3. Identifikation des malignitätssuspekten Schilddrüsenknotens (Primärdiagnostik) – Schilddrüsenkarzinom
3.1 Epidemiologie und Prävalenz von Schilddrüsenknoten und Schilddrüsenkarzinom
Dieses Kapitel beschreibt die Epidemiologie und die Prävalenz von Schilddrüsenknoten in Deutschland und setzt die Zahlen in Relation zu internationalen Daten. Neben den wenigen publizierten epidemiologischen Studien wurden die Daten überwiegend aus der Publikation „Krebs in Deutschland“ des Robert-Koch-Institutes generiert.
3.1.1 Prävalenz von Schilddrüsenknoten in Deutschland
Die Prävalenz von Schilddrüsenknoten in Deutschland ist hoch. In verschiedenen breit angelegten Studien aus den Jahren 2000 bis 2006 werden Prävalenzen abhängig von Region, Alter und Geschlecht zwischen 12,5 % (für jüngere Männer) bis über 80 % (für ältere Frauen) angegeben [1][2].
Die jüngste hierzu publizierte Populationsstudie aus Nord-Ost Deutschland [3] stellt einen systematischen Vergleich der Prävalenzen von Strumen bzw. Schilddrüsenknoten und der Iodversorgung zwischen den Zeiträumen 1997–2001 und 2008–2012 an. Die Iodversorgung verschlechterte sich über die Zeit mit Werten unterhalb des von der WHO als ausreichend betrachteten Werts (100 µg/g Kreatinin) von 31 % auf 36 % bei Männern und von 46 % auf 54 % bei Frauen. Dabei nahm die Strumahäufigkeit bei Männern (Schilddrüsenvolumen > 25 ml) von 37 % auf 27 % signifikant ab, während sie bei Frauen (Volumen > 18 ml) mit 34 % bzw. 33 % gleich blieb. Auffällig war die Zunahme der Häufigkeit von sonographisch nachweisbaren Knoten > 10 mm Durchmesser bei Männern von 15 % auf 24 % und Frauen von 23 % auf 38 % (beides signifikant).
3.1.2 Schilddrüsenkarzinom
Das Schilddrüsenkarzinom gehört zu den selteneren Karzinomen. Die letzten Zahlen der regionalen deutschen Krebsregister sind im Bericht des Zentrums für Krebsregisterdaten des Robert Koch-Institutes für das Jahr 2018 publiziert [4]. Für den Zeitraum 1999-2016 ist die Zahl der Menschen mit einer Neudiagnose von Schilddrüsenkrebs angestiegen, während die Sterberate in diesem Zeitraum sowohl für Frauen als auch für Männer gesunken ist. In den Jahren 2017 und 2018 ist die Zahl der Neuerkrankten deutlich gesunken. Im Jahr 2018 erkrankten 4270 Frauen und 1930 Männer neu an Schilddrüsenkrebs. Dies entspricht einer standardisierten Inzidenz von 9,1 bzw. 3,9 Fällen pro 100.000 Einwohner. Das mittlere Alter bei Erstdiagnose lag für Frauen bei 51 Jahren, für Männern bei 56 Jahren. Die krankheitsbedingte standardisierte Sterberate betrug 0,4 (bezogen auf 100.000 Einwohner) sowohl für Männer als auch für Frauen in den Jahren 2017 und 2018. Für Männer war sie 2019 mit 0,5 gering höher. Das mittlere Sterbealter für Frauen betrug 80 Jahre im Jahr 2019, bei Männern 73 Jahre).
Die 5-Jahres-Prävalenz betrug 21.100 für Frauen und 8500 für Männer; die 10-Jahresprävalenz 40.500 bei Frauen und 15.800 bei Männern. Die 25-Jahres-Prävalenz liegt bei Frauen bei 76.500 und bei Männern bei 26.800. Die relative 5-Jahresüberlebensrate für alle Arten des Schilddrüsenkarzinoms wurde mit 91 % für Männer und 95 % für Frauen berechnet. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Überlebensrate sehr stark von der Art des Schilddrüsenkarzinoms abhängt.
Überwiegend wurden die prognostisch günstigen papillären Mikrokarzinome bei jüngeren Menschen unter 60 Jahren diagnostiziert. Der überwiegende Teil der Schilddrüsenkarzinome wird in einem sehr frühen Tumorstadium (UICC I) entdeckt (88 % bei Frauen, 75 % bei Männern).
Dieser Trend wird in vielen Ländern ebenfalls gesehen und vor allem auf eine ausgeweitete Diagnostik und bessere Untersuchungsmethoden zurückgeführt [5][6][7][8][9]. Bei 62 % der Frauen und bei 52 % der Männer fand sich ein günstiges T1 Tumorstadium. Allerdings zeigt eine neuere Arbeit [10], dass auch eine Zunahme höherer Stadien zu verzeichnen ist, und die verbesserte Diagnostik nicht die alleinige Erklärung für die Prävalenzsteigerung sein kann.
Folgende Verteilung der histologischen Subtypen des Schilddrüsenkarzinoms konnte 2015-2016 ermittelt werden ([11]):
Tabelle 7: Verteilung der histologischen Subtypen des Schilddrüsenkarzinoms
| Histologischer Typ | Frauen | Männer |
| Papilläre Karzinome | 78 % | 68 % |
| Follikuläre Karzinome | 11 % | 14 % |
| Medulläre Karzinome | 4 % | 7 % |
| Anaplastische Karzinome | 2 % | 4 % |
| Andere Entitäten | 1 % | 2 % |
| Unspezifisch/ohne nähere Angaben | 4 % | 5 % |
3.1.3 Vergleich mit anderen Ländern
In Dänemark wurde 2014 eine altersadjustierte Inzidenz von 4,5 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr registriert [12]. Die jährliche prozentuale Zunahme der Inzidenz von Schilddrüsenkrebs lag in den Jahren 1980-2006 bei 2 % und beschleunigte sich dann stark auf 8,7 % bei Frauen und von 1,3 % auf 8,9 % bei Männern.
Im Vereinigten Königreich wurden in den Jahren 2014-2016 bei einer Bevölkerungszahl von etwa 65 Millionen Menschen durchschnittlich 3527 neue Fälle von Schilddrüsenkrebs diagnostiziert bei 396 durch Schilddrüsenkrebs verursachte Todesfälle im Jahre 2016, was einer Letalität von 11 % entspricht [13]. Auch im Vereinigten Königreich konnte ein starker Anstieg der Inzidenz von 155 % gegenüber den frühen 90-er Jahren des letzten Jahrhunderts beobachtet werden.
In den USA stieg die altersadjustierte Inzidenz für Schilddrüsenkrebs in den Jahren von 1992-2016 von 5,7 auf 13,8 pro 100.000 Einwohner an und hat sich damit in diesem Zeitraum mehr als verdoppelt [8]. Seit 2014 ist die Inzidenzrate stabil mit einem Trend zur Abnahme.
In den Jahren 1999-2013 wurde in den USA eine krankheitsspezifische Sterberate von 0,44 pro 100 000 Einwohner und Jahr für beide Geschlechter [14] registriert.
Bei einer deutlich höheren Inzidenzrate von 28,28 lag in China (Provinz Zhejiang) die spezifische Mortalitätsrate genauso hoch (0,44) wie in den USA [15]. Sowohl in den USA als auch in anderen Ländern ist der Anstieg der Inzidenz für das Schilddrüsenkarzinom nahezu ausschließlich auf eine zunehmende Anzahl der prognostisch günstigen papillärer Mikrokarzinome zurückzuführen, während die Anzahl der anaplastischen Karzinome mit schlechter Prognose stagniert oder sogar abnimmt [14][12][16][17][18].
Im Süden Spaniens lag die Inzidenz für Frauen höher mit 12.8 (Männer 4,9). Damit findet sich in dieser Region das Schilddrüsenkarzinom bereits an 8. Stelle aller Karzinome für Frauen. Wird ein explizites Screening auf Schilddrüsenknoten durchgeführt so steigt die Inzidenzrate von Schilddrüsenkrebs sehr stark an und hat in Südkorea in den Jahren 2008-1010 eine Inzidenzrate auf 64,1 Fälle pro 100.000 Einwohner (Frauen 107,3, Männer: 21,1) erreicht. Diese Zunahme betraf großenteils papilläre Mikrokarzinome, ohne dass sich die Mortalität an Schilddrüsenkrebs änderte [19].
Zusammenfassend sind die deutschen Daten in etwa mit den internationalen Daten vergleichbar. Die Inzidenz für Schilddrüsenkrebs liegt im Mittelfeld mit vergleichbaren Ländern [20]. Lediglich in einigen Regionen der Welt (explizit China) liegen deutliche höhere Inzidenzen vor. Wie in fast allen Ländern steigt die Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms an, wobei dieser Anstieg zu einem großen Teil auf dem gestiegenen Anteil von Menschen mit papillären Mikrokarzinomen beruht. Zu berücksichtigen ist, dass in Deutschland im internationalen Vergleich eine höhere Prävalenz von Schilddrüsenknoten zu finden ist, was im Umkehrschluss zu einer niedrigeren Wahrscheinlichkeit für eine maligne Genese pro detektierten Knoten führt und eine gute Präselektion für eventuell invasive Maßnahmen zur weiteren Abklärung erforderlich macht.
3.2 Risikofaktoren für die Entwicklung eines Schilddrüsenkarzinoms
Dieses Kapitel beschreibt die verschiedenen Risikofaktoren für ein Schilddrüsenkarzinom und berücksichtigt endogene und exogene Risikofaktoren.
3.2.1 Hereditäre bzw. genetische Faktoren
Ein Schilddrüsenkarzinom in der Familienanamnese, insbesondere bei Verwandten 1. Grades, ist ein Risikofaktor für die Entwicklung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms. Mehrere hereditäre Tumordispositionssyndrome (TDS) gehen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für ein Schilddrüsenkarzinom einher.
Ca. 20-25 % der medullären Schilddrüsenkarzinome sind erblich bedingt und mit aktivierenden, pathogenen Keimbahnvarianten im RET-Protoonkogen assoziiert [21][22]. Klinisch wird zwischen einem familiären medullären Schilddrüsenkarzinom (FMTC) ohne weitere klinische Manifestationen und der Multiplen Endokrinen Neoplasie (MEN) Typ II A bzw. Typ II B unterschieden. Beim RET-assoziierten MTC sind Genotyp-Phänotyp-Korrelationen gut etabliert [23] und können zur klinischen Entscheidungsfindung beitragen [24].
Die molekulargenetischen Ursachen für familiäre nicht-medulläre Schilddrüsenkarzinome sind dahingegen weniger gut bekannt. Familiäre NMTC (FNMTC) machen nur einen geringen Teil der NMTC aus, ca. 3 – 9 % [25] und können in zwei Gruppen unterteilt werden. Die erste Gruppe zeigt eine erhöhte Prävalenz für ein NMTC im Rahmen folgender erblicher TDS: der familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP) [26], den PTEN-Hamartom-Tumor-Syndromen (PHTS, z. B. Cowden-Syndrom) [27], dem Carney-Komplex [28], dem Werner-Syndrom [29] und dem DICER-1-Syndrom [25]. Weiterhin wurde zahlreiche Genmutationen identifiziert, die mit einem FNMTC assoziiert sein können [30].
In der Gruppe der nicht-syndromalen familären NMTC-Fälle werden familäre PTC (fPTC) mit oder ohne Oxyphilie, fPTC mit Nierenzellkarzinomen und fPTC mit multinodaler Struma unterschieden. Bei allen familiären NMTC-Formen konnte nur in einem Bruchteil (ca. 5 %) eine klare Assoziation mit pathogenen Keimbahnvarianten hergestellt werden [31][32][33][34][35].
