Konsolidierungstherapie NSCLC Stadium III
Lungenkarzinom · Version 5.1
Ist eine Konsolidierungstherapie nach definitiver Therapie im Stadium III (bimodal oder trimodal) von Vorteil?
Es konnten insgesamt drei RCTs zur Wirksamkeit einer Konsolidierungs-Chemotherapie (43-46), ein RCT zur Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie mit Icotinib (47) und ein RCT zur Wirksamkeit einer Konsolidierungs-Immuntherapie (48-50) eingeschlossen werden (siehe Eingeschlossene Studien: Fragestellung 4).
Studiencharakteristika
Die drei RCTs zur Wirksamkeit einer Konsolidierungschemotherapie (Hanna 2008 (45, 46), Ahn 2015 (43) und Flentje 2016 (44)) randomisierten insgesamt 826, vorrangig männliche Patienten mit nichtoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium III zu einer Konsolidierungschemotherapie oder einer Kontrollgruppe ohne experimentelle Therapie. Die Patienten erhielten bei Vorliegen einer stabiler Erkrankung ohne lokale Progression oder Fernmetastasen nach Abschluss der Chemo-Radiotherapie innerhalb eines Zeitraumes von 4-8 Wochen eine Konsolidierungstherapie auf der Basis von Docetaxel in Hanna 2008, Docetaxel und Cisplatin in Ahn 2015 und Vinorelbin und Cisplatin in Flentje 2016 (siehe Tabelle 16).
Die Studie zur zielgerichteten Therapie von Feng 2015 (47) randomisierte 41 Patienten mit EGFR-positivem NSCLC in den Stadien IB bis IIIA nach Resektion und platinhaltiger Chemotherapie in Gruppen mit und ohne zusätzliche Konsolidierungstherapie mit Icotinib.
Die Studie zur Immuntherapie Antonia 2017 (PACIFIC) (48-50) randomisierte 713 vorrangig männliche Patienten mit nichtoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium III zu einer Konsolidierungsimmuntherapie oder Plazebo. Patienten ohne Progression nach Chemo-Radiotherapie wurden mit Durvalumab behandelt.
Bewertung der methodischen Qualität
Die Evidenz der randomisierten, in Asien (Korea, China und Taiwan) durchgeführten, methodisch sehr guten großen Studie (Ahn 2015) wurde mit 1b bewertet, wobei die Übertragbarkeit der Ergebnisse dieser Studie von der Gruppe zu beurteilen ist. Die beiden anderen Studien (Flentje 2016, Hanna 2008) wurden mit dem Evidenzlevel 1b- und 2b (Feng 2015) bewertet. Die Abwertung der Evidenz erfolgte aufgrund schwerwiegender Studienlimitationen wie der fehlenden berichteten Informationen zur Randomisierung und der fehlenden öffentlichen Registrierung eines Studienprotokolls. Alle Studien wurden vorzeitig abgebrochen und rekrutiertenweniger Patienten als geplant. Gründe umfassen die langsame Rekrutierung (Flentje 2016) ohne Planung im Studienprotokoll, der fehlende Wirksamkeitsnachweis (Hanna 2008) und die Veröffentlichung von Zwischenergebnisse (Feng 2015). Alle 3 Studien wurden ohne Verblindung durchgeführt.
Die Evidenz der randomisierten internationalen randomisierten Studie zur Wirksamkeit der Immuntherapie wurde mit 1b bewertet. Diese Studie wurde mit doppelter Verblindung durchgeführt und nach Vorliegen der Ergebnisse der ersten geplanten Zwischenanalyse aufgrund der hohen Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen (siehe Tabelle 16).
Wirksamkeit und Sicherheit
Konsolidierungs-Chemotherapie
In keiner der drei Studien konnte eine Verlängerung des Gesamt- oder progressionsfreien Überlebens nachgewiesen werden, während zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad 3-5) auftraten.
