angeboten werden sollte? (siehe Tabelle 2)

Tabelle 2: PICO-Kriterien zur Wirksamkeit und Sicherheit einer stereotaktischen Strahlentherapie im Vergleich zur Lobektomie bei Patienten mit NSCLC im Stadium I/II mit funktioneller Operabilität

Patienten	Patienten (m/w) mit NSCLC im Stadium I/II, bei denen eine funktionelle Operabilität und Indikation zur anatomischen Resektion (Lobektomie) bestehen
Intervention	stereotaktische Strahlentherapie
Kontrolle	Lobektomie (VATS oder offen)
Zielkriterien (Outcomes)	rezidivfreies Überleben Gesamtüberleben Komplikationsraten (incl. Letalität) innerhalb von 90 Tagen postoperativ
Studiendesign	Systematische Übersichtsarbeiten mit Volltextveröffentlichung ab 2019 RCTs mit Volltextveröffentlichung ab 2008
NSCLC: Non-small cell lung cancer; RCT: Randomisierte kontrollierte Studie; VATS: video-assistierte thoraskopische Lobektomie

Studiencharakteristika

Es wurden drei systematische Übersichten (Cao 2019, Li 2019, Wen 2019) (12-14) und eine zusammenfassende Auswertung der individuellen Patientendaten zweier kleiner, vorzeitig abgebrochener randomisierter Studien (Chang 2015) (15) eingeschlossen. Dabei ist zu beachten, dass Cao 2019 mit einer Suche bis Januar 2018 alle Studien einschließt, welche eine Behandlung mit stereotaktischer Strahlentherapie und Operation einschließt. Damit wurde in diese systematische Übersicht auch die Auswertung von Chang 2015 und viele der in die weiteren systematischen Übersichten eingeschlossenen Studien eingeschlossen. Die Ergebnisse aus Chang 2015 wurden extrahiert, da diese die Evidenz der existierenden RCTs zusammenfassen.

Alle Studien basieren auf Daten von Patienten im klinischen Stadium I einer NSCLC. Sie vergleichen die Ergebnisse von Patienten, welche mit stereotaktischer Strahlentherapie (SBRT oder SABR) behandelt wurden mit denen operativ behandelter Patienten, wobei die meisten Patienten mit einer Lobektomie behandelt wurden, aber auch andere Operationen möglich waren. Die Studien berichten Ergebnisse zum Gesamtüberleben, krankheits- und progressionsfreien Überleben und Auftreten von Rekurrenzen. Informationen zu Komplikationen der Behandlungen werden in Cao 2019 und Wen 2019 berichtet.

Bewertung der Evidenz

Die methodische Qualität der systematischen Übersichten ist in Tabelle 8 dargestellt. In keiner der systematischen Übersichten wurde ein Protokoll registriert und auch das doppelte Screenen der Titel, Zusammenfassungen und Volltexte bleibt unklar. Die doppelte Extraktion und die Durchführung der Metaanalysen wird in allen Arbeiten adäquat beschrieben. Es fehlen Listen der im Volltext geprüften, aber anschließend ausgeschlossenen Studien, detaillierte Angaben zum Verzerrungspotential (neben den zusammengefassten Scores), Untersuchungen zur Auswirkung des Verzerrungspotentials auf die Ergebnisse der Studien und teilweise Untersuchungen zum Publikationsbias. Zusätzlich ist zu beachten, dass alle systematischen Übersichten auf nichtrandomisierten vergleichenden Studien basieren, wobei die systematische Übersicht von Cao et al. 2019 alle vergleichenden Studien, die Arbeit von Li et al. 2019 Kohorten- und Fall-Kontrollstudien und die Arbeit von Wen et al. 2019 ausschließlich Kohortenstudien mit Konfounderadjustierung einschließt. Auch Cao 2019 berichtet dann aber Ergebnisse aus Studien mit einem Propensity-Matching. Ein Selektionsbias in der Zuordnung der Therapien kann dennoch nicht ausgeschlossen werden, da einige die Wahl der Therapie bedingende Faktoren (z.B. Krankheitszustand, Komorbiditäten) in den Ausgangsstudien nicht adäquat erfasst wurden. Dazu kommt die geringere Genauigkeit der Beschreibung von Tumor- und Lymphknotenstatus in der Gruppe der operierten Patienten. Dese Studienlimitationen führten zur Abwertung der Qualität der Evidenz in den systematischen Übersichten auf den Evidenzgrad 2a. Die gepoolte Auswertung der zwei vorzeitig frühzeitig abgebrochenen randomisierten Studien wurde mit dem Evidenzgrad 2b bewertet. Diese Bewertung der Evidenz erfolgte aufgrund der explorativen Auswertung, der geringen Fallzahl und der daraus folgenden sehr geringen Präzision der Ergebnisse.

Tabelle 8: Methodische Bewertung der systematischen Übersichten zur Wirksamkeit und Sicherheit von SBRT im Vergleich zur Operation bei Patienten mit NSCLC im Stadium I

Studie	Proto-koll	Suche	Doppelte Auswahl	Doppelte Extraktion	Ausge- schlossene Studien	Bewer-tung VZP	Meta-analysen	Einfluss VZP	Publikations-bias
Cao 2019	L	K^a	J	J	L	J	J	L	L
Li 2019	L	K^a	K	J	K^b	K^c	J	L	J
Wen 2017	L	K^a	K	J	K^b	K	J	J	L
J: niedriges Verzerrungsrisiko, K: Bewertung ist teilweise unklar, L: hohes Verzerrungsrisiko a: no search in trial registries reported b: Flussdiagramm mit Ausschlussgründen existiert, es fehlt Liste der ausgeschlossenen Studien c: Bewertung evtl. im Supplement (nicht frei verfügbar) VZP: Verzerrungspotential

Wirksamkeit und Sicherheit

Während die drei systematischen Übersichten auf der Grundlage der in der Regel propensity-gematchten Kohortenstudien einen Vorteil für die operierte Gruppe im Gesamtüberleben und der Verhinderung von Rekurrenzen nachweisen konnten, zeigte die zusammengefasste Auswertung der RCTs hinsichtlich des Gesamt- und rekurrenzfreien Überlebens einen Vorteil in der Gruppe mit stereotaktischer Strahlentherapie. Aufgrund der insgesamt geringen Fallzahl konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen gezeigt werden. Einen Vorteil hinsichtlich der Kontrolle von Rekurrenzen wurde in Cao 2019 und Li 2019, aber nicht in Wen 2019 berichtet.

