7. Therapie – Peniskarzinom

Hintergrundinformationen: Zu Empfehlung 7.6 und 7.7

Imiquimod ist ein Imidazoquinolone und wirkt immunmodulatorisch. Es bindet sich an zelluläre Oberflächenrezeptoren (Toll-like Rezeptor 7) und aktiviert Makrophagen und die Ausschüttung verschiedener Zytokine. 5-Fluorouracil ist als Antimetabolit ein Chemotherapeutikum und hemmt die Thymidinsynthese.

Die Literatur zu Imiquimod besteht überwiegend aus Fallberichten und wenigen kleinen Fallserien. In einer systematischen Literaturrecherche zu Imiquimod wurden 29 Publikationen zur Therapie von Erythroplasie Queyrat, Morbus Bowen und CIS des Penis gefunden, davon 22 Fallberichte [152]. Die Autoren extrahierten daraus die Ergebnisse von 48 Patienten. Die Applikationsarten für 5%ige Imiquimod-Creme reichten von täglicher, zweitägiger bis ein- bis dreimal pro Woche, insgesamt von 10 Tagen bis zu 24 Monaten. Ein vollständiges Ansprechen erfolgte bei 30 Patienten. Vier Patienten sprachen teilweise und 14 Patienten nicht auf die Therapie an. Zwei Rezidive wurden während der Nachbearbeitungszeit (36 und 48 Monate) bei Patienten mit Erythroplasie Queyrat berichtet.

In einer Literaturübersicht zur Therapie von CIS der Vulva, des Penis oder der Anogenitalregion wurde für 27 Fälle von PeIN eine komplette Responserate von 78% aus den Fallberichten und Fallserien extrahiert [Mahto, M.,Nathan, M.,O'Mahony, C. 2010,#ID 228378].

Mit Imiquimod wurden verschiedene Hauttumoren und Präkanzerosen behandelt. Ein Ansprechen beim Morbus Bowen wurde in 50% der Fälle und für die Erythroplasie Queyrat in 100% beschrieben [154]. Imiquimod wird als 5%ige Salbe appliziert, verschiedene Applikationsarten sind beschrieben (von einmal bis zweimal täglich, an 3 Tagen/Woche, über mehrere Wochen je nach Wirksamkeit). Die Autoren errechneten eine Rate von Komplettremissionen von 50-80% [154].

In einer Serie von 10 Patienten mit CIS an der Glans, die mit Imiquimod und nachfolgender Laserablation behandelt worden waren, berichteten die Autoren über eine komplette Remission in 6 Fällen, die alle HPV-positiv gewesen waren [150].

Für die Applikation und Dosierung beider Substanzen sind keine Standards definiert oder verifiziert. Alnajjar et al. beschreiben die lokale Applikation für jeweils 12 Stunden alle 2 Tage über insgesamt 28 Tage (ein Zyklus) für beide Medikamente [148]. Die Behandlung führt zu einer teilweise schmerzhaften erosiven Entzündung und anschließender Heilung über mehrere Wochen. In der Serie von Alnajjar et al. (44 Patienten mit CIS) wurde 5-Fluorouracil (5-FU) als topische Erstlinien-Behandlung angewandt, dann bei 9 Patienten Imiquimod als Zweitlinien-Therapie. Insgesamt wurde eine komplette Remission nach topischer Therapie bei 57 % der Patienten beobachtet, nach 1-3 Zyklen 5-FU und gegebenenfalls nach Zweitlinien-Therapie mit Imiquimod. In 20 % der Patienten mit initial komplettem Response kam es innerhalb von 5 Monaten zu einem Lokalrezidiv [148].

Nach der Anwendung sind engmaschige Kontrolluntersuchungen notwendig [153]. Bei Tumorpersistenz oder Rezidiv nach topischer Anwendung ist eine Wiederholung mit diesen Verfahren nicht angeraten [155].

In Deutschland sind Imiquimod und 5-Fluorouracil jeweils für die topische Therapie von kleinen Basalzellkarzinomen und aktinischen Keratosen zugelassen, Imiquimod zusätzlich auch für die Behandlung von Condylomata acuminata. Es handelt sich bei der Therapie eines penilen CIS um eine „Off-Label“-Behandlung, die eine entsprechende Aufklärung erfordert.

Hintergrundinformationen: Zu Empfehlung 7.8 und 7.9

Die Lasertherapie kann zur Ablation oberflächlicher peniler Karzinome und peniler Präkanzerosen eingesetzt werden. Verschiedene medizinische Lasersysteme (CO2-, Nd:YAG- Ho:AG-, Tm:YAG-, KTP:YAG-, Argon- und Dioden-Laser) mit unterschiedlichen Wellenlängenbereichen und Gewebewirkungen stehen zur Verfügung. Die Wirkungen reichen von oberflächlicher Vaporisation und Karbonisation über tiefe Koagulation bis zu Photodisruption mit und ohne Koagulation.

Die Evidenz zur Lasertherapie beim Peniskarzinom besteht überwiegend aus retrospektiven Fallserien zur Therapie mit CO2- oder Nd:YAG-Lasern. Die berichteten Ergebnisse der Lasertherapie sind sehr heterogen und hängen von den behandelten T- Stadien und der Art des verwendeten Lasers ab.

CO2-Laserstrahlung (10600 nm) wird im Gewebe vollständig von Wasser energetisch absorbiert und verursacht oberflächliche Verdampfung und Verkohlung (Penetrationstiefe von 0,1 mm). Die schichtweise Verdampfung der Epithelschicht ist für die Therapie einer PeIN geeignet.

Der Nd:YAG-Laser (1064 nm) und der Diodenlaser (940 nm) verursachen Proteindenaturierung und eine energieabhängige Tiefenkoagulation des Gewebes (bis 10 mm). Damit ist die Therapie der PeIN und auch vonder Ta/T1-KarzinomenKarzinomemöglich. Thulium:YAG-Laser (2010 nm) führen zu einer Ablation und Koagulation (Eindringtiefe wenige Millimeter).

In einem systematischen Review von 18 Studien (n=101, 34 mit Lasertherapie behandelte Patienten) zur Lasertherapie der Erythroplasie Queyrat wurde eine komplette Remissionsrate von 97 % ermittelt, mit den besten Ergebnissen für die CO2-Lasertherapie [158].

In einer gemischten retrospektiven multizentrische Serie von 161 Patienten mit Lasertherapie (CO2 oder Nd:YAG) über alle behandelten Stadien (PeIN/Ta, T1a-b, T2) und Differenzierungsgrade wurden 5-Jahresraten an Lokalrezidiven von 50% für PeIN/Ta, 41% für T1a, 38% für T1b und 52% für T2 festgestellt [157].

