7. Untersuchungsverfahren zur Diagnosesicherung – Multiples Myelom

CT:

• Herd mit muskeläquivalenten Dichtewerten innerhalb vorwiegend fetthaltigen Knochenmarks.
• Umschriebene Destruktion der Spongiosa mit muskeläquivalenten Dichtewerten im Inneren und ohne Randsklerose.
• Der Kortikalis im Markraum der Dia-, Meta- oder Epiphyse anliegender Herd mit muskeläquivalenten Dichtewerten und mit umschriebener endostealer Destruktion der angrenzenden Kortikalis („Scalloping“). Bei vollständiger Destruktion der Kortikalis evtl. Vordringen des Herdes in die angrenzenden Weichteile (sekundär extraossärer Befall).
• Bei stark fortgeschrittener Osteoporose mit nur noch weitmaschigem Trabekelwerk mit fetthaltigen Zwischenräumen kann ein lokaler Befall als umschriebene Läsion mit muskeläquivalenten Dichtewerten erkennbar sein.
• Kleinere, primär extraossäre Herde sind mit der Nativ-CT in der Regel nur nachweisbar, wenn sie innerhalb von Fettgewebe oder der Lunge gelegen sind. Ein fokaler Leberbefall hebt sich möglicherweise vom Lebergewebe ab, aber dies ist nicht zuverlässig und hängt u.a. von dessen Verfettungsgrad ab. Größere primär extraossäre MM-Herde imponieren als Raumforderungen mit muskeläquivalenten Dichtewerten.

MRT:

• Umschriebene, T1-hypo-, T2-hyperintense, in der Diffusions-MRT mit hohen B-Werten hyperintense Läsion > 5 mm innerhalb des Knochenmarks. Das Größenkriterium von 5 mm ergibt sich hierbei aus der üblichen Schichtdicke.
• Eine Destruktion der Spongiosa ist mit der MRT in der Regel nicht nachweisbar. Da die Kortikalis aber als signalarme kompakte Struktur darstellbar ist, lässt sich deren Destruktion als endostale Arrosion vom Markraum her durch einen Myelomherd nachweisen, oder als vollständige Unterbrechung, eventuell in Verbindung mit einem Vordringen des Herdes in die angrenzenden Weichteile (sekundär extraossärer Befall).
• Ein primär extraossärer lokaler MM-Befall stellt sich in der Nativ-MRT als T2-signalreicher Herd dar. In der DWI ist er signalreich. 

PET/CT:

• Fokale, vermehrt FDG speichernde Läsion (Referenzregion Knochenmark oder Leber), die nicht durch physiologische Mechanismen erklärt werden kann, und für welche die korrespondierende CT ein morphologisches Korrelat zeigt (umschriebene Knochendestruktion, weichteildichter Herdbefund im Knochenmark oder in den Weichteilen)
• Diffus vermehrte FDG-Aufnahme im gesamten Knochenmark oder Anteilen davon (mehr als in der Leber)

CT:

Ansprechen:

• Abnahme der Dichte innerhalb einer Osteolyse
• Ausbildung eines Sklerosesaums

Nichtansprechen oder Progression:

• Persistenz der muskeläquivalenten Dichtewerte innerhalb der Osteolyse
• Vergrößerung des Durchmessers der Läsion
• Zunehmende Unschärfe der Randbegrenzung

MRT:

Ansprechen:

• Normalisierung der T1- und T2-Signalintensität sowie der Intensität auf diffusionsgewichteten Aufnahmen
• Ausbildung eines T2-hypointensen Randsaums, der mit dem Sklerosesaum in der CT korreliert
• Insbesondere bei sehr großen Herden findet bei einer Response eine starke Abnahme der T1- und starke Zunahme der T2-Signalintensität statt, neben der Ausbildung eines T2-hypointensen Randsaums

Nichtansprechen oder Progression:

• Ausbleiben der beschriebenen Veränderungen bzw. Größenzunahme der Herde oder der befallenen Knochenmarksabschnitte

PET:

Ansprechen:

• Abnahme der metabolischen Aktivität von Läsionen

Nichtansprechen oder Progression:

• Jede neu nachweisbare Läsion
• Fehlende Abnahme der metabolischen Aktivität von Läsionen

Eine Beurteilung des Therapieansprechens in der PET sollte beim Multiplen Myelom hierbei in Anlehnung an die Beurteilungskriterien bei malignen Lymphomen (Deauville-Kriterien und Lugano Klassifikation) erfolgen [75].