Zwei Arbeiten (Cao 2019, Chang 2019) berichten Ergebnisse zu Komplikationen während der Behandlung mit einem Vorteil für die mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelten Patienten.

Tabelle 9: Evidenztabelle zum Vergleich einer Therapie mit stereotaktischer Strahlentherapie oder Lobektomie bei Patienten mit NSCLC im Stadium I/II

Studie Referenz Zeitraum	Studientyp Zielstellung	Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika)	Intervention vs. Kontrolle	Zielgröße(n)	Hauptergebnisse (IG vs. CG); Effekt (95% KI)	Evidenzgrad (OCEBM)
Cao 2019 (12) Search in 2 databases until 01/2018	Systematic review Efficacy of stereotactic body radiation therapy (SBRT) or surgery on overall survival for patients with stage I NSCLC	Inclusion Criteria: · comparative overall survival for · patients with NSCLC · who underwent SBRT or surgical resection for NSCLC Exclusion Criteria: · Abstracts, case reports, conference · presentations, editorials, expert opinions, and publications not · written in English were excluded. n=32 (2 RCTs, 24 propensity-matched cohort studies, balancing a number of covariables on patient characteristics, preoperative risk factors, and tumor characteristics) N=23 selected for quantitative analysis age (IQR): 71-78 vs. 68-78 yrs adenocarcinoma and SCC were the most common types Up to 70% of patients who underwent SBRT did not have a pretreatment pathologic diagnosis of NSCLC with differences between Europe and the US clinical staging: IA: 71-84 vs. 70-82 % IB: 16-29 vs. 18-34 %	SBRT (varied in dosage and fractions among centers and within each institution, depending on the location, size, and type of the tumor) vs. surgery (when specified, lobectomies accounted for > 60% of resections, followed by sublobar resections)	Primary: overall survival Secondary: cancer-specific survival disease-free survival freedom from locoregional recurrence freedom from distant recurrence perioperative mortality and morbidity only results from confounder-adjusted analyses were extracted	Overall survival (N=14 with 2x8946 patients were analysed): · Better survival in the surgical cohort: OR 1.71 (95% CI, 1.52-1.93; p<.00001 with substantial heterogeneity between studies>2=63 %), 12 of 14 studies stated better OS with surgery · superior survival outcomes in the surgical cohort with lobectomy (N=8 studies): OR 1.61 (95% CI, 1.23-2.12; p<.0001 with substantial heterogeneity between studies>2=77 %), 7 of 8 studies stated better OS with surgery Cancer-specific survival (N=8) Better in the surgical cohort: OR 1.78 (95% CI 1.28-2.48); p=0.0006 ; with moderate heterogeneity between studies (I²=51 %), 7 of 8 studies stated better survival with surgery Disease-free survival (N=7): Better in the surgical cohort: OR 1.83 (95% CI 1.06-3.16); p=0.03; with substantial heterogeneity between studies (I²=72 %), 4 of 7 studies stated better DFS with surgery Freedom from disease recurrence (N=6): Superior locoregional recurrence rates in the surgical cohort: OR 2.91 (95% CI, 1.49-5.71);p=0.002; with no heterogeneity between studies (I²=0 %), 5 of 6 studies stated better DFS with surgery Periprocedural mortality and morbidity: · Mortality (death within the same admission or within 30 days of SBRT or surgery): 0% for SBRT vs. 0% to 8% (IQR 0%-3.25%) for surgery. · Morbidities varied after the 2 treatment modalities: · Most common with SBRT: fatigue, radiation pneumonitis, chest pain, and rib fractures. · most common after surgery: prolonged air leak, pneumonia, pulmonary embolism, cardiac arrhythmia, and myocardial infarction	2a- Abwertung aufgrund von Studienlimitationen
Zusammenfassende Beurteilung Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “The current evidence suggests surgery is superior to stereotactic body radiation therapy in terms of mid- and long-term clinical outcomes; stereotactic body radiation therapy is associated with lower perioperative mortality. However, the improved outcomes after surgery may be due at least in part to an imbalance of baseline characteristics. Future studies should aim to provide histopathologic confirmation of malignancy and compare stereotactic body radiation therapy with minimally invasive anatomical resections.” Schlussfolgerung der Begutachterin: Systematische Übersicht zum Vergleich einer SBRT und einer Operation mit einer Suche bis Januar 2018. Einschluss von 32 Studien mit Studienteilnehmern mit NSCLC im Stadium I (davon 2 randomisierte Studien und 23 Studien mit Propensity-Score-Matching). Es wurden ausschließlich Ergebnisse aus Studien mit Propensity-Score Matching extrahiert. Die systematische Übersichtsarbeit weist eine moderate Einschränkung der Qualität auf (fehlendes Protokoll, fehlende Informationen zum doppelten Screenen und Gründe zum Ausschluss potentiell relevanter Volltexte fehlen, keine Heterogenitätsbetrachtungen und Untersuchungen zum Publikationsbias). Ein Selektionsbias kann nicht ausgeschlossen werden, da einige die Wahl der Therapie bedingende Faktoren (z.B. Krankheitszustand, Komorbiditäten) im der Regel in den Ausgangsstudien nicht adäquat erfasst werden. Die Ergebnisse bestätigen ein besseres Überleben, krebsspezifisches und krankheitsfreies Überleben in der operierten Kohorte, aber eine geringere Mortalität während der Behandlung mit SBRT bei häufig substantieller Heterogenität der Ergebnisse der Einzelstudien, auch wenn nahezu alle Studien die Schlussfolgerungen bestätigen. Insgesamt wird die Qualität der Evidenz aufgrund der hohen Anzahl von Studien und Teilnehmern und der aussagekräftigen Ergebnisse zu Überleben und Komplikationen mit dem Evidenzgrad 2a- , die Abwertung basiert auf den oben beschriebenen Studienlimitationen.