Für den CO2-Laser wurde in einer retrospektiven Serie von 224 Patienten mit PeIN oder Ta Tumoren eine kumulative 10-Jahresrate an Lokalrezidiven von 15,7% bei PeIN, und 16-23% bei oberflächlich invasiven Karzinomen festgestellt [149]. In einer Serie von 47 Patienten mit PeIN und CO2-Laserablation wurde eine lokale Rezidivrate von 17% festgestellt [159].

Für den Nd:YAG-Laser wurden Lokalrezidivraten von 18 % (n=16) [160], 0 % für PeIN und 66 % für T1 (n=16) [161], 6 % bei PeIN und 10 % bei T1 (n=29) [162], 48 % bei PeIN-T2 Tumoren (n=44) [156] und 42 % bei PeIN-T2 Tumoren (n=54) [147] berichtet.

Über Kombinationstherapien liegen auch Daten vor. In einer Serie von 208 Patienten mit PeIN wurde eine signifikant niedrigere Rate an Lokalrezidiven gefunden, wenn die CO2- Lasertherapie mit topischem 5-FU, systemischem Interferon-α2a oder 5-FU und Interferon-α2a kombiniert wurde [163]. In einer prospektiven Fallserie wurden 67 Patienten (PeIN–T3) kombiniert mit CO2- und Nd:YAG-Laser behandelt. Die Lokalrezidivrate betrug 19 % (n=67), 2 Patienten verstarben tumorspezifisch [164].

Für den Thullium:YAG Laser gibt es eine Publikation (n=26, PeIN–T3). Die lokale Rezidivrate betrug 17,4% und 82,6% nahmen einen Monat nach der Therapie die sexuelle Funktion wieder auf [165].

Lokalrezidive nach ablativer Lasertherapie können gegebenenfalls erneut mit Lasertherapie behandelt werden. Spätrezidive nach Lasertherapie können auch nach fünf bis zehn Jahren auftreten. Deshalb sind langfristige Nachuntersuchungen notwendig.

Hintergrundinformationen: Zu Empfehlung 7.10

Die operative komplette Epithelabtragung der Glans (“Glans resurfacing“) ist eine relativ neue organerhaltende chirurgische Technik zur Therapie eines flächenhaft ausgedehnten CIS der Glans. Die Technik kann auch nach topischer medikamentöser Therapie oder oberflächlicher CO2-Lasertherapie bei Tumorpersistenz angewandt werden. Ein freies Hauttransplantat wird als Mesh-graft zur Glansdeckung benutzt [166]; [167].

In einer Serie mit 25 Patienten wurden positive Schnittränder in 12 Fällen beschrieben, sodass 7 Patienten nachoperiert wurden. Insgesamt lag die lokale Rezidivrate bei 4% [141]. Eine andere Serie beschrieb 12 Patienten ohne Lokalrezidiv [168]. O’Kelly et al. berichteten über 95% 1- Jahresrezidivfreiheit (n=19) und dass 81% der Patienten postoperativ über eine verbesserte Sexualfunktion berichteten [O'Kelly, F.,Lonergan, P.,Lundon, D.,Nason, G.,Sweeney, P.,Cullen, I.,Hegarty, P. 2017,#ID 228398]. Eine niedrige Lokalrezidivrate wurde auch von anderen Autoren festgestellt (4,5%, n=22, nur PeIN) [170].

Hintergrundinformationen: Zu Empfehlung 7.14

Die systematischen Reviews von Kamel et al. und Pompeo et al. untersuchten Möglichkeiten der organerhaltenen Operationsverfahren in Bezug auf verschiedene patientenrelevante Endpunkte [171], [172]. Sie ermittelten, dass gemäß dem Prinzip des möglichst weitgehenden Organerhalts die lokale Exzision kleiner Glanstumoren sinnvoll ist, was sich auch in einer höheren Patientenzufriedenheit widerspiegelt. Negative Schnittränder sind bezüglich des Auftretens von Rezidiven erforderlich.

Hintergrundtext: Zu Empfehlung 7.15

In den Tumorstadien T1 und T2 ist die Glansektomie in Kombination mit Glansrekonstruktion eine therapeutische Option.

In einer retrospektiven Serie mit 117 Patienten, die mit Glansektomie und Glansrekonstruktion behandelt worden waren, wurden bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten 12,8% Lokalrezidive beobachtet. Die univariate Regressionsanalyse ergab, dass perineurale Invasion, Carcinoma in situ, positive Schnittränder in der definitiven Histologie und die Grad 3-Differenzierung signifikante prädiktive Faktoren für das Auftreten eines Lokalrezidivs waren. Basierend auf der Kaplan-Meier-Analyse wurde eine Risikostratifizierung für das Auftreten eines Lokalrezidivs vorgenommen. Die drei Risikogruppen waren: niedriges Risiko bei 0-1 Risikofaktor (Referenzgruppe), intermediäres Risiko (2-3 Risikofaktoren, HR 13,9 (95% KI 1,81-107,04) und hohes Risiko (alle 4 Risikofaktoren) HR 34,2 (95% KI: 3,07-381,8) [173].

In einer Serie von 72 Patienten mit Glansektomie und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten wurden 4% Lokalrezidive beobachtet [175].

Tang et al. berichteten eine retrospektive Multicenteranalyse zur Glansektomie mit 410 Patienten. Im Stadium ≤ T1 betrug das rezidivfreie Überleben nach einem Jahr 100%, nach zwei Jahren 96% und nach fünf Jahren 81%. Die entsprechenden Werte bei T2- Tumoren waren 96%, 95% und 81% [176].

In einer Serie von 172 Patienten mit Glansektomie und Rekonstruktion wurden bei einer Nachbeobachtung von im Median 41 Monaten 9,3% Lokalrezidive beobachtet, 10,7% der Patienten verstarben am Peniskarzinom und 9% der Patienten brauchten Re-Operationen aufgrund von Komplikationen (Re-Grafting, Meatusstenosen) [174].

Die Glansrekonstruktion kann mit freien Hauttransplantaten, üblicherweise als "split thickness" Transplantat durchgeführt werden. Ein "Meshing" wird von den meisten Autoren empfohlen. Alternativ kann auch die Mundschleimhaut verwendet werden.

Hintergrundinformationen: Zu Empfehlung 7.16

Ist eine operative Therapie vorgesehen und es kommen organschonendere Verfahren nicht in Betracht, kann eine Penisteilamputation vorgenommen werden.

Grundsätzlich sind die lokalen Rezidivraten bei T1/T2-Tumoren nach Penisteilamputation niedriger als nach Glansektomie oder anderen peniserhaltenden Operationen [Ficarra, V.,D'Amico, A.,Cavalleri, S.,Zanon, G.,Mofferdin, A.,Schiavone, D.,Malossini, G.,Mobilio, G. 1999,#ID 228406]; [133]; [178]; [179]; [180].