Hintergrund

In symptomatischen Stadien des MM ist der Erfassung möglicher Schäden am mineralisierten Skelett der Vorrang gegenüber strahlenhygienischen Erwägungen einzuräumen. Die CT, als alleinige Untersuchung oder als Teil einer PET/CT (diagnostische Qualität vorausgesetzt) ist die am besten geeignete Methode, um Schäden am mineralisierten Knochen und hieraus möglicherweise resultierende Komplikationen nachzuweisen, wobei die PET in diesem Zusammenhang den Vorteil hat, dass auch Myelomherde, die keine Knochenschädigung verursacht haben, darstellbar sein können. Wenn in der CT oder PET/CT kein pathologischer Befund vorliegt, muss sich die Diagnose einer symptomatischen Plasmazellerkrankung aus einer renalen Schädigung, einer Anämie oder Hyperkalzämie ergeben. In solchen Fällen ist die MRT das am besten geeignete Verfahren, um einen Myelombefall im Knochenmark auch dort nachzuweisen, wo er in der CT z.B. aufgrund von Überlagerung durch den spongiösen Knochen nicht erkennbar ist. Auch ein Befall durch nicht FDG-avide Myelomherde ist mit der MRT nachweisbar. Umgekehrt ist für den Fall, dass als erstes bildgebendes Verfahren eine MRT durchgeführt wurde, die Auswirkung eines dort nachgewiesenen Myelomherdes auf den mineralisierten Knochen durch eine ergänzende CT zumindest der befallenen Skelettabschnitte zu untersuchen.

Hintergrund

Neben Hyperkalziämie, Anämie und Niereninsuffizienz stellt der lokalisierte Schaden am mineralisierten Knochen eines der Kriterien eines symptomatischen multiplen Myeloms dar. Hinzu kommt aufgrund der Ergebnisse einer Kohortenstudie an Patienten mit SMM [76] neben serologischen und zytologischen Befunden der Nachweis von mehr als einer umschriebenen, myelomtypischen Läsion in der MRT, und zwar auch ohne korrespondierende Osteolyse. Es erscheint, auch wenn dies nicht eigens in einer Studie untersucht wurde, sinnvoll, dies Kriterium in analoger Weise auf eindeutige Herdbefunde in der CT bzw. der PET/CT anzuwenden. Ein fokaler Befall besteht entweder in einem allein aus Myelomzellen bestehenden Herd oder einer fokalen Infiltration des Knochenmarks unter Durchmischung von Myelomzellen mit den normalen Zellen des Knochenmarks. Er kann lokalisiert sein:

• innerhalb eines normalen oder anteilig diffus infiltrierten Knochenmarks innerhalb eines von Spongiosa freien Markraums, insbesondere der Dia- oder Metaphyse langer Röhrenknochen,
• innerhalb der Spongiosa eines beliebigen Knochens,
• in den an einen Knochen grenzenden Weichteile, ausgehend von einem lokalen Befall dieses Knochens (sekundär extraossärer Befall),
• in den Weichteilen in beliebiger Lokalisation ohne Verbindung zu einem Knochen (primär extraossärer Befall).

Je nach seinem individuellen osteodestruktiven Potential kann ein lokaler Befall mit einer Destruktion der Spongiosa oder der Corticalis einhergehen. Trotz eines Knochenmarkbefalls kann es vorkommen, dass in der Bildgebung keine Destruktion des mineralisierten Knochens erkennbar ist. In solchen Fällen muss man annehmen, dass der diffuse oder herdförmige Plasmazellbefall allein die Räume zwischen den knöchernen Trabekeln ausfüllt, ohne eine ausreichend starke Aktivierung von Osteoklasten und damit Knochendestruktion zu bewirken. Daher können beim SMM, wenn trotz klinischen Verdachts auf eine hohe Krankheitsaktivität die Niedrigdosis-CT unauffällig ist, Ganzkörper-MRT oder FDG-PET/CT eingesetzt werden, um einen Myelombefall auch dort nachzuweisen, wo keine Destruktion des mineralisierten Knochens vorliegt. Bei der PET/CT ist hierbei in Rechnung zu stellen, dass die Auflösung der PET begrenzt ist, und demzufolge kleine Herde dem Nachweis möglicherweise entgehen können, und dass überdies Fälle existieren, in denen Myelomherde vermutlich aufgrund des individuellen zellulären Metabolismus wenig FDG aufnehmen. Ob ein Myelominfiltrat PET-positiv ist oder nicht, hängt zunächst von zwei Faktoren ab: 1. der Aufnahme durch die einzelne Zelle, die u.a. durch die membranständigen Glukosetransporproteine und die Aktivität der Hexokinase beeinflusst wird. 2. der Zelldichte, also der Anzahl Zellen pro Volumeneinheit [77].