Chang 2015 (15) STARS: NCT00840749 ROSEL: NCT00687986 USA, China, France, Netherlands	Pooled analyses of 2 multicenter RCTs (STARS & ROSEL) Efficacy of SABR versus surgery on survival stage I NSCLC	Inclusion criteria: · clinical T1–2a (<4 cm), N0M0, operable NSCLC · appropriate staging studies (chest CT and 18F-FDG-PET) · classification according to the 7th edition of the American Joint Committee on Cancer–International Association for the Study of Lung Cancer staging classifications · Patients with radiologically suspicious lymph nodes underwent endobronchial ultrasonography or mediastinoscopy n=58 (STARS: n=36, ROSEL: n=22) males: 43 % mean age: 67.3±8.7 yrs WHO PS (0/1/2): 73/26/2% Adenocarcinoma/SCC/other/unknown: 50/21/5/24% Tumor stage (T1a/T1b/T2a): 59/33/9 % Tumor site: LLL/LUL: 19/26 % RLL/RML/RUL: 10/9/36 % Peripheral: 91 % Both RCTs were early closed due o slow accrual	SABR (n=31) vs. lobectomy (n=27) (anatomic lobectomy by open thoracotomy (n=19) or VATS lobectomy (n=5), 1 with VATS biopsy, 1 with wedge resection, 1 with aborted resection due to disease progression) with mediastinal lymph node dissection or sampling Median follow-up: 40.2 months (IQR 23.0–47.3) for SABR vs. 35.4 months (18.9– 40.7)	Primary: Overall survival Secondary: recurrence-free survival grade 3 or worse acute or chronic toxicity	Overall survival: 1 vs. 6 patients died 1-yr OS: 100% vs. 88 % (95 % CI 77-100) 3-yrs OS: slightly better with SABR: 95 % (95% CI 85–100) vs. 79% (64–97) HR 0.14 (95% CI 0.017– 1.190), p=0.037 Recurrence-free survival: 3-yrs RFS: 86% (95% CI 74–100) vs. 80% (65–97) HR 0.69 [95% CI 0.21–2.29], log-rank p=0.54 Recurrences: SABR: 1 patient with local recurrence, 4 with regional nodal recurrence, 1 with distant metastases vs. Lobectomy: 1 with regional nodal recurrence, 2 with distant metastases Adverse events: SABR: 3 (10 %) patients with grade 3 treatment-related AEs (3 [10%] chest wall pain, 2 [6%] dyspnoea or cough, 1 [3%] fatigue and rib fracture). 0 patients had grade 4 events or treatment related death Lobectomy: 1 (4%) patient died of surgical complications, 12 (44%) patients had grade 3–4 treatment-related AEs grade 3 in > 1 patients: dyspnoea (4 [15%] patients), chest pain (4 [15%] patients), and lung infections (2 [7%]).	2b Abwertung aufgrund sehr geringer Präzision
Zusammenfassende Beurteilung Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „In summary, SABR is better tolerated—and might lead to better overall survival—than surgery for operable clinical stage I NSCLC. These findings justify a larger randomised clinical trial to investigate the superiority of SABR for such patients. Physicians should interpret these findings as confirmation of at least clinical equipoise between SABR and surgical options and should consider SABR as an option for treatment of operable stage I NSCLC.” Schlussfolgerung der Begutachterin: Explorative Studie unter Zusammenfassung der individuellen Patientendaten zweier unverblindeter multizentrischer randomisierter Studien, welche vorzeitig aufgrund geringer Rekrutierungsraten vorzeitig abgebrochen wurden unter Einschluss von 58 NSCLC Patienten im Stadium I. Geplant war der Einschluss von 1960 Patienten in den Jahren 2008 bis 2013 (Abwertung der Evidenz aufgrund der explorativen Auswertung, der geringen Fallzahl und der daraus folgenden sehr geringen Präzision der Ergebnisse). Die Strahlentherapie scheint besser verträglich zu sein und führte zu besseren Ergebnissen beim Überleben. Die Studien wurden durch Accuracy Incorporated (STARS) und öffentliche Gelder in den Niederlanden (Netherlands Organisation for Health Research and Development) unterstützt..
Li 2019 (13) Search in 4 databases until 12/2017	Systematic review efficiency of SBRT and surgery for early-stage NSCLC	Inclusion criteria: · all patients included had early-stage NSCLC (T1N0M0 and T2N0M0) per the seventh Edition of Cancer Staging Manual by the American Joint Committee on Cancer · the study had a cohort or case-control design · other anticancer treatments were unavailable for patients enrolled in the two groups; · the data were extracted from the primary literature N=14 cohort studies with 1438 patients Mean age: 65 yrs N=13 studies enrolled only patients in stage I N=1 included a minority of stage II patients.	SBRT (n=719) (starting dose of 32 Gy, increasing to up to 60 Gy, in 312 fractions) vs. Surgery (n=719) (mainly lobectomy)	Overall survival Disease-free survival Locoregional control (LRC) Distant control (DC) main bias sources between the two groups (e.g. age, gender, tumor diameter, forced expiratory volume in 1 s, and CCI) were matched	Overall survival (N=13, n=1438): Better with surgery: · 1-yr OS: OR 1.56 (95 % CI 1.12-2.15) with moderate heterogeneity between studies (I²=33 %), 7/13 studies states benefit for surgery · 2-yr OS: OR 1.86 (95 % CI 1.50-2.31) · 3-yr OS: OR 2.43 (95 % CI 1.80-3.28) with moderate heterogeneity between studies (I²=29 %), 11/13 studies states benefit for surgery · 5-yr OS: OR 2.74 (95 % CI 1.12-6.67) with small heterogeneity between studies (I²=15 %), 7/8 studies states benefit for surgery Disease-free survival (N=3, n=365): No difference shown: · 1-yr DFS: OR 1.30 (95% CI: 0.74-2.29 with small heterogeneity between studies (I²=0 %) · 3-yr DFS: OR 0.93 (95% CI 0.40-2.14) with substantial heterogeneity between studies (I²=69 %) Locoregional (N=4; n=456) and distant control (N=6, n=726): No difference shown for LRC: · 1-yr LRC: OR 0.74 (95% CI: 0.26-2.06) with moderate heterogeneity between studies (I²=31 %) · 3-yrs LRC: OR 0.69 (95% CI: 0.25-1.88) with substantial heterogeneity between studies (I²=71%) · 5-yrs LRC: OR 0.85 (95% CI: 0.06-12.20) with substantial heterogeneity between the 2 studies (I²=91 %) Better DC with surgery: · 1-yr DC: OR 0.73 (95% CI: 0.43-1.24) with small heterogeneity between studies (I²=2 %) · 3-yrs DC: OR 1.32 (95% CI: 0.60-2.92) with substantial heterogeneity between studies (I²=78 %), 4 of 6 studies stated benefit for surgery · 5-yrs DC: OR 2.74 (95% CI: 1.12-6.67) with substantial heterogeneity between studies (I²=79 %), 3 of 4 studies stated benefit for surgery	2a- Abwertung aufgrund von Studien-limitationen
Zusammenfassende Beurteilung Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “In conclusion, this meta-analysis of current evidence reveals that surgery was superior to SBRT in terms of the OS and long-term DC rates, with similar DFS, LRC, and short-term DC rates between the two groups. However, well-designed and high-quality RCTs with large sample sizes are needed to accurately clarify the optimum treatment modality for patients, which will require collaboration among surgeons, radiologists, and statisticians.“ Schlussfolgerung der Begutachterin: Systematische Übersicht zum Vergleich einer SBRT und einer Operation mit einer Suche bis Dezember 2017. Einschluss von 14 Propensity-gematchten Studien mit Studienteilnehmern mit NSCLC im Stadium I. Die systematische Übersichtsarbeit weist eine moderate Einschränkung der Qualität auf (fehlendes Protokoll, Informationen zum doppelten Screenen und Liste der ausgeschlossenen potentiell relevanten Volltexte fehlen, keine Heterogenitätsbetrachtungen) (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen). Ein Selektionsbias kann nicht ausgeschlossen werden, da einige die Wahl der Therapie bedingende Faktoren (z.B. Krankheitszustand) in der Regel nicht vollständig erfasst werden und in den 2 Behandlungsmethoden unterschiedlich erfolgten. Die Ergebnisse bestätigen ein besseres Überleben in der operierten Kohorte bei höchstens moderater Heterogenität der Einzelstudien. Die existierende Heterogenität kann durch verschiedene Dosierungen der Strahlentherapie und Operationsmethoden in den Studien verursacht worden sein. Es fehlen Angaben zu Komplikationen beider Behandlungsmethoden. Zusätzlich liegen Ergebnisse zum krankheitsfreien Überleben und dem Auftreten von Rekurrenzen vor, welche aufgrund der teilweise substantiellen Heterogenität zwischen den Ergebnissen der Einzelstudien keine eindeutige Aussage ermöglichen. Die Qualität der Evidenz wurde um einen Grad von 2a (Systematische Übersicht auf Grundlage von Kohortenstudien) auf 2a- abgewertet.