So berichtet die Studien von Hanna 2008 (45, 46) ein medianes Gesamtüberleben von 24,2 Monaten in der Gruppe mit Chemo-Radiotherapie und anschließender Konsolidierungstherapie und von 26,1 Monaten in der Gruppe mit ausschließlicher Chemo-Radiotherapie. In der Gruppe mit Konsolidierungstherapie mit Docetaxel wurden häufig schwerwiegende hämatologische (z.B. Neutropenie bei 24,7 % und febrile Neutropenie bei 10.9% der Patienten) und nicht-hämatologische Nebenwirkungen (z.B. Infektionen bei 11.0 % und Lungenentzündungen bei 9.6 % der Patienten) beobachtet. Insgesamt 4 (5,5%) der mit Docetaxel behandelten Patienten verstarben aufgrund der Therapie (46). Während die Überlebenszeiten jüngerer und älterer Studienteilnehmer sich nicht unterschieden, traten bei Studienteilnehmern über 70 Jahren mehr Nebenwirkungen der Grade 3-4 auf und waren mehr Krankenhauseinweisungen notwendig (45).
Auch die Studie von Ahn 2016 (43) berichtet ein vergleichbares Gesamtüberleben in beiden Behandlungsgruppen über 21,8 und 20,6 Monate und ein Hazard-Ratio von HR 0,91 (95% KI 0,72-1,25) bei deutlich geringerer Toxizität der Konsolidierungstherapie mit Docetaxel und Cisplatin (43) (siehe Abbildung 2 und Abbildung 3).
Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben wurden in der Studie Flentje 2015 zum Einsatz einer Konsolidierungstherapie mit Vinorelbin und Cisplatin mit einem medianen Gesamtüberleben von 20,8 und 18,5 Monaten. In dieser Studie werden häufige schwerwiegende (Grad 3-4) Nebenwirkungen (Leukopenie bei 26,7 % und Neutropenie bei 22,1 % der mit Vinorelbin und Cisplatin behandelten Patienten) beobachtet (44) (siehe Abbildung 3).
Zielgerichtete Konsolidierungstherapie
Die Studie von Feng 2015 (47) berichtet ein nicht-signfikant verbessertes krankheitsfreies Überleben nach 12, 18 und 24 Monaten bei geringer Toxizität der Konsolidierungstherapie mit Icotinib (siehe Tabelle 16)..
Konsolidierungs-Immuntherapie
Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen konnte die Wirksamkeit einer Konsolidierungstherapie mit Durvulumab nachgewiesen werden (HR 0,68 (99.73 % KI 0,47-0,997. Die 1-Jahres-Überlebensraten konnten von 75.3% auf 83.1% und die 2-Jahres-Überlebensraten von 55,6 auf 66,3 % in der Interventionsgruppe mit Durvulumab als Konsolidierungstherapie erhöht werden. Dieses verbesserte Gesamtüberleben basiert auf einem besseren Tumoransprechen und einem verlängerten progressionsfreien Überleben. Die Anzahl von Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 und schwerwiegender Nebenwirkungen war in der Gruppe mit Durvulumab im Vergleich zur Kontrollgruppe mit Plazebo leicht erhöht (30,5% vs. 26,1% und 29,1% vs. 23,1 %) (siehe Tabelle 16 und Abbildung 2 und Abbildung 3).
Abbildung 2: Behandlungseffekte einer Konsolidierungstherapie auf das Gesamtüberleben
Abbildung 3: Behandlungseffekte einer Konsolidierungstherapie auf das progressionsfreie Überleben
Tabelle 16: Evidenztabelle zur Wirksamkeit und Sicherheit von Konsolidierungstherapien nach definitiver Therapie bei Patienten mit NSCLC im Stadium III
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Referenz Zeitraum |
Studientyp Zielstellung |
Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika) |
Intervention vs. Kontrolle |
Zielgröße(n) |
Hauptergebnisse (Index vs. Referenztest); Effekt (95% KI) |
Evidenzgrad (OCEBM) |
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Ahn 2015 (43) KCSG-LU05-04
NCT00326378 |
RCT Efficacy of consolidation CT with docetaxel and cisplatin after concurrent CRT with the same agents in locally advanced NSCLC
10/2005-04/2011 in 31 centers in Korea, China, Taiwan |