Gleichwohl soll die Notwendigkeit des Ausschlusses knöcherner Läsionen als Ausdruck einer symptomatischen Erkrankung am Progressionsrisiko bemessen werden. IG-M-Gammopathien entwickeln sich im Fall einer Progression regelhaft zu einem M. Waldenström, der nicht typischerweise mit knöchernen Destruktionen einhergeht, so dass hier die Notwendigkeit einer knochenspezifischen Bildgebung entfällt. Bei allen übrigen Formen der MGUS beträgt das Progressionsrisiko über die nächsten 20 Jahre bei einem M-Protein im Serum > 1,5 g/dl und einer pathologische Leichtketten-Ratio 30 %, bei nur einem dieser Risikofaktoren 20 %, und ohne Risikofaktoren nur 7 % [78]. Demzufolge ist es in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der IMWG sinnvoll [79], bei Diagnosestellung eine Bildgebung des mineralisierten Knochens mittels Ganzkörper-CT sowie des Knochenmarks mittels Ganzkörper-MRT, alternativ FDG-PET/CT (welches in einem Untersuchungsgang eine Beurteilung sowohl des mineralisierten Knochens als auch des Knochenmarks ermöglicht) bei Vorliegen zweier Risikofaktoren zu empfehlen, und die Entscheidung hierüber bei nur einem Risikofaktor der klinischen Einschätzung des Arztes anheimzustellen. Bei Patienten ohne Risikofaktoren ist es auch mit Blick auf die Strahlenbelastung sinnvoll, eine bildgebende Diagnostik erst im Fall einer klinischen oder serologischen Progression durchzuführen.

Hintergrund

In einem systematischen Review zeigte die FDG PET bzw. PET/CT eine gepoolte Sensitivität von 96,0% bei einer gepoolten Spezifität von 77,8 zur Detektion intra- oder extramedullärer Läsionen, und wies insbesondere zur Detektion einer extramedullären Erkrankung eine hohe Genauigkeit auf [82]. Hierbei detektierte die PET/CT okkulte Osteolysen oder extramedulläre Läsionen, die mittels konventioneller Röntgen-Skelettstatus nicht darstellbar waren oder außerhalb des Untersuchungsfeldes einer MRT der Wirbelsäule bzw. des Beckens lagen, bei 30-50% der Patienten [86], [87], [88], [82], [81].  Die IMWG Konsensusleitlinie empfiehlt primär die PET/CT zur weiteren Abklärung bei bekanntem extramedullärem Plasmozytom, wohingegen bei ossärem Plasmozytom primär eine Bildgebung mittels MRT erfolgen soll [79]. Hinsichtlich einer möglichen prognostischen Bedeutung der FDG PET war in mehreren retrospektiven Studien der Nachweis PET-positiver Läsionen beim solitären Plasmozytom mit der frühen Entwicklung eines MM assoziiert [81], [89].

Generell sollte, wenn vorgesehen ist, zu einem späteren Zeitpunkt Untersuchungen mit der PET-CT* durchzuführen, insbesondere für die Beurteilung des Therapieansprechens oder für die Rezidivdiagnostik, bereits zum Zeitpunkt des Stagings vor Therapiebeginn eine PET-CT durchgeführt werden, sofern sie nicht bereits vorliegt. Die FDG-PET-CT ist ein Verfahren, mit dem das Ansprechen solider Herde eines MM auf eine Therapie gut und auch früher als mit der CT oder MRT beurteilt werden kann, da bei Ansprechen auf die Behandlung die FDG-Aufnahme deutlich und frühzeitig abnimmt. Da die FDG-Avidität des MM variabel ist muss für eine verlässliche Beurteilung des Therapieansprechens die FDG-Aufnahme des unbehandelten Myeloms bekannt sein.

*CAVE: Die PET-Untersuchung ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)

Plasmazellerkrankungen zeigen ein sehr variables biologisches Verhalten, so dass vielfältige Bemühungen existieren, die Prognose individuell abzuschätzen. So haben sich serologische Marker als Risikoindikatoren etabliert. Auch Befunde bildgebender Verfahren können in die Risikobewertung einfließen. Insbesondere der Herdnachweis in der MRT stellt eines der SLiM-CRAB-Kriterien einer symptomatischen Erkrankung dar. Darüber hinaus gibt es allerdings noch keine klaren Konsequenzen hinsichtlich des klinischen Vorgehens, die sich aus prognostischen Indikatoren anderer bildgebender Verfahren ergeben.

