11. Medikamentöse Therapie – Zervixkarzinom

Der Einsatz der neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) hat bei mehreren Organentitäten einen Vorteil insbesondere im Hinblick auf die lokale Operabilität gezeigt (z.B. S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“ (AWMF-Registernummer 032/045OL)  [517]). Somit ist dieses Therapieprinzip auch Bestandteil von Untersuchungen bei der Patientin mit Zervixkarzinom. Aktuell ist diese Therapieoption kein Standard. Die Datenlage zur neoadjuvanten Chemotherapie ist insgesamt sehr heterogen und teilweise widersprüchlich. Auch werden in den verschiedenen Metaanalysen und systematische Reviews häufig unterschiedliche Patientinnenkollektive, Tumorstadien und Methoden (NACT + Operation versus RCHT; NACT + Operation versus Operation sowie teilweise trimodale Therapiekonzepte) miteinander verglichen [518][519][520][521][522][423]. Im nachfolgenden sollen die wichtigsten Studien wie RCTs und einige ausgewählte Metaanalysen aufgezeigt werden.

Neoadjuvante Chemotherapie vor einer Operation

Eine Cochrane-Analyse von 2012 zeigte, dass die neoadjuvante Chemotherapie – geplant vor anschließender Operation – in einer Dosierung von Cisplatin >25 mg/m² pro Woche und einem Intervall der Gesamtapplikation von weniger als 14 Tagen zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,75, 95 % KI 0,61 – 0,93, P = 0,008) und des Gesamtüberlebens (HR 0,77, 95 % KI 0,62 - 0.96, P = 0,02) führt [523]. Bei Verwendung des Random-Effekt-Models war der Effekt nicht mehr signifikant darstellbar (OR 0,60, 95 % KI 0,32 – 1,12, P = 0,11). Aufgrund der geringen Patientenzahl in den zugrundeliegenden 6 Studien (n=1.078) empfehlen die Autoren aber weiterhin keinen Einsatz außerhalb von Studien.

Eine Meta-Analyse von 2016 konnte in den Stadien IB1 bis III keine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, des Gesamtüberlebens (Gesamtüberleben: (OR 1,17; 95 % KI: 0,85 – 1,61; P = 0,35) und des krankheitsfreien Überlebens (OR 1,09; 95 % KI: 0,77 – 1.56; P = 0,62) durch die neoadjuvante Chemotherapie zeigen [524]. In diese Metaanalyse wurden 739 Patientinnen aus 5 randomisierten RCT’s eingeschlossen. Es konnte eine signifikante Reduktion der Lymphknotenmetastasen (OR 0,45 95 % KI 0,29 – 0,7; P = 0,0005) und an Parametrieninfiltration (OR 0,48 95 % KI 0,25 – 0,92; P = 0,03) gezeigt werden, allerdings ohne Einfluss auf das Gesamt- oder Krankheitsfreie Überleben. In einem RCT von 2016 wurden 109 Patientinnen mit einem Zervixkarzinom (FIGO Ib2-IIb) neoadjuvant mit Chemotherapie behandelt. 50 Patientinnen bekamen Irinotecan (60 mg/m² d1 d8 d15, q21d) und Cisplatin (70mg/m² d1 q21d) und 59 Patientinnen bekamen Cisplatin in der gleichen Dosis in Kombination mit Paclitaxel (175 mg/m² d1, q21d). 110 Patientinnen wurden direkt mittels PIVER III und pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie operiert. Nach drei Jahren waren noch 95,3 % der Patientinnen aus dem Kontrollarm am Leben und 92,5 % im Interventionsarm (p=0,341). Beim krankheitsfreien Überleben war der Kontrollarm ebenfalls überlegen (94,4 % vs. 90,6; P= 0,280). Zwischen den beiden Chemotherapie-Armen konnte ebenfalls kein klinisch signifikanter Unterschied in Bezug auf das Gesamt- und das krankheitsfreie Überleben festgestellt werden. In den Interventionsarmen waren die Lyhmphgefäßinvasion (P = 0,002) und die Strominvasion deutlich geringer (P = 0,001). Allerdings konnte kein Unterschied in der Anzahl der positiven Lymphknoten dargestellt werden (P = 0,698). In diesem RCT wurde die Anzahl der adjuvanten Bestrahlungen (58,9 % vs. 63,3 %, P = 0,472) und adjuvanten Radiochemotherapien (41,1 % vs. 48,2 %, P = 0,296) durch die neoadjuvante Chemotherapie gesenkt. Die Rezidivrate war im Interventionsarm deutlich höher als im Kontrollarm (10 vs. 6 Rezidive) [525]. In einer Metaanalyse mit 1302 Patientinnen mit Zervixkarzinom (FIGO IB-IIB) konnte beim Gesamtüberleben zwischen den Patientinnen, die neoadjuvante Chemotherapie bekommen haben, und den Patientinnen, die direkt operiert worden sind, kein signifikanter Unterschied gezeigt werden (OR 1,07 95 % KI 0,48 – 2,41, P = 0,86). Allerdings war die Rate an positiven Lymphknotenmetastasen in dieser Metaanalyse durch die neoadjuvante Chemotherapie signifikant reduziert (OR 0,57 95 % KI 0,41 – 0,79 P = 0,0008) [526]. In einem weiteren RCT wurden im 774 Frauen mit einem Zervixkarzinom (FIGO 2018: 1B3 und IIA2) eingeschlossen. 353 Frauen erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen Cisplatin 70–85 mg/m2 and Paclitaxel 165–175 mg/m2. 368 Patientin wurden direkt operiert. In Bezug auf das PFS und das OS nach 5 Jahren gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Studien Armen; PFS 80,5% vs. 83,8% (HR 0,828; 95% KI, 0,574–1,254; P = 0,320) und OS 85,8% vs. 87,8% (HR 0,750; 95% KI, 0,426–1,321; P = 0,319;). Allerdings waren die beiden Studienarme nicht ausgeglichen. So gab es z. B. NACT-Arm größere Tumore [527].