Inclusion Criteria: · histologically documented NSCLC with inoperable stage IIIA/IIIB disease (proven by computed tomography (CT), magnetic resonance imaging, and/or positron emission tomography (PET)) · N2 or N3 disease must have been confirmed by pathology or PET · ≥ 18 yrs, ECOG 0-1, · measurable disease (RECIST); no prior CT, RT to the chest, immunotherapy, or biologic therapy; FEV1≥0.8 L (spirometry) · adequate bone marrow, renal, and hepatic function · no local progression or distant metastases, adequate organ function before the start of CC Exclusion criteria: · pregnancy or lactating women, women without a pregnancy test ≤ 14 days before the first administration, childbearing potential without the use of adequate contraception n=459 randomized, 420 analysed median age: 61 yrs (31-79) males: 82.6% ECOG (0/1/2): 23.6/68.6/7.6 Pathology (Adeno/squamous/other): 51.7/32.1/12.9 Stage (IIIA/IIIB): 22.1/77.9 |
CRT for all patients: docetaxel (20 mg/m2 iv) + cisplatin (20 mg/m2 iv. on days 1, 8, 15, 22, 29, and 36 + thoracic RT 5 days/week (once-daily fractions, 2.0 Gy per fraction, total 66 Gy in 33 fractions)
4-8 wks after CRT: consolidation CT (n=209): docetaxel (35 mg/m2 iv. for 1 hour)+ cisplatin (35 mg/m2 for 1 hour) on days 1,8, repeated every 3 weeks vs. best supportive care (n=211)
for up to 3 cycles until unacceptable toxicity or evidence of disease progression
42.1% received planned 3 cycles, 54.1% finished ≥ 2 cycles, 31.6% did not receive any CC reasons for no CC: early death (n=22), consent withdrawal or patient refusal (n=14), AEs (n=12), disease progression (n=10)
median follow-up: 50.7 months |
Primary: PFS Secondary: OS Overall response rate Patterns of failure Toxicity (AEs graded with CTCAE 3.0) |
Progression-free survival: no difference (p=0.36) median: 9.1 months (95% CI 7.9-10.9) vs. 8.1 months (95% CI 7.6-8.9); HR 0.91 (95% CI 0.73-1.12) p=0.36 Overall survival: no difference (p=0.44) median: 21.8 (95% CI 17.7-24.7) vs. 20.6 months (95% CI 17.6-26.3); HR 0.91 (95% CI 0.72-1.25) Overall response: no difference (p=0.33) 43.1% (with 2.9% complete response) vs. 38.4% (with 4.3% complete response) Disease control rate: approximately 58% in both arms
Safety (during consolidation therapy): slightly more febrile neutropenia (grade 3/4): 1.2/0.6 % neutropenia (grade 3/4): 4.6 / 2.3 % infection (grade 3/4): 2.3% vs. 2.9% radiation pneumonitis (grade 3/4): 1.2% vs. 1.2% treatment-related mortality (grade 3/4): 3.6% during CRT, 2.3% during CC.
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1b
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Zusammenfassende Beurteilung Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “In summary, this study confirms that the current strategy of consolidation treatment with cytotoxic chemotherapy after CCRT does not improve survival in patients with locally advanced (LA)-NSCLC. In future trials, CCRT without CC should remain the reference arm. Given that distant failure is the most common pattern of failure after CCRT in LA-NSCLC and the treatment outcome remains poor, we strongly believe that the concept ofconsolidation therapy needs to be further explored using less toxic, better tolerated agents.” Schlussfolgerung der Begutachterin: Multizentrische asiatische RCT ohne Verblindung mit adäquat beschriebener Randomisierung und Studienregistrierung und modifizierter ITT-Analyse nach Ausschluss von 17 (3.9%) Patienten, welche randomisierte Studienphase nicht begonnen (kein Unterschied zwischen Gruppen) mit adäquater Studiengröße und Nachbeobachtungszeit, aber ohne Wirksamkeitsnachweis, Interessenkonflikte der Autoren können nicht ausgeschlossen werden. |
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Antonia 2017 PACIFIC NCT02125461 (48-50) |
RCT Efficacy and safety of durvalumab as consolidation therapy in patients with stage III, locally advanced, unresectable NSCLC that had not progressed after platinum-based CRT
04/2014-04/2016 in 26 countries
