9. Verlaufsdiagnostik – Multiples Myelom

In Anlehnung an die Richtlinien der European Society of Medical Oncology (ESMO) und des European Myeloma Networks (EMN) soll alle 2-3 Monate eine Verlaufskontrolle zur Überprüfung des Remissionsstatus und etwaiger Medikamentennebenwirkungen erfolgen. Diese Verlaufskontrollen sollen beinhalten: Blutbild mit Differentialblutbild, Leber und Nierenwerte sowie Elektrolyte, Gerinnungsparameter, Serum Proteinelektrophorese, Bestimmung der freien Leichtketten im Serum sowie 24-Stunden-Sammelurin. Die Bestimmung der freien Leichtketten im Urin soll mit einem hierfür validierten Testverfahren durchgeführt werden und nicht mit dem entsprechenden Assay zur Bestimmung der Leichtketten im Serum. Bildgebende Verfahren sollten nur beim Auftreten klinischer Symptome oder bei einem serologischen Progress zum Einsatz kommen [118], [119]. Bei Hochrisikopatienten mit Multiplem Myelom bei klinischem Verdacht auf Progress sollte auch bei fehlendem serologischen dokumentierten Progress eine Bildgebung erfolgen. Eine weitere Ausnahme stellen auch Patienten mit hypo- oder asekretorischem MM dar, hier können PET/CT und/oder MRT helfen die Knochenmarksinfiltration nicht-invasiv abzubilden und so einen Beitrag zur Remissionsbeurteilung liefern.

Diese Empfehlungen haben keine Begrenzung hinsichtlich des kalendarischen Alters. Für die spezielle Behandlungssituation älterer Myelompatienten verweisen wir auf Kapitel 11. Unter MM Therapie ist eine zytogenetische Diagnostik nicht routinemässig zu empfehlen, sondern sollte im Rezidiv in Erwägung gezogen werden. Hier verweisen wir auf das Kapitel zur Rezidivdiagnostik 10.

Unter der Therapie eines MM erhöht sich, insbesondere unter Berücksichtigung des fortgeschrittenen Alters vieler Patienten, die Wahrscheinlichkeit für eine myeloische Zweitneoplasie. Falls eine myeloische Neoplasie in Betracht gezogen wird (z.B. bei anhaltender Anämie und/oder Thrombopenie), sollten die zytogenetischen Untersuchungen (Chromosomenbänderungsanalyse und ggf. FISH) im Hinblick auf die bei myeloischen Neoplasien charakteristischen Chromosomenveränderungen am Knochenmarkaspirat erfolgen.

Es liegen 3 Metaanalysen aus den Jahren 2016, 2017 und 2020 vor.

Die Metaanalyse von Landgren et al. basiert auf insgesamt 4 Studien aus den Jahren 2008-2015 [120]. Methodisch wird in drei dieser Studien die multiparametrische Durchflusszytometrie [121], [122], [123], in einer der Studien die allelspezifische quantitative PCR [124] zur MRD-Detektion eingesetzt. In allen Studien wird ein Mindestsensitivitätsniveau von 1 in 10 000 Zellen (1x10-4) erreicht. Die MRD-Bestimmung erfolgt in jeder der berücksichtigten Studien zu einem anderen Therapiezeitpunkt: nach 8 [123] bzw. 6 [122] Therapiezyklen und 100 [121] Tage bzw. 3-6 Monate [124] nach HDT/ABSCT. In der letzteren Studie erfolgt die MRD-Bestimmung nur bei Patienten mit einer serologischen CR/nCR. Die Metanalyse kommt zu dem Ergebnis, dass MRD-Negativität im Vergleich zur MRD-Positivität mit einem längeren PFS (HR=0,35; KI95% 0,27-0,46; P<0,001; 4 Studien) und OS (HR=0,48; KI95% 0,33-0,70; P<0,001, 2 Studien) assoziiert ist.