Bestimmte morphologische Befunde können in der pathologischen Untersuchung Hinweise auf das zugrundeliegende erbliche TDS geben [36].
3.2.2 Umweltfaktoren/externe Faktoren
Ein seit langem bekannter Risikofaktor für die Entwicklung des Schilddrüsenkarzinoms ist eine vorausgegangene Bestrahlung des Halses, aber auch des Mediastinums, des Kopfes oder des ganzen Körpers [37]. Dies wird am häufigsten nach einer vorausgegangenen Strahlentherapie gesehen. Dabei ist das Risiko für die Entwicklung eines Schilddrüsenkarzinoms umso höher, je niedriger das Lebensalter bei der Strahlenexposition ist. In neueren Studien wurden bei papillären Schilddrüsenkarzinomen nach Strahlenexposition häufig RET/PTC-Re-Arrangements gefunden [37]. Eine vorausgegangene Radioiodtherapie gilt nicht als Risikofaktor für die Entwicklung eines Schilddrüsenkarzinoms. Zwar wurde in einer einzigen Arbeit aus dem Jahr 2019 ein möglicher Hinweis auf eine geringe Risikosteigerung nach Radioiodtherapie berichtet [38], von den Autoren selbst wurde auf methodische Limitationen hingewiesen, die eine abschließende Bewertung der Daten verhindern. Andere Studien konnten keinen Zusammenhang zwischen einem Schilddrüsenkarzinom und vorangegangener Radioiodtherapie erkennen [39].
3.2.3 Hormonelle Faktoren
Es gibt mehrere Publikationen, die einen schwachen Einfluss hormoneller Faktoren auf die Entwicklung eines Schilddrüsenkarzinoms zeigen: Für das papilläre Schilddrüsenkarzinom, nicht aber für das follikuläre Karzinom, gibt es Hinweise für eine diskrete Zunahme der Inzidenz mit zunehmender Höhe des basalen TSH-Wertes [40]. Auch reproduktive/gynäkologische Faktoren haben möglicherweise einen - wenn auch schwachen - Einfluss auf die Entwicklung von Schilddrüsenkarzinomen [41][42]: es scheint ein etwas höheres Risiko mit zunehmender Dauer an endogener Exposition weiblicher Sexualhormone zu bestehen.
3.2.4 Immunologische Faktoren/Immunsuppression
Bei Patienten mit einer Hashimotothyreoiditis finden sich etwas häufiger Schilddrüsenkarzinome als in der Normalbevölkerung. Dies wurde nur für Patienten mit einer Euthyreose oder einem geringen Schilddrüsenhormonsubstitutionsbedarf gesehen, nicht für Spätstadien bei Patienten mit hohem oder sehr hohen Substitutionsbedarf [43]. Inwiefern diese Beobachtung daran liegt, dass Patienten mit einer Schilddrüsenvorerkrankung möglicherweise einer besseren Schilddrüsendiagnostik unterliegen, die alleine zu einer Zunahme der Detektion von Schilddrüsenkarzinomen in der Patientengruppe führen kann, bleibt unklar. Eine Studie fand eine höhere Wahrscheinlichkeit von Malignität in punktierten Schilddrüsenknoten bei Patienten mit Hashimotothyreoiditis im Vergleich zu Patienten ohne Autoimmunthyreoiditis (10,0 % versus 6,4 % [44]).
Nach der Transplantation eines soliden Organs zeigte sich in einer US-amerikanischen Studie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Malignomen, auch des Schilddrüsenkarzinoms. Dabei war das Risiko nach Nierentransplantation höher als nach anderen Organtransplantationen [45]. Es ist bislang unklar, welche Rolle hierbei die meist langjährige Immunsuppression und welche die Grunderkrankung spielt, die zur Organtransplantation geführt hat [46].
3.2.5 Iodversorgung
Es ließ sich in der Vergangenheit ein schwacher Zusammenhang zwischen der verbesserten bzw. erhöhten Iodversorgung einer Bevölkerung und einer steigenden Inzidenz des papillären Schilddrüsenkarzinoms nachweisen [47]. Es war jedoch zumindest in Deutschland kein Abfall der Inzidenz des follikulären Schilddrüsenkarzinoms zu beobachten [10].
3.3 Klinische Untersuchung
Vor einer Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse und des Halses sollte eine klinische Untersuchung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
In Abhängigkeit von der Beschwerdesymptomatik und der klinischen Fragestellung beinhaltet die Abklärung von Veränderungen der Schilddrüse bzw. beim Schilddrüsenkarzinom klinische Untersuchungen. Hierzu gehören die Inspektion des Halses und Palpation der Schilddrüse bzw. Schilddrüsenloge und der Hals- und Nackenregion. Hierbei ist eine Reklination des Kopfes hilfreich. Bei der Palpation ist auf vermehrte Konsistenz in der Schilddrüse bzw. Schilddrüsenloge, Beschaffenheit und Verschieblichkeit von Knoten, Schluckverschieblichkeit der Schilddrüse sowie Hautrötung und Überwärmung sowie Druckdolenz zu achten. Ein nodulärer Tastbefund sollte mit der Sonographie und gegebenenfalls der Szintigraphie korreliert werden.
Bei Palpation der Lymphknotenstationen werden Lokalisation und Beschaffenheit palpabler Lymphknoten (Größe, Härte, Verschieblichkeit) dokumentiert.
3.4 Sonographie (Evidenz und Durchführung der Sonographie)
3.4.1 Sonographische Einzelkriterien zur Malignitätsabschätzung
Zur Risikostratifizierung von Schilddrüsenknoten soll eine standarisierte B-Mode Sonographie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Sonographie stellt eine bei Allgemein- und Fachärzten weit verbreitete Untersuchungsmethode dar. Häufig werden Schilddrüsenknoten und Schilddrüsenkarzinome im Rahmen von Routineuntersuchungen gefunden. Ein sonographisches Screening auf Schilddrüsenknoten ist nicht sinnvoll, da dies zu Überdiagnostik führt [19][48]. Dieses Kapitel beschreibt den Stellenwert der Sonographie in der Diagnostik des Schilddrüsenkarzinoms und gibt Hinweise auf die Durchführung und die technischen Voraussetzungen für die Untersuchung. Neben der Elastographie, der kontrastmittelverstärkten Sonographie, der Duplexsonographie und der Lymphknotensonographie wird die standardisierte Dokumentation adressiert.
Mit B-Mode Ultraschall können verschiedene Knotencharakteristika wie Singularität, Zusammensetzung (z. B. solide oder zystisch), Echogenität (Reflexintensität von Gewebe), Form, Randbeschaffenheit und Vorhandensein von Mikrokalk standardisiert erfasst und beurteilt werden. Zusätzlich erfolgt die Dokumentation der Lage von Knoten innerhalb der Schilddrüse.
Wichtig ist insbesondere eine einheitliche Nomenklatur im Hinblick auf die Echogenität. Hierzu ist die folgende Tabelle 8 hilfreich:
Tabelle 8: Nomenklatur der Echogenität von Schilddrüsenknoten
| Beschreibung | DEGUM-Nomenklatur | Synonyme |
| Knoten ist stärker echogen als das gesunde Schilddrüsengewebe | stärker echogen | echoreich, hyperechogen |
| Knoten ist gleich echogen wie das gesunde Schilddrüsengewebe | echogleich, isoechogen | echonormal |
| Knoten ist schwächer echogen als das gesunde Schilddrüsengewebe | schwächer echogen | schwächer echogen |
| Knoten ist schwächer echogen als die Halsmuskulatur (infrahyal, M. sternocleidomastoideus) | stark schwächer echogen | stark echoarm, stark hypoechogen |
| Knoten zeigt keine Echogenität | echofrei | zystisch |
In einer großen Metaanalyse von Remonti et al., die 52 retrospektive Beobachtungsstudien mit über 12000 Knoten auswerteten (bis 2012), waren Mikrokalzifikationen, ein größeres Tiefen- als Breitenwachstum des Knotens („taller-than-wide“ Form: größerer Durchmesser in der Sagittal- als in der Transversalebene) und irreguläre Knotenränder mit einem höheren Risiko für Malignität verknüpft, ohne dass allerdings ein einzelnes Kriterium zu einer klinisch relevanten Steigerung der diagnostischen Genauigkeit führte [49]. In einer weiteren Metaanalyse speziell zu den Charakteristika von medullären Schilddrüsenkarzinomen, die bis 2013 sechs Studien einschloss, gingen Kalzifikationen und eine „taller-than-wide“ Form mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für einen malignen Knoten einher, während ein spongiformes Bild der Knoten (multiple kleine zystische Binnenstrukturen, schwammartiger Knotenaufbau) oder zystische Knoten mit einer geringen Wahrscheinlichkeit einhergingen [50]. Die Autoren kamen ebenfalls zu dem Schluss, dass keines der Ultraschallkriterien, isoliert betrachtet, einen ausreichenden prädiktiven Faktor für ein Schilddrüsenkarzinom darstellen. Kritisch angemerkt werden muss, dass sich in beiden Metaanalysen eine hohe Heterogenität der Studiencharakteristika und -ergebnisse nachweisen ließ. In der Metaanalyse von Wolinski et al. wurden zwar weniger Studien (n=6) bzw. Knoten (n=5439) eingeschlossen als in den beiden vorher Zitierten, jedoch konnte für keines der untersuchten Einzelkriterien eine signifikante Heterogenität oder ein Publikationsbias nachgewiesen werden. Der höchste gepoolte PPV und die höchste gepoolte Spezifität wurden mit 76 % und 96 % für die taller-than-wide Konfiguration errechnet, allerdings war die gepoolte Sensitivität mit 26 % die Niedrigste von allen untersuchten Kriterien. Für die anderen Einzelkriterien lagen die Werte für den gepoolten PPV zwischen 23,5 % und 42,3 % [51]. In einer weiteren Metaanalyse von 12 Studien an jungen Patienten unter 21 Jahren waren Kalzifikationen zwar mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eines malignen Knotens, zystische Knoten dagegen mit Gutartigkeit assoziiert [52]. Auch hier wird allerdings die Auffassung geteilt, dass einzelne Kriterien keine ausreichend genauen Prädiktoren darstellen.
Tabelle 9: B-Mode-Einzelkriterien für die Beurteilung von Schilddrüsenknoten
| Kriterium |
| 1. Solide bzw. zystisch |
| 2. Echogenität (stärker echogen, isoechogen, schwächer echogen, stark schwächer echogen, echofrei – s. Tabelle 8) |
| 3. Berandung (glatt inkl. Halo, lobuliert, irregulär, unscharf) |
| 4. Verkalkungen (Mikrokalk, Makrokalk, Randkalk) |
| 5. Konfiguration (wider-than-tall, taller-than-wide) |
| 6. Spezifische Charakteristika (spongiform, Konglomerat, Zyste) |
| Zusätzliche Dokumentation der Lage innerhalb der Schilddrüse |
3.4.2 Verwendung von standardisierten Risikostratifizierungssystemen in der Schilddrüsensonographie (TIRADS)
Die Einschätzung der Malignitätswahrscheinlichkeit von Schilddrüsenknoten sollte mittels eines TIRADS-Klassifikationssystems erfolgen.
Für die standardisierte Sonographie der Schilddrüse unter Berücksichtigung der Anzahl bzw. der Kombination der sonographischen Einzelkriterien stehen Thyroid Imaging Reporting and Data Systeme (TIRADS) zur Verfügung. Sie ermöglichen eine Risikostratifizierung, indem eine Klassifizierung in Knoten mit niedrigem, intermediärem und hohem Malignitätsrisiko vorgenommen wird (Risikostratifizierungssysteme). Derzeit werden weltweit noch verschiedene Klassifikationssysteme eingesetzt [56], [57], [58], [59], [24], [60], [61].