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Inclusion Criteria: · histologically or cytologically documented stage III, locally advanced, unresectable NSCLC who received · no disease progression after this treatment, ≥ 18 yrs, WHO performance status 0-1, an estimated life expectancy ≥ 12 wks, completion of the last radiation dose within 1-14 days before randomization (after a protocol amendment, this criterion was changed to 1 to 42 days before randomization) Exclusion criteria: · previous exposure to anti–PD-1 or PD-L1 antibodies, · receipt of immunotherapy or an investigational drug within 4 wks before the first dose (6 weeks for monoclonal antibodies), · active or previous autoimmune disease (within ≤ 2 yrs) or a history of primary immunodeficiency, · evidence of uncontrolled, concurrent illness or ongoing or active infections; · unresolved toxic effects ≥ grade 2 (CTCAE) and · ≥ grade 2 pneumonitis from previous CRT n=713 age: 64 (23-90) yrs 70.1% males disease stage (IIIA/IIIB/other): 52.9/44.7/2.4 % WHO (0/1): 48.8/50.8 % Tumour histologic type: (squamous, nonsquamous): 45.7/ 54.3 % Smoking (current/former/never): 16.4/76.4/9.0 % previous RT (<54 Gy/ ≥54 to ≤66 Gy/>66 to ≤74 Gy): 0.4/92.4/6.9 % previous CT (induction /concurrent with RT): 26.8 /99.7 % Best response to previous CT (complete/partial response/ stable disease): 2.2/48.1/47.1 %
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CRT for all patients: ≥ 2 cycles of platinum-based CT (etoposide, vinblastine, vinorelbine, a taxane [paclitaxel or docetaxel], or pemetrexed) concurrently with definitive RT (54 to 66 Gy), mean dose to the lung < 20 Gy (volume of lung parenchyma that ≥ 20 Gy) was 1-42 days after CRT: consolidation therapy (n=476): durvalumab (10 mg/kg of body weight iv) vs. Placebo (n=237) every 2 wks
for up to 12 months until disease progression, could receive the drug again if disease control had been achieved
Median number of infusions: 20 (1-27) vs. 14 (1-26) median relative dose intensity: 100% (29-100) vs. 100% (50-100)
Median follow-up: up to 25.2 months (IQR 14.1-29.5) months
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Primary: PFS (RECIST) OS
Secondary: 12 /8 months DFS objective response rate duration of response time to death or distant metastasis 24 months OS Health-related QoL (time to deterioration of cough, dyspnoea, chest pain, haemoptysis (all QLQ-LC13), and global health status or QoL)
Safety: (CTCAE, version side-effect 4.03) AEs, SAEs vital signs, physical and laboratory examinations AEs of special interest and immune-mediated AEs ( AEs of special interest that led to the use of systemic glucocorticoids, endocrine therapy, or other immune-suppressants, that were consistent with an immune-mediated mechanism, and that had no clear alternative cause)
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Progression free survival (49): · median: 16.8 (95% CI 13.0-18.1) vs. 5.6 months (95% CI 4.6-7.8); HR 0.52 (95% CI 0.42-0.65;p<0.001) · 12-month PFR rate: 55.9% (95% CI 51.0-60.4) vs. 35.3% (95% CI 29.0-41.7) · 18-month PFS rate: 44.2% (95% CI 37.7-50.5) vs.27.0% (95% CI 19.9-34.5) · consistent across all pre-specified sensitivity and subgroup analyses · no differences between males and females, NSCLC disease stage and depending on best response, higher benefit for o younger age: < 65 vs. ≥ 65 yrs: HR 0.43 (95%CI 0.32-0.57) vs. 0.74 (95%CI 0.54-1.01) o nonsmoker vs. smoker: HR 0.29 (95%CI 0.15-0.57) vs. 0.59 (95%CI 0.47-0.73) o nonsquamous vs. squamous types: HR 0.45 (95%CI 0.33-0.59) vs. 0.68 (95%CI 0.50-0.92) o PD-L1 ≥25 vs. <25%: HR 0.41 (95%CI 0.26-0.65) vs. 0.59 (95%CI 0.43-0.82) o EGFR mutation: negative vs. positive: HR 0.47 (95%CI 0.36-0.60) vs. 0.76 (95%CI 0.35-1.64) Overall survival (48): · median: NR (95% CI 34.7-NR) vs. 28.7 months (95% CI 22.9-NR); HR 0.68 (99.73 % CI 0.47-0.997; p=0.0025) · 12-month rate: 83.1% (95% CI 79.4-86.2) vs. 75.3% (95% CI 69.2-80.4) · 24-month rate: 66.3% (95% CI 61.7-70.4) vs. 55.6% (95% CI 48.9-61.8) (p = 0.005) Time to death or distant metastases (48): median: 28.3 (95% CI 24.0-34.9) vs. 16.2 months (95% CI 12.5-21.1), HR 0.53 (95% CI 0.41-0.68) Frequency of new lesions (48): 22.5% vs. 33.8% with a lower incidence of new brain metastases (6.3% vs. 11.8%) Time to second