Hintergrund

Klinische Vorstufen des MM wie MGUS und SMM sind üblicherweise PET-negativ und zeigen keinen erhöhten Glukosestoffwechsel [90]. Beim SMM kann die PET zur Identifikation von Patienten mit einem hohen Risiko einer Progression zum MM beitragen [91], [92]. In einer prospektiven multizentrischen Beobachtungsstudie war eine positive FDG PET mit einem signifikant höherem Risiko der Progression (58% innerhalb von 2-Jahren) zu einem MM assoziiert und die mediane TTP war bei PET-positiven Patienten auf 1,1 Jahre verkürzt (gegenüber 4,5 Jahren bei PET-negativen Patienten) [92]. Bei Patienten mit SMM soll daher die FDG PET eingesetzt werden, um Patienten mit einem aktiven MM zu identifizieren, sofern die Niedrig-Dosis-CT unauffällig ist und eine MRT nicht durchgeführt werden kann [74].

Die Detektion mindestens einer osteolytischen Läsion mittels PET/CT erfüllt die Definition eines therapiebegründenden ossären Endorganschadens [39]. Die FDG PET/CT beinhalte per se eine Ganzkörper-Niedrigdosis-CT. Erwartungsgemäß zeigten systematische Reviews dementsprechend die deutliche Überlegenheit der FDG PET/CT gegenüber dem konventionellen Röntgen-Skelettstatus [84], [83], welche sowohl mehr intramedulläre Läsionen detektiert als auch extramedulläre Läsionen erfasst, die der konventionelle Röntgen-Skelettstatus methodisch bedingt nicht erfassen kann und für die die alleinige native Ganzkörper-Niedrigdosis-CT weniger sensitiv ist.

Bezüglich der relativen diagnostischen Wertigkeit der sensitiven Bildgebungsmodalitäten findet sich eine limitierte Datenlage bezüglich hochwertiger vergleichender Studien In einer prospektiven Studie, die die FDG PET/CT gegenüber der MRT in Bezug auf die Detektion ossärer Läsionen und ihre prognostische Bedeutung bei 134 Patienten mit MM verglich, war die Detektionsrate beider Methoden nicht signifikant unterschiedlich (91% gegenüber 95%) [93]. Eine systematische Übersichtsarbeit fand eine geringere Sensitivität FDG PET/CT gegenüber der MRT (47%-100% gegenüber 68%-100%), jedoch eine höhere Spezifität (62%-86% gegenüber 37%-83%) [94]. Eine weitere systematische Übersichtsarbeit fand keinen signifikanten Unterschied in der gepoolten Sensitivität und Spezifität zwischen der FDG PET/CT (Sensitivität 0,91; Spezifität 0,69) und der MRT (Sensitivität 0,88; Spezifität 0,68) [95]. Das PET Signal korreliert mit der prozentualen Plasmazellinfiltration des Knochenmarks, und insbesondere die niedrigste Plasmazellinfiltrationsrate ist mit einer PET-Negativität assoziiert [96].

Die PET/CT kann initial eingesetzt werden, um wertvolle und verlässliche prognostische Informationen zu erhalten, und insbesondere Patienten mit symptomatischem MM zu identifizieren, bei denen der Erfolg einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation möglicherweise beschränkt ausfallen wird. In einer prospektiven Studie mit 239 unbehandelten Patienten, die eine Induktionstherapie gefolgt von einer Tandem ASCT erhielten, war das Vorhandensein von mehr als 3 PET-positiven Läsionen der führende unabhängige Parameter für das progressionsfreie Überleben (66% gegenüber 87% nach 30 Monaten (P<0·0001)) und das Gesamtüberleben (73% gegenüber 90% nach 30 Monaten (P=0,0002)) [97]. In einer unabhängigen prospektiven Studie an 192 Patienten, die eine Doppel-ASCT nach Thalidomid-Dexamethason-Induktionstherapie erhielten, waren ebenfalls die mittels PET/CT detektierte extramedulläre Erkrankung, eine hohe PET-Signalintensität (SUVmax >4,2) und das Vorhandensein von mehr als 3 PET-positiven Läsionen mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (Zamagni, Patriarca et al. 2011). Die prognostische Bedeutung dieser Kriterien wurde in weiteren Studien bestätigt [98], [99], auch für ASCT-ungeeignete Patienten [100] oder vor allogener SCT [101]. Gleichwohl erfolgt die Behandlung symptomatischer MM-Patienten anhand von klar definierten Therapielinien, und Konzepte zur Individualisierung aufgrund prognostischer Einschätzungen sind nicht ausgereift. Dem entsprechend existieren auch keine prospektiven Studien hierzu.