Leijte et al. ermittelten in einer Kohorte von 700 Patienten im T1/T2-Stadium nach peniserhaltender Therapie ein Lokalrezidiv in 27,7% der Fälle, nach amputativer Chirurgie in 5,3% der Fälle [133].

In einer 203 Patienten umfassenden Studie gaben Veeratterapillay et al. bei einem medianen Beobachtungszeitraum von 61 Monaten nach organerhaltenden Techniken lokale Rezidivraten von 18% gegenüber 4% nach amputativer Chirurgie an [180].

Lont et al. erfassten die onkologische Sicherheit von organerhaltenden vs. amputativen Therapien bei T1/T2-Tumoren bei 257 Patienten mit einem medianen Beobachtungszeitraum von 106 Monaten. Nach organerhaltender Therapie wurden lokale Rezidivraten in 31% bei T1- und in 37% bei T2-Tumoren festgestellt. Bei negativem Schnittrand waren die lokalen Rezidivraten mit 22% deutlich geringer als bei positiven Absetzungsrändern (42%). Nach der Penisteilamputation bei T1 lag die lokale Rezidivrate bei 0% und bei T2 bei 11%. Die Autoren errechneten die Wahrscheinlichkeit für ein rezidivfreies 5- Jahres-Überleben mit 63% nach organerhaltenden im Vergleich zu 88% nach amputativen Therapien (p=0,0001) [178].

Hintergrundtext: Zu den Empfehlungen 7.17 und 7.18

Wurde früher die Einhaltung eines Resektionsabstandes von 2 cm beim Peniskarzinom propagiert, so wird jetzt ein wenige Millimeter messender Resektionsabstand als onkologisch sicher erachtet, da zahlreiche Studien eine niedrige Lokalrezidivrate nach organerhaltender Operation belegen. Außerdem können Lokalrezidive erneut kurativ mit guten Erfolgsaussichten behandelt werden, ohne dass das tumorspezifische Überleben dadurch wesentlich beeinträchtigt wird [133]; [178].

Die Tumordifferenzierung und das Tumorstadium sind von Bedeutung für die Bemessung des Resektionsrandes.

Agrawal et al. analysierten bei 63 operativ behandelten T2-Patienten die mikroskopische Ausbreitung des Tumors über die makroskopische Tumorgrenze hinaus. Keiner der Grad 1 oder 2 Tumoren ging mehr als 10 mm über die makroskopische Tumorgrenze hinaus, 3/12 Grad 3 Tumoren waren bei 10 mm positiv, aber keiner über 15 mm hinaus und es gab keinen Fall diskontinuierlicher Ausbreitung. Die Autoren folgerten, dass die Breite des Sicherheitsabstandes anhand des Differenzierungsgrades festgelegt werden müsse [183].

Philippou et al. ermittelten Rezidivraten bei invasiven Peniskarzinomen nach Zirkumzision, lokaler Exzision, Glansektomie und distaler Korporektomie. Der durchschnittliche Schnittrand lag bei 5,23 mm im gesunden Gewebe. Bei einer Nachbeobachtung von durchschnittlich 43 Monaten entwickelten nach R0-Resektion 6,8% der T1- und 10,3% der T2-Patienten Lokalrezidive. Die Rezidivrate war umso niedriger, je besser das Grading gewesen war [134].

Die Breite des negativen Schnittrandes ist kein prädiktiver Faktor für ein Lokalrezidiv und ist mit wenigen Millimetern ausreichend.

Gunia et al. untersuchten bei 87 Patienten die negative Schnittrandbreite, diese betrug im Mittel 18 mm. In multivariater Analyse war die negative Schnittrandbreite kein signifikanter prädiktiver Faktor für das tumorfreie Überleben [181]. Minhas et al. untersuchten 51 Patienten mit organerhaltender Operation oder Teilamputation mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten. Von 102 untersuchten Schnitträndern betrugen 48% weniger als 10 mm und 92% weniger als 20 mm. 3 Patienten (6%) hatten positive Schnittränder und wurden nachreseziert. 4% entwickelten ein Lokalrezidiv und wurden mit Teilamputation nachbehandelt. Die Autoren folgerten, dass wenige Millimeter als negative Schnittränder ausreichen [132].

Auch bei nur einem Millimeter Schnittrandbreite ist die Rate an Lokalrezidiven bei organerhaltender Operation niedrig, zumal eine embolische Verschleppung innerhalb des Corpus cavernosums ein Lokalrezidiv vortäuschen kann.

In einer Serie von 332 Patienten mit organerhaltender operativer Therapie und negativen Schnitträndern traten Lokalrezidive bei 7,6% der Patienten auf. Bei 64% der Patienten waren die Schnittränder < 5 mm gewesen, bei 16% < 1 mm. Insgesamt hatten 4% der Patienten echte Lokalrezidive, bei 2,4% wurde das Rezidiv in der Referenzpathologie als metachroner Zweittumor klassifiziert. Von den echten Lokalrezidiven wurden etwa die Hälfte als embolische Tumorverschleppung und die andere Hälfte als okkultes lokales Residuum angesehen. Signifikante Risikofaktoren für ein Lokalrezidiv waren Befall des Corpus cavernosum und lymphovaskuläre Invasion. In multivariater Analyse war das Ausmaß des negativen Schnittrandes kein signifikanter prädiktiver Faktor für das Auftreten eines Lokalrezidivs, obwohl das Risiko bei einem negative Schnittrand von < 1 mm signifikant höher war als bei einem > 1 mm (p < 0,001) [182].

Drei systematische Reviews zur Frage nach der Weite des negativen Schnittrandes wurden gefunden [140]; [171]; [172]. Alle drei Arbeiten wurden in der Qualitätsbewertung mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für einen Bias bewertet (evaluiert mit der „ROBIS“-Klassifikation).

Alle drei systematischen Reviews kamen zu dem Ergebnis, dass es keine Evidenz für die Notwendigkeit eines 2 cm Sicherheitsabstandes gibt und dementsprechend geringere tumorfreie Schnittränder anzustreben sind.

Pompeo et al. analysierten Studien, die partielle Amputationen, Glansektomien, Mohs- Chirurgie und Laserablation bei Peniskarzinomen beinhalteten. Sie empfahlen eine Verringerung des Resektionsrandes auf unter 1 cm bei T1-Tumoren. Da peniserhaltende Operationstechniken ein zufriedenstellendes onkologisches Ergebnis und bessere kosmetische Resultate lieferten, werden diese von den Autoren für T1 und kleine distale T2 Tumoren empfohlen [172].

