Pembrolizumab mit und ohne Chemotherapie Erstlinie - Keynote 407- AMNOG
Lungenkarzinom · Version 5.1
AMNOG-Kurzzusammenfassung
Pembrolizumab (KEYTRUDA®) - Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)
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Populationen |
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Erwachsene Patienten mit metastasiertem, plattenepithelialem NSCLC ohne EGFR- oder ALK- positive Mutationen Tumorstadium IV gemäß UICC (7. Auflage) |
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Teilpopulation A: PD-L1-Expression von < 50 % |
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Teilpopulation B: PD-L1-Expression von ≥ 50 % |
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Intervention |
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Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel |
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Komparator |
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Teilpopulation A: Carboplatin in Kombination mit entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel |
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Teilpopulation B: Pembrolizumab als Monotherapie |
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Teilpopulation A: PD-L1-Expression von < 50 % |
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IQWiG [1, 2] |
G-BA [3] |
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Positive Effekte |
Negative Effekte |
Beschluss |
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Gesamtüberleben Hinweis auf erheblichen ZN |
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Anhaltspunkt für einen beträchtlichen ZN |
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Symptomatik: Dysphagie Hinweis auf geringen ZN |
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Lebensqualität: Körperliche Funktion Hinweis auf geringen ZN |
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Schwere UE (CTCAE-Grad ≥3) Anhaltspunkt für geringeren Schaden |
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Immunvermittelte UE Anhaltspunkt für beträchtlichen, höheren Schaden |
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Teilpopulation B: PD-L1-Expression von ≥ 50 % |
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Keine geeigneten Daten vorgelegt ZN nicht nachgewiesen |
ZN nicht nachgewiesen |
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Teilpopulation A: PD-L1-Expression von < 50 % [4]
Gesamtüberleben
Die Therapie mit Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber alleiniger platinbasierter Chemotherapie mit einem Hazard Ratio von 0,56 [0,38; 0,82]; p=0,002. Das mediane Gesamtüberleben wurde um 3,4 Monate verlängert (14,5 Monate vs. 11,1 Monate).
Progressionsfreies Überleben
Auch für das progressionsfreie Überleben (PFS) lag ein signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie vor: HR 0,67 [0,50; 0,91]; p=0,009. Das mediane PFS wurde um 0,7 Monate verlängert (6,3 Monate vs. 5,6 Monate).
Symptomatik anhand patientenberichteter Endpunkte
Die einzige Symptomskalen mit einem signifikanten Unterscheid zwischen den Studienarmen betrifft Dysphagie (HR 0,52 [0,31; 0,86]; p=0,011) auf dem EORTC QLQ-LC13 Symptomskalen (10 Punkte).
Lebensqualität
Unter den Funktionsskalen zur Veränderung der Lebensqualität auf dem EORTC QLQ-LC13-Fragebogen bestand ein Unterschied zugunsten von Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie für die Körperliche Funktion (HR 0,71 [0,52; 0,96]; p=0,028).
Nebenwirkungen
Es wurde für keine der analysierten Sicherheitsendpunkte signifikante Behandlungsunterschiede zwischen den Studienarmen ermittelt, mit Ausnahme schwerer unerwünschter Ereignisse vom CTCAE-Grad ≥3. Hier lag ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber alleiniger platinbasierter Chemotherapie vor: 0.69 [0.53; 0.9]; p=0.006. Aufgrund fehlender Angaben zur Beobachtungsdauer sind diese Ergebnisse jedoch potenziell verzerrt.
Teilpopulation B: PD-L1-Expression von ≥ 50 %
Der Vergleich zwischen Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie gegenüber Pembrolizumab als Monotherapie erfolgte anhand eines indirekten Vergleichs zwischen zwei Studien. Die methodischen Einschränkungen eines indirekten Vergleichs führen per se zu einer verminderten Ergebnissicherheit, vor allem, da jeweils nur eine Studie zurate gezogen werden konnte.
Gesamtüberleben
Im indirekten Vergleich zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen für das Gesamtüberleben.
Progressionsfreies Überleben
Auch für das progressionsfreie Überleben wurden im indirekten Vergleich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen ermittelt.
Nebenwirkungen
Es bestand ein signifikanter Unterschied bezüglich des Auftretens schwerer unerwünschte Ereignisse mit CTCAE-Grad 3-5 zulasten von Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie (HR 2,85 [1,3; 6,24]; p=0,009).