Wen 2019 (14) Search in 3 databases from 2011 to 2017	Systematic review efficacy between SBRT and surgery on patients with NSCLC, stage I based on propensity-matched analysis	Inclusion criteria: · Matched-Pair and Propensity Score Comparisons of Outcomes of Patients With Clinical stage I NSCLC treated With Resection or Stereotactic Radiosurgery between 01/2011 and 01/2017 · All patients who underwent biopsy-proven, early-stage NSCLC strictly limited to stage I and II disease based on the results of CT and/or FDG-PET imaging · full texts N=11 (published 2011-2015) Median age: 65-73 vs.71-76 yrs	SBRT (equivalent to stereotactic ablative radiotherapy and stereotactic radiosurgery, most received a biologically effective dose ≥ 100 Gy) vs. Surgical procedures (full anatomical resections including lobectomy, bilobectomy, and pneumon-ectomy, or limited lung resection including sublobar resection, segmentectomy, and wedge resection)	overall survival local control survival regional control survival loco-regional control survival distant control survival disease-free survival progression-free survival	Overall survival (N=9): superior in surgery: HR 0.63 (95%CI 0.53–0.77; p2=0 %), 8/9 studies states benefit for surgery Disease-free survival (N=3): No difference was shown: HR 0.63 (95 %CI 0.35-1.14) with substantial heterogeneity between studies (I²=71 %), 2/3 studies states benefit for surgery Progression--free survival (N=3): No difference was shown: HR 1.06 (95 %CI 0.44-2.52) with substantial heterogeneity between studies (I²=76 %), 2/3 studies states benefit for surgery loco-regional control survival (N=4): No difference was shown: HR 0.97 (95 %CI 0.53-1.78) with moderate heterogeneity between studies (I²=48 %), 3/4 studies states benefit for surgery distant control survival (N=6): No difference was shown: HR 0.77 (95 %CI 0.55-1.708) with moderate heterogeneity between studies (I²=47 %), 5/6 studies states benefit for surgery	2a- Abwertung aufgrund von Studien-limitationen
Zusammenfassende Beurteilung Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „In conclusion, our study is the first to compare treatment modalities in propensity score-matched patients, which tailor the treatment to the patient with similar characteristics. But randomized, controlled trials still need to investigate the role of SBRT or surgery as a treatment option for medically operable patients with stage I NSCLC. The final decision for the optimal treatment of a patient with early-stage NSCLC can be substantiated by a personalized treatment model, which includes patient and tumour characteristics so that these treatments can readily be translated into an actual benefit for our patients.“ Schlussfolgerung der Begutachterin: Systematische Übersicht zum Vergleich einer SBRT und einer Operation mit einer Suche nach zwischen 2011 und 2017 veröffentlichten Kohortenstudien mit Propensity-Score-Matching. Einschluss von 11 Studien mit Studienteilnehmern mit NSCLC im Stadium I, von denen 8 Studien in die Übersichtsarbeit von Li 2019 eingeschlossen wurden Die systematische Übersichtsarbeit weist eine moderate Einschränkung der Qualität auf (fehlendes Protokoll, Informationen zum doppelten Screenen und Liste der ausgeschlossenen potentiell relevanten Volltexte fehlen, keine Heterogenitätsbetrachtungen und Untersuchungen zum Publikationsbias) (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen). Ein Selektionsbias kann nicht ausgeschlossen werden, da einige die Wahl der Therapie bedingende Faktoren (z.B. Krankheitszustand, Operierbarkeit) nicht immer adäquat in der Analyse berücksichtigt werden können und in der mit SBRT behandelten Gruppe prognostische Faktoren wie der Tumorgrad, Lymphknoteninvasion und Histologie weniger genau erhoben werden können. Die Ergebnisse bestätigen ein besseres Überleben in der operierten Kohorte bei geringer Heterogenität der Ergebnisse der Einzelstudien. Zusätzlich liegen Ergebnisse zum krankheitsfreien Überleben und dem Auftreten von Rekurrenzen vor, welche aufgrund der teilweise substantiellen Heterogenität zwischen den Ergebnissen der Einzelstudien keine eindeutige Aussage ermöglichen. Die Heterogenität kann durch verschiedene Dosierungen der Strahlentherapie und Operationsmethoden in den Studien verursacht worden sein. Es fehlen Angaben zu Komplikationen beider Behandlungsmethoden. Die Qualität der Evidenz wurde um einen Grad von 2a (Systematische Übersicht auf Grundlage von Kohortenstudien) auf 2a- abgewertet.
AE: Adverse event; CCI: Charlson comorbidity index; CG: Control group; CI: Confidence interval; CRT: Chemo-radiotherapy; CT: Chemotherapy; d: Tag; DFS: Disease-free-survival; DC: Distant control; EBUS-FNA: endoscopic bronchial ultrasound guided fine-needle aspiration; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EQ5D: EuroQol 5 Dimensions; HR: Hazard ratio; IG: Intervention group; IQR: Intraquartil range; LLL: Left lower lobe; LRC: locoregional control; LUL: Left upper lobe; MD: Mean difference; MIS: minimally invasive surgical systems; MST: Muscle-sparing thoracotomy; n: Number of participants; NSCLC: Non-small cell lung cancer; NR: not reached; NRS: numeric rating scale; OR: Odds Ratio; OS: overall survival; PFS: Progression-free-survival; PS: Performance status; QLQ-C30: 30 item Quality of Life Questionnaire; RCT: Randomized controlled trial; RR: Relative Risk; RLL: Right lower lobe; RML: Right moddle lobe; RUL: Right upper lobe; RT: Radiotherapy; SABR: Stereotactive ablative radiotherapy; SBRT: Stereotactic body radiotherapy; SCC: Squamous cell carcinoma; VATS: Video-assisted thoracoscopic surgery; wks: weeks; yrs: years