Bei der systematischen Literaturrecherche zur diagnostischen Wertigkeit von TIRADS-Klassifikationen konnten insgesamt 3 Metaanalysen identifiziert werden. Eine Metaanalyse, die 4 retrospektive und 2 prospektive Studien mit insgesamt fast 11.000 Schilddrüsenknoten einschloss, untersuchte das Klassifizierungssystem nach Kwak [55]. Es zeigte sich für die Diagnose des Schilddrüsenkarzinoms eine gepoolte Sensitivität von 91 % (88-94 %) und Spezifität von 35 % (31 – 39 %). Eine weitere Metaanalyse wertete 12 Studien zu TIRADS-Klassifikationssystemen aus, die über 10.000 Schilddrüsenknoten einschlossen [53]. Fast die Hälfte der untersuchten Knoten hat die Europäische Studie von Russ et al. [59] beigetragen. Die Sensitivität wurde hier zu 79 % (77 % – 81 %) bestimmt, die Spezifität betrug 71 % (70 – 72 %). Die Autoren weisen darauf hin, dass unterschiedliche Standards in der pathologischen Beurteilung zu einer Heterogenität der Ergebnisse führen. In einer früheren Studie derselben Autoren ergab die Auswertung älterer Studien ein gepoolte Sensitivität von 72 – 78 % und Spezifität von 68 – 70 % [54]. Die Ergebnisse der in den Metaanalysen eingeschlossenen Studien weisen eine recht große Heterogenität auf. Gemeinsam ist jedoch allen, dass die Befundung standardisiert und damit objektiv nachvollziehbar und reproduzierbar erfolgt, was bei geringem Vertrauen in die Evidenzqualität, die nicht zuletzt Folge der derzeit konkurrierenden Systeme ist, zur positiven Empfehlung führt.
Die verschiedenen Systeme unterscheiden sich in der Anwendung und es bestehen zum Teil deutliche Unterschiede bezüglich der Empfehlung zur Feinnadelpunktion. In diesem Punkt scheint ACR TI-RADS im Vergleich mit anderen Systemen überlegen zu sein [62], [63], [64], [65].
Für Deutschland wurde von Seifert et al. eine multizentrische Studie zum Vergleich von fünf TIRADS (Kwak-TIRADS, EU-TIRADS, ACR TI-RADS, K-TIRADS und ATA) publiziert, bei der nicht-autonome Schilddrüsenknoten prospektiv klassifiziert wurden [66]. Die diagnostischen Genauigkeiten von Kwak-TIRADS (79 %), ACR TI-RADS (78 %) und K-TIRADS (82 %) waren dem EU-TIRADS (70 %) leicht überlegen. Die ATA-Klassifizierung zeigte eine gute diagnostische Genauigkeit (79 %), allerdings konnten 11 % der Knoten nicht klassifiziert werden. Yoon et al. fand eine fehlende Klassifizierbarkeit von sogar 18 % der Knoten im ATA-System [67]. Zusammengefasst, eine Präferenz für ein TIRADS-Klassifikationssystem kann derzeit nicht angegeben werden.
Die „International Thyroid Nodule Working Group“, die sich aus Radiologen, Endokrinologen und Chirurgen verschiedener Organisationen zusammensetzt (u.a. American Thyroid Association, European Thyroid Association, Korean Society of Thyroid Radiology) hat 2018 damit begonnen, ein international einsetzbares „I-TIRADS“ zu entwickeln. Informationen und online-Rechner zu TIRADS finden sich als Hilfe unter http://tiradscalculator.com, http://aace-thyroid.deontics.com und http://tirads.de. Wenn sonographische Nachkontrollen bestehender Schilddrüsenknoten notwendig sind, bieten die bestehenden Risikostratifizierungssysteme eine Hilfestellung bezüglich der Verlaufskontrolle. Entsprechende Verlaufsintervalle sind dort hinterlegt [61], [68].
3.4.3 Elastographie der Schilddrüse
Bei Verfügbarkeit sollte eine Elastographie zusammen mit der standardisierten B-Mode-Sonographie zur Risiko-Stratifizierung von Schilddrüsenknoten erfolgen.
Mit elastographischen Verfahren, zu denen die qualitative Dehnungs-(strain) Elastographie (SE) und die quantitative Scherwellen- (Shear Wave) Elastographie (SWE) und Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) zählen, wird während der Sonographie die Gewebehärte gemessen.
In ihrer Übersichtarbeit analysierten Nattabi et al. prospektive und retrospektive Studien (n=14), die die Ergebnisse der Scherwellen-Elastographie von 2851 Schilddrüsenknoten, davon 1092 maligne und 1759 benigne, mit den Befunden der Feinnadelaspirationszytologie (FNAC) oder der Histopathologie chirurgischer Proben verglichen [69]. Über alles ergab sich eine Sensitivität für die Erkennung maligner Knoten von 66 % (CI 64 % – 69 %) bei einer Spezifität von 78 % (CI 76 % - 80 %).
Nell et al. analysierten prospektive und retrospektive Studien (n=20) zur diagnostischen Güte der qualitativen Elastographie im Vergleich zur Feinnadelaspirationszytologie (FNAC) oder zur Histologie aus chirurgischen Proben [70]. Sie fanden eine Sensitivität von 85 % (79 % - 90 %) bei einer Spezifität von 80 % (73 % - 86 %).
Es zeigt sich insgesamt eine Heterogenität der Ergebnisse, die nicht zuletzt auf die derzeit noch fehlende allgemeingültige Standardisierung der Methode zurückzuführen ist. Dennoch steigert der Einsatz der Elastographie die diagnostische Sicherheit bei sachgemäßer Durchführung der jeweiligen Methode und erlaubt mit hohem negativem prädiktivem Wert ein Malignom unwahrscheinlich zu machen, sofern der Knoten vollständig weich ist. Aufgrund der Ergebnisse der systematischen Reviews und ihrer nicht hohen Aussagesicherheit wird eine moderate Empfehlung zum Einsatz der Elastographie zur Risiko-Stratifizierung von Schilddrüsenknoten abgeleitet und ihr Einsatz entsprechend empfohlen.
Die Kenntnis der zugrunde liegenden technischen Prinzipien und Einschränkungen (Vorhandensein von Kalzifikationen und zystische Veränderungen, Lage des Knotens) ist unabdingbar [71], [Bamber, J et al. 2013]. Beim Vergleich der elastographischen Methoden erweis sich die SWE in den meisten Studien als weniger untersucherabhängig als die SE [71].
3.4.4 Duplexsonographie der Schilddrüse
Die farbkodierte Duplexsonographie (FKDS) kann zur Beurteilung von Schilddrüsenknoten erfolgen. Für die Beurteilung von Schilddrüsenknoten hinsichtlich einer Malignität ist dies jedoch nicht sinnvoll und daher entbehrlich.
- Konsens
- Starker Konsens (95,5%)
Der Einsatz der farbkodierten Duplexsonographie zur Beurteilung des Vaskularisationsmusters von Schilddrüsenknoten findet in der klinischen Routine weite Verbreitung, da nahezu alle modernen Ultraschallgeräte FKDS zur Visualisierung von Blutflüssen unterstützen und die Untersuchung somit schnell und einfach ergänzt werden kann. Demgegenüber ist der Stellenwert der Methode bei der Dignitätsbeurteilung von Schilddrüsenknoten jedoch gering [73]. In 3 Metaanalysen, die bei der Primärrecherche identifiziert wurden, zeigte sich übereinstimmend eine niedrige Sensitivität für das Kriterium einer intranodulären/zentralen Vaskularisierung von 40 %, 44 % und 46 % [51][74][49]. Die Spezifitäten variierten zwischen 61 % (Razavi et al. 2013) und 82 % [51][74]. Insgesamt sind die Studiendaten jedoch schlecht miteinander vergleichbar, was sich auch mit Ausnahme der Metaananlyse von Wolinski et al. in einer signifikanten Heterogenität widerspiegelt [51].
In einer retrospektiven Untersuchung anhand von 1083 Knoten mit 269 Malignomen zeigte sich, dass die Beschreibung des Vaskularisationsmusters von Schilddrüsenknoten bei deren Dignitätsbeurteilung keinen Mehrwert zum B-Mode Ultraschall hat [75]. Dies wurde in neueren Studien bestätigt [76][77]. Die FKDS kann aber bei der Beurteilung der Ausdehnung, Begrenzung und Invasivität von Schilddrüsenknoten hilfreich sein [78].
Limitationen der FKDS sind die starke Abhängigkeit vom Anwender und vom verwendeten Ultraschallgerät. Es existieren keine Empfehlungen für einheitliche Untersuchungsparameter wie Flussratenverstärkung oder Frequenzeinstellung. Bezüglich der Kategorisierung des Vaskularisationsmusters werden in der Literatur verschiedene visuelle Klassifikationssysteme beschrieben. Dabei sind Intensität und Lokalisation (peripher versus intranodulär) des Vaskularisationsmusters entscheidend [75][79][80]. Zusammenfassend kann lt. der aktuellen Literatur allein auf Grundlage der FKDS keine Dignitätsbeurteilung von Schilddrüsenknoten erfolgen, sie kann jedoch zur Beurteilung der Ausdehnung und Berandung schlecht abgrenzbarer Schilddrüsenknoten im B-Mode Ultraschall hilfreich sein.
3.4.5 Kontrastmittelverstärkte Sonographie (CEUS) der Schilddrüse
Die kontrastmittelverstärkte Sonographie (CEUS) sollte derzeit nicht routinemäßig als ergänzende Methode zur B-Mode Sonographie durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [81]
Die aktuelle Datenlage zur CEUS ist in der Metaanalyse von Liu [81] zusammengefasst. 33 Studien (24 davon aus China und 4 aus Europa) mit insgesamt 3442 Knoten wurden eingeschlossen, die das Ergebnis der CEUS mit Cytologie oder Histologie verglichen. Es zeigten sich eine Sensitivität von 88 % (85-91 %) und eine Spezifität von 88 % (83-91 %) für die Differenzierung zwischen malignen und benignen Schilddrüsenknoten. Ähnliche Ergebnisse (Sensitivität 90 % und Spezifität 86 %) zeigt eine Metaanalyse von Ma et al., die 13 Publikationen, darunter 7 asiatische und 6 nicht-asiatische Studien einschließt [82]. Die Autoren führten außerdem eine Subgruppenanalyse bezüglich der Herkunft der Studien durch. Dabei wiesen die Autoren bei den asiatischen Studien im Vergleich zu den nicht-asiatischen Studien eine signifikante Heterogenität nach. Zudem lag die Sensitivität in der nicht-asiatischen Subgruppe niedriger als in der asiatischen Subgruppe bei gleicher Spezifität (77 % vs. 92 %) [81]. Limitationen der Methode sind, dass zum aktuellen Zeitpunkt kein standardisierter Untersuchungsalgorithmus für die CEUS vorliegt. Hinzu kommen die recht hohen Kosten für die Untersuchung, bei der auch nur jeweils ein Knoten beurteilt werden kann. Bedacht werden müssen bei Einsatz von CEUS auch die Invasivität der Untersuchung (zusätzliche Aufklärung, Beachtung von Kontraindikationen, intravenöse Kontrastmittelgabe, Nachbeobachtung des Patienten). Trotz der günstigen Ergebnisse der Studie von Liu et al., die sich ganz überwiegend auf chinesische Daten stützt, erscheint es unter Berücksichtigung der o.g. Aspekte und der geringen Erfahrung in Europa derzeit für eine abschließende Bewertung zu früh, Daher folgt bei geringem Vertrauen in die Evidenzqualität eine Negativempfehlung.