Hintergrund

Initial sollten sowohl eine MRT und eine CT vorliegen, wobei die CT dem Ausschluss einer Schädigung des mineralisierten Knochens dient. Die Wahrscheinlichkeit der Progression bei der MGUS beträgt ca. 1 % im Jahr. Sofern keine serologischen Hinweise auf ein erhöhtes Progressionsrisiko vorliegen, erfolgt die weitere Verlaufskontrolle allein klinisch und serologisch; regelmäßige bildgebende Untersuchungen können bei diesen Patienten weder aus strahlenhygienischen noch aus ökonomischen Gründen empfohlen werden, zumal sie auch subjektiv eine Belastung darstellen würden. Risikofaktoren für eine Progression bei der MGUS sind ein monoklonales Protein ≥15 g/l, ein abnormaler Quotient der freien Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum sowie das Vorliegen einer nicht-IgG-MGUS. Beim Nachweis aller drei Risikofaktoren ist von einem Hochrisiko-MGUS auszugehen. Wenn hingegen ein SMM mit ca. 10 % jährlicher Progressionswahrscheinlichkeit oder serologische Risikoindikatoren vorliegen, sind zusätzliche jährliche bildgebende Untersuchungen empfehlenswert – auch, da noch nicht abzusehen ist, ob möglicherweise eine hyposekretorische Form des MM vorliegt, bei der eine Progression einer allein klinischen und serologischen Verlaufskontrolle entgehen würde. Auch hierbei sollte zur Vermeidung hoher kumulativer Strahlendosen Verlaufskontrollen bis zur klinischen Progression (serologisch oder in einer Knochenmarksbiopsie, Auftreten einer Anämie, Hyperkalziämie, Einschränkung der Nierenfunktion, Fraktur ohne adäquates Trauma, neu aufgetretene Knochenschmerzen) mit der MRT erfolgen, bis hier ein lokaler Befall erstmals bemerkt wird, oder bis ein generalisierter, diffuser Befall erstmals auftritt oder erkennbar stark fortschreitet. Sobald tatsächlich eine Progression eintritt, sollte eine CT durchgeführt werden, da hiermit am besten die Auswirkungen auf die Knochen und deren Stabilität zu ermessen sind. Alternativ kann eine FDG-PET/CT eingesetzt werden, sofern deren CT-Komponente in diagnostischer Qualität akquiriert wird. Dies ist dann sinnvoll, wenn geplant ist, auch das Ansprechen auf die anstehende Therapie mit der FDG-PET/CT zu kontrollieren. Wenn für die Therapieverlaufskontrollen hingegen die MRT geplant ist, reicht in der Regel die MRT, mit der die Progression diagnostiziert wurde, als Basis aus.

Grundsätzlich kann davon ausgegangen werden, dass die MRT sensitiver als die CT ist. Dies bedeutet zum einen, dass ein in der MRT nachgewiesener Herd nicht notwendigerweise mit einer in der CT sichtbaren lokalen Schädigung des mineralisierten Knochens verbunden ist, und zugleich, dass ein in der CT sichtbarer, MM-bedingter Knochenschaden grundsätzlich auch in der MRT ein Korrelat zeigen sollte, sofern deren Qualität auch für sehr kleine Herdbefunde ausreicht (s.u). Auch ist anzunehmen, dass zumindest in einem Teil der Fälle ein neu aufgetretener Herd in der MRT dem Eintreten eines manifesten Schadens am mineralisierten Knochen vorausgeht, und dass dieser durch eine rechtzeitig begonnene Therapie verhütet werden kann [102].

Grundsätzlich sollte man annehmen können, dass ein lokaler Myelombefall, der zu einer Destruktion des mineralisierten Knochens führt, auch in der MRT nachweisbar sein sollte, und dass insbesondere für Patienten mit MGUS und geringem Progressionsrisiko die CT zur Begrenzung der Strahlendosis zugunsten der MRT verlassen werden könnte. Dies setzt allerdings voraus, dass die MRT-Bilder mit hoher Ortsauflösung, hohem Kontrast und weitgehend artefaktfrei vorliegen. Dem sind allerdings Grenzen gesetzt, weil bei der Ganzkörper-MRT derzeit qualitative Zugeständnisse unausweichlich sind, um die Untersuchungen in einer für Patienten tolerablen und auch wirtschaftlich vertretbaren Zeit durchzuführen. Daher wird zunächst weiterhin empfohlen, auch bei Patienten mit MGUS zumindest bei Erstvorstellung eine Ganzkörper-CT durchzuführen, bis der Nachweis erbracht ist, dass die MRT gleichermaßen zum Ausschluss von Osteolysen geeignet ist.