Studie

Referenz

Zeitraum

Studientyp

Zielstellung

Teilnehmer

(Anzahl und Charakteristika)

Intervention vs.

Kontrolle

Zielgröße(n)

Hauptergebnisse

(IG vs. CG); Effekt (95% KI)

Evidenzgrad (OCEBM)

Cao 2019

(12)

Search in 2 databases until 01/2018

Systematic review

Efficacy of stereotactic body radiation therapy (SBRT) or surgery on overall survival for patients with stage I NSCLC

Inclusion Criteria:

· comparative overall survival for

· patients with NSCLC

· who underwent SBRT or surgical resection for NSCLC

Exclusion Criteria:

· Abstracts, case reports, conference

· presentations, editorials, expert opinions, and publications not

· written in English were excluded.

n=32 (2 RCTs, 24 propensity-matched cohort studies, balancing a number of covariables on patient characteristics, preoperative risk factors, and tumor

characteristics)

N=23 selected for quantitative analysis

age (IQR): 71-78 vs. 68-78 yrs

adenocarcinoma and

SCC were the most common types

Up to 70% of patients who underwent SBRT did

not have a pretreatment pathologic diagnosis of NSCLC with differences between Europe and the US

clinical staging:

IA: 71-84 vs. 70-82 %

IB: 16-29 vs. 18-34 %

SBRT (varied in dosage and fractions among centers and within each institution,

depending on the location, size, and type of the tumor)

vs.

surgery (when specified, lobectomies

accounted for > 60% of resections, followed by sublobar resections)

Primary:

overall survival

Secondary:

cancer-specific

survival

disease-free survival

freedom from locoregional

recurrence

freedom from distant recurrence

perioperative mortality and morbidity

only results from confounder-adjusted analyses were extracted

Overall survival (N=14 with 2x8946 patients were analysed):

· Better survival in the surgical cohort: OR 1.71 (95% CI, 1.52-1.93; p<.00001 with substantial heterogeneity between studies>2=63 %), 12 of 14 studies stated better OS with surgery

· superior survival outcomes in the surgical cohort with lobectomy (N=8 studies): OR 1.61 (95% CI, 1.23-2.12; p<.0001 with substantial heterogeneity between studies>2=77 %), 7 of 8 studies stated better OS with surgery

Cancer-specific survival (N=8)

Better in the surgical cohort: OR 1.78 (95% CI 1.28-2.48); p=0.0006 ; with moderate heterogeneity between studies (I²=51 %), 7 of 8 studies stated better survival with surgery

Disease-free survival (N=7):

Better in the surgical cohort: OR 1.83 (95% CI 1.06-3.16); p=0.03; with substantial heterogeneity between studies (I²=72 %), 4 of 7 studies stated better DFS with surgery

Freedom from disease recurrence (N=6):

Superior locoregional recurrence rates in the surgical cohort: OR 2.91 (95% CI, 1.49-5.71);p=0.002; with no heterogeneity between studies (I²=0 %), 5 of 6 studies stated better DFS with surgery

Periprocedural mortality and morbidity:

· Mortality (death within the same admission or within 30 days of SBRT or surgery): 0% for SBRT vs. 0% to 8% (IQR 0%-3.25%) for surgery.