progression or death (48): median: 28.3 (95% CI 25.1-34.7) vs. 17.1 months (95% CI 14.5-20.7); HR 0.58 (95% CI 0.46-0.73) Overall response rate (48): 30.0% (95% CI 25.8-34.5) vs. 17.8% (95% CI 13.0-23.6) (p<0.001) with ongoing response at 18 months in 73.5 vs. 18 months Safety (48) (during consolidation therapy): · 3 or 4 AEs: 30.5% vs. 26.1% · Discontinuation of trial regimen due to AEs: 15.4% vs. 9.8% o Most frequent AEs leading to the discontinuation: o pneumonitis (4.8% vs. 2.6% of patients), o radiation pneumonitis (1.3% vs. 1.3%) o pneumonia (1.1% vs. 1.3%) · SAEs: 29.1% vs. 23.1% · Death due to AEs: 4.4% vs.6.4% · AEs of special interest (any grade or cause): 66.7% vs. 49.1% with 56.8% and 43.6% of patients, reporting grade 1 or 2 events. Changes in health-related quality of life over 12 months (50): · Cough, dyspnoe, chest pain, fatique, appetite loss, physical functioning and global health status of QoL remained stable for both groups · No clinically important differences in: o time to deterioration for most symptoms, functioning terms, or global health status or QoL o proportion of patients with clinically relevant improvements in most symptoms o proportion of patients whose scores improved for global health status or QoL or most functioning terms · time to deterioration of other pain (ie, any pain other than in the chest, arms, or shoulders) longer in durvalumab (HR 0.70; 05%CI 0.57-0.87) · emotional functioning favoured durvalumab |
1b |
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Zusammenfassende Beurteilung Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “In conclusion, in the PACIFIC study, one of the coprimary end points was met at this planned interim analysis, and this study showed a significant increase in progression-free survival and no new safety signals with durvalumab in patients with stage III, unresectable NSCLC who had received chemoradiotherapy. These positive findings in an unselected patient population, irrespective of baseline expression of PD-L1 on tumor cells, suggest that durvalumab may be an effective adjuvant therapy in patients with stage III disease after standard treatment. Uncertainty about the potential mechanisms driving the interaction between immunotherapy and chemoradiotherapy warrants further investigation.” (49) In conclusion, this trial showed a survival advantage with durvalumab therapy after concurrent chemoradiation therapy in patients with stage III, unresectable NSCLC (48). Schlussfolgerung der Begutachterin: Methodisch gute multizentrische internationale RCT mit doppelter Verblindung (Patienten, behandelnde Ärzte und Erfasser von PFS und Response) und guter Beschreibung der Erzeugung und verblindeten Zuweisung der Randomisierungsfolge, alle geplanten Endpunkte werden für alle randomisierten Endpunkte berichtet, ausreichende Power und Nachbeobachtungszeit zum Nachweis von Unterschieden für PFS und OS (daher hohe Präzision der Ergebnisse), Studie wurde wie im Protokoll geplant nach Nachweis der Wirksamkeit in der 1. Zwischenanalyse ( nach 299 statt 491 beobachteten Todesfällen) abgebrochen, Finanzierung der Studie und Publikation durch Astra Zeneca, Interessenkonflikte der Autoren können nicht ausgeschlossen werden. |
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Feng 2015 (47)
NCT02430974 |
RCT efficacy and safety of CT with icotinib in patients undergoing resection of stage IB to IIIA EGFR-mutated NSCLC
02/2011-12/2012 in 1 center in China
