8. Primär- und Erstlinientherapie – Hodentumoren
8.1 Inguinale Freilegung
Bei einer Raumforderung des Hodens ist die operative inguinale Freilegung des Hodens sowohl Teil der Diagnostik als auch der Therapie. Sie erfolgt mit oder ohne schnellschnittgesteuerte Sicherung der Dignität des Tumors als organerhaltende Entfernung des Tumors (Enukleation) oder vollständige Entfernung des Hodens (Ablatio testis) inklusive Samenstrang in Abhängigkeit vom Ausgangsbefund (siehe Kapitel Operative Diagnostik/inguinale Exploration des Hodens (inkl. Organerhalt)). Bei lebensbedrohlicher Erkrankung mit ausgeprägter Metastasierung kann die Ablatio testis auch im Verlauf erfolgen.
Eine Ausnahme vom inguinalen Zugangsweg stellen die seltenen Riesentumoren dar (sogenannte „Giant tumors“) mit Tumorgrößen von über 10 cm. In diesen Fällen sollte primär ein inguino-skrotaler Zugang unter Mitnahme einer skrotalen Hautmanschette gewählt werden, da solche großvolumigen Tumoren nicht in der üblichen Technik exponiert werden und durch das inguino-skrotale Vorgehen primär unnötige Druckmanipulationen am Tumor vermieden werden können [144].
Es gibt keine Daten, die eine skrotale Ablatio testis als Ausschlusskriterium für eine Überwachungsstrategie rechtfertigen würden.
Eine Kryokonservierung von Spermien sollte vor dem ersten therapeutischen Schritt, in der Regel der Ablatio testis, durchgeführt werden (siehe Kapitel Kryokonservierung von Spermien).
Die Implantation eines Silikon-Implantates im Rahmen der Ablatio testis sollte mit dem Patienten besprochen und angeboten werden. Sie geht nicht mit einem erhöhten Infektionsrisiko einher. Die chirurgische Komplikationsrate liegt bei etwa 7% [145]. Die Zufriedenheitsraten (ermittelt mit strukturierten Patienteninterviews) liegen bei diesen Patienten weit über 80% [146][147]. Mehrere systematische Übersichtsarbeiten konnten keine gesicherte Evidenz für vermehrte systemische oder chronische Erkrankungen als Folge von Brust-Silikonimplantaten erbringen [148][149]. Zwar liegen keine gezielten Langzeituntersuchungen bei Patienten mit Testikular-Implantaten vor, jedoch erscheint aufgrund der identischen chemisch-technischen Beschaffenheit von Brust- und Testikular-Implantaten ein Analogieschluss gerechtfertigt.
8.2 Therapie der Keimzellneoplasie in situ (GCNIS)
Bei abwartender Beobachtung der GCNIS entwickelt sich in 50% der Fälle innerhalb von fünf Jahren ein invasiver KZT.
- Konsens
- Starker Konsens (95,5%)
Bei einseitiger GCNIS und gesundem Gegenhoden sollen entweder die Ablatio testis oder die sonographische Kontrolle (aktive Überwachung) erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei bilateraler GCNIS sollte eine Bestrahlung beider Hoden erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (96,5%)
Nach adjuvanter Chemotherapie gehen über 50% der Fälle mit einer GCNIS in einen manifesten Tumor über. Es sollte eine zusätzliche Strahlentherapie durchgeführt werden.
Die Strahlentherapie bei GCNIS führt zur Sterilität. Die Kryokonservierung von Spermien (aus dem Ejakulat oder bei Vorliegen einer Azoospermie mittels einer TESE) soll dem Patienten angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (96,5%)
Nach lokaler Strahlentherapie mit 18–20 Gy kann in 30% der Fälle langfristig ein Hypogonadismus entstehen. Regelmäßige Kontrollen des Testosteronspiegels sollen durchgeführt werden.
Cisplatinhaltige Chemotherapie mit drei oder mehr Zyklen führt in 60-70% der Fälle zur Eradikation der GCNIS. Eine Kontrollbiopsie sollte vor einer Strahlentherapie oder, wenn das weitere Vorgehen von dem Ergebnis abhängig ist, frühestens zwei Jahre nach Chemotherapie erfolgen.
Allgemeine Vorbetrachtungen
Die histogenetische Vorstufe der testikulären KZT hat seit der Erstbeschreibung durch Skakkebaek 1972 eine große Vielzahl an Namen erhalten [152][64][153]. Die Termini „Carcinoma in situ“ (CIS), „Testikuläre intraepitheliale Neoplasie“ (TIN) und „Intratubular germ cell neoplasia unspecified“ (IGCNU) wurden 2016 von der WHO durch den Begriff „Germ cell neoplasia in situ“ (GCNIS) abgelöst [154]. Ins Deutsche übersetzt lautet die Bezeichnung „Keimzellneoplasie in situ“. Die Diagnostik dieser Läsion wird hier beschrieben.
Die Therapie der GCNIS kann mittels aktiver Überwachung oder einer aktiven Therapie erfolgen, bei der drei klinische Konstellationen gesondert betrachtet werden müssen:
Konstellation 1: GCNIS im Solitärhoden; der Gegenhoden wurde entfernt oder fehlt anlagebedingt
Konstellation 2: GCNIS in einem Hoden bei vorhandenem gesunden Gegenhoden
Konstellation 3: GCNIS in beiden Hoden
8.2.1 Überwachungsstrategie der Keimzellneoplasie in situ
Nur 50-70% aller Patienten mit GCNIS entwickeln innerhalb von fünf bis sieben Jahren einen invasiven KZT [151][155][156][157]. Daher ist eine aktive Überwachungsstrategie mit Einleitung einer kurativen Therapie erst im Progressionsfall bei Verzicht auf eine sofortige proaktive Therapie gerechtfertigt [158][11][159]. Diese Option ist vor allem bei Männern mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung sinnvoll, da die invasiven Therapien (insbesondere Ablatio testis und lokale Strahlentherapie) zu einer Zerstörung bzw. zu einem Verlust der meist bereits bei Diagnosestellung eingeschränkten Spermatogenese führen wird mit der Folge einer definitiven Infertilität [114][96][160][161]. Eine Überwachungsstrategie der GCNIS erscheint vor allem dann sinnvoll, wenn im Spermiogramm noch keine Azoospermie vorliegt. Einzelfallbeschreibungen von natürlicher Konzeption bei Patienten mit GCNIS unterstützen dieses Konzept [162][163][164]. Wegen der zumeist eingeschränkten Fertilität sollten frühzeitig auch alle Optionen der assistierten Konzeption einschließlich Kryospermadepot oder bei Vorliegen einer Azoospermie die TESE und Kryokonservierung besprochen werden [113][114]. Die Progression einer GCNIS zum manifesten KZT unter aktiver Überwachung erfolgt meist innerhalb von ca. sieben Jahren [152][155][157]. In Einzelfällen können auch späte Progressionen nach mehr als zehn Jahren auftreten [151][101]. Das Auftreten von kontralateralen Zweittumoren nach einem Intervall von mehr als 20 Jahren [165] in mehr als 20 Fällen bestätigt dies, da nach heutiger Pathogenese-Theorie in diesen Fällen jeweils eine GCNIS im kontralateralen Hoden vorausgegangen sein muss [166]. Dennoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass in Einzelfällen das Fortschreiten zum invasiven KZT ausbleibt. Entsprechend dieser unvollständigen Datenlage gibt es auch keine evidenzbasierten Empfehlungen zur Durchführung von Kontrolluntersuchungen. Unerlässlich ist eine umfangreiche Information des Patienten mit Anleitung zu Selbstuntersuchungen im Vierteljahresintervall. Halbjährlich sollten sonographische Kontrolluntersuchungen des betroffenen Hodens erfolgen. Da auch noch nach Ablauf von fünf Jahren eine Progression eintreten kann, sollten ab dem sechsten Nachsorgejahr jährlich einmal eine klinische Untersuchung sowie die skrotale Sonographie erfolgen.
8.2.2 Systemische Chemotherapie der Keimzellneoplasie in situ
Die systemische Chemotherapie mit Cisplatin-haltigen Kombinationen hat aufgrund der Blut-Hoden-Schranke eine deutlich geringere zytostatische Wirksamkeit als im übrigen Körper. Wahrscheinlich besteht darüber hinaus noch eine gewisse primäre Chemotherapie-Resistenz, weil die GCNIS-Zellen eine deutlich geringere Teilungsrate aufweisen als die Zellen des Seminoms und der anderen malignen KZT. Patienten mit KZT und kontralateraler GCNIS können daher einen manifesten Zweittumor entwickeln, auch wenn eine zytostatische Therapie zur Abheilung aller Metastasen an anderen Körperstellen geführt hat [167].
Die verbliebenen vitalen GCNIS-Zellen können dann zum Ausgangspunkt eines neuen KZT werden. Durch Kontrollbiopsien nach Chemotherapie wurde eine Persistenz der GCNIS-Zellen in über 30% der Fälle gezeigt [159]. Die Progressionsrate von der GCNIS zum KZT ist signifikant von der Gesamtdosis der Chemotherapie abhängig [151]. Die Intensität der Chemotherapie beeinflusst offensichtlich auch die Geschwindigkeit der Progression von der GCNIS zum KZT, denn nach Carboplatin beträgt die mediane ereignisfreie Zeit nur 0,9 Jahre, während diese nach zwei Zyklen Chemotherapie drei Jahre beträgt und nach intensiverer Chemotherapie 9,8 Jahre [101]. Die große Bedeutung der Latenzzeit wird auch in einer retrospektiven dänischen Studie bestätigt, denn hier finden sich maligne Ereignisse nach Chemotherapie mit einer kumulativen Häufigkeit von 21% nach fünf Jahren und von 42% nach zehn Jahren [168].
Die prinzipiell geringe Effektivität der Chemotherapie zur Eradikation der GCNIS wird auch durch das Auftreten von sequentiellen bilateralen Hodentumoren trotz Applikation von Chemotherapie anlässlich des ersten Tumors belegt. Dieses Phänomen trifft auf ca. 20-30% aller Zweittumoren zu [169][170][171][172]. Gleichartige Beobachtungen wurden bei primär extragonadalen KZT gemacht, bei denen in ca. 30% eine GCNIS nachzuweisen ist [169]. Trotz erfolgreicher kurativer Therapie der extragonadalen Tumormassen mit Cisplatin-haltigen Protokollen findet sich ein kumulatives Risiko von 10-14% zur Entwicklung von testikulären KZT im Langzeitverlauf [173]. Auch bei sekundärer Ablatio testis, d.h. Hodenentfernungen erst nach induktiver Chemotherapie, wurden häufig GCNIS-Zellen im Resektat gefunden [174][175][176].
Zusammenfassend führt die Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht zu einer sicheren Eradikation der GCNIS. Besteht bei einem Patienten mit GCNIS aus onkologischen Gründen die Indikation zur Chemotherapie (z.B. metastasierter KZT, „Konstellation 1“), dann soll mit dem Patienten besprochen werden, dass diese Therapie – je nach Gesamtdosis der Chemotherapie – in 20-50% der Fälle nicht ausreicht, um die GCNIS zu beseitigen. Falls der Patient nach primärer Diagnose einer GCNIS die Sicherheit der Diagnose nach Chemotherapie wünscht, kann ca. zwei Jahre nach Ende der Chemotherapie eine Doppel-Biopsie des Hodens zum Nachweis oder zum Ausschluss einer GCNIS durchgeführt werden.
8.2.3 Therapie der Keimzellneoplasie in situ durch Ablatio testis
Bei der Konstellation 1 (GCNIS im Einzelhoden) kommen neben der besprochenen aktiven Überwachung die Ablatio testis sowie die lokale Strahlentherapie in Betracht [159]. Die operative Entfernung des GCNIS-befallenen Hodens ist einerseits die sicherste Behandlung, aber zugleich die Therapie mit den weitreichendsten Therapiefolgen. Der Patient verliert bei dieser Therapieform nicht nur das möglicherweise vorhandene restliche Fertilitätspotential, sondern auch die entscheidende Produktionsstätte des Testosterons. Hinzu kommt der psychologisch im Einzelfall schwer einzuschätzende Verlust des restlichen Hodens. Der Ersatz des verlorenen Organs durch ein Silikon-Implantat ist möglich, jedoch ist das kosmetische Ergebnis nicht in jedem Fall zufriedenstellend. Zwar kann Testosteron als transdermale tägliche Anwendung oder als intramuskuläre Langzeit-Depotinjektion klinisch sicher substituiert werden, jedoch ist der Patient auf eine lebenslange Ersatztherapie angewiesen. Diese Aspekte müssen bei der Indikationsstellung zur Ablatio testis bedacht und besprochen werden. Dennoch ist die Ablatio testis in speziell gelagerten Fällen, wie z.B. bei stark atrophiertem Hoden, bei chronischen Schmerzzuständen oder bereits bestehendem therapiebedürftigen Hypogonadismus, in Betracht zu ziehen.
