Osimertinib - NSCLC IV, EGFR, Erstlinie, FLAURA2

Lungenkarzinom · Version 5.1

Population A: Erwachsene mit fortgeschrittenem NSCLC, deren Tumoren EGFR-Mutationen als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen; Erstlinienbehandlung

A phase III, open-label, randomized study of osimertinib with or without platinum plus pemetrexed chemo, as first-line treatment in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation positive, locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (FLAURA2). (Nct04035486)
Short Name Design Population Intervention Comparator Outcomes
FLAURA-2 Randomized, Parallel, PHASE3 Open Label study Treatment-naive with Non-Small Cell Lung Cancer Osimertinib 80 mg qd + Pemetrexed +platinhaltige Chemotherapie (N=279)1 Osimertinib 80mg qd (N=278)2
  1. Primary: Progression-free Survival (PFS) (Randomized Component)
  2. Secondary: Overall Survival (OS) (Randomized Component)
  3. Secondary: Change From Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - Core 30 Items (EORTC QLQ-C30) (Randomized Component)
  4. Secondary: Change From Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - Lung Cancer 13 Items (EORTC QLQ-LC13) (Randomized Component)
Notes - Study
Open Label Study
Notes - Study Arms
1: Osimertinib 80 mg in combination with pemetrexed (500 mg/m2) plus cisplatin (75 mg/m2) or carboplatin (auc5) on day 1 of 21day cycles (every 3 weeks) for 4 cycles, followed by osimertinib daily with pemetrexed maintenance (500 mg/m2) every 3 weeks. Dose may be reduced to allow for the management of ip related toxicity.
2: Osimertinib (azd9291) 80mg qd. All patients randomized into this will only receive osimertinib 80mg. Dose may be reduced to allow for the management of ip related toxicity.
Outcome Osimertinib 80 mg qd + Pemetrexed +platinhaltige Chemotherapie
N=279		 Osimertinib 80mg qd
N=278		 Effect Estimate GRADE
Osimertinib + Pemetrexed + platinhaltige Chemotherapie vs. Osimertinib zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Tumoren EGFR-Mutationen als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen: FLAURA-2
Dichotomous Outcomes
Overall Survival, Time To Event1,2 N=279 NA [31.9; ]

71 (25.4%)		 N=278 NA

78 (28.1%)		 HR 0.9 [0.65; 1.24]; p=0.524 ⊕⊕⊕⊖a
Overall Survival, Time To Event1,3,4,5 N=279 NA

100 (35.84%)		 N=278 36.7 [33.2; ]

126 (45.3%)		 HR 0.75 [0.57; 0.97]; p=0.0280 ⊕⊕⊕⊖a,b
Progression-Free Survival, Time To Event5,6,7 N=279 25.5 [24.7; ]

120 (43.01%)		 N=278 16.7 [14.1; 21.3]