3.4.6 Lymphknotensonographie
Es kann keine Empfehlung für oder gegen den Einsatz der Elastographie zur Dignitätsbeurteilung von Lymphknoten in den Lymphabflussgebieten der Schilddrüsenregion bei malignitätsverdächtigen Schilddrüsenknoten abgegeben werden.
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Konsens (94,7%)
- Literatur
- [91]
Wegen ihrer sehr hohen Spezifität und somit hohem positivem prädiktiven Wert für Lymphknotenmetastasen soll die Halssonographie präoperativ bei gesichertem oder Verdacht auf ein Schilddrüsenmalignom eingesetzt werden. Bei limitierter Sensitivität kann mit der Untersuchung jedoch eine lymphonodale Metastasierung präoperativ nicht ausgeschlossen werden.
Tabelle 10: Wichtige Aspekte zur strukturierten sonographischen Dokumentation zervikaler Lymphknoten
| Wichtige Aspekte |
| Vollständigkeit der Erfassung aller Lymphknoten-Kompartimente im Halsbereich |
| Beschreibung unklarer oder verdächtiger Lymphknoten einschließlich deren Lokalisation in Bezug auf anatomische Leitstrukturen |
| Größe dieser Lymphknoten in drei Dimensionen |
| Form (ovalär, rund, polylobuliert, unscharf begrenzt) |
| Vorhandensein oder Fehlen eines Hiluszeichen |
| Echogenität (schwächer bzw. stärker echogen, isoechogen) |
| Vorhandensein zystischer Areale |
| Vorhandensein und Lokalisation von Verkalkungen (Mikro- und Makroverkalkungen) |
| Doppler-Ultraschall-Merkmale der Vaskularisation (hilär, zentral, peripher, diffus, kapseldurchbrechend) |
Normale Lymphknoten sind ovalär, gering schwächer echogen mit einem stärker echogenen Hilus mit einem entsprechenden Hilusgefäß [96]. Nicht immer ist der Hilus in der B-Bildsonographie nachweisbar, kann aber aufgrund seiner Vaskularisierung unter Verwendung des Farbdopplers sichtbar gemacht werden. Einen Hilus findet man bei etwa 90 % der normalen Lymphknoten [90][96][97][98]. Der Nachweis des Hilus schließt Malignität nahezu immer aus [90][96][97][98].
Da der Durchmesser in der langen Achse nur einen geringen diagnostischen Wert für die Frage nach Malignität hat, ist die Verwendung der kurzen Achse bzw. des Steinkamp-Quotienten (L/S, Quotient von langer zu kurzer Achse im Durchmesser) zu empfehlen [99].
Der präoperative Nachweis von suspekten Lymphknoten hat prognostischen Wert und kann Einfluss auf die operative Strategie haben [84], [85][O'Connell, K et al. 2013].
Bei metastasiertem PTC finden sich bis zu 70 % der Lymphknoten-Metastasen im zentralen und lateralen Lymphknoten-Kompartiment [86]. Die Spezifität des Ultraschalls beim Nachweis von Lymphknoten-Metastasen des PTC ist hoch und liegt zwischen 80 % und 95 %; Kim et al finden eine Spezifität von 91 % bei allerdings einer Sensitivität von lediglich 51 % [93].
Typische sonographische Zeichen suspekter Lymphknoten beinhalten Mikrokalzifikationen, teilweise zystische Anteile, periphere oder diffus gesteigerte Vaskularisation mit teils Kapsel-penetrierenden Gefäßen sowie eine im Vergleich zu normalen Lymphknoten stärker echogene Erscheinung, häufig vergleichbar der Schilddrüse [90][100]. Die Kriterien sind identisch für die prä- als auch die postoperative Evaluation.
Die Größe von zervikalen Lymphknotenmetastasen eines Schilddrüsenkarzinoms kann über mehrere Jahre konstant bleiben [101]. Fehlendes Größenwachstum ist kein valides Kriterium für den Ausschluss einer Lymphknotenmetastase. Ein durch mehrere Messungen gesichertes Größenwachstum von Lymphknoten von >3mm/Jahr gilt hingegen als auffällig [101].
Die überwiegende Zahl der Lymphknotenmetastasen findet sich zervikozentral (Level III und IV bzw. in Level VI), meist unilateral. Lymphknoten-Metastasen submandibulär sind seltener [102][103]. Die Wertigkeit des präoperativen US unterscheidet sich jedoch für zentrale und laterale Lymphknoten-Metastasen [92].
In Studien zeigte der präoperative Ultraschall eine geringere Sensitivität bei der Diagnose der zentralen zervikalen Lymphknotenmetastasen und eine gute diagnostische Wirksamkeit bei lateralen zervikalen Lymphknotenmetastasen bei PTC. In eine Metaanalyse (Zhao, H., & Li, H. (2019)) wurden neunzehn Studien mit 4014 Patienten eingeschlossen [87]. Die gepoolte Sensitivität, Spezifität, DOR und Fläche unter der Kurve (AUC) des Ultraschalls beim Nachweis zentraler LK-Metastasen bei PTC betrugen 0,33 (95 % Konfidenzintervall (95 % KI): 0,31–0,35), 0,93 (95 % KI: 0,92–0,94), 5,63 (95 %-KI: 3,50–9,04) bzw. 0,69; für laterale LK-Metastasen betrugen diese Werte 0,70 (95 % KI: 0,68–0,72), 0,84 (95 % KI: 0,82–0,85), 18,7 (95 % KI: 10,3–33,9) bzw. 0,88. Der präoperative Ultraschall zeigt in dieser Analyse eine geringe Sensitivität bei der Diagnose von zentrale LK-Metastasen und eine gute diagnostische Genauigkeit für laterale LK-Metastasen bei PTC. Eine weitere Metaanalyse (Wu, L. M., 2012) schloss 13 Studien mit 1020 Patienten und PTC ein [88]. Die gepoolte Sensitivität für die Sonographie in der Detektion von LK-Metastasen betrug 0,72 (95 % KI, 0,46–0,88), die Spezifität 0,98 (95 % KI, 0,84–1,00) und die Fläche unter der Kurve (AUC) 0,94 (95 % KI, 0,92–0,0,96). Die gepoolte Sensitivität betrug 0,63 (95 % KI, 0,47–0,76), die Spezifität 0,93 (95 % KI, 0,73–0,99) und die AUC 0,81 (95 % KI, 0,77–0,84). Bei der läsionsbasierten Analyse wurde festgestellt, dass die Untergruppe mit Lymphknotenbefall des lateralen Kompartiments die höchste Sensitivität (0,72, 95 % KI 0,68–0,75) und Spezifität (0,97, 95 % KI 0,93–0,99) unter den Studien aufwies (p < 0,05). Die Autoren schlussfolgern, dass die präoperative Sonographie eine gute Technik für das präoperative Lymphknoten-Staging des PTC ist und hilfreich ist, um metastasierte zervikale LK in der lateralen Gruppe zu erkennen.
Im Vergleich von Sonographie mit der Computertomographie hat eine Metaanalyse, in die 10 Studien mit insgesamt 5656 Schilddrüsenkrebspatienten eingeschlossen wurden, ergeben, dass die CT eine etwas höhere Sensitivität aufweist als US, während US eine höhere Spezifität für die Beurteilung der zentralen, lateralen und der gesamten zervikalen LK-Metastasen hat [89].
Mittels US lassen sich präoperativ nur „makroskopische“ Lymphknotenmetastasen nachweisbar. Der fehlende Nachweis von Lymphknotenmetastasen eines PTC im präoperativen US ist allerdings mit einer besseren Prognose für den Patienten assoziiert [94].
Als bestes einzelnes US-Kriterium für Malignität von Lymphknoten mit einer Sensitivität von 86 % und Spezifität von 82 % wurde eine periphere statt einer hiläre Vaskularisation beschrieben [90]. Eine periphere Vaskularisation findet sich allerdings auch bei bis zu 20 % der benignen Lymphknoten [90][96][97][98].
Tabelle 11: B-Mode-Kriterien zur Differenzierung normaler, unklarer und malignitätssuspekter Lymphknoten
| Normaler Lymphknoten | Unklarer Lymphknoten | Verdacht auf Malignität (mindestens eines der folgenden Merkmale) |
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Die Daten zur US-Elastographie von zervikalen Lymphknoten sind im Vergleich zur Anwendung bei Schilddrüsenknoten limitiert. Für Lymphknoten zeigten einige auch prospektive Studien, insb. mit Scherwellenelastographie (Azizi, G., et. al. 2016), einen Zusatznutzen der Elastographie bei der Charakterisierung von zervikalen Lymphknoten, insbesondere bei Lymphknoten <1cm [104][105][91]. In eine Metaanalyse wurden acht Studien mit einer Stichprobengröße von 481 Patienten mit 647 zervikalen Lymphknoten eingeschlossen [103]; dabei zeigte die Scherwellenelastographie eine Sensitivität von 81 % (95 % KI: 72–88 %) und eine Spezifität von 85 % (95 % KI: 70–93 %). Die Ergebnisse der Meta-Regressionsanalyse zeigten, dass die Prävalenz maligner Lymphknoten ein signifikanter Faktor war, der die Heterogenität der Studie beeinflusste (p < 0,01). Für eine abschließende Beurteilung reicht die Datenlage sowie die Anzahl untersuchter Lymphknoten daher bisher nicht aus.
Zur Beurteilung zervikaler Lymphknoten wurde in mehreren Studien die FKDS eingesetzt. Verstärkte Vaskularisation (peripher und intranodulär) spricht für Malignität des untersuchten Lymphknotens [78][90][83][106].
3.5 Schilddrüsen-Szintigraphie ([⁹⁹ᵐTc]Pertechnetat, ¹²³I, Evidenz und Durchführung der SD-Szintigraphie)
Dieses Kapitel beschäftigt sich mit der Schilddrüsenszintigraphie, mit der die Funktion von Schilddrüsenknoten beurteilt werden kann.
Im Rahmen einer geplanten Dignitätseinschätzung von Schilddrüsenknoten ≥ 1 cm, soll bei Erwachsenen – unabhängig vom TSH-Wert – eine Schilddrüsenszintigraphie erfolgen.
- Konsens
- Konsens (82,6%)
Die Schilddrüsenszintigraphie (mit Iod-123 (¹²³I) oder mit Technetium-99m-Pertechnetat ([⁹⁹ᵐTc]TcO4-) ist das einzige bildgebende Verfahren, mit dem in vivo die Expression und Aktivität des Natriumiodidsymporters (NIS) dargestellt werden kann. Aus praktischen Gründen wird in aller Regel eine Szintigraphie mit [⁹⁹ᵐTc]Pertechnetat durchgeführt. Für spezielle Fragestellungen wie die Abklärung von substernalen oder ektopen bzw. dystopen Schilddrüsenknoten ist ¹²³I überlegen.
Die Szintigraphie wird gemäß der S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V. (AWMF-Reg.-Nr. 031-011) durchgeführt, standardmäßig quantitativ mit Bestimmung des Uptakes. Im Kontext dieser Leitlinie wird nur auf den Aspekt der Dignitätsbestimmung von Schilddrüsenknoten eingegangen.
Im Schilddrüsenszintigramm wird im Vergleich zum extranodulären Schilddrüsengewebe zwischen vermehrt anreichernden also hyperfunktionellen, vermindert anreichernden hypofunktionellen Knoten sowie indifferenten Knoten, die sich isointens darstellen, unterschieden.