Im Falle eines kontralateralen gesunden Hodens (Konstellation 2) ist die aktive Überwachung oder Ablatio testis die Therapie der Wahl, da der kontralaterale gesunde Hoden keiner Toxizität ausgesetzt wird.
8.2.4 Lokale Strahlentherapie
Eine alternative Behandlung der GCNIS (im Einzelhoden, Konstellation 1, oder in beiden Hoden, Konstellation 2) ist die lokale Strahlentherapie des betroffenen Hodens. Die Rationale dieser Therapie ist die selektive Vernichtung der GCNIS-Zellen bei gleichzeitigem Funktionserhalt der weniger strahlensensiblen Leydigzellen und einem unveränderten skrotalen Phänotyp [177]. Es resultiert eine definitive Infertilität des Patienten. Bei einer Bewertung dieses Folgezustandes ist allerdings die in den meisten Fällen bereits zuvor bestehende Infertilität dieser Patienten zu berücksichtigen (vide supra).
Eine optimale Bestrahlungsdosis in Hinblick auf die lokale Vernichtung der GCNIS-Zellen und das Nebenwirkungspotential der Bestrahlung an den Leydigzellen andererseits konnten bisher nicht etabliert werden. Mit einer Gesamtdosis von 20 Gy in 10 Fraktionen innerhalb von zwei Wochen können fast alle Patienten geheilt werden [99] , jedoch sind in Einzelfällen Tumorentwicklungen trotz Strahlentherapie beschrieben worden [178][101][179]. In Anbetracht dieser hohen Erfolgsrate sind Kontrollbiopsien nach 20 Gy Bestrahlung nicht erforderlich, es genügen klinische und sonographische Kontrollen.
Die Strahlentherapie mit 20 Gy führt zu einem mittleren Abfall des Testosteronwertes um jährlich 9% [150]. Innerhalb von fünf Jahren nach einer Strahlentherapie mit 20 Gy kommt es in 30-57% der Fälle zu einem klinisch relevanten Hypogonadismus [150][101]. Aufgrund dieser erheblichen Nebenwirkung wurden Dosisreduktions-Studien durchgeführt. Hierbei zeigte sich, dass eine Reduktion der Strahlendosis auf 16 Gy mit einer signifikant geringeren Beeinträchtigung der An-drogensynthese einherging [150]. Lokale Rezidive oder Keimzellpersistenz wurden bei geringerer Dosis von 16 und 18 Gy [159] beobachtet. Der Behandlungsansatz, die Standarddosis auf bis zu 1,3 Gy/Fraktion bei gleichbleibender Zahl der Bestrahlungssitzungen zu reduzieren, wurde bislang nur an einem kleinen Patientenkollektiv untersucht und die finalen Ergebnisse dieser Studie stehen immer noch aus [100]. In der Nachsorge nach der Strahlentherapie sind regelmäßige Messungen des Testosteronspiegels deshalb unerlässlich.
Bei Vorliegen eines GCNIS-befallenen Hodens und eines gesunden kontralateralen Hodens (Konstellation 2) ist die Strahlentherapie nur in ganz speziellen Ausnahmefällen indiziert, weil die unvermeidliche Streustrahlung zu einer signifikanten und irreversiblen Schädigung des gesunden Hodens führt.
8.3 Seminom im nicht metastasierten klinischen Stadium I (cSI)
Beim Seminom korreliert die Tumorgröße positiv mit dem Vorhandensein okkulter Metastasen im klinischen Stadium I. Die diesbezüglichen Daten zur stromalen Rete testis-Infiltration sind uneinheitlich. Bei einer Tumorgröße < 4 cm und fehlender stromalen Rete testis-Infiltration ist das Risiko des Vorhandenseins okkulter Metastasierung minimal (< 5%).
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Starker Konsens (95,6%)
- Literatur
- [137]
Alle Therapieoptionen (Überwachung, adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin, adjuvante Strahlentherapie) erreichen die gleichen Überlebensraten, wenn im Fall eines Rezidivs dieses stadiengerecht behandelt wird.
Alter, Komorbiditäten, Patientenwunsch und Patientencompliance sollen bei der Therapiewahl berücksichtigt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Patienten mit Seminom im cSI sollen mit der Überwachungsstrategie nachbeobachtet und im Falle eines Rezidivs stadiengerecht therapiert werden.
Bei Patienten mit einem Tumordurchmesser > 4 cm kann im Einzelfall eine adjuvante Therapie erwogen werden; insbesondere, wenn Compliance-Gründe oder psychologische Belastungen des Patienten dafürsprechen.
Als adjuvante Therapie kommen 1–2 Zyklen Carboplatin (dosiert nach AUC 7) oder alternativ eine Strahlentherapie der Paraaortalregion mit 20 Gy in Frage. Die jeweiligen Therapiemodalitäten bieten Vor- und Nachteile, die mit dem Patienten ausführlich besprochen werden sollen.
8.3.1 Einleitung
Etwa 55% aller malignen KZT sind Seminome. Von diesen werden 70-80% als Seminom im klinischen Stadium I (cSI) diagnostiziert. Patienten mit auf den Hoden begrenzter Erkrankung sind durch die Ablatio testis geheilt. Allerdings besteht bei 5-30% der Patienten eine okkulte Metastasierung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eines Seminoms im cSI. Diese Patienten bedürfen einer weiteren kurativ intendierten Therapie. Zwar sind Prognosefaktoren für das Vorliegen einer okkulten Metastasierung beschrieben (siehe Kapitel Prognostische Faktoren im Stadium I), aber eine individuelle Vorhersage für ein Rezidiv ist bislang nicht sicher möglich.
Für die Seminom-Patienten im Stadium cSI sind daher nach der Ablatio testis entweder eine Überwachung mit kurativer Therapie im Falle eines Rezidivs oder eine adjuvante Therapie zur Behandlung potentieller Mikrometastasen möglich. Als adjuvante Therapieoptionen werden sowohl die Chemotherapie mit einem (oder zwei) Zyklen Carboplatin oder die Strahlentherapie des Retroperitoneums durchgeführt und in Leitlinien empfohlen [11][192][193]. Es existieren keine prospektiven randomisierten kontrollierten Studien zum direkten Vergleich der Wirksamkeit der Überwachung gegenüber einer adjuvanten Chemotherapie mit Carboplatin oder einer paraaortalen Strahlentherapie für Seminom-Patienten im klinischen Stadium I. Jedoch liegt ein randomisierter Vergleich von adjuvanter Strahlentherapie und Carboplatin-Monotherapie vor [194].
Eine alternative chemotherapeutische Option mit einem Zyklus nach dem PEB Schema wird aktuell in der prospektiven ABC-Studie [195] untersucht und soll bislang außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden. Die Datensammlung erfolgt noch bis Ende Dezember 2020.
Aufgrund der heute mit den verfügbaren Strategien erreichbaren Heilungsraten von nahezu 100% besteht das Behandlungsziel nicht (mehr) ausschließlich darin, die rückfallfreie Überlebensrate zu steigern. Der therapeutische Anspruch ist zunehmend auf die Verhinderung des Auftretens bzw. die Minderung therapieassoziierter Morbidität ausgerichtet.
Vor Einleitung einer adjuvanten Therapie ist die Beratung bzgl. fertilitätsprotektiver Maßnahmen geboten (siehe Kapitel Fertilität und Kryokonservierung von Spermien).
8.3.2 Risikoadaptierte Therapiestrategien
Basierend auf den Daten einer zusammengefassten retrospektiven Analyse mit 638 Patienten wurden 2002 die (i) Tumorgröße > 4 cm und/oder das (ii) Vorliegen einer stromalen Rete testis-Invasion als Risikofaktoren für eine okkulte Metastasierung beschrieben (siehe Kapitel Prognostische Faktoren im Stadium I). Die Daten wurden von einer großen prospektiven, populationsbasierten Kohortenstudie der SWENOTECA bestätigt [187][196]. Bei Fehlen beider Faktoren beträgt das Rezidivrisiko 4% bzw. 6% in prospektiven Kohortenstudien [191] [187]. Bei Vorliegen eines Risikofaktors betrug das Rezidivrisiko unter Überwachung 13,6% für Tumoren > 4 cm und 20% bei Rete tesits-Invasion [191]. Mortensen et al. beschreiben in der bislang größten retrospektiven Studie mit 1.954 Seminom-Patienten, die eine Überwachung erhielten, eine Rezidivrate von 18,9% ungeachtet von Risikofaktoren. Zusätzlich fanden diese Autoren die Gefäßinvasion als unabhängigen Risikofaktor neben der Tumorgröße und der Rete testis-Invasion, die in der multivariaten Analyse von Warde keine Signifikanz erreicht hatte [196]. Ein Update der Analyse aus 2002 zeigte bei 687 Patienten zwar einen Zusammenhang mit der Tumorgröße (jedoch nicht der Schwellenwert von 4 cm, sondern als kontinuierliche Variable) und keinen Zusammenhang mit der Rete testis-Invasion [138]. Die Tumorgröße ist der wichtigste Faktor, Rete testis-Invasion und Gefäßinvasion erreichten lediglich statistische Signifikanz bei Ausschluss des jeweils anderen Parameters [139]. In einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit zu Prognosefaktoren zeigen die Daten der Metanalyse von Zengerling et al., dass in zehn der 14 eingeschlossenen Studien die Tumorgröße signifikant mit dem Auftreten eines Rezidivs assoziiert ist (HR 1,33 (95% KI 1,14–1,56)) bis 3,17 (95% KI 1,08–9,26) [137]. In einer weiteren systematischen Übersichtsarbeit berechneten Boormans et al. für die Assoziation zwischen Tumorgröße > 4 cm und dem rezidivfreien Überleben HR Werte von 1,59 (95% KI 1,31-1,92) –2,8 (95% KI 1,2-6,6) [140].
Im Rahmen der prospektiven Kohortenstudie (SWENOTECA) mit insgesamt 897 Patienten erhielten Patienten mit einem oder zwei Risikofaktoren eine adjuvante Chemotherapie mit einem Zyklus Carboplatin AUC7. Die Rezidivrate in dieser Patientengruppe betrug 9,3%. Die deutsche NSR-Studie [197] sowie eine kleine slowakische Patientenserie [198] dokumentierten ähnlich hohe Rezidivraten nach 1x Carboplatin, so dass Zweifel an der Effektivität der einmaligen Carboplatintherapie bei Hochrisikopatienten aufkamen. Die Applikation von zwei Zyklen Carboplatin AUC7 bei Vorliegen von Risikofaktoren ging mit Rezidivraten von 1,4% (bei beiden Risikofaktoren) bzw. 1,5% (1-2 Risikofaktoren) in zwei prospektiven Kohortenstudien mit einer Nachbeobachtung von drei bzw. fünf Jahren einher [191][197]. Die Toxizität des Zwei-Zyklus Regimes ist gering mit etwa 50% Thrombozytopenie (Grad 1-2) und Leukopenie (Grad 1-2) in 37% der Fälle; neutropenische Fieber-Episoden wurden nicht beobachtet [199].
8.3.3 Überwachungsstrategie
Die Evidenz zur Überwachung wird aus prospektiven und retrospektiven nicht-interventionellen Vergleichsstudien abgeleitet. Rezidive treten bei 5-30% der Patienten auf. Das krebsspezifische Überleben beim Seminom erreicht auch mit Überwachung nahezu 100% [200]. In einer prospektiven Kohortenstudie (SWENOTECA) war das Rezidivrisiko unter Überwachung (Rezidivrate 14,3%) 3,9x höher als nach einer adjuvanten Therapie mit einem Zyklus Carboplatin AUC7 (Rezidivrate 3,9%) Es wurde kein Risikofaktor identifiziert, der ein erhöhtes Rezidivrisiko unter Überwachung zeigte. Das krebsspezifische Überleben nach fünf Jahren betrug 99,8% unter Überwachung und 100% nach adjuvanter Bestrahlung oder Chemotherapie [186]. In einer zweiten prospektiven Untersuchung von 725 Patienten, die je nach Empfehlung des behandelnden Arztes eine adjuvante Behandlung erhielten oder nicht, zeigte sich ebenfalls ein krebsspezifisches Überleben von 100% ungeachtet einer adjuvanten Therapie; die Rezidivrate lag hier bei 8,2% unter Überwachung. Auch hier konnte in der Gruppe der Patienten, die überwacht wurden, kein prädiktiver Risikofaktor für ein Rezidiv identifiziert werden [197]. Untersuchungen zur Lebensqualität unter Überwachung fehlen.