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Inclusion Criteria: · histologically confirmed activating EGFR-mutated NSCLC between stage IB (with high risk factors) and stage IIIA, received an operation to remove the lung lesion completely · high-risk stage IB NSCLC were defined as poorly differentiated tumors, vascular invasion, wedge resection, tumor size > 4 cm, visceral pleural involvement or incomplete lymph node sampling, · activating EGFR-mutation-positive disease: ≥ 1 of 4 mutations (exon 19 deletion, or 18 G719X, 21 L858R, or 21 L861Q mutations) · 18 years, ECOG 0 or 1, adequate hematological, biochemical and organ function Exclusion Criteria: · single mutation ofexon 20 T790M, 20 insertions or 19 D761Y (resistant to EGFR-TKI) · systemic anticancer therapy prior to surgery, other malignancies before or during the study, any unstable illness, pregnancy or lactation n=41 age: 56.6±10.3 yrs 69% males 95% adenocarcinoma 51% present or former smoker lymph node status (N0/1/2): 59/10/31 % stage (IB/II/IIIA): 44/26/31 % EGFR mutations (19 delete, 21 L858R): 41/56%
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CT for all patients: 4 cycles of platinum-based doublet CT (150 mg/m2 paclitaxel + 80 mg/m2 nedaplatin or 30 mg/m2 lobaplatin on day 1 of a 3 wk cycle) 2 wks after CT: consolidation therapy (n=21): oral icotinib (125 mg, 3x daily) for 4 to 8 months or until occurrence of disease relapse, metastasis or unacceptable icotinib or CT toxicity vs. Best supportive care (n=20, 18 analyzed) |
Primary: DFS
Secondary: toxicity (WHO toxicity grading scale for determining the severity of AEs)
follow-up for up to 24 months
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Disease free survival: no difference (p=0.066) 12 months: 21/21 (100%) vs. 16/18 (88.9%); p=0.122 18 months: 20/21 (95.2%) vs. 15/18 (83.3%); p = 0. 225 24 months: 19/21 (90.5%) vs. 12/18 (66.7%); p = 0. 066
Toxicity: 4 patients in each group had ≥ 1 CT-related AE (19 vs. 22 %) gastrointestinal reactions (grade 1/2): 3/0 vs. 3/1 marrow suppression: 4/0 vs. 3/0 neurotoxicity: 4/0vs. 3/1 liver and kidney damage: 4/0 vs. 2/1 allergic reactions: 3/0 vs. 2/1 |
2b Abwertung aufgrund von schwer-wiegenden Studien-limitationen und geringer Präzision |
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Zusammenfassende Beurteilung Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „The results suggest that chemotherapy plus orally icotinib displayed better DFS compared with chemotherapy only, yet the difference in DFS was not significant. We would think the preliminary result here was promising, and further trials with larger sample sizes might confirm the efficiency of adjuvant TKI in selected patients.“ Schlussfolgerung der Begutachterin: Monozentrische RCT aus China ohne Verblindung und Beschreibung der Zuweisung der Behandlung, abweichend vom Protokoll wurden 41 statt 58 rekrutiert, 2 (10 %) Patienten aus der Kontrollgruppe erhielten keine Chemotherapie und wurden aus der Analyse ausgeschlossen (daher Abwertung aufgrund von schwerwiegenden Studienlimitationen), Finanzierung der Studie durch ein „major drug discovery project“in China, es werden keine Interessenkonflikte der Autoren berichtet, Abwertung der Evidenz erfolgt aufgrund von Studienlimitationen und der geringen Präzision der Ergebnisse aufgrund der geringen Fallzahl und Nachbeobachtungszeit von bis zu 24 Monaten |
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Flentje 2016 (GILT) (44) |
RCT Benefit on PSF of adding 2 cycles of CT to best supportive care in patients with at least stable disease control following CRT
05/2005- 05/2009 in 34 German centres |
Inclusion Criteria: · histologically confirmed stage IIIA/ IIIB (TNM6) inoperable NSCLC · no malignant pleural effusion, weight loss · Staging based on bronchoscopy, thoracoabdominal CT, bone scintigraphy and brain CT or MRI · Patients received at least stable disease after CRT n=279 received CRT, n=201 randomized median age: 60.1 vs. 59.2 yrs (33.9-75.7), 50 %≥ 60 yrs 72% males Karnovsky Index (80/90/100 %): 15.4/41.8/42.8% Comorbidties (0/1/2/≥3): 19.9/37.3/35.3/7.5 % <5% weight loss: 7.9% Histology (squamous/adeno/large cell): 53.2/36.3/7.5% Stage (IIIA/IIIB): 15.4/84.6%
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CRT for all patients: two cycles of oral vinorelbine (50 mg/m2 days 1, 8 and 15) + cisplatin (20 mg/m2 days 1–4) q4w) + concomitant RC (66 Gy)