Beim szintigraphischen Befund eines hyperfunktionellen (autonomen) Knotens soll keine weitere (über die Sonographie hinausgehende) Dignitätsabklärung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Der spezielle klinische Wert der Szintigraphie besteht in der Identifikation autonomer Adenome als benigne Schilddrüsenknoten. Der szintigraphische Befund eines hyperfunktionellen (autonomen) Knotens lässt sich durch keine andere Methode einschließlich Sonographie [107] oder durch Ultraschall-Elastographie [108][109] vorhersagen. Der überwiegende Teil der hyperfunktionellen Knoten wird szintigraphisch zum Zeitpunkt einer Euthyreose nachgewiesen, was verschiedene Studien belegen [110][111].
Szintigraphisch vermehrt anreichernde Knoten entsprechen nahezu immer fokalen Autonomien [112][113]. In einer pathologischerseits initiierten Aufarbeitung von 65 Publikationen über als hyperfunktionelle Knoten imponierende Schilddrüsenmalignome hielten lediglich 10 einer kritischen Überprüfung stand [114]. Malignität eines hyperfunktionellen Schilddrüsenknotens ist somit eine Rarität.
Der szintigraphische Befund eines hypofunktionellen Knotens soll allein keine Indikation zur Operation sein.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Schilddrüsenszintigraphie liefert einen Beitrag zur Risikostratifizierung von Schilddrüsenknoten, indem sie die Selektion von hypofunktionellen Knoten ermöglicht, deren Dignität weiter abgeklärt werden soll. Durch die Schilddrüsenszintigraphie kann der positive prädiktive Wert einer Feinnadelzytologie von 1,5 % für unselektionierte Abklärung [115] angehoben werden. Die anzustrebende Prätest-Wahrscheinlichkeit von mindestens 5-10 % kann durch die Kombination sonographischer und szintigraphischer Kriterien erzielt werden.
Für szintigraphisch minderanreichernde Knoten findet sich in der Literatur eine große Bandbreite für die Malignomprävalenz von weniger als 3 % in Regionen mit Iodmangel und 5,5 % in Regionen ohne Iodmangel [116] bis hin zu 22 % in einer prospektiven Studie an 100 operierten Patienten mit singulärem Schilddrüsenknoten [117]. Somit werden hier erst in Kombination mit anderen Verfahren (z. B. standardisierte Sonographie/ TIRADS, FNP, ggf. US-Elastographie) Vorhersagewerte erreicht, die eine Entscheidung bzgl. des weiteren Vorgehens (z. B. OP) auf eine ausreichend sichere Basis stellen.
Bei indifferenter Speicherung in Schilddrüsenknoten kann eine ergänzende Suppressionsszintigraphie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Über den negativen oder positiven Vorhersagewert szintigraphisch indifferenter Knoten liegen keine sicheren Daten vor. Derartige Befunde können sowohl durch Knoten bedingt sein, welche tatsächlich ein dem perinodulären Gewebe vergleichbares Anreicherungsverhalten besitzen, als auch durch Knoten, welche sich aufgrund ihrer geringen Größe oder lagebedingt nicht demarkieren. In letzteren Fällen kann die Suppression des perinodulären Gewebes die Hyperfunktionalität eines Knotens sichtbar machen und damit Malignität praktisch ausschließen.
3.6 Bestimmung von Laborwerten
Einige Laborwerte, besonders das Thyreoidea stimulierende Hormon, werden in der ärztlichen Praxis häufig untersucht. Dieses Kapitel beschreibt den Stellenwert von Laborbestimmungen bei der Dignitätsbeurteilung von Schilddrüsenknoten.
3.6.1 Thyreoidea stimulierendes Hormon (TSH)
Eine TSH-Bestimmung soll bei jeder Knotenabklärung durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Schilddrüsenknoten können erniedrigte TSH-Werte auf eine autonome Funktionsstörung hinweisen [118][119]. In der Abklärung von Schilddrüsenknoten ist daher eine TSH-Bestimmung notwendig.
In einigen Studien wurde eine Assoziation zwischen höheren TSH-Werten und dem Risiko für das Auftreten eines DTC gefunden [120][121][122][123][124][125][126][127][128]. Huang et al. beschreiben dies nur für Männer, bei Frauen fanden sie ein höheres Risiko bei niedrigeren TSH-Werten [126]. Für fortgeschrittene Tumorstadien und ein aggressives Tumorwachstum wurde ebenfalls ein Zusammenhang mit der Höhe des TSH-Wertes gefunden [129][130][131][132]. Eine Studie beschreibt den Zusatznutzen einer TSH-Bestimmung bei Zytologien von Feinnadelpunktaten von Schilddrüsenknoten mit unbestimmter Signifikanz [133]. Bei 127 spanischen Patienten mit einer Bethesda Klassifikation IV in der Feinnadelpunktion zeigte sich eine höhere Rate an Malignität bei höheren TSH-Werten [134]. Andere Autoren konnten keine Assoziation zwischen höheren präoperativen TSH-Werten und dem Tumorstadium finden [122][135], wohingegen eine Studie ein niedrigeres Risiko für die Entwicklung papillärer SD-Karzinome mit niedrigeren TSH-Werten beschreibt [136]. In einem prospektiven Kollektiv waren höhere TSH-Werte bei Patienten mit histologisch nachgewiesener lymphozytärer Infiltration nicht mit einer höheren Karzinomwahrscheinlichkeit gekoppelt [137]. Eine deutsche Untersuchung zeigt ein erhöhtes Karzinomrisiko sowohl bei erhöhten als auch bei erniedrigten TSH -Werten [138].
Eine Metaanalyse mit insgesamt 23.799 Teilnehmern bestätigte ein leicht erhöhtes Risiko für das DTC bei höheren TSH-Werten [139]. Die Bestimmung eines höheren TSH-Wertes bei einem Individuum mit Knoten erlaubt jedoch nicht die Vorhersage von Malignität.
3.6.2 Thyreoglobulin
Thyreoglobulin (Tg) ist ein gut validierter Tumormarker in der postoperativen Nachsorge von Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom [140]. In der präoperativen Diagnostik der Abklärung von Schilddrüsenknoten kann Thyreoglobulin das Vorhandensein eines Schilddrüsenkarzinoms nicht verlässlich vorhersagen [141]. Die Datenlage hierzu ist widersprüchlich [142][143][144][145][146][147]. Es gibt keine prospektiven Studien die einen ausreichend hohen Stellenwert der Thyreoglobulin-Bestimmung in der präoperativen Abklärung von Schilddrüsenknoten belegen. Erhöhte Thyreoglobulinwerte finden sich auch bei vielen Patienten mit benignen Schilddrüsenknoten, bei Strumen und im Iodmangel [148][149]. Vergleichsweise hohe Thyreoglobulin-Werte finden sich häufiger bei Patienten mit lymphogen metastasiertem Tumorleiden oder bei radioiodrefraktären Schilddrüsenkarzinomen [150][151]. Einige Autoren haben das Verhältnis von TSH zu Thyreoglobulin berechnet, um die Vorhersage für Malignität von Schilddrüsenknoten zu verbessern. Auch hierzu existieren nur retrospektive Daten [152][153]. Im Einzelfall kann eine Thyreoglobulin-Bestimmung zur Festlegung des weiteren Vorgehens hilfreich sein, eine routinemäßige Bestimmung von Thyreoglobulin in der Abklärung von Schilddrüsenknoten ist jedoch nicht sinnvoll.
Eine routinemäßige Bestimmung von Thyreoglobulin soll im Rahmen der Abklärung von Schilddrüsenknoten nicht erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
3.6.3 Thyreoglobulin-Antikörper (TAK)
In einem größeren Patientenkollektiv konnte die präoperative Bestimmung der TAK als unabhängiger Risikofaktor für das Vorliegen eines Lymphknotenbefalls und einer extranodalen Tumorausbreitung identifiziert werden [154]. Li et al. bestätigten die Assoziation eines höheren Risikos eines papillären Schilddrüsenkarzinoms bei positiven TAK, sahen aber in diesem Kollektiv eine geringere extrathyreoidale Tumorausbreitung [155]. Dies wurde in retrospektiven Untersuchungen ebenfalls gesehen [127][132][156][157][158][159][160]. In zwei Studien mit Feinnadelaspiraten war der Verdacht auf ein bzw. der Nachweis eines Schilddrüsenkarzinoms bei TAK positiven Patienten größer als bei TAK negativen Personen [161][162]. Eine individuelle Vorhersage für das Vorliegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist mit einer Bestimmung der Thyreoglobulin-Antikörper nicht möglich. Karatzas et al. fanden bei Knoten mit einer Zytologie unbekannter Signifikanz in der FNP bei TAK positiven Patienten mit PTC mehr Fälle mit Multifokalität, Kapselpenetration und Lymphknotenmetastasen [163]. Das Vorhandensein von TAK kann also auf ein höheres Tumorstadium bei Vorliegen eines Schilddrüsenkarzinoms und auf methodische Probleme bei der postoperativen Bestimmung des Tumormarkers Thyreoglobulin hinweisen [164].
3.6.4 TPO-Antikörper
Retrospektiv fanden sich in einer großen Serie bei TPO-AK positiven Patienten mit diffuser lymphozytärer Infiltration der Schilddrüse mehr multifokale papilläre Karzinome mit einer geringeren extrathyreoidalen Ausbreitungsrate, allerdings fanden sich mehr Tumore > 1 cm und mehr Lymphknotenmetastasen. TPO-AK Positivität ohne diffuse lymphatische Infiltration zeigte keine Tendenz zu erhöhter Tumoraggressivität [165]. In einer Region mit hoher bis erhöhter Iodversorgung zeigte sich eine höhere Rate von Patienten mit papillären Schilddrüsenkarzinomen bei positiven TPO-AK [128]. Bei gleichzeitig erhöhten TPO- und TAK zeigten Wu et al. eine höhere Rate papillärer Karzinome [166]. Eine Metaanalyse mit über 64.000 Patienten zeigt eine Assoziation zwischen dem Vorhandensein einer Hashimoto-Thyreoiditis und dem Auftreten eines PTC. Über die Höhe der TPO-AK oder die Definition der Hashimoto-Thyreoiditis wird keine Auskunft gegeben [167]. Bei der Primärdiagnose einer Hashimoto-Thyreoiditis mit gleichzeitigem Knotennachweis war in Italien eine deutlich erhöhte Rate an papillären Karzinomen nachweisbar. Extrathyreoidale Ausbreitung und Lymphknotenmetastasierung ging ebenfalls mit TPO-Positivität einher [168]. Song et al. zeigten, dass präoperative nachweisbare TPO-AK mit einem verbesserten krankheitsfreien Überleben einhergehen [169]. Weitere Studien zeigen eine erhöhte Rate an PTC bei Patienten mit erhöhten TPO-AK [170]. Eine Metaanalyse mit 18 eingeschlossenen Studien bestätigt diese Ergebnisse [171].
3.6.5 Calcitonin
Im Hinblick auf die Calcitoninbestimmung im Serum wird auf die Kapitel 8.1.2.1. und 8.1.2.2. verwiesen.
3.7 Feinnadelpunktion, inkl. FNP von Lymphknoten/Stanzbiopsie
Eine Feinnadelpunktion von Schilddrüsenknoten (≥ 1 cm) soll nur nach adäquater Vorselektion bei suspekt eingestuften Knoten erfolgen, und wenn der Punktionsbefund Eingang in die Planung der weiteren Vorgehensweise findet.