Weitere retrospektive Kohortenstudien beschreiben ebenfalls Rezidivraten in unselektionierten Seminom-Kohorten von 11-21% für die Überwachung [188][182][189][183][190][139][185]. Auch hier erreicht das krebsspezifische Überleben nahezu 100% in allen Analysen. Die Überwachung ist damit eine sichere Therapie für alle Seminom-Patienten im klinischen Stadium I. Eine adjuvante Therapie stellt für 80-95% der Patienten eine Übertherapie dar, deren Vor- und Nachteile im Einzelfall abgewogen werden müssen.
8.3.4 Adjuvante Therapie bei Seminom cSI
8.3.4.1 Adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin
Die Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie mit einem Zyklus Carboplatin AUC7 werden in mehreren retrospektiven und prospektiven ein- oder mehrarmigen Studien untersucht. In den größten unselektionierten Studien wird das 5-Jahres-Rezidivrisiko nach einem Zyklus Carboplatin mit ca. 2-5% angegeben [180][197][183][186].
Eine Intensivierung der adjuvanten Chemotherapie durch Applikation von zwei Zyklen Carboplatin reduziert das Rezidivrisiko gegenüber einem Zyklus um etwa 50%. Zwei Zyklen Carboplatin wurden in jeweils zwei prospektiven und vier retrospektiven Kohortenstudien evaluiert [191] [201] [197][202][203][199]. Dieckmann et al. berichten eine Reduktion des Rezidivrisikos nach fünf Jahren von 5% mit einem Zyklus Carboplatin AUC7 auf 1,5% nach einem zweiten Zyklus der Chemotherapie [197]. Das Toxizitätsprofil von zwei Zyklen Carboplatin AUC7 ist günstig mit folgenden (Grad 3-4) Nebenwirkungen: Thrombozytopenie (8%), afebrile Neutropenie (4%), Anämie (2%) und Erbrechen (2%) [191]. Geringere Dosierungen sind möglicherweise weniger effektiv [204]: Mit einer Dosierung von 2x 400mg/m2 beträgt die Rezidivrate nach fünf Jahren 1,9% und nach zehn Jahren 6,1% ungeachtet von Risikofaktoren [199]. Zweitmalignome traten bei 1,9% (5/263) und kardiovaskuläre Ereignisse bei 2,3% (6/263) der Patienten auf (es liegt jedoch kein Vergleich mit der Normalbevölkerung vor) [199]. Mit einer Dosierung von zweimal Carboplatin AUC6 betrug die Rezidivrate nach fünf Jahren 3,2% [202].
Die Akuttoxizität einer Einmalgabe von Carboplatin AUC 7 wurde in zwei retrospektiven einarmigen Studien untersucht [205][202]. Eine Thrombopenie (Grad 3-4) erlitten 5,2%, eine Neutropenie (Grad 3) erlitten 2,1-2,6% von 115 Patienten. Häufiger waren Fatigue Grad 1-2 (40%), Übelkeit/Erbrechen Grad 1-2 (41,7%) und Anämie Grad 1 (20%). Nephrotoxizität oder infektiöse Komplikationen traten nicht auf. Die Langzeit-Nebenwirkungen einer Monotherapie mit Carboplatin wurden in einer prospektiven, populationsbasierten, einarmigen Studie an 199 Patienten untersucht [206]. Es zeigte sich keine erhöhte Mortalität durch kardiovaskulär bedingte Zweiterkrankungen oder nicht-gonadale Zweittumoren im Vergleich mit der Normalbevölkerung (mediane Nachbeobachtung neun Jahre). Auch eine österreichische Langzeitstudie (406 Seminom-Patienten, mediane Nachbeobachtung 8,6 Jahre) fand keine Häufung von kardiovaskulären Ereignissen im Langzeitverlauf nach Carboplatin (n=37) [207].
8.3.4.2 Carboplatin Chemotherapie versus Überwachung
Es existieren keine prospektiven randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich der Carboplatin-Monotherapie mit der Überwachung als Therapieoptionen. Es stehen jedoch Daten zu Überlebenswahrscheinlichkeiten und Rezidivraten aus hauptsächlich mehrarmigen prospektiven Kohortenstudien zur Verfügung.
Die krankheitsfreie 3-Jahres-Überlebensrate liegt für die Carboplatin-Monotherapie bei 98,0% (95% KI 94,0-100%) und bei Patienten mit Überwachung bei 88,1% (95% KI 82,3-93,9%) [191].
Es zeigen sich niedrigere Rezidiv-Raten von 0,0-5,2% für Carboplatin im Vergleich zu 8,2-22,3% bei Überwachung [208][197][182][186].
Nur eine Studie zeigte eine höhere Rezidivrate von 12,5% bei 1x Carboplatin, allerdings für Patienten mit hohem Risiko im Vergleich zu 9,5% bei Überwachung für Patienten mit niedrigem Risiko [198].
Die niedrigeren Rezidivraten führen aber zu kaum einem Unterschied in den Überlebensraten (gesamt- und krebsspezifisch) nach fünf und zehn Jahren. Diese liegen in der 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate zwischen 98,9-99,2% für Carboplatin und zwischen 98,4-99,2% für Überwachung [186][187]. Die 10-Jahres-Gesamtüberlebensraten liegen bei mit Carboplatin behandelten Patienten bei 98,5% und bei 96,8% bei Patienten unter Überwachung [187]. Krebsspezifische Zahlen zeigen für den 5-Jahreszeitraum nahezu 100% für beide Behandlungsoptionen [197][186][187].
Die Überlebensraten könnten durch einen Selektionsbias in den beiden Studien von Tandstad 2011 und 2016 verzerrt sein (zu günstig), weil die Patienten ihre Therapie wählen konnten, auch wenn die Empfehlung durch die behandelnden Mediziner anders lautete. So hatten in der 2016er Studie nur 11% der eingeschlossenen Patienten wirklich zwei Risikofaktoren und sollten daher mit Carboplatin laut Protokoll therapiert werden, 53% der Patienten entschieden sich auch ohne Vorliegen von Risikofaktoren für die Carboplatintherapie.
8.3.4.3 Adjuvante Strahlentherapie
Das Seminom ist ein sehr strahlensensibler Tumor [209][210]. Zur Vernichtung einer mikroskopischen Aussaat im typischen lymphogenen Ausbreitungsgebiet (paraaortal, retroperitoneal) ist eine niedrige Strahlendosis ausreichend [211]. In den größten unselektionierten Studien wird das 5-Jahres-Rezidivrisiko nach adjuvanter Strahlentherapie mit ca. 0,8-2,4% angegeben [197][183][186].
8.3.4.4 Adjuvante Strahlentherapie versus Überwachung
Es existieren keine prospektiven randomisierten kontrollierten Studien zum direkten Vergleich der Wirksamkeit der Überwachung und einer adjuvanten Bestrahlung der retroperitonealen Lymphabflusswege für Seminom-Patienten im klinischen Stadium I.
Eine retrospektive, zweiarmige Kohortenstudie untersuchte die Wirksamkeit der Überwachung gegenüber einer adjuvanten Strahlentherapie an 473 Seminom-Patienten mit einer Primärtumorgröße von ≥ 6 cm [212]. Durch eine adjuvante Strahlentherapie reduzierte sich die Inzidenz eines Rückfalls nach zehn Jahren von 32% auf 2,8%. Es zeigten sich keine Unterschiede im 10-Jahres-Gesamtüberleben (92,4% Überwachung versus 94,2% Bestrahlung) oder dem Auftreten von Zweittumoren (15-Jahres-Inzidenz: 6,5% Überwachung versus 9,9% Bestrahlung). Die Auswertung der amerikanischen SEER-Datenbank ergab ein besseres Gesamtüberleben für die Strahlentherapie nach durchschnittlich 7,6 Jahren sowie nach fünf und zehn Jahren, aber ein schlechteres nach 20 Jahren. Das krebsspezifische Überleben lag in der Strahlentherapiegruppe nach fünf, zehn und 20 Jahren höher als in der Überwachungsgruppe. Berücksichtigt werden müssen bei dieser Arbeit die unterschiedliche Gruppengröße mit über 5.200 bestrahlten Patienten gegenüber 1.500 Patienten unter Überwachung, dass es keine Angaben über die Strahlendosis und die Bestrahlungsfelder gibt, sowie ein durchschnittlicher Nachbeobachtungszeitraum von 7,6 Jahren, wobei die Rate an Sekundärmalignomen nach mehr als zehn Jahren steigt [213].
8.3.4.5 Adjuvante Strahlentherapie versus Carboplatin
Die beiden Therapieoptionen, Carboplatin-Chemotherapie versus Strahlentherapie, wurden in einer randomisierten kontrollierten Studie (TE19) an 1.477 Patienten miteinander verglichen [214][215]. Die Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit beider adjuvanter Therapieverfahren bei unselektionierten Seminom-Patienten im klinischen Stadium I (61 Monate Nachbeobachtung). Das krebsspezifische Überleben nach fünf Jahren betrug 100% im Chemotherapie-Arm und 99,9% im Bestrahlungs-Arm. Die Rezidivraten nach fünf Jahren waren mit 5,3% nach Carboplatin leicht höher als nach Bestrahlung mit 4,0%.
In der randomisierten Studie (TE18) wurden 625 Patienten entweder mit 30 Gy Gesamtdosis über 15 Fraktionen oder 20 Gy Gesamtdosis über 10 Fraktionen bestrahlt [211] (Deeskalation der Strahlentherapie). Binnen fünf Jahren Nachbeobachtung traten Rezidive bei 2% im 30 Gy-Arm und 3% im 20 Gy-Arm auf (Unterschied statistisch nicht signifikant). Die häufigsten akuten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Erbrechen (Grad 3-4: 19,7% (30 Gy), 18,4% (20 Gy); p = 0,06) und Neutropenie (alle Grade 18,3% ((30 Gy) versus 14,1% (20 Gy)). Patienten mit der höherdosierten Bestrahlungsmodalität beklagten signifikant häufiger ausgeprägte Lethargie (20% versus 5%) und Arbeitsunfähigkeit (48% versus 28%). Zwölf Wochen nach Therapieende konnte kein Unterschied mehr in der Lebensqualität festgestellt werden. Zweitmalignome traten bei sechs Patienten auf, allesamt aus dem 30 Gy-Arm. Weitere 469 Patienten wurden nach Schließung der TE18-Studie in die TE19-Studie eingeschlossen und somit insgesamt 1.094 Patienten zwischen 30 Gy und 20 Gy Gesamtdosis randomisiert. Mit einer kürzeren Nachbeobachtung zeigte sich für alle Patienten eine Reduktion der Rezidivrate um 1,3% zugunsten der geringeren Strahlengesamtdosis. Auch in einer retrospektiven Langzeitstudie (mediane Gesamtdosis 25,5 Gy, Strahlentherapie bei 74% paraaortal und ipsilateral pelvin) der MAYO-Clinic fand sich eine Rezidivrate von 1% nach zehn Jahren und 2% nach 20 Jahren im cSI [216].
8.3.4.6 Adjuvante Strahlentherapie versus Carboplatin versus Überwachung
Bei Vergleich aller drei Therapieoptionen ist die adjuvante Strahlentherapie entweder der einmaligen Carboplatingabe gleichwertig (5-Jahres-Rezidivrate: 2-2,4 versus 2-5% nach Carboplatin) [197][183] oder überlegen (5-Jahres-Rezidivrate nach Strahlentherapie: 0,8% versus 3,9% nach Carboplatin; p=0,03) [186]. Gegenüber der Überwachung waren Strahlen- und Chemotherapie klar überlegen (5-Jahres Rezidivrate nach Überwachung: 8,2%/19,7%/14,3% [197][183][186] (siehe Kapitel Metastasierte Keimzelltumoren: Chemotherapie versus Strahlentherapie). Das Gesamt- und das krankheitsspezifische Überleben waren jedoch nach fünf Jahren gleich [186].
