11. Alter und Komorbidität – Multiples Myelom

Hintergrund

Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines multiplen Myeloms sind Betroffene typischerweise in einem fortgeschrittenen Lebensalter. Bei Diagnosestellung beträgt das mediane Alter ca. 70 Jahre. Höchste Neuerkrankungsraten werden bei über 80-Jährigen beobachtet [Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., National Cancer Institute (Surveillance, Epidemiology and End Results Program)]. Etwa die Hälfte aller neu diagnostizierten Myelompatienten ist somit betagt (70-79 Jahre) oder hochbetagt (80+ Jahre).

Das kalendarische Alter (gemessen in Lebensjahren) korreliert interindividuell unterschiedlich und zum Teil nur lose mit dem so genannten biologischen Alter – ein unscharf definierter Begriff, unter dem in der Regel die durch normale Alternsvorgänge voranschreitende natürliche Altersschwäche (Seneszenz) mit entsprechend nachlassenden Organfunktionsreserven und damit zunehmenden Einbußen vor allem der physischen (weniger der psychischen) Belastbarkeit sowie ein durch v.a. degenerativ bedingte Krankheiten (Multimorbidität) beschleunigtes Altern verstanden wird.

Bei (durch natürliche Seneszenz bzw. schwere Komorbiditäten) sehr alten Patienten und/oder erwartbar geringem Therapiebedarf (z.B. monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz, Plasmozytom) ist eine Adjustierung der sonst üblichen Myelomdiagnostik gerechtfertigt. Bei allen anderen Patienten, egal welchen Lebensalters, ist die komplette Myelomdiagnostik bestehend aus Laboranalytik (u.a. Eiweißelektrophorese, Immunglobuline, Immunfixation, Freie-Leichtketten, Serumalbumin, Hämoglobin, Kreatinin, ß2-Mikroglobulin, Kalzium), Bildgebung (u.a. Osteo-CT), Organdiagnostik (Nierenfunktion, Elektrokardiogram, Echokardiografie, Lungenfunktion) und Zytogenetik (u.a. FISH-Analyse) der Untersuchungsstandard [36].

Auch in kürzlich durchgeführten klinischen Therapieoptimierungsstudien waren kalendarisch betagte und v.a. hochbetagte Patienten unterrepräsentiert [138]. Dennoch konnte in mehreren Interventions- sowie auch in einigen Registerstudien ein Nutzen neuer Therapeutika (insbesondere Proteasominhibitoren, Immunmodulatoren und Antikörper) gegenüber älteren Behandlungsoptionen auch bei kalendarisch älteren Myelompatienten demonstriert werden, wobei allerdings geringere Effektstärken als bei jüngeren Myelompatienten berichtet wurden [139]. Die dieser Beobachtung zugrundeliegenden Mechanismen erscheinen komplex und sowohl durch kalendarische Alterseffekte erklärbar (altersbedingt vorenthaltene moderne Behandlungsoptionen) als auch durch biologische Alterseffekte begründbar (seneszenz- und multimorbiditätsbedingt höhere Toxizitätsanfälligkeit - häufigere Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen bzw. -abbrüche – geringere Myelomkontrolle).

Für den Hochdosis- bzw. Transplantationskontext lässt sich aus den bislang verfügbaren Studien- und Registerdaten keine scharfe kalendarische Altersgrenze ableiten, ab der das Behandlungsmanöver nicht mehr erfolgreich durchführbar ist (Evidenz z.B. zusammengefasst bei [140], [141]). Für die Eignung zur Stammzelltransplantation scheint jedoch weniger das kalendarische Lebensalter, sondern vielmehr die biologische Verfassung eines Patienten entscheidend [36], [119], [140]. Auch kalendarisch beginnend betagte Myelompatienten können daher bei ausreichend „jungem“ biologischen Alter (d.h. sonst gesund, gute Organfunktion, gute physische Belastbarkeit) noch für eine Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation in Frage kommen. Für kalendarisch Hochbetagte liegen hierzu allerdings keine belastbaren Daten vor [142].