· Morbidities varied after the 2 treatment modalities:

· Most common with SBRT: fatigue, radiation pneumonitis, chest pain, and rib fractures.

· most common after surgery: prolonged air leak, pneumonia, pulmonary embolism, cardiac arrhythmia, and myocardial infarction

2a-

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “The current evidence suggests surgery is superior to stereotactic body radiation therapy in terms of mid- and long-term clinical outcomes; stereotactic body radiation therapy is associated with lower perioperative mortality. However, the improved outcomes after surgery may be due at least in part to an imbalance of baseline characteristics. Future studies should aim to provide histopathologic confirmation of malignancy and compare stereotactic body radiation therapy with minimally invasive anatomical resections.”

Schlussfolgerung der Begutachterin: Systematische Übersicht zum Vergleich einer SBRT und einer Operation mit einer Suche bis Januar 2018. Einschluss von 32 Studien mit Studienteilnehmern mit NSCLC im Stadium I (davon 2 randomisierte Studien und 23 Studien mit Propensity-Score-Matching). Es wurden ausschließlich Ergebnisse aus Studien mit Propensity-Score Matching extrahiert. Die systematische Übersichtsarbeit weist eine moderate Einschränkung der Qualität auf (fehlendes Protokoll, fehlende Informationen zum doppelten Screenen und Gründe zum Ausschluss potentiell relevanter Volltexte fehlen, keine Heterogenitätsbetrachtungen und Untersuchungen zum Publikationsbias). Ein Selektionsbias kann nicht ausgeschlossen werden, da einige die Wahl der Therapie bedingende Faktoren (z.B. Krankheitszustand, Komorbiditäten) im der Regel in den Ausgangsstudien nicht adäquat erfasst werden. Die Ergebnisse bestätigen ein besseres Überleben, krebsspezifisches und krankheitsfreies Überleben in der operierten Kohorte, aber eine geringere Mortalität während der Behandlung mit SBRT bei häufig substantieller Heterogenität der Ergebnisse der Einzelstudien, auch wenn nahezu alle Studien die Schlussfolgerungen bestätigen. Insgesamt wird die Qualität der Evidenz aufgrund der hohen Anzahl von Studien und Teilnehmern und der aussagekräftigen Ergebnisse zu Überleben und Komplikationen mit dem Evidenzgrad 2a- , die Abwertung basiert auf den oben beschriebenen Studienlimitationen.

Chang 2015

(15)

STARS: NCT00840749

ROSEL: NCT00687986

USA, China, France, Netherlands

Pooled analyses of 2 multicenter RCTs (STARS & ROSEL)

Efficacy of SABR versus surgery on survival stage I NSCLC

Inclusion criteria:

· clinical T1–2a (<4 cm), N0M0, operable NSCLC

· appropriate staging studies (chest CT and 18F-FDG-PET)

· classification according to the 7th edition of the American Joint Committee on Cancer–International Association for the Study of Lung Cancer staging classifications

· Patients with radiologically suspicious lymph nodes underwent endobronchial ultrasonography or mediastinoscopy

n=58 (STARS: n=36, ROSEL: n=22)

males: 43 %

mean age: 67.3±8.7 yrs

WHO PS (0/1/2): 73/26/2%

Adenocarcinoma/SCC/other/unknown: 50/21/5/24%

Tumor stage (T1a/T1b/T2a): 59/33/9 %

Tumor site:

LLL/LUL: 19/26 %

RLL/RML/RUL: 10/9/36 %

Peripheral: 91 %

Both RCTs were early closed due o slow accrual

SABR (n=31)

vs.

lobectomy (n=27) (anatomic lobectomy by open thoracotomy (n=19) or VATS lobectomy (n=5), 1 with VATS biopsy, 1 with wedge resection, 1 with aborted resection due to disease progression)

with mediastinal lymph node dissection or sampling

Median follow-up: 40.2 months (IQR 23.0–47.3) for SABR vs. 35.4 months (18.9– 40.7)

Primary:

Overall survival

Secondary:

recurrence-free survival

grade 3 or worse acute or chronic toxicity

Overall survival:

1 vs. 6 patients died

1-yr OS: 100% vs. 88 % (95 % CI 77-100)

3-yrs OS: slightly better with SABR: 95 % (95% CI 85–100) vs. 79% (64–97)

HR 0.14 (95% CI 0.017– 1.190), p=0.037

Recurrence-free survival:

3-yrs RFS: 86% (95% CI 74–100) vs. 80% (65–97)

HR 0.69 [95% CI 0.21–2.29], log-rank p=0.54

Recurrences:

SABR: 1 patient with local recurrence, 4 with regional nodal recurrence, 1 with distant metastases vs.

Lobectomy: 1 with regional nodal recurrence, 2 with distant metastases

Adverse events:

SABR: 3 (10 %) patients with grade 3 treatment-related AEs (3 [10%] chest wall pain, 2 [6%] dyspnoea or cough, 1 [3%] fatigue and rib fracture). 0 patients had grade 4 events or treatment related death

Lobectomy: 1 (4%) patient died of surgical complications, 12 (44%) patients had grade 3–4 treatment-related AEs

grade 3 in > 1 patients: dyspnoea (4 [15%] patients), chest pain (4 [15%] patients), and lung infections (2 [7%]).