8.3.4.7 Adjuvante Strahlentherapie - therapeutische Ratio
Die geringen Rezidivraten nach adjuvanter Strahlentherapie belegen deren hohe Effektivität. Das Akuttoxizitätsprofil ist unter antiemetischer Prophylaxe günstig. Dies bestätigen neben den randomisierten Studien (s.o.) drei weitere einarmige Studien [181] [217][184]. Eine der wenigen Kohorten-Studien mit Bestrahlungsdosen < 30 Gy (24-26 Gy) bei jedoch größeren Bestrahlungsfeldern (Hockey-Stick) im cSI zeigte nach 15 Jahren keine erhöhte Zweitkarzinomrate [212]. Die einzige Studie mit 20 Gy paraaortaler Strahlentherapie berichtet nach median 5,1 Jahren keine Zweitkarzinome bei Bestrahlung mit dem heutigen Standard [211].
Damit relativieren sich Befürchtungen bezüglich möglicher radiogener Induktionen von Zweitmalignomen wie sie aus älteren Daten von vier retrospektiven Studien [218][213][219][220] abgeleitet wurden. Bei diesen wurden deutlich größere Bestrahlungsvolumina (u.a. gesamtes Abdomen, Mediastinum, Halslymphknoten) und höhere Bestrahlungsdosen (bis 46 Gy) verwendet, die heute als obsolet angesehen werden. Darüber hinaus sind die Arbeiten limitiert durch das Fehlen von Angaben zur Verteilung von kanzerogenen Risikofaktoren (Rauchen, Alkohol, Begleiterkrankungen und weitere). Des Weiteren belegt die Arbeit mit der längsten Nachsorgedauer (21,8 Jahre, Behandlungszeitraum 1960-1992, Strahlendosis 30-40 Gy) von Horwich 2014, dass bei Beschränkung des Zielvolumens auf die Paraaortalregion die Zweitmalignomrate nicht erhöht war (SIR=0,91) [218].
8.3.4.8 Adjuvante Strahlentherapie - Durchführung
Die Indikationsstellung erfolgt in Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses für Patienten, die keine Überwachung zugunsten einer adjuvanten Therapie im Wissen um gute Salvage-Optionen wünschen. Nach Abschluss der Wundheilung kann die 3D-geplante Strahlentherapie beginnen. Wesentliche Vorbereitungen beinhalten eine seitengetrennte Nierenclearance (falls Niere im Feld zur optimalen Schonung der besseren Niere), Planungs-CT in Rückenlage mit Hodenkapsel (bei Resthoden) und eine antiemetische Prämedikation gegebenenfalls mit Magenschutz. Das Zielvolumen umfasst die Paraaortal-Region (Oberkante BWK11, Unterkante LWK5 unter sicherem Einschluss der Aortenbifurkation), lateral wird entsprechend des Gefäßverlaufes (Aorta/Cava) der Lymphabfluss (paraaortal, paracaval, interaortocaval, präaortal) mit dem ipsilateralen Nierenstiel erfasst. Zur Orientierung dient die klassische Feldbreite von ca. 10 cm bzw. bis zu den Querfortsätzen. Die Dosis beträgt 5 × 2,0 Gy pro Woche bis zur Gesamtdosis von 20 Gy mit ≥ 6 MV Photonen. Die Wahl der Bestrahlungstechnik erfolgt individuell unter Berücksichtigung einer minimalen Integraldosis und Minimierung der Risikoorgandosen [221]. Eine engmaschige Verifikation (z.B. täglich) ist zu beachten (Nierenschonung).
8.4 Nichtseminomatöser Keimzelltumor im nicht metastasierten klinischen Stadium (cSI)
Die lymphovaskuläre Invasion von Tumorzellen im Primärtumor ist der wichtigste Risikofaktor für eine okkulte retroperitoneale Metastasierung. In der Niedrigrisiko-Situation (ohne lymphovaskuläre Invasion) beträgt das Risiko einer okkulten Metastasierung etwa 15%, in der Hochrisiko-Situation (mit lymphovaskulärer Invasion) bis zu 50%.
a) In der Hochrisiko-Situation sollten die Therapiemodalitäten ein Zyklus PEB versus Überwachung mit dem Patienten besprochen werden. Ein Zyklus PEB reduziert das Rezidivrisiko von 50 % auf 3 %. Das Gesamtüberleben beider Gruppen unterscheidet sich nicht.
b) Bei individuellen patientenbezogenen Gründen, die gegen Überwachung und adjuvante Chemotherapie sprechen, oder bei Kontraindikation gegenüber Chemotherapie sollte alternativ eine primäre nervschonende RLA in modifizierten Feldgrenzen erwogen werden. Dieser Eingriff soll ausschließlich an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung erfolgen.
8.4.1 Einleitung
Der nichtseminomatöse KZT kann sich histologisch aus verschiedenen Komponenten zusammensetzen. Hierzu gehören Embryonalzellkarzinom, Teratokarzinom, Chorionkarzinom, Dottersacktumor, Seminom und Teratom. Bezüglich der Serumtumormarker können sowohl AFP wie auch Beta-hCG erhöht sein. Von einem klinischen Stadium I (cSI) spricht man, wenn nach einer Ablatio testis die Serumtumormarker nicht (mehr) erhöht sind, in der körperlichen Untersuchung und in der Bildgebung (CT-Thorax/Abdomen/Becken) kein Hinweis auf eine Metastasierung besteht. Allerdings lassen sich okkulte retroperitoneale Metastasen selbst mit der modernsten Bildgebung nicht erkennen. Die Rezidivrate ohne Berücksichtigung von Risikofaktoren liegt zwischen 20 und 30% und kann je nach Risikokonstellation 15% (niedriges Risiko) bis 50% (hohes Risiko) betragen [131] [227][128][228]. Dies ist bei der Therapieempfehlung zu berücksichtigen.
8.4.2 Einteilung in Niedrig- und Hoch-Risikogruppe der nichtseminomatösen Keimzelltumoren
Um die Wahrscheinlichkeit einer okkulten retroperitonealen Metastasierung zu erfassen, werden verschiedene Faktoren analysiert [130][143][229] [230][231][232][233][234][222][235]. Als entscheidender prospektiv validierter Faktor erweist sich die lymphovaskuläre Invasion im Primärtumor [222]. Weitere wichtige Faktoren stellen der Anteil an Embryonalzellkarzinom und die Proliferationsrate dar [143] [230][233][222]. In der multivariaten Analyse sind sie jedoch der lymphovaskulären Invasion unterlegen.
Heute unterscheidet man beim nichtseminomatösen KZT im cSI abhängig vom Vorliegen einer lymphovaskulären Invasion zwei Risikogruppen: Patienten ohne lymphovaskuläre Invasion bezeichnen das pathologische Stadium pT1 und stellen das klinische Stadium Ia bzw. die Niedrig-Risikogruppe dar. Patienten mit lymphovaskulärer Invasion werden als pathologisches Stadium pT2 und klinisches Stadium Ib kategorisiert bzw. stellen die Hoch-Risikogruppe dar. Bei Letzterer liegt das Rezidivrisiko ohne adjuvante Therapie bei 27-50%, während es in der Niedrig-Risikogruppe nur 12-19% beträgt [131][227][128] [228] (siehe auch Kapitel Prognostische Faktoren im Stadium I).
8.4.3 Risikoadaptierte Therapieoptionen beim nichtseminomatösen Keimzelltumor cSI
Grundsätzlich stehen drei therapeutische Strategien für Patienten mit nichtseminomatösem KZT im cSI zur Verfügung: Die Überwachung, die adjuvante Chemotherapie oder eine nervschonende RLA [236][95][192][193]. Die Abwägung der verschiedenen Strategien sollte immer auf Basis eines individuellen Beratungsgesprächs mit dem Patienten erfolgen, das entsprechend des individuellen Risikoprofils die Vor- und Nachteile der verschiedenen Strategien umfasst und die individuelle Lebenssituation des einzelnen Patienten berücksichtigt. Vor Einleitung einer adjuvanten Therapie ist die Beratung bzgl. fertilitätsprotektiver Maßnahmen geboten (siehe Kapitel Fertilität und Kryokonservierung von Spermien).
Die drei Therapieoptionen unterscheiden sich nicht hinsichtlich des Gesamtüberlebens, das zwischen 98 und 99% liegt [131][128][228]. Unterschiede gibt es allerdings hinsichtlich der Rezidivraten, was dementsprechend bedeutet, dass ein unterschiedlich hoher Anteil der Patienten eine Salvage-Therapie, in der Regel drei bis vier Zyklen PEB, benötigt. Im Folgenden sind die wichtigsten Studien zur Therapie des nichtseminomatösen KZT im cSI aufgeführt. Hierbei spiegeln sich zudem die Trends über die Zeit wider.
Nachdem in den 90er Jahren zahlreiche Studien zur Ermittlung von Risikofaktoren für eine erhöhte Rate an okkulten Metastasen durchgeführt wurden, folgten ebenso zahlreich kleinere Studien, in denen Hochrisiko-Patienten zwei Zyklen PEB erhielten.
Bereits 1993 zeigte eine prospektive Studie mit 43 Hochrisiko-Patienten durch zwei Zyklen Cisplatin-basierter Chemotherapie eine Reduktion des Rezidivrisikos auf 2,5% [237]. Cullen et al. berichteten 1996 in einer Fallserie mit 114 Patienten sogar über eine Senkung der Rezidivrate nach 2 Zyklen PEB von unter 2% [238]. In einer weiteren Studie mit 42 Patienten, die 2 x PEB erhielten, lag die Rezidivrate bei 4,8% [239]. In einer Studie von 1999, in der zwei Zyklen PVB bei Hochrisiko-Patienten verabreicht wurden, kam es nur bei einem von 58 Patienten zu einem Rezidiv, das ausschließlich aus reifem Teratom bestand [229]. In einer französischen Serie mit Hoch-Risiko-Patienten rezidivierte keiner der 40 Patienten nach zwei Zyklen PEB [240], und in einer griechischen Serie war ein Rezidiv bei 142 Patienten [241] zu verzeichnen. Es ist aber zu berücksichtigen, dass die Definition von „Hoch-Risiko-Patient“ in diesen Serien unterschiedlich war und auch noch weitere Risikofaktoren, die heute nicht mehr akzeptiert sind, zusätzlich zur Gefäßinvasion Einfluss nahmen [241][229][240][237].
Tabelle 8: Rezidivratenin Studien mit nichtseminomatösen KZT Patienten im cSI
| n | Therapie | Rezidivrate (%) | Literatur |
| 43 | 2xPEB | 2,5 | mittlere Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten [237] |
| 114 | 2xPEB | 1,7 | mittlere Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten [238] |
| 42 | 2xPEB | 4,8 | mittlere Nachbeobachtungszeit von 79 Monaten [239] |
| 58 | 2xPEB | 1,7 | mittlere Nachbeobachtungszeit von 93 Monaten [229] |
| 40 | 2xPEB | - | mittlere Nachbeobachtungszeit von 113,2 Monaten [240] |
| 142 | 2xPEB | 0,7 | mittlere Nachbeobachtungszeit von 79 Monaten [241] |
Oliver et al. stellten die im britischen Hodentumorregister erfassten nichtseminomatösen KZT Patienten im cSI zusammen. Von 1978-1986 wurden diese mittels Überwachung verfolgt, ab 1986 erhielten sie zunehmend ein oder zwei Zyklen PEB [223]. Das Risiko-adaptierte Vorgehen setzte sich im Weiteren zunehmend durch, wobei für Patienten der Niedrig-Risikogruppe eine Überwachung und für solche in der Hoch-Risikogruppe eine adjuvante Chemotherapie empfohlen wurde. In einer prospektiven Studie der spanischen Kollegen lag das Rezidivrisiko bei 231 Patienten mit Gefäßinvasion nach 2xPEB unter 1%, während es in der Niedrig-Risikogruppe mit 358 Patienten bei 19% lag [224]. Die SWENOTECA-Gruppe legte zwei prospektive Studien zum Risiko-adaptierten Vorgehen auf: Eine mit Überwachung versus ein Zyklus adjuvanter Chemotherapie mit CVB bei Patienten ohne Gefäßinvasion sowie eine weitere mit zwei Zyklen CVB bei Patienten mit Gefäßinvasion. Die Daten der Studien wurden gepoolt. Es konnte gezeigt werden, dass die Rezidivrate bei Patienten ohne Risikofaktoren nach einem Zyklus CVB nicht besser war als unter Überwachung, aber zwei Zyklen CVB bei Patienten mit hohem Risiko das Rezidivrisiko im Vergleich zur Überwachung um > 90% senkten (die Anzahl der Rezidive in der Überwachungsgruppe lag bei n=16, in der 2xCVB-Gruppe bei n=1) [242]. In einer weiteren prospektiven, nicht-randomisierten Risiko-adaptierten Studie der SWENOTECA-Gruppe erhielten Patienten mit Gefäßinvasion 1xPEB, die ohne konnten zwischen 1xPEB oder Überwachung wählen. Für die Gesamtheit der Patienten, die einen Zyklus PEB erhielten, lag die Rezidivrate bei 2,3%. Für Patienten mit Gefäßinvasion betrug sie 3,2% im Vergleich zu 1,6% der Patienten ohne Gefäßinvasion [179]. Ein polnisches Studienkollektiv wurde Risiko-adaptiert mit Überwachung (n=287) oder 2xPEB (n=167) behandelt. Die Rezidivraten lagen bei 16,7 und 1,2% [226].