Hintergrund

Neben der Myelomdiagnose vorliegende, weitere Gesundheitsprobleme, d.h. Komorbidität einschließlich geriatrischer Syndrome, sind bei älteren Patienten häufiger als bei jüngeren Betroffenen [143]. Da das multiple Myelom dabei selbst vielgestaltige Endorganschäden sowie funktionelle Komplikationen bewirken kann (z.B. Anämie, Niereninsuffizienz, Sinterungsfrakturen des Achsenskelettes, Neuropathie, Schmerzen, Delir, Fatigue) kann die Abgrenzung, ob und inwieweit es sich um myelombedingte oder aber um myelomunabhängige Begleiterkrankungen bzw. -einschränkungen handelt, im Einzelfall schwierig oder sogar unmöglich, aber dennoch manchmal relevant für das einzuschlagende Behandlungskonzept sein (Therapieintensivierung vs. -deeskalation).

Unabhängig von der Kausalität ist das Vorhandensein bzw. ein größeres Ausmaß von Komorbidität (einschließlich geriatrischer Komorbidität) bei Myelompatienten mit schlechterer Therapieverträglichkeit und kürzerer Überlebenszeit assoziiert [144], [33], [36], [145], [146]. Einzelne altersassoziierte Komorbiditäten können zudem negativ mit Komponenten der Myelomtherapie interagieren und das Auftreten spezifischer adverser Ereignisse begünstigen. Eine systematische Erfassung, kausale Einordnung sowie prognostische und prädiktive Beurteilung der Komorbidität zum Zeitpunkt der Diagnose eines multiplen Myeloms, aber insbesondere bei Therapiebeginn, ist daher Teil zahlreicher internationaler bzw. nationaler Expertenkonsensus und wird dort nicht nur ausschließlich zur Entscheidung über eine Hochdosischemotherapiefähigkeit, sondern auch innerhalb der Gruppe von Patienten, welche für eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation nicht geeignet erscheinen, als wichtig erachtet [118], [119], [140], [147], [141].

Myelomspezifisch wurden verschiedene Scores bzw. Indizes entwickelt, um bei (insbesondere älteren, nicht transplantationsgeeigneten) Patienten mit einem multiplen Myelom deren Komorbidität prognostisch bzw. prädiktiv zu bewerten und damit die Vulnerabilität, d.h. das Risiko für adverse Ereignisse, einheitlicher zu beziffern [148], [149]. Zur Verwendung in Studien, aber auch in der Routineversorgung, als Werkzeuge propagiert wurden dabei insbesondere der International Myeloma Working Group Frailty Index (IMWG-FI) und der Revised Myeloma Comorbidity Index (R-MCI) [33], [150], [36]. Neben dem kalendarischen Alter berücksichtigen beide Scores das allgemeine Funktionsniveau (IMWG-FI: basale und instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens, R-MCI: Karnofsky Performance Status und Frailty) und das Ausmaß an Begleitkrankheiten (IMWG-FI: Charlson Comorbidity Index, R-MCI: Nieren- und Lungenerkrankung) (siehe Tabelle Aufbau myelomspezifischer Komorbiditätsindizes).

Mit beiden Scores gelingt eine individuelle Gruppierung in die Vulnerabilitätskategorie „fit“, „intermediate“ oder „frail“. Mittels R-MCI als vulnerabel identifizierte Myelompatienten haben ein erhöhtes Mortalitätsrisiko [36]. Für diesen Score wurden auch Assoziationen zur Therapieverträglichkeit bzw. -durchführbarkeit demonstriert. Ferner wurde gezeigt, dass das Ansprechen auf eine Myelomtherapie mit einer Verbesserung im R-MCI assoziiert ist. In aktuell laufenden Studien wird untersucht, ob dieser Score auch ein Assessment zur Therapieintensivierung bzw. –modifizierung im Behandlungsverlauf sein könnte [36], [151], [152], [153], [154]. Mittels IMWG-FI als vulnerabel identifizierte Myelompatienten haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten nicht-hämatologischer Toxizitäten und vorzeitiger Therapieabbrüche sowie für kürzere Progressionsfreiheit und Überlebenszeit [33]. In einer prospektiv-randomisierten Studie wurde jüngst der IMWG-FI gezielt als Einschlusskriterium mit dem Ziel einer Rekrutierung eines intermediär-fitten, also vulnerablen, Patientenkollektivs eingesetzt und ein Nutzen bei der Therapiesteuerung gezeigt [155].