166 (59.7%)		 HR 0.62 [0.49; 0.79]; p< 0.0001 ⊕⊕⊕⊕c
CNS metastases status at baseline
No N=163 N=168 HR 0.75 [0.55; 1.03]
Yes N=116 N=110 HR 0.47 [0.33; 0.66]
Adverse Events8,9 N=276 276 (100%) N=275 268 (97.45%) RR 1.03 [1.01; 1.05]; p=0.0131 ⊕⊕⊕⊖d
Serious Adverse Events9,10 N=276 104 (37.7%) N=275 53 (19.3%) RR 1.96 [1.47; 2.6]; p< 0,001 ⊕⊕⊕⊖e
Alter
< 65 Jahre N=172 64 (37.2093%) N=164 23 (14.0244%) RR 2.65 [1.733; 4.061]; p=0.0000
≥ 65 Jahre N=104 40 (38.4615%) N=111 30 (27.027%) RR 1.42 [0.963; 2.103]; p=0.0766
Adverse Events (CTCAE ≥3) 9,11 N=276 176 (63.8%) N=275 75 (27.3%) RR 2.34 [1.89; 2.89]; p< 0.001 ⊕⊕⊕⊖e
AE-Disc9,12 N=276 132 (47.8%) N=275 17 (6.2%) RR 7.74 [4.8; 12.46]; p< 0.001 ⊕⊕⊕⊖f
Adverse Events: Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes9 N=276 191 (69.2%) N=275 184 (66.9%) RR 1.03 [0.92; 1.16]; p=0.602 ⊕⊕⊖⊖d,e
Adverse Events: ILD und Pneumonitis (CTCAE ≥3) 9 N=276 2 (0.7%) N=275 5 (1.8%) RR 0.4 [0.08; 2.04]; p=0.268 ⊕⊕⊖⊖e,g
Adverse Events (CTCAE ≥3) 9,13 N=276 12 (4.3%) N=275 3 (1.1%) RR 3.99 [1.14; 13.97]; p=0.020 ⊕⊕⊖⊖e,g
Adverse Events: Appetit vermindert9 N=276 85 (30.8%) N=275 26 (9.5%) RR 3.26 [2.17; 4.89]; p<0,001 ⊕⊕⊖⊖d,e
Adverse Events: Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (CTCAE ≥3) 9 N=276 10 (3.6%) N=275 2 (0.7%) RR 4.98 [1.1; 22.53]; p=0.021 ⊕⊕⊖⊖e,g
Serious Adverse Events: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems9 N=276 18 (6.5%) N=275 0 (0%) RR 36.87 [2.23; 608.72]; p< 0.001 ⊕⊕⊖⊖e,g
Adverse Events: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (CTCAE ≥3) 9 N=276 20 (7.2%) N=275 4 (1.5%) RR 4.98 [1.73; 14.39]; p< 0.001 ⊕⊕⊖⊖e,g
Serious Adverse Events: Untersuchungen9 N=276 10 (3.6%) N=275 1 (0.4%) RR 9.96 [1.28; 77.31]; p=0.006 ⊕⊕⊖⊖e,g
*Database cutoff: 02.04.2023
1: Medianes Gesamtüberleben (Monate);
2: Analyse mittels Log-Rank-Test, stratifiziert nach Abstammung (chinesisch / asiatisch vs. nicht chinesisch / asiatisch vs. nicht asiatisch), WHO-PS (0 vs. 1) und Methode der Gewebetestung (zentral vs.lokal).;
3: Datenschnitt 08.01.2024 (Von der EMA angeforderter Datenschnitt. Keine weiteren Endpunktanalysen oder Informationen (Patientenfluss, Folgetherapien) zu diesem Datenschnitt vorhanden);
4: EMA-Einschätzung des beobachteten Effekts: not statistically significant since a p-value < 0.000001 would be required at this time given the agreed 10-6 alpha spend;
5: Quelle: EPAR https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/tagrisso-h-c-004124-ii-0053-epar-assessment-report-variation_en.pdf;
6: Medianes progressionsfreies Überleben (Monate);
7: PFS by Investigator Assessment (primary endpoint);
8: UE jeglichen Schweregrades (ergänzend dargestellt) - Gesamt;
9: Ereignisrate;
10: Schwerwiegende UE - Gesamt;
11: Schwere UE - Gesamt;
12: Therapieabbruch aufgrund von UE;
13: Kardiale Effekte (SMQ Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie, schwere UE)
a: Unsicherheiten beim Einsatz von adäquaten Folgetherapien;
b: Fehlende relevante Informationen zu Patientenfluss, Folgetherapien oder anderen Endpunkten für diesen Datenschnitt;
c: Die Ergebnisse zum PFS by BIRC-Asssessment bestätigen die Ergebnisse der vorliegenden Bewertung durch die unverblindeten Prüfärztinnen und -Ärzte;
d: fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung;
e: unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen;