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Endpunkt |
N |
n (%) |
Median (Monate) [95% KI] |
N |
n (%) |
Median (Monate) [95% KI] |
Hazard Ratio [95% KI]; |
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PD-L1-Expression < 50 % |
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Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie |
platinbasierte Chemotherapie |
Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie vs. |
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Gesamtüberleben |
157 |
47 (29.9%) |
14.5 [13.2; NB] |
153 |
68 (44.4%) |
11.1 [8.9; 13.8] |
0.56 [0.38; 0.82]; p=0.002 |
|
Progressionsfreies Überleben |
157 |
86 (54.8%) |
6.3 [6.2; 8.5] |
153 |
100 (65.4%) |
5.6 [4.5; 6.2] |
0.67 [0.5; 0.91]; p=0.009 |
|
EORTC QLQ-C30 Symptomsubskalen (10 Punkte) |
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|
Erschöpfung |
156 |
100 (64.1%) |
1.9 [1.4; 2.4] |
152 |
93 (61.2%) |
2.1 [1.5; 3.3] |
1.02 [0.76; 1.36]; p=0.912 |
|
Übelkeit und Erbrechen |
156 |
70 (44.9%) |
6.4 [3.4; NB] |
152 |
70 (46.1%) |
4.2 [3; NB] |
0.98 [0.69; 1.37]; p=0.891 |
|
Schmerzen |
156 |
70 (44.9%) |
4.4 [3.5; NB] |
152 |
80 (52.6%) |
3.7 [2.6; 4.8] |
0.72 [0.52; 1.0047]; p=0.053 |
|
Dyspnoe |
156 |
61 (39.1%) |
8.5 [4.4; NB] |
152 |
66 (43.4%) |
5.6 [3.5; NB] |
0.79 [0.55; 1.13]; p=0.191 |
|
Schlaflosigkeit |
156 |
64 (41.0%) |
10.4 [3.5; NB] |
152 |
69 (45.4%) |
4.2 [2.9; NB] |
0.83 [0.58; 1.17]; p=0.283 |
|
Appetitverlust |
156 |
78 (50.0%) |
4 [3; 6.5] |
152 |
69 (45.4%) |
6.2 [2.8; 6.9] |
0.99 [0.71; 1.38]; p=0.943 |
|
Verstopfung |
156 |
64 (41.0%) |
9 [3.7; NB] |
152 |
54 (35.5%) |
11.1 [4.2; 11.1] |
1.01 [0.7; 1.47]; p=0.958 |
|
Diarrhö |
156 |
54 (34.6%) |
NE [5.8; NB] |
152 |
49 (32.2%) |
11.3 [NB; NB] |
1.07 [0.72; 1.59]; p=0.742 |
|
EORTC QLQ-LC13 Symptomskalen (10 Punkte) |
|||||||
|
Dyspnoe |
156 |
92 (59.0%) |
2.6 [2; 3.5] |
152 |
88 (57.9%) |
2.6 [2.1; 3.7] |
0.97 [0.72; 1.31]; p=0.836 |
|
Husten |
156 |
52 (33.3%) |
NE [7.3; NB] |
152 |
47 (30.9%) |
NE [6.3; NB] |
0.95 [0.63; 1.41]; p=0.784 |
|
Hämoptoe |
156 |
23 (14.7%) |
NE [NB; NB] |
152 |
26 (17.1%) |
NE [NB; NB] |
0.78 [0.44; 1.39]; p=0.402 |
|
Mundschmerzen |
156 |
42 (26.9%) |
NE [9.5; NB] |
152 |
43 (28.3%) |
NE [8.5; NB] |
0.83 [0.54; 1.29]; p=0.417 |
|
Dysphagie |
156 |
25 (16.0%) |
NE [NB; NB] |
152 |
42 (27.6%) |
NE [NB; NB] |
0.52 [0.31; 0.86]; p=0.011 |
|
Periphere Neuropathie |
156 |
89 (57.1%) |
2.4 [2.1; 3.5] |
152 |
94 (61.8%) |
2.6 [2.1; 3] |
0.78 [0.58; 1.05]; p=0.098 |
|
Alopezie |
156 |
133 (85.3%) |
0.8 [0.7; 0.9] |
152 |
125 (82.2%) |
0.8 [0.7; 0.9] |
1.09 [0.85; 1.4]; p=0.500 |
|
Schmerzen (Brust) |
156 |
42 (26.9%) |
NE [NB; NB] |
152 |
55 (36.2%) |
7 [6.3; NB] |
0.69 [0.46; 1.04]; p=0.074 |
|
Schmerzen (Arm/Schulter) |
156 |
55 (35.3%) |
10.4 [6.7; NB] |
152 |
53 (34.9%) |
11.1 [5.7; NB] |
0.85 [0.58; 1.26]; p=0.427 |
|
Schmerzen (andere) |
156 |
77 (49.4%) |
3.6 [2.8; 6.7] |
152 |
66 (43.4%) |
5.7 [3.7; 7] |
1.1 [0.79; 1.54]; p=0.569 |
|
Gesundheitsbezogene Lebensqualität |
|||||||
|
EQ-5D VAS (10 Punkte) |
156 |
83 (53.2%) |
3.4 [2.3; 6.5] |
152 |
84 (55.3%) |
3.7 [2.3; 4.2] |
0.87 [0.64; 1.19]; p=0.386 |
|
EORTC QLQ-C30 Funktionssubskalen (10 Punkte) |
|||||||
|
Globaler Gesundheitsstatus |
156 |
80 (51.3%) |
3.6 [2.2; 6.4] |
152 |
79 (52.0%) |
3.5 [2.1; 5.1] |
0.89 [0.65; 1.23]; p=0.488 |
|
Körperliche Funktion |
156 |
77 (49.4%) |
3.5 [2.4; 9.5] |
152 |
91 (59.9%) |
2.8 [2.1; 4] |
0.71 [0.52; 0.96]; p=0.028 |
|
Rollenfunktion |
156 |
91 (58.3%) |
3.1 [2.3; 3.7] |