- Konsens
- Starker Konsens (95,2%)
Knoten < 1 cm sollten nur bei Risikofaktoren und bei Expertise des Punkteurs Sonographie-gestützt punktiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (95,5%)
Eine unselektierte Feinnadelpunktion von Schilddrüsenknoten soll nicht erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (95,8%)
Bei V.a. C-Zell-Karzinom der Schilddrüse (z. B. suspekter Befund der Calcitonin-Bestimmung – s. Kapitel 8.1) sollte keine Feinnadelpunktion erfolgen.
- Konsens
- Konsens (90,9%)
Folgende Aussagen können zur Feinnadelpunktion getroffen werden:
Die Feinnadelpunktion ist ein einfaches und sicheres Verfahren zur Gewinnung von Zellen aus definierten Läsionen („Knoten“), anhand derer ein diagnostischer Beitrag zur Bestimmung der biologischen Natur und damit Dignität dieser Knoten geleistet werden kann.
Die Feinnadelaspirationszytologie der Schilddrüse wird in der internationalen Literatur Fine-needle aspiration cytology „FNAC“ genannt. Wird ohne Aspiration punktiert, findet der Begriff „FNC“ Verwendung.
Die Diagnose praktisch aller Neoplasien der Schilddrüse beruht auf speziellen histologischen Kriterien, kann also nicht zytologisch erfolgen. Die Aufgabe der Zytologie ist es, Läsionen zu identifizieren, bei denen Malignität wahrscheinlich ist oder nicht mit der gebotenen Sicherheit als unwahrscheinlich angesehen werden kann, und die dann einer Operation und nachfolgend histologischen Abklärung zugeführt werden.
Im Gegensatz zur Vorgehensweise in anderen Ländern (insbesondere in den USA/Kanada) werden hier im Iodmangelgebiet häufiger auffällige Knoten diagnostiziert und operiert und damit der histologischen Dignitätsbeurteilung zugeführt; bei dieser Vorgehensweise muss der Stellenwert der FNAC anders bewertet werden, als beispielsweise in den ATA-Leitlinien ausgeführt.
Eine Unterscheidung von Adenomen und FTC ist zytologisch nicht möglich.
Durch die Etablierung der NIFTP wurde eine Neudefinition der morphologischen Kriterien des PTC notwendig. Die Kriterien umfassen jetzt auch nur histologisch nachweisbare Aspekte [172]. War davor ein PTC sowohl zytologisch als auch histologisch anhand der charakteristischen Kernmerkmale eindeutig diagnostizierbar, so werden durch die Einführung der NIFTP, zu deren zytologischen Voraussetzungen der Nachweis PTC-äquivalenter Kernmerkmale zwingend erforderlich ist, weitere – nur histologisch nachweisbare – Kriterien notwendig (Invasion und/oder eindeutige Papillen).
Eine Feinnadelpunktion ermöglicht aber bei klinisch und/oder sonographisch auffälligen Knoten (s. Kapitel 3.4) mit einer Größe ≥ 1cm nach szintigraphischem Ausschluss einer fokalen Autonomie eine gute Präselektion von Knoten, die der histologischen Abklärung bedürfen. Bei kleineren Knoten (< 1 cm) erfolgt üblicherweise eine sonographische Verlaufskontrolle, sie können aber auch bei entsprechender Expertise des Punkteurs ultraschallgestützt punktiert werden, sofern besondere Risikofaktoren vorliegen [173][174].
Die Punktion von Knoten, die nicht dieser Definition entsprechen, erhöht die Zahl unnötiger Operationen [115].
In Fällen, bei denen aus unterschiedlichen Gründen auch ohne Einsatz der FNAC die Indikation zur Operation gestellt würde, kann die FNAC trotzdem entscheidende Hinweise beim präoperativen Management der Operation liefern (Operationsausmaß, intraoperativer Gefrierschnitt, Aufklärung der Patienten).
Das Ausmaß des operativen Eingriffs beim MTC wird zunehmend vom Nachweis einer desmoplastischen Stromareaktion (DSR) abhängig gemacht [175][176][177][178][179]. Die Schilddrüsenfeinnadelpunktion kann eine fibroblastäre Proliferation induzieren, die eine tumorinduzierte DSR imitieren kann und damit entsprechenden Operationskonzepten auf der Basis der intraoperativen Gefrierschnittdiagnostik die Grundlage entzieht.
Die Feinnadelpunktion sollte ultraschallgestützt erfolgen (bei nicht-palpablen Knoten ist dies obligat).
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Materialgewinnung bei der Punktion solider Knoten (-anteile) kann sowohl durch Aspirationspunktion als auch durch non-Aspirationspunktion erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine ultraschallgestützte Punktion unter Kontrolle des Nadelspitzenechos führt zu einer höheren Treffsicherheit und steigert sowohl die Quote diagnostischer Punktate und als auch die diagnostische Sensitivität [180][181][182].
Einige Studien haben ergeben, dass kleinlumige Punktionskanülen (22 G bis 25 G) eine höhere Zellausbeute bei gleichzeitig geringerem Blutanteil ergeben als Kanülen mit größerem Lumen [183][184][185][186]. Letztendlich sollte die Wahl der Kanülenstärke in Absprache mit der kooperierenden pathologischen Einrichtung unter Berücksichtigung der dort etablierten Aufarbeitungstechnik erfolgen.
Bei gemischt zystisch-soliden Knoten sollte ultraschallgezielt Material zur Dignitätsabklärung aus den soliden Anteilen gewonnen werden (ggf. nochmalige Punktion nach vorhergehender Entlastungspunktion größerer zystischer Anteile).
Die Punktion kann als sog. Aspirationspunktion (ggf. mit Unterstützung durch spezielle Saugpumpensysteme) oder Non-Aspirationspunktion, bei der das zytologische Material ausschließlich durch die Kapillarwirkung der Kanüle gewonnen wird, durchgeführt werden [187][188][189][190]. Die Non-Aspirationspunktion wird insbesondere bei der FNAC im Kindesalter bevorzugt; ansonsten zeigte sich in den zitierten Studien keine eindeutige Überlegenheit einer der beiden Methoden.
Zur therapeutischen Punktion (Reduktion des Zystenvolumens) von zystischen Schilddrüsenläsionen werden dickere Kanülen als zur rein diagnostischen FNAC verwendet; auch diese Zystenpunktate sollten regelhaft einer zytologischen Untersuchung zugeführt werden, da papilläre Karzinome sowie Metastasen (z. B. von Bronchial- und Nierenkarzinomen) zystisch verändert sein können.
Üblicherweise wird das durch die FNAC gewonnene zytologische Material direkt auf Objektträger ausgestrichen. Je nach Färbemethode müssen dazu die Objektträger anschließend luftgetrocknet oder entsprechend fixiert werden. Alternativ kann das Punktionsmaterial auch mittels Dünnschichtmethode weiterverarbeitet werden [191][192]. Das Material wird dabei in ein Lyse-Reagenz zur (weitgehenden) Lyse mitpunktierter Erythrozyten überführt (darin erfolgt auch der Transport). Nach anschließender Fixation wird in speziellen Geräten eine definierte Zahl an Zellen standardisiert auf einen Objektträger aufgebracht. Die meist weitgehend blutfreien Präparate können deutlich weniger zeitintensiv mikroskopisch beurteilt werden. Nachteile sind die höhere Zahl an technisch inadäquaten Präparaten und diverse Spezifika bei der zytologischen Beurteilung der Präparate.
Bzgl. der Hygieneanforderungen gelten die im Bundesgesundheitsblatt 2011 veröffentlichten Empfehlungen der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) des Robert-Koch-Instituts (Desinfektion, steriles Tupfermaterial, sterile Handschuhe und steriles Lochtuch, ggf. steriler Schallkopfüberzug) [193].
Die Einnahme von Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 100 mg/die muss nicht pausiert werden [194]. Eine retrospektive Datenauswertung von 803 Patienten zeigte auch unter Clopidrogel, Cumarinen sowie neueren oralen Antikoagulantien (NOAK) wie Rivaroxaban und Ticagrelor keine erhöhte Rate an Blutungskomplikationen [195]. Die Entscheidung, ob die Punktion unter laufender Antikoagulanzien-Einnahme oder nach kurzzeitigem Absetzen dieser Medikation (ggf. transiente Umstellung auf Heparin) erfolgen sollte, erfordert eine individuelle Risiko:Nutzen-Abwägung. Relevante Blutungen nach Schilddrüsenfeinnadelpunktion sind die Ausnahme. Eine kurze Nachbeobachtung des Patienten und gegebenenfalls eine sonographische Kontrolle bei Verdacht auf Einblutung nach 15 – 30 Minuten reduzieren das Komplikationsrisiko weiter.
3.7.1 Die Feinnadelpunktion von Lymphknoten
In seltenen Fällen kann die sonographisch gestützte Punktion auffälliger Lymphknoten (siehe Kapitel Lymphknotensonographie) im Halsbereich die Primärdiagnostik eines Schilddrüsenkarzinoms sein, besonders wenn die Schilddrüse keine auffälligen Knoten oder nur sehr kleine Läsionen zeigt [196][197]. Die Sensitivität ist hoch, variiert jedoch zwischen den Untersuchern und Regionen sowie eingesetzten Nadelgrößen. Eine Metaanalyse listet publizierte Sensitivitäten zwischen 52 und 100 % auf [198]. Die Spezifität wird zwischen 71,4 und 100 % angegeben [198][199][200][201][202].
Bei bereits bestehendem hochgradigem Verdacht auf ein oder bereits nachgewiesenem Schilddrüsenkarzinom kann eine ergänzende Punktion sonographisch auffälliger Lymphknoten dann sinnvoll sein, wenn sich durch das Ergebnis der Punktion das operative Vorgehen ändert [203][204]. Ein Lymphknotenbefall zeigt ein höheres Tumorstadium an und kann zu einer erweiterten Resektionsstrategie führen.
In Einzelfällen und bei entsprechender technischer Möglichkeit kann eine molekulargenetische Analyse des Punktats erfolgen. Besondere Bedeutung hat dabei eine BRAF-Mutation in der Diagnose des papillären Schilddrüsenkarzinoms [205].
Eine Feinnadelpunktion sonographisch und/oder klinisch auffälliger Lymphknoten sollte nur erfolgen, wenn sich daraus therapeutische Handlungskonsequenzen ergeben.
- Konsens
- Konsens (95%)
3.7.2 Thyreoglobulinbestimmung im Punktions-Washout
Eine Thyreoglobulinbestimmung im Punktions-Washout eines Feinnadelaspirats von sonographisch und/oder klinisch auffälligen Lymphknoten kann erfolgen.
- Konsens
- Konsens (90,5%)
Durch die Kombination von FNAC und der Messung von Thyreoglobulin im Feinnadel-Washout lässt sich die Genauigkeit der Karzinomvorhersage steigern [199][206][207][208][209]. Die Tg-Bestimmung im Feinnadelaspirat von Lymphknoten hat eine hohe Sensitivität und Spezifität [210]. Die präoperative Tg-Bestimmung im Washout einer Lymphknotenpunktion kann auch zur Entscheidung über die Art des operativen Vorgehens beitragen [211]. Die Kombination von Zytologie und Tg-Bestimmung im Washout der Punktion erreicht eine Sensitivität von 97 % und eine Spezifität von 93 % [212].
3.7.3 Stanzbiopsie
Bei nicht-diagnostischen Feinnadelpunktionen kann eine Stanzbiopsie erfolgen.
- Konsens
- Konsens (80%)
In der Primärdiagnostik von Schilddrüsenknoten haben Stanzbiopsien keinen Vorteil gegenüber der FNAC [196][198].