Kamel et al. analysierten 50 Arbeiten bezüglich organerhaltender Chirurgie mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Monaten. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass ein 5 mm messender Resektionsabstand bei Vorliegen eines negativen intraoperativen Gefrierschnittes ausreichend ist [171].

Hintergrundinformationen: Zu den Empfehlungen 7.19 bis 7.21 und zu Statement 7.20

Eine lokale Strahlentherapie stellt bei T1- und T2-Tumoren der Glans eine organerhaltende Alternative zu Lasertherapie, Lokalexzision oder Glansektomie dar. Technisch sind perkutane Strahlentherapie oder Brachytherapie möglich. Für die Brachytherapie werden überwiegend bessere Ergebnisse berichtet als für die perkutane Strahlentherapie, sodass die meisten neueren Publikationen über Ergebnisse verschiedener Formen der Brachytherapie berichten (low-dose-rate (LDR), pulsed-dose- rate (PDR), high-dose-rate (HDR)).

Für die Strahlentherapie sind deutlich weniger Daten verfügbar als für die operativen Therapieverfahren. Die Bestrahlungstechniken sind komplex und Expertisen für diese Techniken liegen international nur in sehr wenigen Zentren vor. Zudem wird die überwiegende Mehrzahl der Peniskarzinome (95,8%) operativ behandelt [187].

Argumente für die Anwendung von lokaler Strahlentherapie sind, dass Plattenepithelkarzinome grundsätzlich strahlensensibel sind, dass ein Organerhalt möglich ist und dass bei Versagen der Strahlentherapie eine operative Salvagetherapie durchgeführt werden kann. Postuliert wird auch, dass neben dem Organerhalt auch ein Erhalt der sexuellen Funktion möglich sei. Letzteres ist langfristig nicht belegt.

Lokale Strahlentherapie verursacht Strahlendermatitis in der Behandlungsregion, die mit lokaler Therapie nach mehreren Wochen ausheilt. Eine Tumorregression erfolgt meist nach 1-2 Wochen unter Zurücklassen eines Ulkus. Häufige Nebenwirkungen sind Meatusstenosen (4-43%), Teleangiektasien (48%), Atrophie der Glans (17%), ausgeprägte Fibrosen und Gewebenekrosen (14-23%) [188].

In einer größeren Serie mit 69 Patienten, überwiegend mit T1- und T2-Tumoren bis 4 cm Größe (56% T1, 33% T2, 8% T3, 3% Tx), wurde für die Brachytherapie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von vier Jahren ein tumorspezifisches aktuarisches 10-Jahres-Überleben von 83,6% beobachtet. Der Peniserhalt betrug 88% nach 5 Jahren und 67% nach 10 Jahren. Die Nekroserate lag bei 12%, die urethrale Stenoserate bei 9% [189].

In einer anderen Brachytherapie-Serie mit 14 Patienten mit T1 oder T2-Tumoren (1,5-4 cm Größe) und einer kurzen medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten wurde Grad III Hauttoxizität bei allen Patienten beobachtet, jedoch keine Nekrosen oder urethralen Stenosen. Die Peniserhaltungsrate betrug 93%. Ausreichende sexuelle Funktion wurde für 10 von 14 Patienten berichtet [190].

In einer anderen Brachytherapie-Serie mit 76 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76 Monaten wurden 28,9% Lokalrezidive bzw. Tumorpersistenz beobachtet sowie regionäre Lymphknotenrezidive in 23,7%. Nach 5 und 10 Jahren betrug das tumorspezifische Überleben 85,0% bzw. 77,8% und die lokale Kontrollrate jeweils 65,6%. Die Peniserhaltrate entsprach nach 5 Jahren 69,5% bzw. nach 10 Jahren 66,9% [191].

Die Tumorgröße scheint bei der Patientenselektion eine wichtige Rolle zu spielen: In einer Auswertung von 144 Patienten waren eine Tumorgröße > 4 cm bzw. eine große Belegungslänge mit der Brachytherapiequelle signifikante Faktoren für ein lokales Rezidiv [192].

In einer Metaanalyse der bis 2012 publizierten Fallserien wurden die onkologischen Ergebnisse der amputativen operativen Therapie mit der der Brachytherapie verglichen [184]. Dabei war nach fünf Jahren die lokale Kontrollrate der operativen Therapie mit 84% signifikant besser als nach der Brachytherapie mit 79% (Odds Ratio = 1,45 (1,09-1,92, p = 0,009)). Der Peniserhalt lag bei der Brachytherapie nach fünf Jahren bei 74%. Kein Unterschied in der lokalen Kontrollrate bestand in der Subgruppe mit frühen Stadien (AJCC Stadien I/II) mit 86% vs. 84% [184].

In einer zweiten Metaanalyse der bis 2016 publizierten Daten fanden die Autoren ebenfalls eine bessere lokale Kontrollrate für die operative Therapie (85% vs. 80%, Odds Ratio = 0,72, 95% KI 0,58-0,90), sowie eine bessere krankheitsfreie Progressionsrate (77% vs. 72%, Odds Ratio = 0,77, 95% KI 0,63-0,93) [193]. In beiden Metaanalysen fand sich kein Unterschied im Gesamtüberleben.

Die Datenlage für die perkutane Strahlentherapie ist deutlich schlechter. Für den Vergleich zwischen perkutaner Radiotherapie und operativer Behandlung liegen überwiegend ältere Fallserien vor. El-Demiry et al. berichteten über 80 Patienten, die entweder mit perkutaner Strahlentherapie, mit Iridiummould-Brachytherapie oder mit Penisteilamputation behandelt wurden. Bei T1-Patienten betrug die lokale und regionäre Rezidivrate bei Teilamputation 29%, bei Iridiummould-Brachytherapie 21,7% und bei externer Strahlentherapie 70%, ohne Unterschiede in der 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate [194]. In einer Serie von 29 Patienten, die entweder lokale Strahlentherapie oder Zirkumzision bzw. lokale Exzision als operative Therapie erhielten, betrug die lokale Kontrollrate nach Operation 88% und nach Bestrahlung 75% [185]. Modig et al. kombinierten externe Strahlentherapie mit Bleomycin und verglichen dies mit Patienten mit rein operativer Therapie (25 vs.19). Bei N0- Patienten waren die lokalen Kontrollraten gleich [195]. Zouhair et al. verglichen Patienten, die mit Operation und adjuvanter Strahlentherapie oder mit Strahlentherapie allein behandelt worden waren (16 vs. 23). Die lokale Kontrollrate lag nach operativer Therapie bei 81% und nach alleiniger Strahlentherapie bei 41%. Die Wahrscheinlichkeit des Peniserhalts lag bei der externen Strahlentherapiegruppe nach fünf Jahren bei nur 36% [186].