152 |
85 (55.9%) |
2.8 [1.8; 4.2] |
0.98 [0.73; 1.32]; p=0.896 |
|
Emotionale Funktion |
156 |
40 (25.6%) |
NE [NB; NB] |
152 |
53 (34.9%) |
NE [6.1; NB] |
0.77 [0.52; 1.15]; p=0.205 |
|
Kognitive Funktion |
156 |
71 (45.5%) |
4.1 [3.2; NB] |
152 |
77 (50.7%) |
3.5 [2.3; 6.2] |
0.83 [0.6; 1.16]; p=0.277 |
|
Soziale Funktion |
156 |
76 (48.7%) |
4 [2.8; 7.8] |
152 |
81 (53.3%) |
2.8 [2.1; 4.2] |
0.87 [0.63; 1.2]; p=0.388 |
|
Nebenwirkungen |
|||||||
|
Unerwünschte Ereignisse |
157 |
153 (97.5%) |
0.6 [0.4; 0.9] |
152 |
151 (99.3%) |
0.6 [0.4; 0.7] |
0.89 [0.71; 1.12]; p=0.333 |
|
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse |
157 |
63 (40.1%) |
71 [38.1; NB] |
152 |
69 (45.4%) |
NE [14.7; NB] |
0.8 [0.57; 1.13]; p=0.209 |
|
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3-5) |
157 |
107 (68.2%) |
8.4 [6.9; 11.7] |
152 |
118 (77.6%) |
5.1 [3.1; 6.7] |
0.69 [0.53; 0.9]; p=0.006 |
|
Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse |
157 |
31 (19.7%) |
NE [62.4; NB] |
152 |
19 (12.5%) |
NE [56.3; NB] |
1.38 [0.78; 2.44]; p=0.274 |
|
PD-L1-Expression < 50 % |
|||||||
|
Endpunkt |
Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie |
Pembrolizumab als Monotherapie |
Pembrolizumab + platinbasierte Chemotherapie vs. Pembrolizumab als Monotherapie |
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Gesamtüberleben |
53 |
25 (47.2%) |
8.6 [6.2; NB] |
63 |
50 (79.4%) |
9 [7; 11.3] |
1.06 [0.51; 2.22]; p=0.872 |
|
Progressionsfreies Überleben |
53 |
38 (71.7%) |
4.2 [2.8; 4.8] |
63 |
54 (85.7%) |
6.1 [4.2; 6.3] |
0.72 [0.45; 1.01]; p=0.322 |
|
Nebenwirkungen |
|||||||
|
Unerwünschte Ereignisse |
53 |
49 (92.5%) |
1 [0.6; 1.1] |
61 |
60 (98.4%) |
0.6 [0.4; 1.1] |
2.48 [1.44; 4.27]; p=0.001 |
|
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse |
53 |
16 (30.2%) |
NE [NB; NB] |
61 |
17 (27.9%) |
NE [NB; NB] |
1.58 [0.61; 4.4]; p=0.344 |
|
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3-5) |
53 |
33 (62.3%) |
8 [2.3; 14.3] |
61 |
27 (44.3%) |
23 [9.7; 76.1] |
2.85 [1.3; 6.24]; p=0.009 |
|
Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse |
53 |
6 (11.3%) |
53.1 [53.1; NB] |
61 |
8 (13.1%) |
NE [NB; NB] |
1.58 [0.4; 6.23]; p=0.516 |
Literatur
1. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG. IQWiG-Berichte – Nr. 786. Pembrolizumab (plattenepitheliales NSCLC, Kombinationschemotherapie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. 2019 03.07.2020]; Available from: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-3029/2019-04-01_Nutzenbewertung-IQWiG_Pembrolizumab_D-448.pdf.
2. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). IQWiG-Berichte – Nr. 803. Pembrolizumab (plattenepitheliales NSCLC, Kombinationschemotherapie) – Addendum zum Auftrag A19-31. 2019 03.07.2020]; Available from: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-3121/2019-09-19_Pembrolizumab_Addendum-D-448.pdf.
3. Gemeinsamer Bundesausschusss (G-BA). Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Pembrolizumab (neues Anwendungsgebiet: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, plattenepithelial, Erstlinie, Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel). 2019; Available from: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-6011/2019-09-19_AM-RL-XII_Pembrolizumab_D-448_nAWG_TrG.pdf.
4. MSD SHARP & DOHME GMBH. Pembrolizumab (KEYTRUDA®) - Modul 4C - Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. 2019 03.07.2020]; Available from: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-3028/2019-03-29_Modul4C_Pembrolizumab.pdf.