Wirbelkörperfrakturen ohne adäquates Trauma stellen bei Patienten mit bis dahin asymptomatischen Plasmazellerkrankungen ein diagnostisches Problem dar, weil sie zwar durch eine lokale Destruktion durch einen Myelomherd bedingt sein können, zugleich aber in der typischen Altersgruppe der Patienten eine Osteoporose aus benigner Ursache häufig ist. In solchen Fällen kann mit Hilfe der MRT einschließlich diffusionsgewichteter Sequenzen versucht werden, eine MM-bedingte von einer allein osteoporotischen Fraktur zu unterscheiden. Mit der PET ist in der frühen Phase nach der Fraktur eine Unterscheidung infolge einer reaktiv erhöhten Stoffwechselaktivität schwierig, mit der CT oder dem konventionellen Röntgen in der Regel überhaupt nicht möglich. Mit der MRT hingegen ist ein Aufschluss über die Zusammensetzung des Knochenmarks möglich, insbesondere hinsichtlich einer Dominanz einer fettigen (bei der Osteoporose) oder einer zellreichen Komponente in der Läsion selbst und im gesamten axialen Knochenmark. Zudem bietet die diffusionsgewichtete MRT die Möglichkeit, zwischen einem reaktiven Ödem und einer Vermehrung der Zellularität zu unterscheiden, die beide sonst gleichermaßen eine Erhöhung der Signalintensität auf T2-gewichteten Bildern bedingen. Dies konnte für pathologische Frakturen infolge von Metastasen solider Tumoren gezeigt werden [103], [104], [105].

Bei Patienten mit SMM oder high-risk-MGUS, die bei jährlichen bildgebenden Kontrollen über 5 Jahre ohne erkennbare Progression in den serologischen und bildgebenden Befunden geblieben sind, wurde beobachtet, dass das Progressionsrisiko auf jenes des low-risk-MGUS absinkt. Daher muss man annehmen, dass bei ihnen trotz der Risikokonstellation und dem Krankheitsstadium eine wenig aggressive Variante vorliegt [78]. Daher ist es bei diesen Patienten gerechtfertigt, auf weitere bildgebende Kontrollen zu verzichten und diese erst wieder aufzunehmen, wenn sich klinisch oder serologisch der Verdacht auf eine Progression ergibt.

Hintergrund

Die Bildgebung begleitend zur Therapie dient im Wesentlichen zwei Zwecken: Zum einen soll die Wirksamkeit der Therapie beurteilt werden, denn wenn nach der Behandlung vitale Infiltrate verbleiben, ist eine erneute Progression absehbar. Die betroffenen Patienten verdienen somit erhöhte Wachsamkeit, insbesondere wenn suspekte Herde in kritischen Lokalisationen vorliegen. Derzeit gibt es allerdings noch keinen Beleg dafür, dass eine unmittelbare Änderung des Therapieregimes noch vor Eintritt der Progression vorteilhaft ist, so dass auf die Ergebnisse entsprechender Studien gewartet werden muss. Zum anderen aber setzt die Diagnose einer erneuten Progression voraus, dass ein posttherapeutischer Befund vorliegt, dessen Interpretation zugleich nur im Blick auf den Ausgangsbefund vor Einsetzen der Behandlung sinnvoll möglich ist. Aufgrund dieser Erwägungen sollte im Zusammenhang mit einer Therapie, insbesondere einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation, eine Bildgebung zur Beurteilung des Therapieansprechens zu folgenden Zeitpunkten durchgeführt werden:

• Vor Therapie
• 100 Tage nach autologer Stammzelltransplantation; bzw. 9-12 Monate nach Therapiebeginn beim nicht transplantierten Patienten
• Zum Zeitpunkt eines vermuteten Rezidivs bzw. einer Progression

