6. Klassifikation und Stadieneinteilung – Multiples Myelom

Das Multiple Myelom gilt als Neoplasie der Plasmazellen und geht mit einer monoklonalen Gammopathie, sprich einer Expression (und zumeist) Sekretion von monoklonalen Immunglobulinen (Ig) (M-Protein) und/oder deren Fragmenten (vor allem Leichtketten (LK)), einher. Das Multiple Myelom entsteht aus einer Präkanzerose, der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS).

Die MGUS ist definiert durch einen Plasmazellgehalt <10% in der Knochenmarkanalyse, einem Gehalt an monoklonalem Ig im Serum von <30g/L (bzw. <500mg/24h monoklonale LK im Urin beim LK-MGUS), dem Fehlen von Osteolysen, sowie der Abwesenheit der sogenannten CRAB-Kriterien (siehe Kapitel 13.1). Die Übergangsrate aus einer MGUS in ein Multiples Myelom beträgt ca. 1% pro Jahr (kumulativ ca. 25% der Individuen in 20 J.) und schwankt je nach Subtyp (z. B. 1,5% / J. für IgM-MGUS, 1,0% / J. für non-IgM-MGUS, 0,3% / J. für LK-MGUS) [21], [22], [23], [24]. Risikofaktoren für die Progression einer MGUS sind ein M-Protein ≥15g/L und ein abnormaler Quotient der freien Serum K/L-LK. Zytogenetische Läsionen sind dabei bisher nicht berücksichtigt.

Beim Vorliegen einer MGUS soll nicht nur ein Multiples Myelom, sondern auch eine andere hämatologische (lymphozytäre) Erkrankung ausgeschlossen werden. Um frühzeitig den Übergang in ein Multiples Myelom (und damit zumeist Behandlungsnotwendigkeit) zu detektieren sollte im regelmäßigen follow-up von Patienten mit neu diagnostiziertem MGUS zunächst nach 6 Monaten die Kontrolle von M-Protein und freien Leichtketten im Serum erfolgen. In den internationalen Leitlinien (EMN [25], IMWG [26]) richten sich die empfohlenen Zeitintervalle der Verlaufskontrollen nach den o.g. Risikofaktoren (bei Vorliegen Intervalle ≤ 1 J., ansonsten ≥ 1 Jahr). Bei einer allgemeinen Lebenserwartung von <5 J. wird empfohlen auf regelmäßige Kontrollen zu verzichten und nur bei Vorliegen einer Symptomatik weitere Untersuchungen durchzuführen.

Ziele von Verlaufskontrollen sind initial der Ausschluss einer behandlungsbedürftigen lymphoproliferativen und einer direkt Paraprotein-assoziierten Erkrankung und im weiteren Verlauf eine möglichst frühzeitige Erfassung der Entwicklung hin zu einem behandlungsbedürftigen Multiplen Myelom oder einem anderen B-Zell Lymphom.

Wenn die initiale Diagnostik ein MGUS bestätigt hat, sollte eine erneute Kontrolle nach 6 Monaten erfolgen, um einen raschen Anstieg des Paraproteins auszuschließen und die weitere Verlaufskontrolle nach der Risiko-Einstufung des MGUS auszurichten. Die aktuellen Empfehlungen der EMN von 2014  [25] basieren im Wesentlichen auf denen der IMWG von 2010 [26] und sehen Nachsorgeintervalle in Abhängigkeit von Progressionsrisiko vor (siehe Kapitel Stadieneinteilung und Prognoseabschätzung).

Da die Verlaufskontrolle bei MGUS der Vermeidung langfristiger Komplikationen dient, sollte die Lebenserwartung in die Überlegungen eingeschlossen werden, um eine Überdiagnostik bei alten und sehr alten Patienten zu vermeiden. Die EMN empfiehlt bei einer Lebenserwartung unter 5 Jahren auf regelmäßige Kontrollen zu verzichten und nur bei Symptomatik Untersuchungen durchzuführen [26], [25]

Ziele von Verlaufskontrollen sind initial der Ausschluss einer behandlungsbedürftigen lymphoproliferativen und einer direkt Paraprotein-assoziierten Erkrankung und im weiteren Verlauf eine möglichst frühzeitige Erfassung der Entwicklung hin zu einem behandlungsbedürftigen Multiplen Myelom oder einem anderen B-Zell Lymphom.