Abwertung aufgrund sehr geringer Präzision

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „In summary, SABR is better tolerated—and might lead to better overall survival—than surgery for operable clinical stage I NSCLC. These findings justify a larger randomised clinical trial to investigate the superiority of SABR for such patients. Physicians should interpret these findings as confirmation of at least clinical equipoise between SABR and surgical options and should consider SABR as an option for treatment of operable stage I NSCLC.”

Schlussfolgerung der Begutachterin: Explorative Studie unter Zusammenfassung der individuellen Patientendaten zweier unverblindeter multizentrischer randomisierter Studien, welche vorzeitig aufgrund geringer Rekrutierungsraten vorzeitig abgebrochen wurden unter Einschluss von 58 NSCLC Patienten im Stadium I. Geplant war der Einschluss von 1960 Patienten in den Jahren 2008 bis 2013 (Abwertung der Evidenz aufgrund der explorativen Auswertung, der geringen Fallzahl und der daraus folgenden sehr geringen Präzision der Ergebnisse). Die Strahlentherapie scheint besser verträglich zu sein und führte zu besseren Ergebnissen beim Überleben. Die Studien wurden durch Accuracy Incorporated (STARS) und öffentliche Gelder in den Niederlanden (Netherlands Organisation for Health Research and Development) unterstützt..

Li 2019

(13)

Search in 4 databases until 12/2017

Systematic review

efficiency of SBRT and surgery for early-stage NSCLC

Inclusion criteria:

· all patients included had early-stage NSCLC (T1N0M0 and T2N0M0) per the seventh Edition of Cancer Staging Manual by the American Joint Committee on Cancer

· the study had a cohort or case-control design

· other anticancer treatments were unavailable for patients enrolled in the two groups;

· the data were extracted from the primary literature

N=14 cohort studies with 1438 patients

Mean age: 65 yrs

N=13 studies enrolled only patients in stage I

N=1 included a minority of stage II patients.

SBRT (n=719) (starting dose of 32 Gy, increasing to up to 60 Gy, in 312 fractions)

vs.

Surgery (n=719) (mainly lobectomy)

Overall survival

Disease-free survival

Locoregional control (LRC)

Distant control (DC)

main bias sources between the two groups (e.g. age, gender, tumor diameter, forced expiratory volume in 1 s, and CCI) were matched

Overall survival (N=13, n=1438):

Better with surgery:

· 1-yr OS: OR 1.56 (95 % CI 1.12-2.15) with moderate heterogeneity between studies (I²=33 %), 7/13 studies states benefit for surgery

· 2-yr OS: OR 1.86 (95 % CI 1.50-2.31)

· 3-yr OS: OR 2.43 (95 % CI 1.80-3.28) with moderate heterogeneity between studies (I²=29 %), 11/13 studies states benefit for surgery

· 5-yr OS: OR 2.74 (95 % CI 1.12-6.67) with small heterogeneity between studies (I²=15 %), 7/8 studies states benefit for surgery

Disease-free survival (N=3, n=365):

No difference shown:

· 1-yr DFS: OR 1.30 (95% CI: 0.74-2.29 with small heterogeneity between studies (I²=0 %)

· 3-yr DFS: OR 0.93 (95% CI 0.40-2.14) with substantial heterogeneity between studies (I²=69 %)

Locoregional (N=4; n=456) and distant control (N=6, n=726):

No difference shown for LRC:

· 1-yr LRC: OR 0.74 (95% CI: 0.26-2.06) with moderate heterogeneity between studies (I²=31 %)

· 3-yrs LRC: OR 0.69 (95% CI: 0.25-1.88) with substantial heterogeneity between studies (I²=71%)

· 5-yrs LRC: OR 0.85 (95% CI: 0.06-12.20) with substantial heterogeneity between the 2 studies (I²=91 %)

Better DC with surgery:

· 1-yr DC: OR 0.73 (95% CI: 0.43-1.24) with small heterogeneity between studies (I²=2 %)

· 3-yrs DC: OR 1.32 (95% CI: 0.60-2.92) with substantial heterogeneity between studies (I²=78 %), 4 of 6 studies stated benefit for surgery

· 5-yrs DC: OR 2.74 (95% CI: 1.12-6.67) with substantial heterogeneity between studies (I²=79 %), 3 of 4 studies stated benefit for surgery

2a-

Abwertung aufgrund von Studien-limitationen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “In conclusion, this meta-analysis of current evidence reveals that surgery was superior to SBRT in terms of the OS and long-term DC rates, with similar DFS, LRC, and short-term DC rates between the two groups. However, well-designed and high-quality RCTs with large sample sizes are needed to accurately clarify the optimum treatment modality for patients, which will require collaboration among surgeons, radiologists, and statisticians.“

Schlussfolgerung der Begutachterin: Systematische Übersicht zum Vergleich einer SBRT und einer Operation mit einer Suche bis Dezember 2017. Einschluss von 14 Propensity-gematchten Studien mit Studienteilnehmern mit NSCLC im Stadium I. Die systematische Übersichtsarbeit weist eine moderate Einschränkung der Qualität auf (fehlendes Protokoll, Informationen zum doppelten Screenen und Liste der ausgeschlossenen potentiell relevanten Volltexte fehlen, keine Heterogenitätsbetrachtungen) (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen). Ein Selektionsbias kann nicht ausgeschlossen werden, da einige die Wahl der Therapie bedingende Faktoren (z.B. Krankheitszustand) in der Regel nicht vollständig erfasst werden und in den 2 Behandlungsmethoden unterschiedlich erfolgten. Die Ergebnisse bestätigen ein besseres Überleben in der operierten Kohorte bei höchstens moderater Heterogenität der Einzelstudien. Die existierende Heterogenität kann durch verschiedene Dosierungen der Strahlentherapie und Operationsmethoden in den Studien verursacht worden sein. Es fehlen Angaben zu Komplikationen beider Behandlungsmethoden. Zusätzlich liegen Ergebnisse zum krankheitsfreien Überleben und dem Auftreten von Rekurrenzen vor, welche aufgrund der teilweise substantiellen Heterogenität zwischen den Ergebnissen der Einzelstudien keine eindeutige Aussage ermöglichen. Die Qualität der Evidenz wurde um einen Grad von 2a (Systematische Übersicht auf Grundlage von Kohortenstudien) auf 2a- abgewertet.