Wenn starke Makroverkalkungen oder erhebliche regressive Veränderungen in den Knoten vorliegen kann eine Stanzbiopsie einen Vorteil gegenüber der FNAC bieten [213][214]. Dies gilt auch im Fall von nicht diagnostischen FNAC [214]. Durch die FNAC können follikuläre Adenome nicht sicher von follikulären Karzinomen unterschieden werden. In diesem Fall wird eine „follikuläre Neoplasie“ diagnostiziert. Hier kann nur die histologische Sicherung durch die Operation eine Klärung bringen. In der Regel sind jedoch weniger als 20 % der so operierten Knoten maligne, so dass der größte Teil der Operationen im Nachhinein unnötig gewesen wäre. Die Unterscheidung des follikulären Adenoms von einem follikulären Karzinom wird im Wesentlichen durch eine Angioinvasion getroffen. Dies kann bei Präparaten einer Stanzbiopsie zum Teil gesehen werden, so dass einige Daten darauf hinweisen, dass die Stanzbiopsie bei der der Diagnose des follikulären Karzinoms der FNAC signifikant überlegen ist [215].
Die FNAC ist meist nicht in der Lage ein anaplastisches Karzinom sicher zu diagnostizieren. Bei klinischem und sonographischem Verdacht auf ein anaplastisches Karzinom hat die primäre Stanzbiopsie eine wesentlich höhere Aussagekraft. Dies gilt ebenfalls bei Verdacht auf ein Lymphom oder Verdacht auf organfremde Metastasen [216].
3.8 Weitere bildgebende Verfahren
Dieses Kapitel beschreibt ergänzende bildgebende Verfahren, die über die übliche Primärdiagnostik des Schilddrüsenkarzinoms hinausgehen. Es wird auf die MIBI-Szintigraphie, die Skelettszintigraphie, die konventionelle Röntgen-Untersuchung, Computertomographie einschließlich PET-CT und kernspintomographische Untersuchungen eingegangen.
3.8.1 Szintigraphie mit ⁹⁹ᵐTc-MIBI
Bei Indikation zur Feinnadelpunktion kann die Bildgebung mit ⁹⁹ᵐTc-MIBI eingesetzt werden, wenn eine Feinnadelpunktion nicht möglich, vom Patienten abgelehnt, nicht repräsentativ oder ohne aussagekräftigen Befund geblieben ist.
Die Bildgebung mit ⁹⁹ᵐTc-MIBI soll nicht bei hyperfunktionellen und funktionell indifferenten Schilddrüsenknoten eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Bildgebung mit ⁹⁹ᵐTc-MIBI soll nicht als „Screeningverfahren“ zur Risikostratifizierung bei Schilddrüseninzidentalomen eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Bildgebung mit 99mTc-MIBI ist ein nicht-invasives nuklearmedizinisch molekular-bildgebendes Verfahren, das in der kardiologischen Ischämie- und Vitalitätsdiagnostik, zur Lokalisationsdiagnostik von Nebenschilddrüsenadenomen bei Hyperparathyreoidismus und zur Detektion eines Mammakarzinoms zugelassen ist. Für die Beurteilung der Dignität von Schilddrüsenknoten wird es seit Jahrzehnten klinisch off-label eingesetzt. Über den off-label use muss aufgeklärt werden.
Bei der Evidenzrecherche konnten drei Metaanalysen identifiziert werden. Die dort eingeschlossenen Studien untersuchten die diagnostische Genauigkeit der MIBI-Szintigraphie im Vergleich zum zytologischen oder histologischen Befund.
Bei der Metaanalyse von Wale et al [219] zeigten die 10 eingeschlossenen Arbeiten mit insgesamt 712 Patienten übereinstimmend einen hohen negativen prädiktiven Wert von im Mittel 97 % bei geringem PPV 34 %. Kim et al. [217] schlossen in ihre Metaanalyse auf der Basis von Medline und MBase 22 Studien mit 2421 Patienten ein und finden eine Sensitivität von 87 % (CI 76 % - 93 %) sowie eine Spezifität von 78 % (67 % - 86 %). Auch Treglia et al. [218] führten eine umfassende Literaturrecherche durch und schlossen 21 Publikationen in ihre Metaanalyse ein. Die Gesamtauswertung ergibt eine Sensitivität von 85,1 % (81,1 – 88,5 %) und eine Spezifität von 45,7 % (42,7 – 48,7 %). Sie weisen darauf hin, dass die Spezifität der Methode gesteigert wird, wenn die MIBI-Szintigraphie nur bei szintigraphisch hypofunktionellen Knoten eingesetzt wird, was gute medizinische Praxis ist.
Die Feinnadelpunktionsszytologie stellt derzeit bei aussagekräftigem Punktat den Goldstandard dar. Aufgrund der hohen Sensitivität und damit verbunden des hohen negativen prädiktiven Werts stellt die 99mTc-MIBI Szintigraphie eine Option dar. Das geringe Vertrauen in die Evidenzqualität der Studien führt zu den in der Empfehlung gemachten Einschränkungen.
3.8.2 PET in Kombination mit CT bzw. MRT
3.8.2.1 Inzidenteller ¹⁸F-FDG-Uptake in der Schilddrüse im PET
Bei einer inzidentellen fokalen FDG-Anreicherung in der Schilddrüse sollte eine weitere Abklärung zum Ausschluss von Malignität erfolgen, falls die Diagnose eines Schilddrüsenkarzinoms zu therapeutischen Konsequenzen führen würde.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die [¹⁸F]FDG-PET kommt in Kombination mit CT und MRT zunehmend bei Patienten mit vermuteten oder bekannten malignen oder entzündlichen Erkrankungen zum Einsatz. Ein fokal gesteigerter Glukosemetabolismus im [¹⁸F]FDG-PET in der Schilddrüse findet sich inzidentell bei 1 bis 2 % der Patienten, ein diffus gesteigerter Uptake in ca. 2 % der Patienten [220][221][222][223].
Der fokal gesteigerte [¹⁸F]FDG-Uptake entspricht in der Regel einem klinisch fassbaren Schilddrüsenknoten (> 1cm) so dass sich eine weitere sonographische Abklärung anbietet. Hierbei muss berücksichtigt werden, dass diese Schilddrüsenknoten in ca. 35 % der Fälle (relative Häufigkeit abhängig von der Prävalenz von autonomen Knoten), maligne sind; im Mittel zeigen maligne Knoten einen signifikant höheren SUVmax als benigne Knoten (6,9 vs. 4,8; p < 0,001) [223]. Dementsprechend ist eine weitere Abklärung unter Berücksichtigung der zu Grunde liegende Erkrankung (Grund für die Durchführung des PET/CT) empfohlen. In einer retrospektiven Studie von Pattison et al. war nur einer von insgesamt 180 verstorbenen Patienten an seinem inzidentell diagnostizierten medullären Schilddrüsenkarzinom verstorben [224]. Inzidentelle fokale Anreicherungen in der Schilddrüse kommen auch bei den deutlich seltener durchgeführten PET/CT Untersuchungen mit DOTATOC, DOTATATE und PSMA vor und sind im klinischen Kontext zu würdigen.
Ein diffus gesteigerte Glukosemetabolismus der Schilddrüse ist in der Regel Folge einer gutartigen Veränderung (inflammatorische Genese). Er bedarf keines Malignitätsausschlusses; jedoch ggf. einer weiteren klinischen Evaluation im Hinblick auf eine Thyreoiditis.
3.8.2.2 [¹⁸F]FDG-PET zur Beurteilung von Knoten bei nicht eindeutigem zytologischem Befund
Bei Schilddrüsenknoten > 1,5 cm mit sonographischen Malignitätskriterien und Hypofunktionalität in der Schilddrüsenszintigraphie kann auf Grund des hohen negativ prädiktiven Wertes eine [¹⁸F]FDG-PET (als PET/CT oder PET/MRT) erfolgen, wenn mittels Feinnadelpunktion eine Dignitätseinordnung nicht möglich ist/war.
- Konsens
- Starker Konsens (95,7%)
Der Nutzen der [¹⁸F]FDG-PET/CT zur Beurteilung von Knoten bei nicht eindeutigem zytologischem Befund war Gegenstand von bisher drei Meta-Analysen [225][226][227]. In diesem Patientenkollektiv kann man die Eigenschaft der [¹⁸F]FDG-PET/CT zwischen benignen und malignen Läsionen zu unterscheiden als moderat bezeichnen [227]. Insgesamt zeigte die [¹⁸F]FDG-PET eine Sensitivität von 89 % eine Spezifität von 55 %, einen positiv prädiktiven Wert von 41 % und einen hohen negativ prädiktiven Wert von 93 % [226].
Insbesondere in Patienten mit Knoten >1,5 cm, die einen nicht eindeutigen zytologischen Befund hatten, führte ein negativer [¹⁸F]FDG-PET Scan zu Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit [225].
Vriens et al. führten eine Kosten-Nutzen-Analyse durch bei niederländischen Patienten, die auf Grund eines nicht eindeutigen feinnadelbioptischen Zytologie-Befundes für eine Schilddrüsenoperation vorgesehen waren, und konnten nachweisen, dass die Implementierung einer präoperativen [¹⁸F]FDG-PET/CT bis zu 47 % der retrospektiv als unnötigen erachteten chirurgischen Eingriffe verhindert hätte, zu einer geringfügigen Erhöhung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität führt und die Kosten im Vergleich zu diagnostischen Operationen und molekularen Tests senken kann [228].
In einer einzelnen prospektiven Studie zeigte die [¹⁸F]FDG-PET in der multivariaten Analyse keinen zusätzlichen diagnostischen Vorteil oder eine verbesserte Risikoklassifizierung im Vergleich zum Schilddrüsenultraschall [229]. Andere aktuelle prospektive Studien zeigen jedoch wiederum einen Mehrwert bei der Einbeziehung der [¹⁸F]FDG-PET in der diagnostischen Aufarbeitung von zytologisch unbestimmten Schilddrüsenknoten [230][231]. Auch wenn der Großteil der verfügbaren Literatur den Einsatz der [¹⁸F]FDG-PET/CT in diesem Patientenkollektiv unterstützt, sind weitere prospektive Studien notwendig, da die aktuell vorliegenden Daten teils kontroverse Ergebnisse hinsichtlich des Mehrwerts der [¹⁸F]FDG-PET/CT bei der Unterscheidung zwischen benignen von malignen Läsionen bei zytologisch unbestimmten Schilddrüsenknoten liefern.
Ein Vergleich mit der MIBI-Bildgebung im Hinblick auf Sensitivität und Spezifität als auch Kosteneffizienz ist bisher noch nicht erfolgt.
3.8.2.3 Präoperative Schnittbildgebung mittels PET/CT
Eine regelhafte präoperative [¹⁸F]FDG-PET/CT sollte nicht erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine [¹⁸F]FDG-PET (in Kombination mit CT bzw. MRT) kann bei „high-risk“ Patienten mit einem ausgedehnten Tumor, hochgradigem V. a. Lymphknotenmetastasen, klinisch aggressivem Verlauf, Verdacht auf Fernmetastasen und bei Tumoren mit Hinweisen auf Aggressivität in der Biopsie präoperativ zur Ausbreitungsdiagnostik erfolgen. Die Untersuchung soll dann zeitnah durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (95,2%)
Die Durchführung einer [¹⁸F]FDG-PET (in Kombination mit CT bzw. MRT) sollte bei klinischem Verdacht auf anaplastisches Schilddrüsenkarzinom zeitnah erfolgen. (Siehe auch Kapitel Bildgebung)
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Der Großteil der differenzierten Schilddrüsenkarzinome zeigt ein relativ langsames Wachstum. Mitunter kann der Tumor auch [¹⁸F]FDG-negativ sein [222]. Hinsichtlich des Lokalbefundes und der lokoregionären Lymphknoten liefert die [¹⁸F]FDG-PET/CT nur eingeschränkt Informationen verglichen mit dem präoperativen Ultraschall [230][232][233][234]. Die Methode zeigte bezüglich der lokoregionären Lymphknotenmetastasen in der Studie von Kim et al. eine sehr niedrige Sensitivität (10 %) und einen niedrigen NPV (50 %) bei jedoch hoher Spezifität (90 %) [235]. Da nur 4-7 % der Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom bei der Erstvorstellung Fernmetastasen aufweisen, wird allgemein ein routinemäßiger, prä-/perioperativer Einsatz der [¹⁸F]FDG-PET/CT Bildgebung nicht empfohlen [222][236].