Die Bildgebung sollte mit demjenigen Verfahren durchgeführt werden, mit dem der ursprüngliche Befund am besten bzw. am deutlichsten erkennbar war. Falls mit dem Verfahren eine Beurteilung des Verlaufs nur eingeschränkt möglich ist, kann eines der beiden anderen Verfahren ggf. ergänzend eingesetzt werden. Im weiteren Verlauf sollte eine Bildgebung aus klinischer Indikation bzw. bei Verdacht auf weitere Progression erfolgen. Grundsätzlich ist es hierbei sinnvoll, dasjenige bildgebende Verfahren zu wählen, mit dem zuvor die therapiepflichtige Erkrankung vollständig und mit der größten Zuverlässigkeit erfasst wurde. Die MRT ist besser als die CT geeignet, die Wirksamkeit einer Therapie bzw. den Remissionsgrad zu erfassen, da es bei Osteolysen durch das MM im Unterschied zu denen infolge von Metastasen solider Tumoren auch bei vollständiger Inaktivierung des Herdes nicht regelmäßig zu einer Ausheilung und Remineralisierung kommt. In der CT kann die Wirksamkeit der Therapie nur anhand der Abnahme der Dichtewerte innerhalb der Osteolyse erfasst werden. Im Vergleich zur MRT zeigten sich für die PET in mehreren Studien eine schnellere Befundnormalisierung und signifikant weniger falsch-positive Befunde [106], [74], [93]. In der IMAJEM Studie war zudem eine Normalisierung des PET Signals signifikant mit einem besseren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben assoziiert (2-Jahres-Gesamtüberleben 94,2% gegenüber 72,9% bei Patienten ohne Normalisierung des PET Signals), wohingegen Änderungen in der MRT keine prognostische Bedeutung für das progressionsfreie Überleben oder Gesamtüberleben hatten [93]. Allerdings wurde in dieser Studie durch die MRT lediglich das Achsenskelett erfasst, sodass PET/CT- und MRT-Befunde nur mit Einschränkungen verglichen werden konnten. Eine Ausgangsuntersuchung vor Beginn der Therapie ist jedoch für eine adäquate Beurteilung des Therapieansprechens mittels FDG PET im Verlauf erforderlich, da ca. 10 % der Patienten initial einen falsch-negativen PET-Befund aufgrund einer geringen Expression der Hexokinase-2 und eines resultierend geringen Glukosestoffwechsels aufweisen [77].

Sofern eine Vollremission erreicht wurde, und kein hypo- oder asekretorisches MM vorliegt, sind klinische und serologische Verlaufskontrollen ausreichend, so dass regelmäßige bildgebende Untersuchungen nicht regelhaft empfohlen werden.

Hintergrund

Beim hypo- oder asekretorischen MM ist das Risiko beträchtlich, dass eine Progression einer allein klinischen und serologischen Verlaufskontrolle entgehen würde, so dass bildgebende Verlaufskontrollen empfohlen werden. Hierbei sind die empfohlenen Intervalle kürzer als beim SMM oder Hochrisiko-MGUS, um der zu erwartenden höheren Aktivität der Erkrankung Rechnung zu tragen. Als Verfahren wird die MRT empfohlen, da sie sensitiver als die CT ist. Auch ist der strahlenhygienische Grundsatz zu berücksichtigen, dass gleich oder gar besser geeigneten Methoden gegenüber der Anwendung ionisierender Strahlen der Vorzug zu geben ist. Regelmäßige bildgebende Verlaufskontrollen werden auch für Patienten empfohlen, bei denen extraskelettale Herde vorliegen, da ihre Prognose ungünstig ist, und bei ihnen davon ausgegangen werden muss, dass die Krankheit rascher und aggressiver verläuft. Je nach lokaler Verfügbarkeit und Expertise kann eine FDG-PET-CT anstelle der MRT durchgeführt werden, da sie ähnlich sensitiv für solide MM-Herde ist. Wenn die im Rahmen der PET-CT akquirierten CT-Bilder gemäß den Empfehlungen in Kapitel 7.8. diagnostisch geeignet sind, kann sie auch die alleinige diagnostische Ganzkörper-CT ersetzen.

Die Möglichkeiten, nach Therapie eine Restaktivität der Erkrankung einzuschätzen, sind beim hypo- oder asekretorischen MM äußerst eingeschränkt. Wenn die Einschätzung der Wirksamkeit der vorausgegangenen Therapie mit der CT und MRT nicht hinreichend sicher möglich, mit Blick auf das unmittelbare weitere Vorgehen aber vordringlich ist, stellt die PET-CT mit 18-FDG ein aussagekräftiges Verfahren dar, da es unter Therapie zu einer Minderung der FDG-Aufnahme im MM kommt, noch bevor sich Größe, Dichte bzw. Signalintensität in der CT bzw. MRT ändern.

Die Behandlung mit Wachstumsfaktoren kann zur Ansiedlung von hämatopoetischem Knochenmark auch außerhalb des Achsenskeletts und zur Verdrängung des Fettmarks durch hämatopoetisches Knochenmark führen. Damit verbunden ist eine Zunahme der FDG-Avidität im gesamten hämatopoetischen Knochenmark. Weder in der MRT noch in der FDG-PET/CT können diese Befunde von diffusen oder fokalen Residuen oder Rezidiven des multiplen Myeloms unterschieden werden. Auch können tatsächliche Myelomherde durch eine Stimulation des umliegenden hämatopoetischen Knochenmarks maskiert werden. Nach der Europäischen Leitlinie für FDG PET/CT in der Onkologie V. 1.0 findet sich der Hinweis, dass die vermehrte FDG-Aufnahme infolge einer Stimulation durch Wachstumsfaktoren nicht länger als ca. 2 Wochen anhält [107], wobei hierfür keine Evidenz angeführt wird. Unabhängig davon, wieweit dies die Realität trifft, ist grundsätzlich zu berücksichtigen, dass auch nach Normalisierung der FDG-Aufnahme hämatopoetisches Knochenmark in atypischen Lokalisationen persistieren und somit in der CT oder MRT deutlich länger nachweisbar sein kann. Grundsätzlich ergibt sich hieraus, dass insbesondere nach Behandlung mit Wachstumsfaktoren die Befunde sowohl in der MRT als auch der FDG-PET/CT mit Vorsicht und unter Berücksichtigung aktueller serologischer und ggf. zytologischer Befunde interpretiert werden müssen.