Ozsahin et al, verglichen ebenfalls Patienten, die mittels Operation (gegebenenfalls mit adjuvanter Radiotherapie) oder mit perkutaner Strahlentherapie allein behandelt worden waren (n=60, davon 45 nur operativ, 51 mit Strahlentherapie, davon 29 als definitive und 22 als adjuvante Strahlentherapie). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 62 Monaten betrug die lokale Rezidivrate 13% nach Operation und 56% nach alleiniger Strahlentherapie. (p=0.0008). Die 5- und 10-Jahreswahrscheinlichkeit des Peniserhalts betrug nach definitiver Radiotherapie 43% bzw. 26%. Ein Unterschied im Gesamtüberleben bestand nicht [196].

Hintergrundinformationen: Zu den Empfehlungen 7.29 und 7.30

Weder bildgebende Verfahren wie Sonografie, Computer- oder Magnetresonanztomografie noch die Positronenemissionstomografie oder deren Kombination können bislang zuverlässig klinisch okkulte Metastasen in Peniskarzinom- Patienten mit klinisch unauffälligen/nicht palpablen Leistenlymphknoten ausschließen [199]; [200]; [126].

Eine Strategie der klinischen Überwachung birgt das Risiko einer deutlich erhöhten tumorspezifischen Mortalität. Das Langzeitüberleben verringerte sich in zwei unabhängigen Studien von ca. 90% auf unter 40%, wenn inguinale Lymphknotenmetastasen erst später im klinisch evidentem und nicht im okkulten Stadium entfernt worden waren [201]; [202].

Zu dieser Patientengruppe gehören Patienten mit verrukösen Karzinomen (pTa) sowie Patienten mit einem gut differenzierten beginnend invasiven Karzinom (pT1G1). Die Patienten sind über das Risiko eines falschen histologischen Gradings und damit einer falschen Zuordnung in eine niedrige Risikogruppe zu informieren (siehe Kapitel 4.4.1 Grading). Eine klinischen Überwachung für Patienten mit einem Tumorstadium ≥ pT1G2 soll nicht durchgeführt werden [115]; [117].

Der Stellenwert der Ultraschalldiagnostik im Rahmen der klinischen Überwachung der Leistenlymphknoten bei Peniskarzinom-Patienten mit nicht palpablen Lymphknoten ist bisher nicht systematisch untersucht. Eine monozentrische Studie konnte jedoch zeigen, dass bereits nicht palpable Lymphknotenrezidive über eine ultraschallgesteuerte Feinnadelaspirationszytologie diagnostiziert werden können [203].

Hintergrundinformationen: Zu Statement 7.31

Die SDSNB stellt neben der MIL eine der beiden Optionen für ein chirurgisches Lymphknotenstaging für Peniskarzinom-Patienten mit nicht palpablen Leistenlymphknoten dar [204]. Die Sentinel-Lymphknoten (Schildwächter-Lymphknoten)-Markierung konnte für Patienten mit Melanom sowie für Patientinnen mit Mammakarzinom zur sicheren Auffindung von Lymphknotenmetastasen etabliert werden. Für das Peniskarzinom konnte die Methodik in Zentren mit einer Falsch-negativ-Rate von 5-10% in größeren Patientenkollektiven als reproduzierbare sichere Untersuchung in Studien ebenfalls etabliert werden [205]; [206]; [207]; [208]; [Perdona, S.,Autorino, R.,De Sio, M.,Di Lorenzo, G.,Gallo, L.,Damiano, R.,D'Armiento, M.,Gallo, A. 2005,#ID 228440].

Der Anspruch an diese Methode ist vergleichsweise hoch und erfordert ein interdisziplinäres Team bestehend aus Nuklearmedizin, Urologie und Pathologie mit entsprechender Expertise und technischer Ausrüstung.

In einer Metaanalyse, bestehend aus 27 Studien mit Peniskarzinom-Patienten mit ausschließlich nicht-palpablen Leistenlymphknoten, wurde eine gepoolte Sensitivität der Radiokolloid-basierten Sentinel-Lymphknotendiagnostik von 88% (95% KI 84-90%) und ein negativer Vorhersagewert dieses Verfahrens von 99% (95% KI 88-99%) berechnet [204].

Eine mögliche Verbesserung der Methode kann mit einer zusätzlichen Ultraschalluntersuchung und gezielter Punktion von auffälligen Lymphknoten erzielt werden. Diese sollte durch einen erfahrenen Untersucher durchgeführt werden. Eine Metaanalyse zeigte, dass präoperative Ultraschalluntersuchungen in Verbindung mit Feinnadelaspirationszytologien bei auffälligem, sonografischem Befund, eine intraoperative Exploration der Leisten, die Anwendung von immunhistochemischen Verfahren bei der histopathologischen Aufarbeitung der Sentinel-Lymphknoten und weitreichende Erfahrung auf dem Gebiet der Sentinel-Lymphknotendiagnostik die Sensitivität günstig beeinflussen. Eine große, monozentrische Studie [121] mit 264 Patienten zeigte im Rahmen eines standardisierten Protokolls eine Falsch- negativ-Rate pro Patient von 6%, eine Sensitivität von 94% sowie eine Morbiditätsrate von 7,6% bei Kombination der Sentinel-Lymphknotendiagnostik mit Ultraschalluntersuchungen und Feinnadelbiopsie.

Die Falsch-negativ-Rate der modifizierten inguinalen Lymphadenektomie ist bisher nicht bekannt [103].

Experimentelle Hybrid-Tracer erleichtern visuell die intraoperative Detektion der radioaktiv markierten Sentinel-Lymphknoten und erhöhen so deren Detektionsrate [210].

Hintergrundinformation: Zu Statement 7.32

Das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen ist der wichtigste Prognosefaktor für Patienten mit einem Peniskarzinom. Werden lokalisierte Lymphknotenmetastasen frühzeitig entdeckt und entfernt, ist eine Heilung möglich. Somit ist eine frühzeitige Detektion von Lymphknotenmetastasen wichtig, um das Überleben von Patienten mit einem Peniskarzinom zu sichern.

Zirka 80-90% aller Patienten mit einem Peniskarzinom haben bei Diagnose einen unauffälligen inguinalen Tastbefund. Von diesen Patienten haben jedoch bis zu 30% okkulte Metastasen, die durch eine Tastuntersuchung nicht detektierbar sind [113]. Die Sensitivität nicht-invasiver bildgebender Staging-Methoden ist unzureichend, um Mikrometastasen bei Patienten mit nicht-tastbaren inguinalen Lymphknoten sicher zu diagnostizieren [103]; [211]. Lymphknotenmetastasen treten in Abhängigkeit vom T-Stadium, dem Tumorgrad und dem Vorhandensein einer lymphovaskulären Invasion auf [134]. Risikoadaptiert ist daher ein invasives Lymphknotenstaging bei Patienten mit einem hohen Tumorgrad (G3 und G4), einem T1-Stadium mit lymphovaskulärer Invasion (T1b) und bei Patienten mit T2-T4-Stadium zu empfehlen (siehe Kapitel 6 Diagnostik und Stadiendiagnose).