Insgesamt scheint sich durch die Reduktion auf einen Zyklus PEB das Nutzen-Risiko-Profil für die Patienten zu verbessern: eine geringere Toxizität bei gleichzeitig weiterhin niedrigem Rezidivrisiko.
Tabelle 9: Rezidivraten und Chemotherapien versus Überwachung in Studien mit nichtseminomatösen KZT Patienten im cSI
| n | Therapie | Rezidivrate (%) |
Literatur |
| 234 148 |
Überwachung 1-2 x PEB |
30,0 4,0 (6,5 + 3,6) |
[223] |
| 231 358 |
2 x PEB (hr) Überwachung (lr) |
0,8 19,0 |
[224] |
| 60 124 40 |
2 x CVB (hr) Überwachung/ 1 x CVB (lr) |
1,6 12,9 10,0 |
[242] |
| 258 255 |
1 x PEB (hr) 1 x PEB/ Überwachung (lr) |
3,1 1,6 |
[243] |
| 167 287 |
2 x PEB (hr) Überwachung (lr) |
1,2 16,7 |
[226] |
hr= high risk, lr = low risk
Tabelle 10: Rezidivraten und RLA versus Überwachung oder Chemotherapie in Studien mit nichtseminomatösen KZT Patienten im cSI
Bei Patienten mit Teratomen und somatischer Transformation des Primärtumors ist die nervschonende retroperitoneale Lymphadenektomie die bevorzugte Therapie [122][245]. Wichtig ist, dass die nervschonende RLA von einem erfahrenen Chirurgen in einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung durchgeführt wird [246] [11][122][245].
Da es zunehmend Berichte über Langzeittoxizitäten nach Chemotherapie gibt, wurden einige große Auswertungen zur Überwachung unabhängig von Risikofaktoren publiziert [131][128][228], wobei im Nachhinein der Endpunkt stratifiziert nach Risikofaktoren ermittelt wird. Sturgeon et al. betrachteten dabei zudem zwei Zeiträume, 1988-1992 und 1993-2005 [228].
Hinsichtlich der Nebenwirkungen nach einer Chemotherapie ist einschränkend zu sagen, dass es nur wenige Daten zu den Langzeittoxizitäten bzw. Sekundärmalignomen nach einem oder zwei Zyklen PEB gibt. Vidal et al. berichteten über eine Langzeitauswertung 15 Jahre nach Gabe von 1xPEB bei 40 Patienten mit einem Hochrisiko-nichtseminomatösen KZT im cSI. Ein Patient (2,5%) entwickelte ein pulmonales Rezidiv und erhielt eine Salvage-Therapie mit drei weiteren Zyklen PEB. Er verstarb letztendlich an einem gastrointestinalen Zweittumor. Drei Patienten (7,5%) entwickelten einen metachronen KZT. Ebenfalls drei Patienten (7,5%) erlitten einen Zweittumor, worunter sich der bereits genannte befand. Neben einem weiteren gastrointestinalen Tumor trat eine Leukämie auf. Dieser Patient wies allerdings ein Philadelphia-Chromosom auf, so dass als möglicher Zweittumor nach der adjuvanten Gabe von einem Zyklus PEB maximal ein gastrointestinaler Tumor gezählt werden kann [247].
Tabelle 11: Rezidivraten in Studien mit nichtseminomatösen KZT Patienten im cSI vor 1992 und nach 1993
In den letzten beiden Jahrzehnten nahm der Anteil an Patienten unter einer Überwachung zu, insbesondere im Stadium cSIA. Weiner et al. berichteten über die Therapiewahl bei 4.080 cSIA- und 2.580 cSIB-Patienten. Die Überwachung wurde bei 70 bzw. 46% angewandt, eine adjuvante Chemotherapie bei 13 bzw. 34% sowie eine diagnostische RLA bei 13 bzw. 20% [248]. Yap et al. verglichen bei 3.961 Patienten, wie sich zwischen 1988 und 2010 die Therapiewahl änderte. Insgesamt ergab sich folgende Verteilung: Überwachung (1988: 35% - 2010: 61%), RLA (1988: 44% - 2010: 10%), Chemotherapie (1988: 28% - 2010: 29%) [249].
8.5 Metastasierte Keimzelltumoren des Hodens
8.5.1 Stadium I mit erhöhten Serumtumormarkern (cSIS)
Bei Patienten mit Markerpersistenz nach Ablatio testis sollen nicht–KZT bedingte Ursachen einer Serumtumormarkererhöhung ausgeschlossen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Patienten mit Markerpersistenz nach Ablatio testis, negativer Bildgebung und Ausschluss anderer Ursachen der Serumtumormarkererhöhung sollten engmaschig Kontrollen durchgeführt werden, bis entweder ein eindeutiger kontinuierlicher Markeranstieg von AFP oder Beta-hCG oder eine bildgebend nachweisbare Läsion auftreten, bevor eine Therapieentscheidung getroffen wird.
- Konsens
- Konsens (84%)
Nach erfolgter Ablatio testis mit initial erhöhten Serumtumormarkern und gleichzeitig unauffälliger Bildgebung sind die Serumtumormarker postoperativ engmaschig bis zur vollständigen Normalisierung zu kontrollieren. Der Zeitraum für einen Markerabfall richtet sich dabei nach dem Ausmaß der ursprünglichen Markererhöhung und der Eliminationshalbwertzeit des jeweiligen Serumtumormarkers (AFP: 5 Tage, Beta-hCG: 1,5 Tage). Bei einem Stadium I mit präoperativer Serumtumormarkererhöhung muss diese sich nach der Ablatio testis immer normalisieren.
Erfolgt hingegen keine Normalisierung (Markerpersistenz) sollten zunächst andere Ursachen für grenzwertige oder geringfügige Überschreitungen des oberen Normgrenzwertes von Beta-hCG oder AFP geprüft und nach Möglichkeit ausgeschlossen werden. Eine geringfügige LDH-Erhöhung kann vielfältige andere Ursachen haben, daher ist die klinische Relevanz eines postoperativ erhöhten LDH-Wertes unklar.
Bei fortdauernder Markerpersistenz sollte zunächst eine Wiederholung der Bildgebung sechs bis acht Wochen nach der Ablatio testis erfolgen [250]. Aufgrund ihrer geringen Sensitivität ist die Durchführung einer PET-CT in dieser Situation nicht indiziert [192][193]
Bei weiterhin bestehender Markerpersistenz in fortlaufenden Kontrollen ohne eindeutigen Nachweis einer Metastasierung ist die Vorgehensweise kontrovers. Zum einen kann in dieser Situation weiter abgewartet werden, zum anderen eine systemische Chemotherapie erwogen werden. Alternativ ist in dieser Situation auch die Durchführung einer diagnostischen RLA möglich, die bei Nachweis einer lymphatischen Mikrometastasierung gleichzeitig auch therapeutischen Wert hat. Die Autoren der NCCN-Leitlinie vertreten den Standpunkt, dass grundsätzlich bei Markerpersistenz und negativer Bildgebung das Risiko erhöht ist, dass eine Metastasierung außerhalb des retroperitonealen Lymphknotengebietes vorliegt und geben der systemischen Therapie den Vorzug [12]. Bei der Entscheidungsfindung Systemtherapie versus RLA können auch die histologischen Prognosefaktoren im Primärtumor für eine okkulte Metastasierung mit einbezogen werden (siehe Kapitel Prognose) [140][251][252] [192][193][253][137]. Das definitive Vorgehen richtet sich insgesamt nach der Markerkonstellation und -höhe des Plateaus. Patienten sollten in diesen speziellen Fällen immer an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung vorgestellt werden.
8.5.1.1 Serumtumormarkeranstieg nach Ablatio testis
Kommt es im Verlauf der postoperativen Serumtumormarkerkontrollen zu einem eindeutigen, durch wiederholte Messungen bewiesenen erneuten Ansteigen der Serumtumormarker, liegt unabhängig vom Ausmaß der präoperativen Serumtumormarkererhöhung und auch ohne bildgebenden Nachweis von Metastasen ein metastasierter KZT vor, der entsprechend den Empfehlungen für metastasierte KZT zu behandeln ist [13] (siehe Kapitel Stadium IIC/III). Denkbar ist prinzipiell auch ein kontralateraler Zweittumor, der durch Sonographie ausgeschlossen werden sollte. Vor Therapiebeginn ist eine Wiederholung der Bildgebung erforderlich.
8.5.2 Stadium IIA/B
8.5.2.1 Stadium IIA/B Seminom
Patienten mit Seminom im Stadium cSIIA sollen entweder eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie mit drei Zyklen PEB (alternativ vier Zyklen EP bei Kontraindikation gegen Bleomycin) erhalten. Das Fehlen prospektiv randomisierter kontrollierter Studien zum direkten Vergleich von Strahlen- versus Chemotherapie für Seminome im Stadium cSIIA/B lässt eine valide Aussage bezüglich der Überlegenheit eines der beiden Therapieverfahren oder deren Gleichwertigkeit hinsichtlich der onkologischen Effektivität nicht zu. Der Patient soll über die Vor- und Nachteile beider Therapieoptionen aufgeklärt werden.
Patienten mit Seminom im Stadium cSIIB sollen eine Chemotherapie mit drei Zyklen PEB oder bei Kontraindikationen gegen Bleomycin vier Zyklen EP erhalten. Alternativ kann eine Strahlentherapie durchgeführt werden. Das Fehlen prospektiv randomisierter kontrollierter Studien zum direkten Vergleich von Strahlen- versus Chemotherapie für Seminome im Stadium cSIIB lässt eine valide Aussage bezüglich der Überlegenheit eines der beiden Therapieverfahren oder deren Gleichwertigkeit hinsichtlich der onkologischen Effektivität nicht zu. Der Patient soll über die Vor- und Nachteile beider Therapieoptionen aufgeklärt werden.
Eine Strahlentherapie bei Patienten mit Seminom im Stadium cSIIA soll mit 30 Gy Gesamtdosis und im Stadium cSIIB mit 36 Gy Gesamtdosis erfolgen.
Zwei bis drei Monate nach einer Strahlentherapie soll eine Abdomen-/Becken-CT zur Kontrolle erfolgen. Analog soll nach Chemotherapie verfahren werden. Das Ergebnis dieser Untersuchung ist zugleich Ausgangspunkt für die weitere Nachsorge.
- Konsens
- Konsens (92,5%)
8.5.2.1.1 Stadiendefinition und Limitationen
Testikuläre Seminome weisen eine hohe Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung und platinhaltiger Chemotherapie auf. Ferner metastasieren Seminome typischerweise lymphogen und lediglich in etwa 3% hämatogen [259][260][261]. Somit ist das begrenzt lymphogen metastasierte Seminom durch eine lokale Strahlentherapie heilbar. Es gibt jedoch keinen direkten Vergleich, bis zu welcher Größenausdehnung der lymphogenen Metastasierung eine lokalisierte Strahlentherapie zu bevorzugen ist und ab welcher Lymphknotengröße das Risiko einer systemischen Tumoraussaat so relevant wird, dass anstatt der Strahlentherapie eine Chemotherapie erfolgen soll.
Die lokoregionale lymphogene Metastasierung erfolgt im iliacal-communen und retroperitonealen para- und präcavalen, interaortocavalen und präaortalen Lymphabflussgebiet bis in Höhe der Arteria mesenterica inferior. Als erste Station sind typischerweise Lymphknoten an den Einmündungen der V. testiculares an der V. cava inferior bei Befall des rechten Hodens bzw. der V. renalis sinistra bei Befall des linken Hodens vorzufinden. Anzahl und Größe der als pathologisch bewerteten Lymphknotenmetastasen bestimmen die Einteilung zum jeweiligen N-Stadium (siehe Kapitel Stadieneinteilung) [262] [127].