f: Auftreten konkurrierender Ereignisse für den Endpunkt Therapieabbruch aufgrund von UE (Abbruch aufgrund anderer Gründe);
g: ungenaue Effektschätzung (breites Konfidenzintervall)
AE: Adverse Events; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; OS: Overall Survival; PFS: Progression-Free Survival; SAE: Serious Adverse Events
Outcome Osimertinib 80 mg qd + Pemetrexed +platinhaltige Chemotherapie
N=279		 Osimertinib 80mg qd
N=278		 Effect Estimate GRADE
Osimertinib + Pemetrexed + platinhaltige Chemotherapie vs. Osimertinib zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Tumoren EGFR-Mutationen als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen: FLAURA-2
Continuous Outcomes
EORTC QLQ-C30 (Fatigue) 1,2,3,4 N=253 0.13 ±0.89 N=253 -4,28 ±0.9 LSMD 4.4 [1.91; 6.89]; p < 0.001 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Pain) 2,3,5 N=253 -7.97 ±0.87 N=253 -8.78 ±0.88 LSMD 0.81 [-1.61; 3.23]; p=0.511 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Nausea) 2,3,6,7 N=253 1.45 ±0.5 N=253 -0.94 ±0.51 LSMD 2.4 [1; 3.8]; p< 0.001 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Dyspnea) 2,3,8 N=253 -6.88 ±0.92 N=253 -8.68 ±0.93 LSMD 1.79 [-0.77; 4.36]; p=0.170 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Insomnia) 2,3,9 N=253 -8.98 ±0.91 N=253 -10.92 ±0.92 LSMD 1.94 [-0.59; 4.48]; p=0.133 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Lack of Appetite) 2,3,10,11 N=253 2.01 ±0.99 N=253 -3.02 ±1 LSMD 5.04 [2.27; 7.81]; p< 0.001 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Constipation) 2,3,12,13 N=253 -0.13 ±0.8 N=253 -3.04 ±0.81 LSMD 2.91 [0.67; 5.15]; p=0.011 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Diarrhea) 2,3,14 N=253 9.51 ±0.85 N=253 11.00 ±0.86 LSMD -1.49 [-3.86; 0.88]; p=0.219 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-LC13 (Coughing) 2,3,15,16 N=253 -12.66 ±0.83 N=251 -10.04 ±0.84 LSMD -2.62 [-4.94; -0.31]; p=0.027 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
ZNS-Metastasen zu Baseline
ja N=103 -18.55 ±0.7 N=101 -14.24 ±0.78 LSMD -4.31 [-6.38; -2.25]; p<0.001
nein N=150 -9.74 ±0.62 N=150 -8.64 ±0.61 LSMD -1.11 [-2.82; 0.6]; p=0.203
EORTC QLQ-LC13 (Haemoptysis) 2,3,17 N=253 -1.94 ±0.2 N=251 -1.94 ±0.21 LSMD 0 [-0.57; 0.58]; p=0.988 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-LC13 (Dysphagia) 2,3,18 N=253 3.07 ±0.63 N=251 2.16 ±0.64 LSMD 0.91 [-0.85; 2.68]; p=0.310 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-LC13 (Pain in arm or shoulder) 2,3,19 N=253 -3.61 ±0.8 N=251 -2.86 ±0.81 LSMD -0.75 [-2.99; 1.49]; p=0.510 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-LC13 (Pain in other parts) 2,3,20 N=253 -2.47 ±0.83 N=251 -3.80 ±0.84 LSMD 1.34 [-0.98; 3.65]; p= 0.258 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
Alter
< 65 Jahre N=158 -3.14 ±0.54 N=150 -6.88 ±0.58 LSMD 3.74 [2.18; 5.3]; p<0,001
≥ 65 Jahre N=95 -1.76 ±0.74 N=101 0.50 ±0.72 LSMD -2.26 [-4.29; -0.22]; p=0.030