Neoadjuvante Chemotherapie vor Operation versus primäre Radiochemotherapie

Die neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Operation versus primärer Radiochemotherapie wurde in einem RCT mit 633 Patientinnen verglichen. Es wurden Patientinnen mit Zervixkarzinom FIGO IB2-IIB eingeschlossen. Es wurden drei Zyklen Carboplatin AUC5 oder AUC6 d1, q21d und Paclitaxel 175mg d1, q21d gegeben. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben. Die primäre Radiochemotherapie war der Kombination aus neoadjuvanter Chemotherapie und radikaler Hysterektomie in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben überlegen (HR 1,38, 95% KI 1,02 – 1,87, P = 0,038). Ein klinisch nicht signifikanter Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben konnte für die neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit der radikalen Hysterektomie gezeigt werden (75,4 % vs. 74,7 %; HR 1,025 95% KI 0,752 – 1,398 P= 0,87). Die hämatologischen Nebenwirkungen haben in der Gruppe der Patientinnen mit neoadjuvanter Chemotherapie deutlich überwogen. [421]. In einem weiteren RCT erhielten 626 Frauen mit FIGO IB2 – IIB eine NACT gefolgt von einer Operation (PIVER III-V radikale Hysterektomie mit pelviner LNE mit oder ohne einer paraaortalen LNE) vs. eine RCHT. Im Rahmen der NACT erhielten die Frauen eine Cisplatin- Monochemotherapie oder eine Cispatin-basierte Kombinationstherapie. Im Falle von LK-Metastasen, Parametrieninfiltration oder R1-Situation wurde eine adjuvante Radio-(chemo)therapie empfohlen. Im RCHT-Arm wurde 5-6x Cisplatin (40 mg/m2) wöchentlich in Kombination mit einer Radiotherapie (GD 45-50Gy) gegeben. Im Falle eines Residualtumors war die adjuvante Hysterektomie erlaubt. Der primäre Endpunkt war das 5-jahres OS. Im NACT-Arm war das 5-jahres OS 72% und im RCHT-Arm 76% (95KI 4 – 11, P= 0,291). Das 5-jahres PFS war 57% im NACT-Arm und 66% im RCHT-Arm (HR, 0,73; 95% KI, 0,57 – 0,93; P = 0,011;). In 48% wurde eine adjuvante Radiotherapie nach erfolgter NACT gegeben. In 8% wurde nach einer RCHT eine adjuvante radikale Hysterektomie durchgeführt. In der Subgruppenanalyse war das PFS bei Frauen mit FIGO IIB, Alter >50 Jahre, BMI ≤ 25 im RCHT-Arm tendenziell besser. Auch das OS war in den letzten beiden genannten Subgruppen im RCHT-Arm tendenziell besser. Ein Nachteil der Studie ist die lange Rekrutierungszeit von 12 Jahren. Seit Durchführung der Studie haben sie ich die Techniken der Radiotherapie deutlich verbessert und es gibt keine Daten zur Kombination einer Immuntherapie mit einer NACT bzw. einer RCHT [528].