Die Verwendung einer der beiden Scores wird inzwischen von verschiedenen Fachgesellschaften zur Prädiktion der Therapiefitness älterer Myelompatienten angeraten [36], [139], [119], [141]. Der R-MCI (6 Faktoren) ist dabei komfortabel über ein Homepage-Tool (http://www.myelomacomorbidityindex.org/de_calc.html) und etwas einfacher als der IMWG-FI (22 Faktoren) zu erheben. Zu beachten ist, dass es sich weder beim R-MCI noch beim IMWG-FI um vollständige geriatrische Assessments handelt. Kerndomänen eines geriatrischen Assessments wie Lokomotion, Nutrition, Kognition und Emotion werden mittels R-MCI und IMWG-FI nicht erfasst. Die zusätzliche Verwendung solcher funktioneller geriatrischer Assessment-Tools wird aber in aktuell laufenden Studien prospektiv untersucht. Beispielsweise waren in einer prospektiven Studie additiv zum R-MCI die Ergebnisse weiterer geriatrischer Assessments (Mini-Mental State Examination, Aktivitäten des täglichen Lebens, SF-12 zur Erfassung der körperlichen Lebensqualität) prädiktiv für das Gesamtüberleben von Myelompatienten, und es ließ sich mit Hilfe dieser insgesamt vier Scores ein myelomspezifisches, zeiteffektives geriatrisches Assessment durchführen, welches kognitive, affektive und lokomotorische Einschränkungen mit einschloss. Andere vorgeschlagene Scores zur Bezifferung von Komorbidität und Vulnerabilität speziell bei Myelompatienten sind z.B. Mayo Risk Score, UK Myeloma Research Alliance Risk Profile [148], [149].

Nicht innerhalb des spezifischen Myelomkontextes, aber allgemein bei älteren Tumorpatienten wird für die Versorgungsroutine von mehreren Fachgesellschaften ein geriatrisches Screening (z.B. G8) und - bei pathologischem Screening-Ergebnis - ein umfassenderes geriatrisches Assessment zur Erfassung von (geriatrischer) Komorbidität empfohlen [156], [157], [158]. Das geriatrische Assessment soll dabei neben einer Erfassung des Gesamtausmaßes an Begleiterkrankungen (z.B. mittels Charlson Comorbidity Index, Cumulative Illness Rating Scale) vor allem eine Registrierung kognitiver, affektiver, nutritiver sowie lokomotorischer Einschränkungen und Beeinträchtigungen der Autonomie umfassen (z.B. mittels Mini Mental State Exam, Geriatric Depression Scale, Mini Nutritional Assessment, Handgrip Strength, Timed-up&go Test, Walking Speed, Barthel Index oder anderen verfügbaren Standardwerkzeugen). Evidenzgrundlage für diese Empfehlung sind eine große Anzahl von Studien und Untersuchungen, in denen für ältere Patienten mit soliden oder hämatologischen Neoplasien gezeigt wurde, dass ein geriatrisches Screening bzw. Assessment häufig übersehene geriatrische Komorbidität und Probleme aufdecken kann (z.B. mildes kognitives Defizit, Depression, Mangelernährung, Sturzneigung, Inkontinenz) (z.B. [159]), eine verbesserte Abschätzung des Toxizität- und Mortalitätsrisiko erlaubt [160], [161], [162], [163] und das hämato-onkologische Behandlungsvorgehen sowie eine geriatrische Mitbehandlung beeinflussen kann [164]. Mittels geriatrischer Assessments erfasste Vulnerabilität und Risiken adverser Ereignisse werden dabei nicht als starre Größen, sondern durch geeignete supportive Maßnahmen als potentiell modifizierbar erachtet. Für ältere Tumorpatienten wurde deshalb ein (teambasiertes, multiprofessionelles) geriatrisches Management der mittels geriatrischen Assessments identifizierten geriatrischen Komorbidität vorgeschlagen (unter Verwendung von Standard-Cut-offs), um zu einer Outcome-Verbesserung beizutragen [165], [166], [167]. Ergebnisse aus dazu inzwischen aufgelegten, großen randomisiert-kontrollierten Studien liegen bislang allerdings weder für solide Tumoren noch für hämatologische Neoplasien allgemein oder myelomspezifisch vor.