Zur exakten Stadienzuordnung des metastasierten Seminoms wird eine kontrastmittelgestützte CT oder bei Kontraindikation gegen Kontrastmittel eine MRT-Untersuchung der infradiaphragmalen Lymphkonten durchgeführt (siehe Kapitel Bildgebende Verfahren im Rahmen der lokalen Diagnostik und/oder der Ausbreitungsdiagnostik). Die Wertung als pathologischer Befall erfolgt aufgrund der Größe und der Anzahl der Lymphknoten: Stadium IIA bei einem einzelnen Lymphknoten bis zu 2 cm, Stadium IIB bei mehreren Lymphknoten bis zu einer Größe von 2 cm oder ein einzelner 2-5 cm großer Lymphknoten (siehe Kapitel Stadieneinteilung). Der untere Schwellenwert für die Abgrenzung zu nicht pathologischen Lymphknoten liegt zwischen 8 und 10 mm [263][264][265][266]. Im Stadium cSIIA sollte dabei bedacht werden, dass es eine gewisse diagnostische Unsicherheit gibt, da prinzipiell auch ein falsch-positives Ergebnis in Bezug auf die Lymphknotengröße und damit das Stadium cSIIA vorliegen kann. Gleichzeitig ist mittels CT-Thorax ein supradiaphragmaler Befall auszuschließen.
8.5.2.1.2 Studienlage und Evidenzqualität zur Gruppe der cSII
Der Anteil von Seminomen im Stadium cSII beträgt etwa 10-15% aller KZT mit etwa 7% im Stadium cSIIA und 3,5% im Stadium cSIIB und ist über die letzten Jahrzehnte weitgehend konstant geblieben [117] [267][268][269][270].
Diese geringe Häufigkeit der Stadien cSII ist der wesentliche Grund für das Fehlen prospektiv randomisierter kontrollierter Studien von Strahlen- versus Chemotherapie [258]. Dementsprechend ist eine Aussage mit hohem Evidenzlevel bezüglich der Überlegenheit eines der beiden Therapieverfahren oder deren Gleichwertigkeit für die Stadien cSIIA/B nicht möglich. Giannatempo et al. erstellten auf Basis von vier prospektiven und neun retrospektiven Studien bzw. Fallserien mit Daten von 607 strahlentherapierten und 283 systemisch zytostatisch behandelten Patienten eine systematische Übersichtsarbeit und eine daraus abgeleitete Metaanalyse mit dem Ergebnis einer vergleichbaren Effektivität beider Therapiemodalitäten und Hinweisen auf möglicherweise differente Langzeittoxizitäten der Chemotherapie gegenüber der Strahlentherapie. Sie wiesen dabei jedoch explizit auf die Limitationen ihrer Bewertungen infolge der geringen Fallzahlen in den jeweiligen Studien und deren begrenzter Qualität aufgrund der retrospektiv erhobenen, z.T. lückenhaften Daten und dem Fehlen vergleichender Auswertungen hin [258].
Die hier vorgenommenen Bewertungen der unterschiedlichen Behandlungsverfahren resultieren aus den Daten von mehrheitlich retrospektiven Studien, welche im Suchzeitraum von 2010-2018 gefunden wurden. Von diesen sind sechs Studien mehrarmigdrei einarmig konzipiert. Daten zu den Endpunkten Lebensqualität oder Langzeittoxizität wurden in den Studien nicht erhoben [254][255][257][183][256][187][271]. Somit kann aus den vorliegenden, zumeist retrospektiv ausgewerteten Studiendaten maximal eine Evidenzstufe von LoE 2b abgeleitet werden, auch wenn durch das Vorliegen eines systematischen Reviews und einer daraus abgeleiteten Metaanalyse formal die Kriterien eines LoE 2a erfüllt sind [258].
8.5.2.1.3 Therapieziele und -auswahl
Da Patienten mit seminomatösen KZT im Stadium der lokoregionalen lymphogenen Metastasierung < 5cm eine nahe bei 100% liegende Heilungschance haben, sind bei vergleichbar hocheffektiven Therapien für die Therapieauswahl mögliche Akutnebenwirkungen und Spätfolgen, sowohl der Primärtherapie als auch einer möglichen Salvage-Therapie, von hoher Bedeutung.
Im gesicherten cSIIA stellt die Strahlentherapie der retroperitonealen Lymphknotenstationen mit Applikation von 30 Gy Gesamtdosis die Standardtherapie dar. Alternativ kann gegebenenfalls auch eine Chemotherapie mit drei Zyklen PEB oder bei Kontraindikationen gegen Bleomycin mit vier Zyklen EP als gleichwertige Therapie durchgeführt werden [186]. Das krankheitsspezifische Überleben nach fünf Jahren beträgt mehr als 90%.
Kontrovers wird die Behandlung des Stadiums cSIIB diskutiert: Die perkutane Strahlentherapie des lokoregionalen Lymphabflusses mit Applikation von 36 Gy Gesamtdosis galt im cSIIB lange Zeit als alleiniger Therapiestandard [272]. In einer Studie der Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group (SGCCCG) wird eine Cisplatin-basierte Chemotherapie als mögliche Alternative zur Strahlentherapie untersucht [273]. Deren Ergebnisse waren hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens der Strahlentherapie vergleichbar. Die Toxizität wurde allerdings nicht vergleichend untersucht [254][256]. Diese Studie führte in vielen aktuellen Leitlinienempfehlungen zu einer Neubewertung der Therapieoptionen für das Stadium cSIIB [273]. Eine Cisplatin-basierte Chemotherapie wird heute als gleichwertig zur Strahlentherapie bezüglich des Therapieerfolgs beurteilt [11][274][192][193][275][13][276][277].
Diese kann – analog zum Vorgehen im Stadium cSIIC (siehe Kapitel Stadium IIC/III); [278][255][129] – entweder mit drei Zyklen nach PEB-Schema (Cisplatin, Etoposid und Bleomycin) oder mit vier Zyklen nach EP-Schema (Etoposid, Cisplatin) vorgenommen werden.
Die Erfahrungen der Schwedisch-Norwegischen Arbeitsgruppe für Hodentumoren (SWENOTECA) bei Patienten mit Stadium cSII Seminomen wurden 2011 publiziert [186]. Die Autoren plädierten für den Verzicht auf eine Strahlentherapie bei Patienten mit Stadium cSIIA/B Seminomen. Mehr als 10% (3/29) ihrer Patienten mit cSIIA Seminomen, die eine Strahlentherapie erhielten, entwickelten ein Rezidiv. Die 73 Patienten im cSIIA/B, die mit einer PEB-Chemotherapie behandelt wurden, blieben hingegen alle krankheitsfrei. Diese Rückschlüsse müssen dennoch mit Vorsicht betrachtet werden. Die Strahlendosis bei den Patienten in der o.g. Studie im Stadium cSIIA betrug lediglich 27 Gy Gesamtdosis, verabreicht in Fraktionen von 1.8 Gy/d, was ca. 26 Gy normofraktionierter Strahlentherapie entspricht (α/β=10), und lag damit im suboptimalen Bereich. Andererseits wurde die PEB-Chemotherapie bei Patienten mit „hoher Tumorlast“ oder inadäquatem Ansprechen in der Bildgebung auf nicht nur drei PEB Zyklen begrenzt, sondern auf vier Zyklen ausgeweitet bzw. durch die Gabe von Ifosfamid ergänzt, was wiederum einer deutlich intensiveren Therapie entspricht [186]. Diese Studie unterstützt aber die hohe Effektivität der Chemotherapie in diesem Tumorstadium. Während Akuttoxizitäten unter der Chemotherapie überwiegend hämatologisch sind, sind die unter der Strahlentherapie auftretenden zumeist intestinalen Ursprungs (Übelkeit, Erbrechen). Bezüglich möglicher therapiemodalitätsabhängiger Langzeitfolgen, insbesondere die Induktion von nicht-testikulären Sekundärmalignomen, aber auch kardiovaskuläre Komplikationen oder metabolische Funktionseinschränkungen, sind deren behandlungsspezifische Verursachung und klinische Relevanz aufgrund unzureichender Daten weitgehend unklar (siehe Kapitel Toxizität, Management der Toxizität und supportive Maßnahmen) [258].
Die Mehrzahl der nicht-testikulären Sekundärmalignome nach einer Strahlentherapie traten innerhalb der bestrahlten Regionen auf [258].
Eine alleinige Carboplatin-Monotherapie (AUC 7) beim Seminom im lokoregional begrenzt metastasierten Stadium mit drei Zyklen im Stadium cSIIA und vier Zyklen im Stadium cSIIB erwies sich in einer prospektiven Phase II-Studie der GTCSG mit einem Therapieversagen bei 19 von 108 Patienten als nicht ausreichend effektiv [279] und ist somit geringer wirksam als die Strahlentherapie oder die Chemotherapie mit PEB [192][193][279] (siehe Kapitel Stadium IIC/III).
8.5.2.1.4 Therapiedurchführung
Strahlentherapie
Im Vergleich zum Stadium cSI werden bei der kurativen perkutanen Strahlentherapie der Stadien cSIIA und IIB die Bestrahlungsvolumina auf die ipsilateralen iliacalen Lymphabflussgebiete ausgeweitet bei identischer Erfassung der retroperitonealen paraaortalen/-cavalen Lymphstation. Die verordnete Dosis richtet sich nach der Tumorzelllast [246][11][192][193][12][280][13][281][276].
Die Strahlentherapie erfolgt als perkutane Strahlentherapie mit Photonen des Linearbeschleunigers der Primärenergie > 10 MV nach CT-gestützter Planung in Einzeldosen von zwei Gy bei fünf Fraktionen/Woche bis 30 Gy Gesamtdosis im Stadium cSIIA bzw. 36 Gy im Stadium cSIIB unter Erfassung der retroperitonealen paraaorto und –cavalen sowie der ipsilateralen iliacalen Lymphabflussregion [12]. Neuere Konzepte sehen eine Homogenbestrahlung dieser Lymphabflussregion bis 20 Gy Gesamtdosis mit anschließender Aufsättigungsbestrahlung (Boost-Strahlentherapie), beschränkt auf die pathologisch vergrößerten Lymphknoten auf resultierend 30 Gy Gesamtdosis im Stadium cSIIA und 36 Gy Gesamtdosis Stadium cSIIB vor [11]. Hierdurch können die radiogenen Toxizitäten, mit Dosisreduktionen von 33% im Stadium cSIIA und 44% im Stadium cSIIB in großen Teilen des Zielvolumens, in denen makroskopisch keine Lymphome nachweisbar sind, deutlich gemindert werden. Anders als die NCCN 2018, empfiehlt die aktuelle EAU-Leitlinie die o.a. Homogenbestrahlung bis 30 Gy Gesamtdosis und nur für das Stadium cSIIB die nachfolgende Boost-Bestrahlung auf resultierend 36 Gy Gesamtdosis [11][12].
Im Unterschied zum Stadium cSI ist bei Bestrahlungsbehandlungen im Stadium cSII das Anlegen einer abschirmenden Kapsel um den verbliebenen Hoden zur Minderung des Risikos einer radiogenen Infertilität durch eine Streustrahlenbelastung aufgrund der Nähe zum kaudalen Feldrand obligat [282][280][281]. Zwei (bis drei) Monate nach abgeschlossener Strahlentherapie sind die Lymphommanifestationen mittels Abdomen-/Becken-CT zu kontrollieren. Das Ergebnis dient zugleich als Ausgangspunkt für die weitere Nachsorge (siehe Kapitel Nachsorge und Toxizität).
Chemotherapie
Die Chemotherapie wird mit drei Zyklen PEB oder vier Zyklen EP bei Vorliegen von Kontraindikation gegenüber Bleomycin durchgeführt (siehe Kapitel Stadium IIC/III).
Neue Therapiekonzepte (nur in Studien durchzuführen):
Derzeit wird das Konzept einer sequentiellen Chemo-Strahlentherapie mit Applikation von einem Zyklus Carboplatin (AUC 7) und nachfolgender perkutaner auf die initial vergrößerten Lymphknoten beschränkter („Involved-Node“) Bestrahlungsbehandlung in einer klinischen Phase II-Studie eingesetzt (SAKK 01/10-Studie, NCT01593241). Geprüft wird hierbei, ob die Deeskalation der Intensität beider Therapiemodalitäten ein äquieffektives, aber nebenwirkungsärmeres Behandlungsschema im Vergleich zu den o.a. Standardtherapien ergibt.
In einem weiteren therapeutischen Ansatz wird in der einarmigen klinischen Phase II-Studie (PRIMETEST, NCT02797626) bei Patienten mit seminomatösem KZT im cSIIA oder cSIIB nach primärer RLA das progressionsfreie Überleben untersucht.