4-6 wks after CRT: consolidation therapy (n=96): 2 cycles oral vinorelbine (60–80 mg/m2 days 1 and 8) + cisplatin (80 mg/m2 day 1) q3w + best supportive care vs. Best supportive care (n=105) alone until time of restaging (around 12 wks after randomization)
median relative dose intensity: 89.6 % received both cycles with a median dose intensity of 96.5 % for cisplatin and 93.3 % for vinorelbine
Subsequent treatment: CT: 45.8 vs. 58.1 % Symptomatic RT: 47.9 vs. 41.9 %
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Primary: PFS Secondary : OS objective response rate (RECIST 1.0) Disease control rate toxicity (CTCAE 3.0) Quality of life (LCSS)
Follow-up every 3 months |
PFS: no differences (p = 0.63) median: 6.4 (5.0–8.7) vs. 5.5 (3.8–7.4) months; HR: 0.93 (95% CI 0.69–1.26) better PFS for higher age >60 yrs: HR 0.72 (95%CI 0.53-0.97) OS: no differences (p = 0.51) median: 20.8 (13.5–25.3) vs. 18.5 (13.6–24.7) 4-year OS rate: 25.2 and 21.4 % Response: no differences (p=0.12) Complete response: 3.1 vs. 1.0 % partial response: 26.0 vs. 23.8 % stable disease: 37.5 vs. 31.4 % progressive disease: 12.5 vs. 30.5 % not evaluable: 20.8 vs. 13.3 % ORR: 29.1 % (95% CI 20.4-39.4) vs. 24.8 % (95% CI 16.8-34.2) Disease control rate: no differences (p=0.127) 66.7 % (95% CI 56.0-76.0) vs. 56.2 % (95% CI 46.0-66.0) Progression during follow-up: 80.2 % vs. 90.5 % Death from malignancy: benefit for IG (p=0.049) 74.2 vs. 86.8/74.2 % Cancer-specific survival: no differences (p=0.333) 25.5 vs. 22.7 months Safety (during consolidation therapy): · Predominant side effects (grades 3 / 4): leukopenia (26.7 % vs. 0%) and neutropenia (22.1 vs. 0%) · febrile neutropenia occurred in < 2 % (1.0 vs. 0 %) · Non-haematological toxicities (only grade 3): nausea/vomiting (2.3/3.5 % vs. 0%) and fatique (3.5% vs. 0%) · 5 deaths (2 vs.3)
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1b- Abwertung aufgrund von schwer-wiegenden Studien-limitationen |
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Zusammenfassende Beurteilung Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “Taking together the results from the GILT study and available evidence from controlled trials, CC after definitive concurrent CRT does not improve outcome in unselected patients. Further analyses should investigate the possible benefit in subpopulations.“ Schlussfolgerung der Begutachterin: Multizentrische RCT aus Deutschland ohne Verblindung, berichteten Informationen zur Randomisierung und Studienregistrierung, welche aufgrund der langsamen Rekrutierung vorzeitig abgebrochen wurde (geplant war die Randomisierung von 282 Patienten, rekrutiert wurden in 4 Jahren und 26 Kliniken nur 201 Patienten, die mediane Nachbeobachtungszeit wird nicht berichtet (daher Abwertung aufgrund von schwerwiegenden Studienlimitationen), Finanzierung der Studie und Publikation durch das Institute de Recherche Pierre Fabre, Interessenkonflikte der Autoren können nicht ausgeschlossen werden. |
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Hanna 2008 (45, 46) |
RCT efficacy of consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III NSCLC patients
Multicenter study, USA 03/2002-08/2006 |
Inclusion Criteria: · histologic or cytologic confirmation of unresectable NSCLC, stage IIIA or IIIB · measurable or assessable disease · FEV1 ≥1 L by spirometry within 42 days of study treatment · ECOG 0 to 1, unintended weight loss · adequate bone marrow, renal and hepatetic function · eligibility for consolidation therapy required completion of initial CRT within 4 to 8 weeks of random assignment without local progression or distant metastases, ECOG PS 0-2 at random assignment, adequate bone marrow and hepatic function, absence of symptomatic peripheral neuropathy
Exclusion criteria: · disease extending into the cervical region · prior CT or RT · symptomatic peripheral neuropathy, malignant effusions, superior sulcus (Pancoast) tumors, or significant cardiac disease n=166 (45) age (<70 /≥70 yrs): 75.8/24.2% males: 69% ECOG 0: 61% stage IIIB: 63% FEV1 >2: 51% PET scan: 68% Current smoker: 45% |