Entscheidend für die Effektivität einer neoadjuvanten Chemotherapie ist die Ansprechrate unter Therapie. In mehreren Metaanalysen konnte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens und des krankheitsfreien Überlebens zwischen Respondern und Non-Respondern gezeigt werden [529], [530], [531], [515]. Zhu et al. haben in einer Metaanalyse mit 4727 Patientinnen mit Zervixkarzinom (FIGO IB2-IVa) eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei klinischen Respondern gezeigt (HR 3,36 95 % KI 2,41 – 4,69). Die Hazard ratio war bei den Patientinnen, die pathologisch angesprochen hatten noch höher (HR 5,45 95 % KI 3,42 – 8,70). Die Effekte waren auch für das krankheitsfreie Überleben darstellbar [529]. In einer weiteren Metaanalyse war die Odds Ratio für das 5-jahres Überleben 5,785 (95 % KI 4,124 – 8,115) [530]. In einer weiteren Metaanalyse konnten diese Daten bestätigt werden. Für das 5-jahres DFS
war die Hazard Ratio 0,26 (95% KI 0,16–0,42, P= 0,64) für ein frühes Ansprechen auf die NACT [532].

Eine wesentliche, wenn auch experimentelle Indikation der neoadjuvanten Chemotherapie beim Zervixkarzinom ist der Wunsch nach Fertilitätserhalt bei Frauen im gebärfähigen Alter. Laios et al. haben insgesamt sieben Studien mit 86 Patientinnen mit Zervixkarzinom im gebärfähigen Alter eingeschlossen. Die meisten Chemotherapieprotokolle waren Cisplatin-basiert. Nach neoadjuvanter Chemotherapie und fertilitätserhaltender Chirurgie wurden fünf von zehn Frauen schwanger (0,49 95 % KI 0,32 – 0,66) und vier von zehn Frauen haben ein Kind lebend geboren (0,42 95 % KI 0,32- 0,53) [516]. In einer weiteren Metaanalyse mit 88 schwangeren Frau, die neoadjuvante Chemotherapie bei Zervixkarzinom bekommen haben, waren 80,7 % der Kinder bei Geburt gesund. Nach einem medianen Follow-Up von 17 Monaten waren alle Kinder gesund. Das durchschnittliche Gewicht der Neugeborenen betrug 2.163,2 g. Zu 81 Frauen lagen Langzeitdaten vor. Davon bekamen 16 Frauen (19,8 %) ein Rezidiv und 11 Frauen (90 %) sind am Zervixkarzinom verstorben [533]. Es konnte keine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens durch den Einsatz der neoadjuvante Chemotherapie gezeigt werden [533]. In einer Metaanalyse wurden 18 Publikationen mit 249 Frauen, die eine fertilitätserhaltende Therapie wünschten, eingeschlossen. Die häufigste Chemotherapie war eine Cisplatin-haltige Therapie. Die häufigste Operation war die vaginale radikal-Trachelectomie (n=46 Patientinnen (40,7%)). Eine Messerkonisation wurde bei 26 Patientinnen (23%) durchgeführt. Eine abdominale radikale Trachelektomie wurde bei 13 Patientinnen (11,5%), eine laparoskopische radikale Trachelektomie bei 13 Patientinnen (11,5%), eine Laser Konisation in 8 Patientinnen (7,1%) und eine einfache vaginale Trachelektomie bei 7 Patientinnen (6,2%) durchgeführt. Auch wurden 7 Lokalrezidive und eine Fernmetastasierung beschrieben [534]. In einer weiteren Metaanalyse wurden 10 Studien mit insgesamt 338 Frauen mit Wunsch nach fertilitätserhaltender Therapie eingeschlossen. Nach einer NACT gefolgt von einer vaginalen radikale Trachelektomie wollten 39% der Frauen schwanger werden. Von diesen Frauen wurden insgesamt 70% schwanger und davon brachten 63% ein lebendes Kind zur Welt. Die Rezidivrate lag bei 10%. 2,9% der Frauen sind im Verlauf verstorben. Nach einer alleinigen abdominalen radikalen Trachelektomie versuchten 40% der Frauen schwanger zu werden. 21% der Frauen sind im Verlauf schwanger geworden, was zu einer Geburtenrate von 42% führte. Die Rezidivrate lag bei 6,9% und 3,4% der Frauen sind im Verlauf verstorben. Der Einsatz der NACT führte zu einer höheren Rate an Schwangerschaften mit vergleichsweise ähnlichem onkologischem Outcome [349].