8.5.2.1.5 Zusammenfassung
Derzeit gibt es keinen sicheren Beleg dafür, dass die in den »modernen« Bestrahlungsprotokollen dokumentierten Ergebnisse der alleinigen Strahlentherapie bei den Stadien IIA/B durch alleinige Systembehandlung [192][193][279][256][186][271] oder durch kombinierte sequentielle Chemo-Strahlentherapie (s.o. SAKK 01/10–Studie) hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle und des Langzeitüberlebens verbessert werden. Die Strahlentherapie ist im Stadium cSIIA die Therapie der Wahl. Ob im Stadium cSIIB eine Chemotherapie mit drei Zyklen PEB oder mit vier Zyklen EP gegenüber einer Strahlentherapie hinsichtlich des krankheitsspezifischen Überlebens gleichwertig ist, lässt sich aufgrund fehlender Evidenz weiterhin nicht ausreichend beurteilen. Aufgrund des Fehlens von neueren Daten zur Lebensqualität, zur Langzeittoxizität oder zur Induktion von Sekundärmalignomen unter den heutigen Bedingungen der Strahlentherapie mit definierten Qualitätsstandards und optimierten Techniken bleibt außerdem unklar, welche Therapie individuell die beste Nutzen-Risiko Relation aufweist [258][283][284].
8.5.2.2 Stadium IIA/B nichtseminomatöser Keimzelltumor
Patienten mit gesichertem nichtseminomatösen KZT im cSIIA/B sollen analog der IGCCCG-Prognosegruppe mittels Chemotherapie (drei bis vier Zyklen PEB) und bei Vorhandensein eines Residualtumors mit RTR behandelt werden.
Ausnahme: Initial im Orchiektomiepräparat als 100% Teratom klassifizierte KZT ohne Markererhöhung sollen mittels RLA behandelt werden.
Bei Patienten mit Serumtumormarker-negativem nichtseminomatösen KZT im cSIIA sollte zunächst eine Überwachung (Serumtumormarkerkontrollen, Wiederholung der Bildgebung nach sechs bis acht Wochen) oder alternativ eine diagnostische RLA erfolgen.
Bei Patienten nach primärer RLA beim Serumtumormarker-negativen cSIIA nichtseminomatösen KZT mit pN1-Befund (PS IIA) im R0-Status soll eine alleinige Überwachung erfolgen.
Alternativ kann, außer es handelt sich um ein reines Teratom, auch die Gabe von zwei Zyklen EP erfolgen.
Bei Patienten nach primärer RLA beim Serumtumormarker-negativen cSIIA nichtseminomatösen KZT mit pN2-Befund (PS IIB) sollte im R0 Status eine Überwachung erfolgen.
Alternativ kann, sofern kein reines Teratom vorliegt, die Gabe von zwei Zyklen PEB oder EP erfolgen.
Definitionen:
pN0= PS (Pathologisches Stadium) I
pN1= PS (Pathologisches Stadium) IIA
pN2= PS (Pathologisches Stadium) IIB
(siehe Kapitel Pathologische Klassifikation)
Patienten mit nichtseminomatösem KZT und einem histologisch und/oder über eine Serumtumormarkererhöhung gesicherten Stadium IIA/B fallen vorwiegend in die gute Prognosegruppe und werden mit drei Zyklen PEB behandelt [292][285][286]. Bei entsprechend erhöhten Serumtumormarkern fallen sie analog der IGCCCG in die intermediäre Prognosegruppe und erhalten vier Zyklen PEB. Bei Vorliegen eines Residualtumors nach Ende der Chemotherapie erfolgt die weitere Therapie analog (siehe Kapitel Restaging und Therapie der Residualtumorerkrankung)). Einzige Ausnahme ist das reine Teratom, welches mittels RLA therapiert wird.
8.5.2.2.1 cSIIA, Serumtumormarker-negativ
Eine komplexe Situation bieten Serumtumormarker-negative nichtseminomatöse KZT im fraglichen Stadium IIA (=Lymphknoten ≤ 2cm). Hier besteht eine diagnostische Unsicherheit, da die Größe der Läsion noch keinen eindeutigen Krankheitsbefall beweist und gleichzeitig die sonst typischen Tumormarker negativ sind. So kann entweder ein radiologisch falsch-positives Ergebnis in Bezug auf das Stadium IIA, ein reines Teratom oder andere vitale Tumorkomponenten, wie insbesondere ein Embryonalzellkarzinom, welches in ca. 30-40% der Fälle marker-negativ sein kann, vorliegen. Prinzipiell kann es sich auch um eine inflammatorische Reaktion nach Ablatio testis im Lymphabflussgebiet handeln. Entsprechend kommen als individuelle Therapieoptionen die Überwachung des Befundes (engmaschige Markerkontrollen, kurzfristige bildgebende Kontrolle nach sechs bis acht Wochen) und Therapie erst bei eindeutiger Progression, oder als Alternative dazu die primäre RLA mit diagnostischem und therapeutischem Charakter in Frage.
Eine RLA kann prinzipiell auf unterschiedliche Arten erfolgen: Als bilaterales, unilaterales bzw. modifiziertes „Template“. Eine Entfernung nur der bildmorphologisch auffälligen Lymphknoten ist nicht ausreichend [293] [261][294]. Im Falle einer primären RLA sollte diese ejakulationsprotektiv unter Schonung des paravertebral gelegenen vegetativen Nervensystems, das sich dorsal der V. cava inferior und ventral der Aorta befindet, erfolgen. Für pN1 (Pathologisches Stadium (PS) IIA) Patienten liegt die Rezidivrate bei Verwendung eines unilateralen modifizierten „Templates“ bei 1-11% [295]. Ein unilaterales „Template“ reicht immer von den ipsilateralen Lymphknoten unterhalb des Nierenhilus bis nach kaudal zur Bifurkation der A. iliaca communis. Bei Miteinbeziehung im rechtsseitigen „Template“ der Lymphknotenregionen präaortal, paraaortal und im Bereich der A. iliaca communis, sowie im linksseitigen „Template“ der Lymphknotenregionen interaortocaval, präcaval, paracaval und der A. iliaca communis links, kann das Rezidivrisiko auf 2-3% gesenkt werden [295].
Nach erfolgter primärer RLA hängt die Wahl der weiteren Therapie vom histologischen Ergebnis des RLA-Präparates ab.
Laut Datenlage findet sich bei etwa 48% der Serumtumormarker-negativen cSIIA Patienten in der RLA ein pN0 (= PS I) Stadium und in 17 % liegt ein Teratom vor [285][286]. Patienten ohne Nachweis von Tumorgewebe oder Teratom (pN0= PS I) sollten wie ein Stadium I nichtseminomatöser KZTnachbeobachtet werden und zwar unabhängig vom Status der Lymphgefäßinvasion im Hodentumorpräparat (siehe Kapitel Nachsorge nach kurativer Therapie).
Bei den Serumtumormarker-negativen cSIIA Patienten mit Tumorgewebe oder Teratom im RLA-Präparat liegt in etwa 2/3 der Fälle ein pN1 (=PS IIA) Befund vor [285][286]. Für Patienten mit pN1 (=PS IIA) oder pN2 (=PS IIB) Befund kommen prinzipiell eine Überwachung oder eine adjuvante Chemotherapie in Frage. Ohne adjuvante Chemotherapie bleiben 60-90% der pN1 (=PS IIA) Patienten tumorfrei [288][285][287]. PN2 Patienten haben ein Rezidivrisiko von über 50% [285][291][287]. Für pN1/pN2-Patienten kann das Rezidivrisiko durch zwei Zyklen adjuvante Chemotherapie mit PEB oder EP auf < 2% reduziert werden [296][290][289][285]. In der Studie von Behnia et al. bei 86 Patienten mit pN1 (57%) und pN2 (43%) Befunden in der RLA, die zwei Zyklen adjuvante PEB-Chemotherapie (alle 28 Tage) erhielten, zeigte ein Patient ein Rezidiv eines zervikalen Lymphknotens im Sinne eines Teratoms [296]. Andere Studien im adjuvanten Setting nach RLA verwendeten zwei Zyklen EP alle 21 Tage. Motzer et al. zeigten bei pN2/pN3 Patienten (n=50) eine Rezidivrate von 0% nach zwei Jahren, Stephenson et al. bei pN1/pN2 Patienten (n=56) ebenfalls eine 0% Rezidivrate und Kondagunta et al. bei 87 pN1 (11%), 73 pN2 (84%) und vier pN3 (5%) Patienten ein 5-Jahres-rezidivfreies Überleben von 98% unter zweimal EP [290][289][285]. Aufgrund des niedrigeren Toxizitätsprofils bei vergleichbarer Wirksamkeit der einarmigen Studien kann anstatt zweimal PEB auch zweimal EP im adjuvanten Setting nach RLA eingesetzt werden.
Die Entscheidung für das weitere Vorgehen sollte vor diesem Hintergrund gemeinsam mit dem Patienten unter Abwägung des individuellen Rezidivrisikos getroffen werden. Im Falle eines Rezidivs müssten im Gegensatz zu einer Chemotherapie mit zwei Zyklen dann drei bis vier Zyklen appliziert werden.
8.5.3 Stadium IIC/III
Das Standardregime der Polychemotherapie für die metastasierte Erkrankung stellt die Kombination aus Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) dar.
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [287]
Wachstumsfaktoren sollten bei PEB als Sekundärprophylaxe nach vorangegangenem neutropenen Fieber im vorherigen Zyklus eingesetzt werden.
Patienten mit metastasiertem KZT im Stadium IIC/III der guten Prognosegruppe gemäß IGCCCG sollen eine Polychemotherapie mit drei Zyklen PEB mit Applikation von Cisplatin und Etoposid über fünf Tage erhalten.
8.5.3.1 Chemotherapie
Seit 1977 ist Cisplatin fester Bestandteil der Therapie metastasierter KZT [302]. Im Vergleich zur initial eingesetzten Kombination Vinblastin, Bleomycin und Cisplatin (PVB) hat sich die Therapie mit Bleomycin, Etoposid und Cisplatin (PEB) als besser wirksam und auch verträglicher hinsichtlich gastrointestinaler Toxizität erwiesen [287] und ist seither Standardregime für die metastasierte Erkrankung. Bei Kontraindikationen gegen Bleomycin kann in bestimmten Situationen (siehe Kapitel Kontraindikationen für die Bleomycin-Therapie Kontraindikationen für die Bleomycin-Therapie) Etoposid und Cisplatin ohne Bleomycin bei verlängerter Therapiedauer (vier statt drei Therapiezyklen) gegeben werden [303][304][305][306]. Bei Notwendigkeit von vier Therapiezyklen und (pulmonalen) Kontraindikationen gegen Bleomycin kann es durch Ifosfamid (PEI) unter Inkaufnahme höherer Hämatotoxizität ersetzt werden [307]. Die Therapie sollte stets in voller Dosierung und unter konsequenter Einhaltung der Intervalle appliziert werden, da sonst mit einem Verlust an Effektivität gerechnet werden muss. Mehrere Studien untersuchten die Verkürzung der Zyklen auf drei Tage mit erhöhter Dosisdichte. Dies erwies sich entweder als toxischer – vermehrte Oto- und Nephrotoxizität [308] - oder als weniger wirksam [301][300] und kann daher nicht empfohlen werden. Der Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) wird nicht als Primärprophylaxe, jedoch nach Auftreten von infektiösen Komplikationen als Sekundärprophylaxe für PEB empfohlen. Für PEI sollen G-CSF in der Primärprophylaxe eingesetzt werden [298][297][309]
Grundsätzlich sollte eine Polychemotherapie, wie sie in diesen Fällen indiziert ist, möglichst in einem Zentrum durchgeführt werden, die ausgewiesene Erfahrung mit der Therapie solcher Patienten hat, da die Anzahl der behandelten Fälle mit der Behandlungsqualität und letztlich mit dem Endpunkt korreliert [310][8].
Tabelle 12: PEB-Schema
| Wirkstoff | Dosierung | Applikation |
| Cisplatin | 20 mg/m² (1h i.v.) | Tag 1-5 |
| Etoposid | 75-100 mg/m² (1h i.v.) | Tag 1-5 |
| Bleomycin | 30 mg (Bolus i.v.) | Tag 1, 8, 15 |
| Wiederholung Tag 22 |
Tabelle 13: EP-Schema
| Wirkung | Dosierung | Applikation |
| Etoposid | 100 mg/m² (1h i.v.) | Tag 1-5 |
| Cisplatin | 20 mg/m² (1h i.v.) | Tag 1-5 |
| Wiederholung Tag 22 |
Tabelle 14: PEI-Schema
| Wirkstoff | Dosierung | Applikation |
| Cisplatin | 20 mg/m² (1h i.v.) | Tag 1-5 |
| Etoposid | 100 mg/m² (1h i.v.) | Tag 1-5 |
| Ifosfamid | 1200 mg/m² (1h i.v.) | Tag 1-5 |
| Wiederholung Tag 22 |
8.5.3.1.1 Indikationen zur primären Chemotherapie und anschließender Ablatio testis in den metastasierten Stadien IIC/III
Bei Patienten in akut lebensbedrohlichen Tumorstadien eines metastasierten gonadalen KZT soll die primäre Chemotherapie ohne vorherige Ablatio testis erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Nach Abschluss der Chemotherapie soll beim gonadalen KZT eine Ablatio testis des initial befallenen Hodens durchgeführt werden, wenn diese wegen akuter Lebensgefahr durch fortgeschrittene Metastasierung bei Diagnosestellung aufgeschoben wurde.