CRT for all patients: cisplatin (50 mg/m2 i.v. days 1, 8, 29, 36) + etoposide (50 mg/m2 i.v. days 1–5, 29–33) + RT (1.8 Gy daily at 5 days/ wk for a total of 25 fractions (45 Gy) to the primary tumor and mediastinum + boost to the primary and involved nodes to 1.8-Gy daily in 8 fractions (14.40 Gy), total dose of 59.40 Gy in 33 fractions)
4-8 wks after CRT: consolidation therapy (n=82): docetaxel (75 mg/m2 every 3 weeks for 3 cycles) vs. observation (n=84)
Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor support during consolidative chemotherapy permitted |
Primary: OS Secondary: PFS toxicity |
Overall survival (OS) (45): no differences depending on consolidation therapy or age group (p=0.75) · median from registration: 24.2 (95% CI 18.6 -34.8) vs. 26.1 months (95% CI 18.6-32.0) · 3-year rate: 32.4 % (95%CI 21.1-44.1) vs. 36.7 % (95% CI 25.3-48.9) · 5-year rate: 16.4 % (95%CI 7.4-28.7) vs. 23.8 % (95% CI 13.0-36.5) Progression-free survival (OS) (45): no differences median from registration: 10.8 (95% CI 8.6 -13.3) vs. 10.3 months (95% CI 8.2-15.2)
Toxicity: (46) · high hematologic toxicities (grade 3/4) with docetaxel: neutropenia (24.7 %), febrile neutropenia (10.9%), anemia (1.3%) · non-hematologic toxicities (grade 3-5): higher with docetaxel: infections (11.0 vs. 0%), pneumonitis (9.6 vs. 1.4%), treatment-related deaths (5.5 vs. 0%)
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1b- Abwertung aufgrund von Studien-limitationen |
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Zusammenfassende Beurteilung Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “Consolidation docetaxel after PE/XRT results in increased toxicities but does not further improve survival compared with PE/XRT alone in patients with stage III inoperable NSCLC.“(46) “Consolidation docetaxel after EP/XRT does not improve survival in LA-NSCLC. Fit older adults with LANSCLC benefit from concurrent chemoradiation similarly as younger patients but experience higher rates of hospitalization and toxicity.” (45) Schlussfolgerung der Begutachterin: Multizentrische RCT aus USA ohne Verblindung, berichteten Informationen zur Randomisierung und öffentliche Studienregistrierung (daher Abwertung aufgrund schwerwiegender Studienlimitationen). Fallzahl wurde zuerst aufgrund der langsamen Rekrutierung und hohen Drop-out-Rate nach der Chemo-Radiotherapie (243 rekrutiert, von denen 166 hinsichtlich der Konsolidierungstherapie randomisiert wurden) erhöht, anschließend wurde die Studie aufgrund der in einer geplanten Zwischenanalyse festgestellten fehlenden Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen wurde (geplant war die Rekrutierung von 180 in der Konsolidierungsphase zu rekrutierenden Patienten, Zwischenanalyse erfolgte auf Grundlage von Daten von 147 Patienten, die mediane Nachbeobachtungszeit wird nicht berichtet, Finanzierung der Studie und Publikation durch Sanofi-Aventis, wenige kompensierte Interessenkonflikte der Autoren |
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AE: Adverse event; CC: Consolidation chemotherapy; CG: Control group; CI: Confidence interval; CRT: Chemo-radiotherapy; CT: Chemotherapy; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; DFS: Disease-free survival; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; FEV1: Forced expiratory volume in 1 second; HR: Hazard ratio; IG: Intervention group; LCSS: Lung Cancer Symptom Scale; N: Number of studies; n: Number of participants; NR: not reached; NSCLC: Non-small cell lung cancer; OR: Odds Ratio; OS: overall survival; PFS: Progression-free survival; QoL: Quality of life; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RCT: Randomized controlled trial; RoB: Risk of bias; RR: Relative Risk; RT: Radiotherapy; SAE: Serious adverse event; wks: weeks; yrs: years |
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