Für die Erkennung von Fernmetastasen zeigt die [¹⁸F]FDG-PET in mehrere Studien eine hohe Sensitivität bis 85 % und Spezifität bis 95 % [24]. Daher spielt das [¹⁸F]FDG-PET/CT im Hinblick auf das initiale Staging eine Rolle bei Patienten, welche ein signifikantes Risiko für eine Fernmetastasierung haben oder bei denen klinisch der Verdacht auf Fernmetastasen besteht. [222].
In der Studie von Rosenbaum-Krumme et al. wurden Patienten mit einem ausgedehnten oder metastasierten, differenzierten „high-risk“ Schilddrüsenkarzinom untersucht die ein [¹⁸F]FDG-PET/CT nach der initialen Radioiodtherapie erhalten haben [237]. Hiervon hatten 29 % FDG-avide Tumorläsionen, 36 % hatten Iod-avide Läsionen und 8 % hatten übereinstimmende FDG- und Iod-avide Metastasen. Die durchgeführte [¹⁸F]FDG-PET/CT Untersuchung führte in 21 % der Fälle zur Änderung des Patienten-Managements (insbesondere bei Patienten im Stadium pT3bN1 und bei Fernmetastasen).
Vielversprechende Ergebnisse zeigten auch [¹⁸F]FDG-PET/CT Studien in den als aggressiver gewerteten Tumor-Subtypen wie Hürthle-Zell-Tumor oder der großzelligen Variante [238][239][240]. In der Studie von Pryma et al. [239] wurden 44 Patienten mit einem Hürthle-Zell-Karzinom untersucht, wobei sich für die [¹⁸F]FDG-PET/CT eine Sensitivität von 96 % und eine Spezifität von 95 % zeigte und die Intensität der FDG-Aufnahme in den Tumorläsionen eine zusätzlich wichtige prognostische Information lieferte. Nascimento et al. [238] haben 38 Patienten mit unterschiedlichen aggressiven Subtypen, zum Beispiel die großzellige oder diffus sklerosierende Variante, mittels [¹⁸F]FDG-PET/CT untersucht. Insgesamt wurden in 20 Patienten 86 Läsionen in der PET/CT und dem posttherapeutischen Ganzkörperszintigramm gefundenen. Hierbei konnten 41 % der Läsionen nur mittels [¹⁸F]FDG-PET/CT detektiert werden.
Die [¹⁸F]FDG-PET/CT kann auch zur Risikostratifizierung benutzt werden. In einer retrospektiven Auswertung von Robbins et al. [241] in 400 Schilddrüsenkarzinom-Patienten zeigte sich, dass Patienten mit einem deutlich gesteigerten [¹⁸F]FDG-Uptake ein 7-fach höheres Sterberisiko hatten im Vergleich mit der Patientengruppe die keine [¹⁸F]FDG-positiven Läsionen aufwies. Somit kann daraus geschlussfolgert werden, dass Patienten mit nicht-[18F]FDG-aviden Läsionen tendenziell einen besseren Verlauf aufweisen als die, die einen deutlich gesteigerten Glukosestoffwechsel haben.
Im präoperativen Setting besteht der Wert der [¹⁸F]FDG-PET (in Kombination mit CT oder MRT) in einem empfindlichen Ganzkörperstaging (ohne Einsatz von iodhaltigem Röntgenkontrastmittel) bei high-risk-Konstellation für eine Fernmetastasierung. Bei Nachweis von Fernmetastasen würde klinisch der Eingriff im Halsbereich in vielen Fällen weniger extensiv ausfallen. Auch scheint eine Aussage zur Prognose möglich.
Im Hinblick auf den präoperativen Einsatz der [¹⁸F]FDG-PET beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom wird auf Kapitel 9.1.4. verwiesen.
3.8.3 Skelettszintigraphie, Röntgen-Thorax, CT oder MRT
3.8.3.1 Skelettszintigraphie
Die Skelettszintigraphie kann im Rahmen des initialen Stagings bei Verdacht auf eine ossäre Metastasierung durchgeführt werden, wenn [¹⁸F]FDG-PET (in Kombination mit CT bzw. MRT) nicht zur Verfügung steht.
- Konsens
- Konsens (90%)
Es liegen keine Studien mit hohen Patientenzahlen und keine randomisierten Studien vor. In den letzten Jahren Studien wurden mit kleineren Fallzahlen publiziert, die sich meist mit einem Vergleich von planarer Knochenszintigraphie, [¹⁸F]FDG-PET und [¹⁸F]Fluorid-PET beschäftigten.
Die planare Knochenszintigraphie zeigte in mehreren Studien eine Sensitivität von 64 % bis 85 % zum Nachweis von Knochenmetastasen beim Schilddrüsenkarzinom [242][243][244][245]. Die Spezifität in diesen Studien wird mit 81 - 95 % angegeben. Durch den Einsatz der SPECT-Technik konnte die Sensitivität der planaren Knochenszintigraphie deutlich erhöht werden, es wurden hier bis zu 100 % publiziert, was jedoch kritisch hinterfragt werden muss [244]. Für andere Tumorentitäten wie Prostata- und Mammakarzinom konnte gezeigt werden, dass durch den Einsatz der SPECT- bzw. SPECT-CT die Sensitivität und Spezifität beim Nachweis von Knochenmetastasen im Vergleich zur planaren Knochenszintigraphie alleine deutlich erhöht werden kann [246].
In einer im Jahr 2007 publizierten Studie an 47 Patienten mit Schilddrüsenkarzinom zeigte sich in der planaren Knochenszintigraphie eine Sensitivität von 78 % und eine Spezifität von 91,4 % [245]. Eine weitere Studie fand 2012 bei 80 Patienten mit Schilddrüsenkarzinom eine Sensitivität von 79 % und eine Spezifität von 83 % in planarer Technik, eine in SPECT wurde hier nicht durchgeführt [243].
Studien, die die [¹⁸F]FDG-PET/CT mit der planaren Knochenszintigraphie verglichen haben, zeigen unterschiedliche Resultate. Während in einer Studie die [¹⁸F]FDG-PET/CT eine höhere Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur planaren Knochenszintigraphie aufweist, zeigt sich in einer anderen Studie bei gleicher Sensitivität lediglich eine bessere Spezifität [243]. In einer jüngeren Studie aus dem Jahr 2014 verbesserte sich die Sensitivität der planaren Knochenszintigraphie durch den zusätzlichen Einsatz der SPECT-Technik auf ein Niveau, das über dem der [¹⁸F]FDG-PET/CT lag, allerdings handelte es sich hier um ein kleines Patientenkollektiv von 11 Patienten [244]. Skelettmetastasen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms können als „cold lesions“ imponieren. Durch eine zweiphasige Akquisitionstechnik mit Frühaufnahmen kann durch Identifikation einer hyperämen Randanreicherung die Identifikation von Skelettmetastasen ggf. gesteigert werden
3.8.3.2 Röntgen-Thorax-Untersuchung
Die Röntgen-Untersuchung des Thorax sollte beim Schilddrüsenkarzinom nicht als initiales Routinestaging zur Anwendung kommen.
- Konsens
- Starker Konsens (95,7%)
Der Nutzen der Durchführung einer routinemäßigen Röntgen-Thorax ist begrenzt und als fraglich zu bewerten [247].
3.8.3.3 Computertomographie (CT)
Die Computertomographie sollte beim Schilddrüsenkarzinom nicht als initiales Routinestaging erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die native Computertomographie kann bei Verdacht auf Lungenmetastasierung initial durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (95,7%)
Ist ein differenziertes Schilddrüsenkarzinom ausgeschlossen, so sollte bei fortgeschrittenem Tumorleiden eine kontrastmittelgestützte CT zum Staging erfolgen, falls zeitnah verfügbar mit [¹⁸F]FDG-PET.
Im Ausnahmefall kann das auch für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom gelten.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Wertigkeit der präoperativen Computertomographie (CT) wurde 2019 in einer prospektiven Studien an 111 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (Tumordurchmesser < 4 cm) untersucht; eine Änderung des operativen Vorgehens wurde hier in 22,5 % der Fälle durch den Einsatz der präoperativen CT beschrieben, zu beachten ist hier jedoch das die häufigste Änderung die Durchführung einer zentralen Lymphknotendissektion war, die jedoch in der Regel in Deutschland bei zuvor gesichertem Karzinom erfolgt [248]. Die Rate an falsch-positiven Befunden lag zentral bei 44 %.
Die ergänzende Durchführung einer CT des Thorax kann zur Beurteilung eines fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinoms sinnvoll sein, da hierdurch eine die extrathyreoidale Ausbreitung insbesondere nach posterior oder mediastinal beurteilt werden kann [249].
Eine Studie, die 2015 veröffentlicht wurde zeigt, dass der kombinierte Einsatz von Ultraschall und CT im Rahmen der präoperativen Bildgebung Vorteile gegenüber der Ultraschalluntersuchung alleine aufweisen kann [250].
Es gilt zu beachten, dass eine kontrastmittelgestützte CT eine Radioiodtherapie im engen zeitlichen Intervall nach der Operation aufgrund der hohen Menge von Iod unmöglich macht. Aus klinischer Sicht ist ein Hinausschieben der Radioiodtherapie (wenn klinisch indiziert) in vielen Fällen möglich, dieses kann aber zu erheblichen psychischer Belastung insbesondere bei Patienten mit postoperativ nach makroskopisch nachweisbaren Tumormanifestationen führen.
3.8.3.4 Kernspintomographie (MRT)
Die Magnetresonanztomographie kann bei lokal cervikal fortgeschrittenem Tumorleiden oder bei Verdacht auf eine Metastasierung initial durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Gabe von iodhaltigem Kontrastmittel oder weiteren stark iodhaltigen Substanzen sollte bei V. a. Schilddrüsenkarzinom vermieden werden.
- Konsens
- Starker Konsens (95,2%)
Die Magnetresonanztomographie (MRT) wird oft bei Tumoren im Kopf-Hals-Bereich eingesetzt, um die Tumorausbreitung zur erfassen und vor allem auch infiltratives Wachstum auszuschließen. Gegenüber der Ultraschalluntersuchung zeigte eine Studie aus dem Jahr 2014 an Schilddrüsenkarzinompatienten jedoch eine geringere Sensitivität in der Beurteilung der extrathyreoidalen Ausbreitung des Karzinoms [251].
3.9 Präoperative Stimmlippendiagnostik und laryngologische Diagnostik
Vor jeder Schilddüsenoperation sollen eine laryngoskopische Kontrolle der respiratorischen Beweglichkeit der Stimmlippen erfolgen und subjektive Stimm-, Atem- und Schluckbeschwerden erfasst werden. Bei Funktionseinschränkungen sollte eine phoniatrische Stimmuntersuchung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
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