Ein Rezidiv bzw. eine Progression kann sich vielfältig präsentieren. Es kann im Rahmen einer geplanten bildgebenden Kontrolle eine Zunahme der Tumorlast oder ein Wachstum eines Lokalbefundes ergeben, oder es kann ein Anstieg der serologischen Aktivitätsparameter sein, dem in der Bildgebung nachgegangen werden soll. Weiterhin kann ein Rezidiv zunächst klinisch aufgrund von Schmerzen oder Frakturen auffallen. Entsprechend verschieden sind die Konsequenzen für die Bildgebung. Grundsätzlich kann mit Hilfe der PET/CT*, der Ganzkörper-MRT und der Ganzkörper-CT im serologischen Rezidiv –abhängig von den zuvor verwendeten Untersuchungsmodalitäten- ein Überblick über das Tumorvolumen gewonnen und somit eine prognostische Aussage getroffen sowie eine neue Baseline für die zukünftige Beurteilung des Therapieansprechens erstellt werden. Die PET ermöglicht in diesem Zusammenhang eine Erfassung der metabolischen Aktivität [108], [109], [110], [79].

 *CAVE: Die PET-Untersuchung ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)

Hintergrund

Wie bereits beim Staging kann mit MRT, CT oder PET die Tumorlast mit allen Vorzügen und Einschränkungen beurteilt werden. Der prognostische Nutzen der PET (Anzahl fokaler Läsionen, Vorhandensein von extramedullären Läsionen, metabolisches Tumorvolumen) bleibt auch im Rezidiv der Erkrankung [108], [109] bzw. vor allogener Stammzelltransplantation [101], [111] bestehen. Bei PET-positiver (SUVmax > 4.2) konventionell definierter CR konnte in einer retrospektiven Analyse bei 12% der Patienten mittels PET/CT ein serologisch unbemerkter Progress der Erkrankung detektiert werden [110], [112]. Allerdings ergibt es noch keine Daten, die eine therapeutische Konsequenz für diese frühe Rezidivdetektion belegen.

Hintergrund

Wenn klinische Beschwerden oder offensichtliche Komplikationen zur Diagnose eines Rezidivs oder einer Progression führen, ist die Diagnostik darauf gerichtet, schnell und zweckmäßig das Ausmaß des Befundes und eine Gefährdung der knöchernen Stabilität und vitaler Strukturen wie des Rückenmarks zu erfassen, um zügig Maßnahmen zur Linderung der Beschwerden und zur Verhütung schwerwiegender, weiterer Komplikationen ergreifen zu können.

Hintergrund

Das Fehlen einer MRD (MRD-Negativität) stützt sich auf das Fehlen makroskopischer Tumorresiduen in der Bildgebung sowie zentral auf Befunden aus einer Knochenmarksbiospie, üblicherweise aus dem Beckenkamm. Da das MM das Knochenmark nicht gleichförmig befällt, ist die Knochenmarksbiopsie nicht zwangsläufig repräsentativ, so dass für die Absicherung der Diagnose der MRD-Negativität die Möglichkeiten der Bildgebung ausgeschöpft werden sollte. Am meisten Erfahrungen bestehen hierbei international mit der PET/CT [93]. Dass zu dem Zeitpunkt, zu dem die Möglichkeit einer MRD diskutiert wird, in der CT oder MRT keine myelomtypischen Läsionen nachweisbar sind, kann in diesem Zusammenhang vorausgesetzt werden. Die diffusionsgewichtete MRT hat infolge ihrer hohen Auflösung das Potential, auch kleine Herde nachzuweisen, aber die Erfahrungen hiermit sind noch zu begrenzt, um ihren Beitrag zur MRD-Diagnostik einschätzen zu können. Um zu vermeiden, dass in großer Zahl unspezifische Befunde erhoben werden, sind ein hoher technischer Standard bei der Datenakquisition, der Verarbeitung (insbesondere Erstellung von ADC-Parameterkarten) und hohe Expertise des befundenden Arztes erforderlich, was derzeit noch nicht in der Breite vorausgesetzt werden kann.