Eine neoadjuvante medikamentöse Therapie kann Patientinnen angeboten werden, wenn im Rahmen der präoperativen Diagnostik bereits Risikofaktoren festgestellt wurden, die die Notwendigkeit einer postoperativen Radiochemotherapie definieren (siehe Empfehlung [11.1]). Dies ist in folgenden klinischen Situationen der Fall:

• Bulky Disease mit einer bildgebenden dokumentierten Tumorgröße von größer 4 cm,
• Bildgebender Verdacht auf positive Lymphknoten,
• Vorliegen von mehreren histopathologisch definierten Risikofaktoren wie G3, L1, V1. 

Bei der Indikationsstellung zur Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwiegen. Nach der vorliegenden Literatur besteht die Absicht einer neoadjuvanten medikamentösen Therapie in einer Verbesserung der Operabilität, da die Inzidenz positiver Lymphknoten und einer parametranen Infiltration reduziert wird [535], [523]. Weiterhin wird durch eine neoadjuvante medikamentöse Chemotherapie die Notwendigkeit einer adjuvanten Radiochemotherapie reduziert (OR 0,57; 95 % KI 0,33 – 0,98) [535][536][522]. Diesen möglichen Nutzen müssen die Risiken und Nebenwirkungen einer dosisintensivierten platinhaltigen Chemotherapie (z.B. Nephrotoxizität, Ototoxizität und hämatologische Nebenwirkungen) gegenübergestellt werden.

Die Dokumentation des Therapieerfolges durch die neoadjuvante Chemotherapie kann durch die vaginale Ultraschalluntersuchung oder eine Kernspintomographie des Beckens durchgeführt werden. Entscheidend hierbei ist, dass immer das Verfahren gewählt wird, welches als primäres Diagnoseverfahren eingesetzt wurde (siehe Kapitel 6 Diagnostik). Wird nach einer neoadjuvanten Chemotherapie eine Operation durchgeführt, so ist derzeit unklar, welche Auswirkung tumorbefallene Lymphknoten nach neoadjuvanter Chemotherapie auf die weitere Therapie haben. Zudem ist unklar, in welchen Resektionsgrenzen operiert werden soll. Intraoperativ ist eine suffiziente Beurteilung der ehemaligen Tumorausbreitung nicht möglich. Daher sollte in der Form operiert werden, die zuvor geplant gewesen war.

Bezüglich einer alleinigen adjuvanten Chemotherapie nach Operation oder nach Bestrahlung bzw. Radio(chemo)therapie ist aufgrund der großen Heterogenität der Studien und der zum Teil kleinen Fallzahlen keine Aussage möglich. In einem RCT wurden 337 Patientinnen mit einem Zervixkarzinom FIGO (2009) IB bis IIA mittels radikaler Hysterektomie und pelviner und/oder paraaortaler LNE operiert. Anschließend wurden die Patientinnen 1:1 in einen Arm mit adjuvanter Chemotherapie (Cisplatin 75–80 mg/m2 und Paclitaxel 135–175 mg/m) oder einer adjuvanten RCTH (Cisplatin 35-40mg/m² und 45–50.4 Gy/4–7 wöchentlich) randomisiert. In beiden Armen hatte die Hälfte der Patientinnen ein Tumorstadium FIGO IB1. Das 3 Jahres PFS war in beiden Armen 91,9% und nach 5 Jahren 90,6% für die adjuvante Chemotherapie und 90% für die adjuvante RCHT. Das 3-jahres OS und das 5-jahres OS war 95,6% und 93,7% im adjuvanten Chemotherapie Arm versus 95,6% und 92,4% im adjuvanten RCHT Arm [537].

Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie wurde bei Hochrisikopatientinnen mit mehreren Risikofaktoren L1, V1, tiefer Stromainfiltration, bei R1-Resektion oder fortgeschrittenen Tumoren (≥ FIGO-Stadium IIB) gestellt. Nach den vorliegenden Studien führt eine konsolidierende Chemotherapie nach Operation bzw. nach abgeschlossener Radio(chemo)therapie zu keiner sicheren Verbesserung des Gesamtüberlebens bei erhöhter Toxizität [538] (siehe auch Kapitel 10.1.7 Adjuvante Chemotherapie nach abgeschlossener Radio(chemo)therapie).