Die frühzeitige inguinale Lymphadenektomie bei Patienten mit negativem Leisten- Tastbefund hat einen therapeutischen Benefit und ist einer Lymphadenektomie, die erst bei Auftreten von inguinalen Metastasen durchgeführt wird, prognostisch klar überlegen [201]; [202]; [212]. Daher wird bei Patienten mit unauffälliger Leistenpalpation ein invasives Lymphknotenstaging bei oben genannten Risikoprofil empfohlen [103].

Die MIL ist der Standardeingriff für ein invasives Lymphknotenstaging [103] - insbesondere im Falle des Fehlens von entsprechenden Erfahrungen mit der DSNB. Ziel der MIL ist es, zumindest die Lymphknoten der beiden superioren und der zentralen Daseler Zonen (Zone I, II und V) zu entfernen, und somit ein invasives Lymphknotenstaging mit großer diagnostischer Sicherheit bei verringerter Morbidität im Vergleich zur radikalen inguinalen Lymphadenektomie zu gewährleisten [131].

Die anatomischen Grenzen für eine MIL werden kranial durch das Ligamentum inguinale, medial durch den M. adductor longus, lateral durch die laterale Kante der A. femoralis und kaudal durch das kaudale Ende der Fossa ovalis bestimmt. In der Tiefe bildet die Fascia lata die Begrenzung des Resektionsfeldes.

Hintergrundinformationen: Zu den Empfehlungen 7.33 bis 7.34

Der Vorteil der MIL liegt in einer geringeren Morbidität im Vergleich zur radikalen inguinalen Lymphadenektomie [118]. Die kleinere Hautinzision, die limitierte Resektion, der Erhalt der V. saphena magna und der Blutversorgung der Hautlappen unter der Inzision resultieren in einer Reduktion von Hautkomplikationen (Hautnekrosen, Wundinfekte) sowie einer geringeren Beeinträchtigung des lokalen Lymphabflusses (Bein-, Skrotal- und Genitalödem) und seltenerem Auftreten von postoperativen Lymphozelen [213]; [214].

Durch die limitierte Resektion sind auch bei der MIL falsch negative Ergebnisse möglich. Eine genaue Falsch-negativ-Rate lässt sich jedoch nicht beziffern (Hakenberg et al, 2018). In Fallserien nach MIL sind Lymphknotenrezidive in der Leiste zwischen 0-15% beschrieben [211].

Das resezierte Gewebe sollte intraoperativ nur im Falle von auffällig veränderten Lymphknoten mit einer Schnellschnittuntersuchung histologisch untersucht werden. Im Falle einer positiven Schnellschnittuntersuchung ist eine RIL durchzuführen (siehe Kapitel 7.2.2.1 Radikale inguinale Lymphadenektomie).

Bei klinisch unauffälligen Lymphknoten soll im Rahmen von MIL oder DSNB keine Schnellschnittuntersuchung erfolgen, da sich bei Durchführung von Schnellschnittuntersuchungen die Gefahr eines Übersehens von Mikrometastasen in der definitiven Histologie erhöht.

Zirka 20% aller Patienten mit Peniskarzinom haben tastbare vergrößerte inguinale Lymphknoten bei der Diagnose. In etwa 75% dieser Patienten liegen der Lymphknotenvergrößerung Metastasen zugrunde [215]. Entwickeln sich bei Patienten unter klinischer Überwachung im Verlauf vergrößerte Leistenlymphknoten, sind diese praktisch immer durch Metastasen bedingt [216].

Da bei palpablen inguinalen Lymphknoten die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen sehr hoch ist, sollte bei diesen Patienten immer eine inguinale Lymphadenektomie als lokales chirurgisches Staging erfolgen [217]. Diese kann primär als Exzisionsbiopsie oder MIL durchgeführt werden (siehe Kapitel 7.2.1.3 Diagnostische inguinale Lymphadenektomie). Bei intraoperativem Nachweis von Lymphknoten-Metastasen in der Schnellschnittuntersuchung sollte allerdings in der gleichen Sitzung eine ipsilaterale radikale inguinale Lymphadenektomie (RIL) durchgeführt werden [131].

Die Resektionsgrenzen der RIL sind durch das Ligamentum inguinale und den Samenstrang (superior), den M. adductor longus (medial), den M. Sartorius (lateral) und am Boden durch den M. pectineus bestimmt. Bei der RIL werden sowohl die oberflächlichen und tiefen inguinalen Lymphknoten reseziert und die V. saphena magna am Übergang zur V. femoralis ligiert. Eine Transposition des M. sartorius über die freiliegenden Femoralgefäße nach erfolgter Lymphadenektomie wird nicht empfohlen [103].

Je nach Resektionstemplate (RIL, MIL) und Operationstechnik werden in der Literatur unterschiedliche Angaben über die mittlere bzw. mediane Anzahl der zu entfernenden Lymphknoten gemacht. In den verschiedenen Serien wurden pro Leiste zwischen 7 und 13 Lymphknoten reseziert [218]; [214]; [219]; [220]; [221]; [222]; [223].

Es konnte in mehreren Untersuchungen festgestellt werden, dass die Anzahl der resezierten Lymphknoten einen unabhängigen Prognosefaktor für Patienten mit einem Peniskarzinom darstellt. Eine resezierte Gesamtlymphknotenzahl größer als 15-16 bzw. eine resezierte Lymphknotenzahl > 8 pro Leiste war in den retrospektiven Analysen mit einem signifikant besseren karzinomspezifischen Überleben und Gesamtüberleben assoziiert [222]; [224]; [225].

Bei Patienten mit positiven Lymphknoten wurde die Lymphknotendichte als weiteres Prognosekriterium untersucht. Hier konnte gezeigt werden, dass eine metastatische Lymphknotendichte von weniger als 15-22% mit einem signifikant besseren rezidivfreien, krankheitsspezifischen sowie Gesamtüberleben verbunden ist [226]; [224]; [227]. Größere prospektive Validierungsstudien sind notwendig, um die Lymphknotenzahl und die Lymphknotendichte als unabhängige Prognosefaktoren zu bestätigen.