Die Metaanalyse von Munshi et al. basiert auf insgesamt 21 Studien, die den Stellenwert den MRD-Stauts ausgehend von neu diagnostiziertem MM im Zeitraum von 1990 bis 2016 berichten [125]. Der MRD-Status wird in den jeweiligen Studien an unterschiedlichen Therapiezeitpunkten erhoben. In allen Studien wurde ein Mindestsensitivitätsniveau von 1 in 10 000 Zellen (1x10-4) erreicht. Die MRD-Bestimmung erfolgt mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie (9 Studien), PCR (11 Studien) oder NGS (1 Studie).

Die beobachteten Effekte sind zur Metaanalyse von Landgreen et al. gleichgerichtet: MRD-Negativität ist im Vergleich zum MRD-positivem Status mit einem verlängertem PFS (HR=0,41; KI95% 0,36-0,48; P<0,001; 14 Studien; n=1273) und OS (HR=0,57; KI95% 0,46-0,71; P<0,001; 12 Studien; n=1100) assoziiert.

Die bisher größte Metaanalyse von Munshi et al. aus dem Jahr 2020 basiert auf insgesamt 44 Studien und PFS-Daten von 8098 Patienten und OS-Daten von 4297 Patienten. MRD-Negativität ist im Vergleich zum MRD-positivem Status mit einem signifikant verlängertem PFS (HR, 0,33; 95% CI, 0,29-0,37; P< 0,001) und OS (HR, 0,45; 95% CI, 0,39-0,51; P< 0,001) assoziiert, unabhängig von der Art der Erkrankung (NDMM und RRMM) [126]

Aufgrund des hohen prognostischen Stellenwertes, kann angenommen werden, dass zukünftig das therapeutische Vorgehen an spezifizierten Therapiezeitpunkten vom Ergebnis der MRD-Bestimmung geleitet wird. Zum aktuellen Zeitpunkt ist der Stellenwert des MRD-Status als Grundlage für therapeutische Entscheidungen (z.B. mögliche Einleitung einer Erhaltungstherapie bei MRD-Positivität) nicht validiert.

Aus den oben genannten Statements ergibt sich die folgende evidenzbasierte Empfehlung:

Aufgrund des hohen prognostischen Stellenwertes kommen die bereits oben erwähnten Metaanalysen von Landgren et al. und Munshi et al. zu der Schlussfolgerung, dass die MRD-Bestimmung als ein (weiterer) regulatorischer Surrogatendpunkt für klinische (Zulassungs-) Studien eingesetzt werden kann. Eine abschließende Bewertung diesbezüglich durch die Zulassungsbehörden FDA und EMA stehen zum aktuellen Zeitpunkt noch aus [127], [128].

Der Stellenwert der MRD-geleiteten Therapie wird in Studien geprüft, ist aber zum aktuellen Zeitpunkt nicht validiert. Aufgrund der fehlenden therapeutischen Konsequenz, die aus der MRD-Bestimmung resultieren würde, kommt die Leitliniengruppe zu der Entscheidung, dass eine routinemäßige Bestimmung des MRD-Status nicht empfohlen werden kann.

Die aktuell geltenden, von der International Myeloma Working Group (IMWG) im Jahr 2016 entwickelten Remissionskriterien definieren neben den serologischen Standardkriterien auch Knochenmark-MRD-Negativitätskriterien und geben die MRD-Messmethoden vor [47]. Die nachfolgenden Diskussionspunkte orientieren sich eng an den IMWG Konsensusleitlinie. Einzelne Referenzen können dieser entnommen werden und werden hier nicht separat aufgeführt.