Wen 2019

(14)

Search in 3 databases from 2011 to 2017

Systematic review

efficacy between SBRT and surgery on patients with NSCLC, stage I based on propensity-matched analysis

Inclusion criteria:

· Matched-Pair and Propensity Score Comparisons of Outcomes of Patients With Clinical stage I NSCLC treated With Resection or Stereotactic Radiosurgery between 01/2011 and 01/2017

· All patients who underwent biopsy-proven, early-stage NSCLC strictly limited to stage I and II disease based on the results of CT and/or FDG-PET imaging

· full texts

N=11 (published 2011-2015)

Median age: 65-73 vs.71-76 yrs

SBRT (equivalent to stereotactic ablative radiotherapy and stereotactic radiosurgery, most received a biologically effective dose ≥ 100 Gy)

vs.

Surgical procedures (full anatomical resections including lobectomy, bilobectomy, and pneumon-ectomy, or limited lung resection including sublobar resection, segmentectomy, and wedge resection)

overall survival local control survival

regional control survival

loco-regional control survival

distant control survival

disease-free survival

progression-free survival

Overall survival (N=9):

superior in surgery: HR 0.63 (95%CI 0.53–0.77; p2=0 %), 8/9 studies states benefit for surgery

Disease-free survival (N=3):

No difference was shown: HR 0.63 (95 %CI 0.35-1.14) with substantial heterogeneity between studies (I²=71 %), 2/3 studies states benefit for surgery

Progression--free survival (N=3):

No difference was shown: HR 1.06 (95 %CI 0.44-2.52) with substantial heterogeneity between studies (I²=76 %), 2/3 studies states benefit for surgery

loco-regional control survival (N=4):

No difference was shown: HR 0.97 (95 %CI 0.53-1.78) with moderate heterogeneity between studies (I²=48 %), 3/4 studies states benefit for surgery

distant control survival (N=6):

No difference was shown: HR 0.77 (95 %CI 0.55-1.708) with moderate heterogeneity between studies (I²=47 %), 5/6 studies states benefit for surgery

2a-

Abwertung aufgrund von Studien-limitationen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „In conclusion, our study is the first to compare treatment modalities in propensity score-matched patients, which tailor the treatment to the patient with similar characteristics. But randomized, controlled trials still need to investigate the role of SBRT or surgery as a treatment option for medically operable patients with stage I NSCLC. The final decision for the optimal treatment of a patient with early-stage NSCLC can be substantiated by a personalized treatment model, which includes patient and tumour characteristics so that these treatments can readily be translated into an actual benefit for our patients.“

Schlussfolgerung der Begutachterin: Systematische Übersicht zum Vergleich einer SBRT und einer Operation mit einer Suche nach zwischen 2011 und 2017 veröffentlichten Kohortenstudien mit Propensity-Score-Matching. Einschluss von 11 Studien mit Studienteilnehmern mit NSCLC im Stadium I, von denen 8 Studien in die Übersichtsarbeit von Li 2019 eingeschlossen wurden Die systematische Übersichtsarbeit weist eine moderate Einschränkung der Qualität auf (fehlendes Protokoll, Informationen zum doppelten Screenen und Liste der ausgeschlossenen potentiell relevanten Volltexte fehlen, keine Heterogenitätsbetrachtungen und Untersuchungen zum Publikationsbias) (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen). Ein Selektionsbias kann nicht ausgeschlossen werden, da einige die Wahl der Therapie bedingende Faktoren (z.B. Krankheitszustand, Operierbarkeit) nicht immer adäquat in der Analyse berücksichtigt werden können und in der mit SBRT behandelten Gruppe prognostische Faktoren wie der Tumorgrad, Lymphknoteninvasion und Histologie weniger genau erhoben werden können. Die Ergebnisse bestätigen ein besseres Überleben in der operierten Kohorte bei geringer Heterogenität der Ergebnisse der Einzelstudien. Zusätzlich liegen Ergebnisse zum krankheitsfreien Überleben und dem Auftreten von Rekurrenzen vor, welche aufgrund der teilweise substantiellen Heterogenität zwischen den Ergebnissen der Einzelstudien keine eindeutige Aussage ermöglichen. Die Heterogenität kann durch verschiedene Dosierungen der Strahlentherapie und Operationsmethoden in den Studien verursacht worden sein. Es fehlen Angaben zu Komplikationen beider Behandlungsmethoden. Die Qualität der Evidenz wurde um einen Grad von 2a (Systematische Übersicht auf Grundlage von Kohortenstudien) auf 2a- abgewertet.

AE: Adverse event; CCI: Charlson comorbidity index; CG: Control group; CI: Confidence interval; CRT: Chemo-radiotherapy; CT: Chemotherapy; d: Tag; DFS: Disease-free-survival; DC: Distant control; EBUS-FNA: endoscopic bronchial ultrasound guided fine-needle aspiration; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; EQ5D: EuroQol 5 Dimensions; HR: Hazard ratio; IG: Intervention group; IQR: Intraquartil range; LLL: Left lower lobe; LRC: locoregional control; LUL: Left upper lobe; MD: Mean difference; MIS: minimally invasive surgical systems; MST: Muscle-sparing thoracotomy; n: Number of participants; NSCLC: Non-small cell lung cancer; NR: not reached; NRS: numeric rating scale; OR: Odds Ratio; OS: overall survival; PFS: Progression-free-survival; PS: Performance status; QLQ-C30: 30 item Quality of Life Questionnaire; RCT: Randomized controlled trial; RR: Relative Risk; RLL: Right lower lobe; RML: Right moddle lobe; RUL: Right upper lobe; RT: Radiotherapy; SABR: Stereotactive ablative radiotherapy; SBRT: Stereotactic body radiotherapy; SCC: Squamous cell carcinoma; VATS: Video-assisted thoracoscopic surgery; wks: weeks; yrs: years