Die RIL ist mit einer relevanten Morbidität assoziiert. Bei bis zu 80% aller Patienten treten Kurz- oder Langzeitkomplikationen nach inguinaler Lymphadenektomie auf [118]; [119]; [228]. Hier sind insbesondere Hämatome, Lymphozelen, Wundinfektionen, Hautnekrosen, Wundheilungsstörungen, Ödeme der unteren Extremität und des Genitales sowie Thrombosen der unteren Extremität und Lungenembolien zu nennen [229]; [221]. Trotz der hohen Komplikationsrate sollte auf eine RIL nicht verzichtet werden, wenn diese indiziert ist, da sie kurativ und somit prognosebestimmend sein kann [230]. Jüngere Serien zeigen eine deutlich geringere Morbidität der RIL mit Komplikationsraten um 25% [231]; [232].

In den publizierten Serien zu Komplikationen nach inguinaler Lymphadenektomie waren das Tumorstadium, das Alter der Patienten, die Durchführung einer Sartorius Transposition, der Body Mass Index, die Anzahl entfernter Lymphknoten und eine Operation vor dem Jahr 2008 unabhängige Prädiktoren für postoperative Komplikationen [221]; [228]. Zur Vermeidung von Komplikationen können die intravenöse Antibiotikaprophylaxe, Wunddrainagen, Anwendung von Klips und Ligaturen zum Verschluss von Lymphgefäßen und inguinale Druckverbände empfohlen werden [233]; [131]; [234]. In einer randomisierten kontrollierten Studie konnte ein Benefit von Klasse II-Kompressionsstrümpfen zur Prophylaxe von Lymphödemen der unteren Extremität nicht nachgewiesen werden [228]. Die postoperative Gabe von niedrigmolekularem Heparin kann das Auftreten von Thrombosen und Embolien verringern [235].

Um die Komplikationsrate der offenen RIL weiter zu reduzieren, wurden in den letzten Jahren minimalinvasive Operationstechniken erprobt und evaluiert. Sowohl videoendoskopische als auch die Roboter-assistierte inguinale Lymphadenektomien können dabei zur Anwendung kommen. In Einzelserien konnte gezeigt werden, dass die Eingriffe sicher durchgeführt werden können. Bei vergleichbarer Anzahl resezierter Lymphknoten konnten im Vergleich zur offenen Operation geringere Komplikationsraten mit kurzfristig vergleichbaren onkologischen Ergebnissen erzielt werden [236]; [223]; [237]; [238]; [239].

Hintergrundinformationen: Zu Empfehlung 7.36

Bei Patienten mit positiven inguinalen Lymphknoten besteht auch die Wahrscheinlichkeit des Befalls der pelvinen Lymphknoten. Das Vorliegen von iliakalen Lymphknotenmetastasen verschlechtert die Prognose der Patienten deutlich: die 5- Jahres-Überlebensrate beträgt nur 33% mit gegenüber 71% ohne Befall der pelvinen Lymphknoten [240]. Die Wahrscheinlichkeit des pelvinen Befalls steigt mit dem Ausmaß der inguinalen Metastasierung [114]. Die Indikation zur ipsilateralen pelvinen Lymphadenektomie besteht daher bei Vorliegen von zwei befallenen inguinalen Lymphknoten (oder mehr) und auch bei kapselüberschreitendem Befall nur eines Lymphknotens. Der pelvine Eingriff kann ein- oder zweizeitig zur inguinalen Lymphadenektomie erfolgen.

Hintergrundinformationen: Zu den Empfehlungen 7.37-7.40

Es gibt keine randomisierten Studien, die den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie belegen. Aber in Anlehnung an die vorhandenen Daten aus retrospektiv untersuchten Serien scheint es in Anbetracht der schlechten Prognose sinnvoll, Patienten mit Hochrisikoprofilen adjuvant zytostatisch zu behandeln. Eine adjuvante Chemotherapie ist allen Patienten mit einer ausgedehnten inguinalen Lymphknotenmetastasierung anzubieten. Die bisherige Datenlage ließ nur eine Empfehlung für Patienten mit einem pN2/pN3-Status zu [241]; [248]; [242]. Aufgrund aktueller Fallberichte ist jedoch auch bei Patienten mit einer pN1-Situation eine adjuvante Chemotherapie möglich, insbesondere wenn es sich um aggressive Peniskarzinome (Grading G3/G4) handelt.

In der bereits älteren italienischen Arbeit von Pizzocaro et al. erfolgte ein retrospektiver Vergleich von 12 Patienten, wobei die adjuvante Therapie aus zwölfmaliger wöchentlicher Gabe von Methotrexat, Vincristin und Bleomycin bestand und eine deutliche Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens im Vergleich zu einer historischen Kontrolle erbrachte [241]. In einer weiteren Studie wurde eine Kombinationstherapie aus 5-Fluoruracil (5-FU) und Cisplatin gegeben, die durch Paclitaxel oder Docetaxel ergänzt wurde. Dadurch verringerte sich die Toxizität bei besserer Wirksamkeit. Es wurden 19 Patienten im Anschluss an die Operation eines Peniskarzinoms im Stadium pN2-3 mit 3-4 Zyklen Taxan, Cisplatin und 5-FU (T-PF) behandelt. Das krankheitsfreie Überleben betrug nach einer medianen Beobachtungsdauer von 42 Monaten 52,6% [243]. Aufgrund der der aktuellen Datenlage sollte somit eine Chemotherapie mit der Kombination Cisplatin, Paclitaxel und 5-FU erfolgen [243].

Sharma et al. berichten von 141 Patienten aus vier Zentren, von denen 84 die Einschlusskriterien mit positiven pelvinen Lymphknoten erfüllten. 36 (43%) Patienten erhielten eine adjuvante Chemotherapie. Dies waren häufiger jüngere Patienten mit weniger aggressiven Tumoren. Sie erhielten seltener eine adjuvante Strahlentherapie, hatten seltener beidseitige Lymphome und häufiger eine extranodale Ausbreitung. Das geschätzte Überleben bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten betrug 21,7 Monate mit und 10,1 Monate ohne adjuvante Chemotherapie. Bei der multivariaten Analyse war die adjuvante Therapie unabhängig mit dem verbesserten Überleben assoziiert [242].

Nicolai et al. verwendeten die Kombination aus Taxan, Cisplatin und 5-FU in verschiedenen Kollektiven neoadjuvant oder adjuvant mit jeweils guter Aktivität (klinisches Ansprechen und Gesamtüberleben), ohne jedoch eine klare Überlegenheit einer der beiden Vorgehensweisen nachweisen zu können  [249]. Necchi et al. schlossen 201 Patienten ein, von denen 39 (19%) cT3-4 und die übrigen N+ waren. 94 wurden neoadjuvant und 78 adjuvant behandelt. 21 Patienten erhielten sowohl prä- als auch postoperativ Chemotherapie und 34 erhielten eine Radiochemotherapie. Das rezidivfreie Überleben betrug nach einem Jahr 36%, 61% bzw. 45% und das Gesamtüberleben 61%, 82% und 75%, ohne den Nachweis signifikanter Unterschiede bei diesen Gruppen [250].