EORTC QLQ-LC13 (Pain In chest) 2,3,21 N=253 -5.82 ±0.69 N=251 -5.80 ±0.69 LSMD -0.02 [-1.94; 1.9]; p=0.980 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-LC13 (Sore mouth) 2,3,22,23 N=253 11.12 ±0.84 N=251 8.74 ±0.84 LSMD 2.38 [0.06; 4.71]; p=0.045 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-LC13 (Dyspnea) 2,3,8 N=253 -2.52 ±0.81 N=251 -4.42 ±0.82 LSMD 1.9 [-0.36; 4.16]; p=0.099 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-LC13 (Peripheral neuropathy) 2,3,24 N=253 9.08 ±0.84 N=251 7.84 ±0.85 LSMD 1.24 [-1.11; 3.58]; p=0.301 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-LC13 (Alopcia) 2,3,25 N=253 6.63 ±0.84 N=251 6.44 ±0.85 LSMD 0.19 [-2.17; 2.55]; p=0.874 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EQ-5D (VAS) 2,26,27 N=246 1.26 ±0.79 N=249 2.49 ±0.79 LSMD -1.23 [-3.42; 0.96]; p=0.272 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Physical Function) 2,27,28,29 N=253 1.91 ±0.8 N=253 4.62 ±0.81 LSMD -2.71 [-4.94; -0.47]; p=0.018 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Role Function) 2,27,30 N=253 1.09 ±1.06 N=253 3.98 ±1.07 LSMD -2.89 [-5.86; 0.08]; p=0.056 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
PGIS2,31,32,33 N=242 -0.16 ±0.05 N=248 -0.24 ±0.05 LSMD 0.09 [-0.06; 0.23]; p=0.230 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Cognitive Function) 2,27,34,35 N=253 -2.75 ±0.72 N=253 -0.43 ±0.72 LSMD -2.32 [-4.31; -0.32]; p=0.023 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Emotional Function) 2,27,36 N=253 6.22 ±0.78 N=253 7.45 ±0.79 LSMD -1.23 [-3.42; 0.95]; p=0.268 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
EORTC QLQ-C30 (Social Function) 2,27,37,38 N=253 0.09 ±1.01 N=253 5.40 ±1.01 LSMD -5.31 [-8.12; -2.51]; p<0.001 ⊕⊕⊖⊖a,b,c
EORTC QLQ-C30 (Global Health Status) 2,27,39,40 N=253 3.04 ±0.8 N=253 5.51 ±0.8 LSMD -2.47 [-4.69; -0.25]; p=0.029 ⊕⊕⊖⊖a,b,c,d
*Database cutoff: 02.04.2023
1: Fatigue;
2: Mittlere Veränderung im Studienverlauf;
3: Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik, negative Effekte (Intervention minus Vergleich) bedeuten einen Vorteil für die Intervention (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).;
4: SMD: 0,31 [0,13; 0,48];
5: Schmerzen;
6: Übelkeit und Erbrechen;
7: SMD: 0.30 [0.12; 0.47];
8: Dyspnoe;
9: Schlaflosigkeit;
10: Appetitverlust;
11: SMD: 0.32 [0.14; 0.49];
12: Verstopfung;
13: SMD: 0.23 [0.05; 0.40];
14: Diarrhö;
15: Husten;
16: SMD:-0.20 [-0.37; -0.02];
17: Hämoptyse;
18: Dysphagie;
19: Schmerzen (Arm / Schulter);
20: Schmerzen (andere Körperteile);
21: Schmerzen (Brust);
22: wunder Mund;
23: SMD: 0.18 [0.00; 0.35];
24: Periphere Neuropathie;
25: Alopezie;
26: Gesundheitzustand (EQ-5D VAS);
27: Höhere (zunehmende) Werte bedeuten besseren Gesundheitszustand / bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität, positive Effekte (Intervention minus Vergleich) bedeuten einen Vorteil für die Intervention (Wertebereich der Skala: 0 bis 100);
28: Körperliche Funktion;
29: SMD:-0.21 [-0.39; -0.04];
30: Rollenfunktion;
31: Symptomatik (PGIS);
32: Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik;
33: negative Effekte (Intervention minus Vergleich) bedeuten einen Vorteil für die Intervention (Wertebereich der Skala: 0 bis 100).;
34: Kognitive Funktion;
35: SMD: -0.20 [-0.38; -0.03];
36: Emotionale Funktion;
37: Soziale Funktion;
38: SMD:-0.33 [-0.51; -0.16];
39: Globaler Gesundheitsstatus;
40: SMD:-0.19 [-0.37; -0.02]
a: fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung;
b: unvollständige Beobachtungen aus potenziell informativen Gründen;
c: im Studienverlauf stark sinkender, zwischen den Therapiearmen differenzieller Rücklauf der Fragebögen;
d: Unsicherheiten beim Einsatz von adäquaten Folgetherapie
EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; PGIS: Patient Global Impression of Severity; VAS: Visual Analogue Scale