Mehrere Methoden wurden bisher zur MRD-Bestimmung aus Knochenmarkaspiraten eingesetzt. Hierzu gehören die allelspezifische Oligonukleotid qPCR, Next Generation Sequencing (NGS), die multiparametrische Durchflusszytometrie und deren vom EuroFlow weiterentwickelte, sensitivere und standardisierte Methode - Next Genration Flow (NGF). Wichtige Kriterien, die zur Bewertung der MRD-Messmethode herangezogen werden, sind: hohe Sensitivität und Spezifität, Anwendbarkeit in einer Vielzahl von Patienten, nachgewiesene klinische/prognostische Relevanz, schnelle Verfügbarkeit der Ergebnisse, geringe Probenmenge, Reproduzierbarkeit und hoher Grad der Standardisierung (Vergleichbarkeit zwischen unterschiedlichen Laboratorien) und Kosteneffizienz. Jede der Methoden zeigt entsprechende Vor- und Nachteile und keines der verfügbaren Tests erfüllt alle genannten Kriterien. So stellt beispielsweise die Verfügbarkeit einer initialen Probe, um tumorspezifische Sequenzen zu identifizieren, einen Nachteil der Sequencing-basierten Methoden dar. Nach Abwägung der Vor- und Nachteile der einzelnen Methoden werden NGS und NGF als fortschrittliche MRD-Messmethoden betrachtet, die standardisierbar in verschiedenen Laboratorien weltweit zukünftig zum Einsatz kommen können [129], [130], [131], [132], [123], [72]. Beide Methoden können eine Sensitivität von bis zu 1 in 1 000 000 Zellen (10-6). Ein abschließender Vergleich und Bewertung beider Methoden in prospektiven klinischen Studien und unterschiedlichen klinischen Situationen steht noch aus.

Im Rahmen der 2016 veröffentlichten Empfehlungen der IMWG zur Remissionsbeurteilung bei Patienten mit MM wurden erstmals bildgebende Verfahren zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung berücksichtigt [47]. Die erste und bislang einzige prospektiv, randomisierte Phase III Studie, die bildgebende Verfahren zur Remissionsbeurteilung prüfte, ist die IFM/DFCI 2009 Studie. In einer geplanten Subgruppenanalyse wurde die Wertigkeit einer Magnetresonanztomographie des Beckens und der Wirbelsäule mit einer Ganzkörper-PET/CT verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass nach Induktionstherapie mit 3 Zyklen RVD (Lenalidomide, Bortezomib, Dexamethason) und autologer Stammzelltransplantation die PET/CT im Vergleich zur MRT häufiger eine Normalisierung des Knochenmarksignals zeigt (32% versus 3% und 62% versus 11%). Während eine negative MRT keine prognostische Relevanz aufwies, war eine Normalisierung des PET/CT nach autologer Stammzelltransplantation mit einem signifikant längeren PFS und höheren 2-Jahres OS-Raten vergesellschaftet (negativ: 94.2% versus positiv: 72.9%; p<0.001) [93]. Im Rahmen der Studie erreichten 86 der 134 mittels bildgebender Verfahren untersuchten Patienten einen negativen MRD-Status im Knochenmark. Patienten mit einem negativen PET/CT und MRD-Status aus dem Knochenmark hatten ein signifikant längeres PFS als Patienten mit positivem PET/CT und/oder MRD-Status aus dem Knochenmark (3-Jahres PFS, 86.8% v 52.9%; p = 0.05). Die PET/CT ist daher der MRT in der Detektion residualer Plasmazellherde nach Therapie überlegen und kann zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung in Ergänzung zu Methoden aus dem Knochenmark durchgeführt werden. Weitere prospektive Studien zur Standardisierung der Auswertungsmethoden bildgebender Verfahren sind jedoch noch notwendig und die PET/CT wird aktuell nicht routinemäßig zur Remissionsbeurteilung von Krankenkassen in Deutschland erstattet. CT und Röntgen eignen sich nicht zur Detektion einer minimalen Resterkrankung.

Zum Einsatz bildgebende Verfahren zur Beurteilung der minimalen Resterkrankung wird hier auf die Empfehlung 7.1. verwiesen.