Die diagnostischen Kriterien für das Multiple Myelom und von dessen Übergangsstadium, dem aymptomatischen (smouldering) Myelom, sind ebenfalls in Tabelle 12 gelistet. Zudem ist die Klassifikation von weiteren Manifestationsformen bzw. verwandten Plasmazellneoplasien im Kapitel 7.4 genauer beschrieben. Sie beinhalten das asekretorische Multiple Myelom, die Plasmazellleukämie (PZL), das primär (solitäre) Plasmozytom des Knochens und das primär extramedulläre Plasmozytom (EMP). Deren differentialdiagnostische Abgrenzung vom „klassischen“ Multiplen Myelom ist wichtig und soll erfolgen, weil hier prognostische und therapeutische Unterschiede bestehen. Wenngleich generell extramedulläre Manifestationen mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind [27], können solitäre extramedulläre Herde ggf. auch kurativ angegangen werden. Auf (ggf. asymptomatische) extramedulläre Läsionen soll im Befund der Schnittbildgebung eingegangen werden [28]. Prinzipiell kann sich ein Multiples Myelom in allen Organen manifestieren, was bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Konstellation eine spezielle Diagnostik nach sich ziehen sollte (z. B. Liquorpunktion) [29]. Vom Multiplen Myelom ebenfalls abzugrenzen ist das POEMS-Syndrom (siehe Kapitel 13.1).

Dr. Marco Herling

Die Indikation zur Initialdiagnostik ergibt sich aus dem klinischen, labormedizinischen oder bildgebenden Verdacht auf ein Multiples Myelom bzw. auf ein anderes malignes Lymphom oder eine andere hämatologische Neoplasie. Hierzu zählen vor allem die ätiologisch zunächst unklaren Symptome und / oder eine Hyperkalzämie mit Niereninsuffizienz und / oder eine ungeklärte monoklonale Gammopathie und / oder unklare Osteolysen (s. Kapitel 6.2.1).

Das Multiple Myelom ist bezüglich seiner Symptome vielgestaltig. Nicht selten bestehen die oft unspezifischen Beschwerden über mehrere Monate bis zur Diagnose. Es sind bis zu 25% der Patienten bei Diagnosestellung asymptomatisch (inzidentell) [30], [31]. Das klinische Spektrum reicht auch bis zu akuten Verläufen mit bereits initialer hämatopoetischer Insuffizienz, höhergradiger renaler Insuffizienz (ca. 25%) und/oder ausgeprägter Osteodestruktion.

Häufige und demnach „typische“ Symptome bei der Diagnose sind [30], [31]:

·       Knochenschmerzen (ca. 60%), überwiegend im Bereich des Stammskeletts, verursacht durch lokalisierte oder multiple Knochendestruktionen (durch Osteoklasten-aktivierende Faktoren), einschließlich pathologischer Frakturen. Beim radiologischen Befund „Osteolyse“ sollte immer ein Multiples Myelom bedacht werden.

• Fatigue (ca. 40%), oft anteilig durch eine Anämie hervorgerufen.
• Gewichtsverlust (ca. 25%), multifaktoriell.
• Infektneigung (ca.10-20%), mitbedingt durch den sekundären Antikörpermangel.
• Hyperkalzämie (ist heutzutage zunehmend seltener als in 10% der neu diagnostizierten Fälle die führende, diagnostisch relevante Symptomatik). Bei einer differentialdiagnostischen Abklärung einer unklaren Erhöhung des Serum-kalziums sollte jedoch immer neben skelett-metastasierten Tumoren ein Multiples Myelom ausgeschlossen werden.

Ein schäumender Urin kann als Hinweis auf eine Bence-Jones-Proteinurie oder Albuminurie, infolge einer verschlechterten Nierenfunktion beobachtet werden. Dies tritt auf, wenn die Resorptionskapazität der proximalen renalen Tubuli für die vermehrt gebildeten glomerulär filtrierten Immunglobulin (Ig)-Leichtketten (LK) überschritten ist. Die so gesteigerte Proteinausscheidung über den Urin geht oft mit deren Ausfällung im distalen Tubulus einher (Cast-Nephropathie) [32]. Weitere Ursachen einer Niereninsuffizienz bei der Diagnose eines Multiplen Myeloms sind Hyperkalzämie, NSAIDs, AL-Amyloidose oder Jod-haltige Kontrastmittel.

Im Rahmen eines Hyperviskositätssyndroms (im Gegensatz zur Makroglobulinämie Waldenström aber eher selten) können zudem Seh- und Gedächtnisstörungen, Schwindel/Synkopen, peripherer Zyanose Angina pectoris, Angina abdominalis oder Blutungen auftreten.

In ca. 10% der Multiplen Myelome findet sich eine AL-Amyloidose. Generell finden sich aber in ca. 90% der Patienten mit AL-Amyloidose als Ursache eine Plasmazell-Dyskrasie mit Vorliegen einer monoklonalen Gammopathie (z. B. MGUS), ohne dass ein symptomatisches Multiples Myelom oder ein B-Zell-Lymphom vorliegt. Die Ablagerungen dieser fehlgefalteten Proteine (in ca. 70% lambda-LK) führt zu verschiedenen Funktionseinschränkungen, was prinzipiell nahezu alle Organe betreffen kann. Am häufigsten betroffen sind die Niere, gefolgt vom Herzen (diastolische Relaxationsstörung, Herzseptum- / wandverdickung, Proarrhythmie), dem Gastrointestinaltrakt (Diarrhoe, Gewichtsverlust), der Leber (Organomegalie, Insuffizienz), sowie dem autonomen und peripheren Nervensystem (orthostatische Dysregulation, periphere Neuropathie).