Aufgrund der vergleichbaren Ergebnisse im neoadjuvanten Setting erscheint der Einsatz der Kombination Cisplatin/Paclitaxel/Ifosfamid auch im adjuvanten Ansatz möglich. Welche Therapie beim individuellen Patienten zum Einsatz kommt, muss schlussendlich an dessen Komorbiditäten und Allgemeinzustand angepasst werden.

Hintergrundinformationen: Zu Statement 7.41

Es gibt kaum valide Studien zum Stellenwert der regionären Radiotherapie nach Lymphknotendissektion. Aus diesem Grund wird die Radiotherapie in den meisten internationalen Leitlinien [103], [251] nicht empfohlen. In den NCCN-Leitlinien [252] wird die postoperative Strahlenbehandlung ab dem pN2-Stadium empfohlen. Das Peniskarzinom ist ein seltener Tumor, sodass die publizierten Fallserien aus einzelnen Institutionen zu wenig Patienten enthalten, um Vergleichsgruppen zu bilden, während retrospektive gepoolte Analysen mit Bias behaftet sind. Ein aktuelles systematisches Review zur Rolle der adjuvanten Strahlentherapie konnte keinen Vorteil einer adjuvanten strahlentherapeutischen Behandlung zeigen [244].

Hintergrundinformationen: Zu Empfehlung 7.42

Die Evidenz für oder gegen eine adjuvante Radiotherapie bei Lymphknotenbefall ist widersprüchlich [245]; [244]; [253]; [247]. Die vorliegenden retrospektiven Kohortenstudien sind anfällig für Selektionsbias. Die publizierten Daten erlauben keinen konklusiven Rückschluss auf den Stellenwert der postoperativen Strahlenbehandlung, weisen aber darauf hin, dass Patienten mit Risikofaktoren (extranodaler Befall, >= 2 Lymphknotenmetastasen, pelviner Befall) von einer Strahlenbehandlung in Hinblick auf die lokale Kontrolle und möglicherweise auch auf die Gesamtprognose profitieren könnten [245]; [114]; [246]; [247].

Hintergrundinformationen: Zu den Empfehlungen 7.43, 7.44 und 7.45

Das metastasierte Peniskarzinom stellt aufgrund der schlechten Prognose und der begrenzten Studiendaten eine therapeutische Herausforderung dar. Eine kurative Therapie kann nur in einem multimodalen Setting erreicht werden. Daher sollten Therapieentscheidungen in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden.

Bei einem nicht resektablen Primärtumor, großen oder bilateralen inguinalen bzw. pelvinen Lymphknoten ist eine primäre Operation oft nicht kurativ möglich. Dann ist eine neoadjuvante Chemotherapie angezeigt. In mehreren Studien für Patienten mit fortgeschrittener Lymphknotenmetastasierung und fixierten Lymphknoten konnte ein Effekt der neoadjuvanten Chemotherapie vor Durchführung einer radikalen Lymphadenektomie nachgewiesen werden. Daher ist für Patienten mit großen und fixierten Lymphknotenmetastasen eine neoadjuvante Chemotherapie anzustreben [254].

In einer prospektiven Fallserie [255] wurde bei 13 Patienten unter Cisplatin und Interferon eine Ansprechrate von 75% festgestellt, sodass hierdurch geringer ausgedehnte Operationen ermöglicht wurden [255].

In der Studie von Pizzocaro et al. konnten im Rahmen der Salvage- Lymphadenektomie in den entfernten Lymphknoten zum Teil komplette histologische Remissionen der Lymphknotenmetastasen nachgewiesen werden [256]. Dieser Effekt fand sich in der Studie von Pagliaro et al. auch für Patienten mit einer cN2-Situation [257]. Auf Grundlage dieser Studie kann Patienten mit histologisch nachgewiesener Lymphknotenmetastasierung auch bei nicht fixierten Lymphknoten eine neoadjuvante Chemotherapie angeboten werden. Aufgrund der potenziellen Nebenwirkungen soll auf eine aggressive neoadjuvante Chemotherapie bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (ab ECOG 2) verzichtet werden.

Hintergrundinformationen: Zu Empfehlung 7.46

Hochrisiko-Patienten (T1-3G3, T4G1-3) haben im Vergleich zu Patienten mit mittlerem Risiko (T2G1-2, T3G1-2) geringere Überlebensraten. Je ausgedehnter der Tumor ist, desto schwieriger gestaltet sich die Behandlung mit nur einer Therapiemodalität. Es zeigt sich, dass Kombinationen aus operativen Vorgehen und Chemotherapie Vorteile für ausgewählte Patienten haben können [212].

Hintergrundinformationen: Zu Empfehlung 7.47 und 7.48

Pagliario et al. [257] erreichten in einer Phase II Studie bei 15 von 30 Patienten nach 4 Zyklen eine Remission. 22 Patienten wurden operiert, von denen drei eine komplette pathologische Remission erreicht hatten. 30% hatten auch nach 34 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit kein Rezidiv. Das Überleben korrelierte mit dem Ansprechen auf die Chemotherapie. Eine retrospektive Analyse aus dem University of Texas MD Anderson zeigt eine Ansprechrate von 65% (39/60) bei Anwendung der Kombination aus Paclitaxel (d1 175 mg/m2), Ifosfamid (d1-3 1200mg/m2) und Cisplatin (d1-3 25 mg/m2) für 4 Zyklen alle 3-4 Wochen [258]; [257]. Bei Ansprechen des Tumors erreichte das 5-Jahres- Überleben 50% vs. 8% ohne vorherige Remission [258].

Diese Kombinationstherapie ist allerdings mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Daher wurde in Großbritannien und in den Niederlanden ein Schema aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU untersucht, wobei aber lediglich ein Ansprechen von 38,5% (10/26) (95% KI 20,2% bis 59,4%) erreicht werden konnte und wegen der Toxizität nur 21 der Patienten tatsächlich 3 Therapiezyklen erhielten. An 26 Patienten untersuchten Djajadiningrat et al. [259] ein Schema mit 4 Zyklen Docetaxel, Cisplatin und 5-FU und erreichten bei schlechter Verträglichkeit ein Ansprechen bei 60% mit einem progressionsfreien Überleben nach 2 Jahren von 12% und einem krankheitsspezifischen Überleben von 28%. Aufgrund des erheblichen Nebenwirkungspotenzials mit einhergehender Einschränkung der OP-Fähigkeit soll nach spätestens 4 neoadjuvanten Serien die Operation erfolgen.