Bei weit fortgeschrittenen, akut lebensbedrohlichen KZT (z.B. Luftnot wegen multipler Lungenmetastasen mit drohender pulmonaler Insuffizienz, extrem hoher Tumorlast, sehr hoher Markerkonstellation insbesondere des Beta-hCGs) ist die unverzügliche Gabe einer Chemotherapie ohne vorherige Ablatio testis indiziert. Die Diagnosesicherung KZT erfolgt dann alleine aufgrund der erhöhten Serumtumormarker. Nach Abschluss der Chemotherapie ist sekundär die radikale Ablatio testis durchzugeführen, da die zytostatische Wirkung auf den Primärtumor des Hodens nicht ausreichend ist. In 10-25% der postchemotherapeutischen Orchiektomiepräparate findet sich noch vitales Tumorgewebe [311][312][175]. In 18-40% findet sich Teratomgewebe [311][312][313][175] und in 8-12% eine Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) [311][175].
8.5.3.2 Prognosengruppe gute Prognose - Seminom
Patienten mit einem metastasierten Seminom im Stadium IIC/III und guter Prognose sollen drei Zyklen PEB Chemotherapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [314]
Patienten mit einem metastasierten Seminom im Stadium IIC/III und guter Prognose sollen bei Kontraindikation für Bleomycin vier Zyklen EP Chemotherapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Für die Gruppe der metastasierten Seminome ab Stadium IIC mit guter Prognose nach IGCCCG (siehe Kapitel Prognostische Einteilung der metastasierenden Keimzelltumoren (IGCCCG)) gibt es wenig spezifische Daten. In einer gepoolten Analyse von 361 Patienten aus zwei randomisierten europäischen Studien wurden 177 Patienten, die mit Carboplatin alleine therapiert wurden, mit 184 Patienten, die mit einer Cisplatin-haltigen Polychemotherapie behandelt wurden, verglichen. Für die Carboplatin Monotherapie war das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben signifikant schlechter (72% versus 92%, p= 0.0001) als für die Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie. Das Gesamtüberleben war ebenfalls schlechter (89% versus 94%), erreichte allerdings keinen statistisch signifikanten Unterschied. Entsprechend ist eine Cisplatin-basierte Kombinationstherapie als wirksamer anzusehen als die Carboplatin Monotherapie und soll daher primär eingesetzt werden [314]. Der Standard für diese Patienten ist eine Polychemotherapie mit drei Zyklen Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB). Die Therapie mit vier Zyklen Etoposid plus Cisplatin (EP) ist gleich wirksam wie das vorgenannte Vorgehen und kann daher bei Kontraindikationen für Bleomycin alternativ eingesetzt werden [315][303][301][305][91] [11][95][13].
8.5.3.3 Prognosegruppe intermediäre Prognose - Seminom
Patienten mit einem metastasierten Seminom und intermediärer Prognose sollen bei Kontraindikationen gegen Bleomycin vier Zyklen PEI Chemotherapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [307]
Für die Subgruppe der Seminome mit intermediärer Prognose (siehe Kapite Prognostische Einteilung der metastasierten Keimzelltumoren (IGCCCG)) liegen keine separaten randomisierten Studien vor. Sie werden in der Regel gemeinsam mit den nichtseminomatösen KZT betrachtet (siehe Kapitel Prognosegruppe intermediäre Prognose - nichtseminomatöse Keimzelltumoren). Für Patienten mit intermediärer Prognose wird eine Therapie mit vier Zyklen PEB empfohlen [316][317]. Eine randomisierte Studie mit vier Zyklen Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI) zeigte vergleichbare Ergebnisse bei jedoch höherer Hämatotoxizität [307]. Eine große internationale retrospektive Analyse von über 700 Patienten ergab kürzlich Hinweise darauf, dass für Patienten mit KZT mit intermediärer Prognose möglicherweise drei Zyklen PEB ausreichend sein könnten [318]. Für eine Empfehlung zur Reduktion der Zyklenzahl reicht diese Evidenz jedoch nicht aus. Insgesamt scheint aber die Prognose des 5 - Jahres Überlebens für diese Patientengruppe heute eher bei 90 % als bei 80 % zu liegen. Entsprechend ist eine Chemotherapie mit vier Zyklen PEB weiterhin der Standard für metastasierte Seminome mit intermediärer Prognose.
8.5.3.4 Prognosegruppe gute Prognose - nichtseminomatöse Keimzellturmoren
Patienten mit einem metastasierten nichtseminomatösen KZT im Stadium IIC/III und guter Prognose sollen drei Zyklen PEB Chemotherapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [299]
Patienten mit einem metastasierten nichtseminomatösen KZT Stadium IIC/III und guter Prognose sollten bei Kontraindikationen gegen Bleomycin vier Zyklen EP Chemotherapie erhalten.
Patienten mit einem nichtseminomatösen KZT ab Stadium IIC und guter Prognose (siehe Kapitel Prognostische Einteilung der metastasierenden Keimzelltumoren (IGCCCG)) erhalten standardmäßig drei Zyklen PEB Chemotherapie. In einer prospektiv randomisierten Untersuchung mit 257 Patienten mit nichtseminomatösen KZT mit guter Prognose wurden drei Zyklen PEB mit vier Zyklen EP verglichen. Die 4-Jahres-Rezidivfreiheit zeigte lediglich einen Trend zugunsten von drei Zyklen PEB (91% versus 86%, p= 0,05). Dasselbe zeigt sich für das 4- Jahres-Gesamtüberleben mit fünf versus zwölf Todesfällen (p= 0,09). In der vier Zyklen EP Gruppe zeigten sich zudem mehr partielle Ansprechraten (21% versus 12%), in der vier Zyklen EP Gruppe gab es mehr Rezidive (11,5% versus 4,8%) und häufiger vitales Tumorgewebe in den retroperitonealen Lymphknoten (6% versus 2%) [299]. Eine neuere retrospektive Analyse bestätigt die bessere Wirksamkeit von drei Zyklen PEB im Vergleich zu drei Zyklen EP. Nach EP fand sich mehr vitaler Tumor in den retroperitonealen Lymphknoten [319]. Beide Studien lassen jedoch keine endgültigen Schlüsse zu, wie auch die kürzlich veröffentlichte Studie von Cary et al. 2018 [320], sodass weiterhin drei Zyklen PEB die Therapie der Wahl für gute Prognose metastasierte KZT-Patienten sind [299]. Jedoch kann bei Kontraindikationen gegen Bleomycin auch bei diesen Patienten die Gabe von vier Zyklen EP, alternativ mit unterschiedlichem Toxizitätsprofil drei Zyklen PEI erfolgen.
Der Ersatz von Cisplatin durch das weniger toxische Carboplatin sollte nicht erfolgen, da PEB in mehreren randomisierten Studien einem Carboplatin, Etoposid, Bleomycin (CEB) Schema etwa 10 % hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen war [321].
8.5.3.5 Prognosegruppe intermediäre Prognose - nichtseminomatöse Keimzelltumoren
Patienten mit einem metastasierten nichtseminomatösen KZT und intermediärer Prognose sollen vier Zyklen PEB Chemotherapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [307]
Patienten mit einem metastasierten nichtseminomatösen KZT und intermediärer Prognose sollen bei Kontraindikationen gegen Bleomycin vier Zyklen PEI Chemotherapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (96,5%)
- Literatur
- [307]
Für Patienten mit einem nichtseminomatösen KZT und intermediärer Prognose (siehe Kapitel 7.3.2. Prognostische Einteilung der metastasierenden Keimzelltumoren (IGCCCG)) sind vier Zyklen PEB der Standard. Eine randomisierte Studie mit vier Zyklen PEI zeigte vergleichbare Ergebnisse bei höherer Hämatotoxizität des PEI-Schemas [307]. Daher sollte dieses Schema Patienten mit Kontraindikationen für PEB vorbehalten bleiben. Eine Erweiterung des PEB-Schemas durch Zugabe von Paclitaxel erbrachte im randomisierten Vergleich mit PEB (jeweils vier Zyklen) keine Verbesserung des Gesamtüberlebens [317] und kann daher nicht als Standardtherapie empfohlen werden.
8.5.3.6 Prognosegruppe schlechte Prognose – nichtseminomatöse Keimzelltumoren
Patienten mit einem metastasierten nichtseminomatösen KZT und schlechter Prognose sollen vier Zyklen PEB Chemotherapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [287]
Patienten mit einem metastasierten nichtseminomatösen KZT und schlechter Prognose sollen bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen Bleomycin vier Zyklen PEI Chemotherapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (96,5%)
- Literatur
- [322]
Bei Patienten mit primär mediastinaler Erkrankung, Knochen- und/oder Hirnmetastasen und/oder inadäquatem Serumtumormarkerabfall soll eine Therapieintensivierung evaluiert werden.
Die Evaluation der Therapieintensivierung soll an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (96,5%)
Eine generelle Intensivierung der Primärtherapie im Sinne einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation für die unselektionierte Gruppe aller KZT-Patienten mit schlechter Prognose soll nicht durchgeführt werden.
Für Patienten mit einem nichtseminomatösen KZT und schlechter Prognose (siehe Kapitel Prognostische Einteilung der metastasierenden Keimzelltumoren (IGCCCG)) ist das 5-Jahres-Gesamtüberleben mit 48% eher ungünstig (IGCCCG 1997). Eine aktuelle retrospektive Analyse von 223 Patienten mit schlechter Prognose berichtet bessere Raten des progressionsfreien und Gesamtüberlebens nach fünf Jahren von 55% und 64% nach Standardchemotherapie mit PEB [129].
Vier Zyklen PEB stellen bisher den Therapiestandard ungeachtet weiterer Risikofaktoren in dieser Patientengruppe dar [287] (siehe Kapitel 9.6. Restaging und Therapie der Residualtumorerkrankung). Wie bereits in Kapitel 9.5.3.5. Prognosegruppe intermediäre Prognose - nichtseminomatöse Keimzelltumoren ist auch bei Patienten der schlechten Prognosegruppe eine Chemotherapie mit vier Zyklen PEI im randomisierten Vergleich mit der Standardtherapie aus vier Zyklen PEB äquivalent wirksam, jedoch zeigte sich eine stärkere Hämatotoxizität, weshalb auch eine Primärprophylaxe mit der Applikation von myeloischen Wachstumsfaktoren (G-CSF) empfohlen wird [322]
Eine matched-pair-Analyse, die eine konventionelle Cisplatin-basierte Chemotherapie gegen eine primäre sequentielle Hochdosis-Therapie mit Hochdosis (HD) PEI plus autologem Stammzellersatz verglich, hatte einen Überlebensvorteil durch eine dosisintensivierte Primärtherapie ergeben [323]. Aus diesem Grund wird versucht, die Therapieerfolge durch eine intensivierte primäre Systemtherapie mittels dosisintensivierter Regime oder eine primäre Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation in prospektiven randomisierten klinischen Studien zu evaluieren. Im Rahmen von drei randomisierten klinischen Studien konnte im unselektionierten Patientenkollektiv mit schlechter Prognose jeweils keine signifikante Verbesserung des Therapieerfolgs durch die primäre Hochdosis-Chemotherapie erzielt werden [327][329][328]. Diese ist daher weiterhin kein Standard in der Erstlinienbehandlung.
Für Patienten mit nichtseminomatösem KZT mit besonders schlechter Prognose [inadäquatem Markerabfall nach ein bis zwei Zyklen konventioneller Chemotherapie mit PEB oder PEI (s.u.), primär mediastinaler Erkrankung (siehe Kapitel Sonderformen) sowie primär vorhandenen Hirn- (siehe Kapitel Primär cerebral metastasierte Keimzelltumoren) und/oder Knochenmetastasen (siehe Kapitel Primär ossär metastasierte Keimzelltumoren)] hingegen ist individuell durch ein Expertenteam zu prüfen, ob eine Therapieintensivierung in der Erstlinie sinnvoll und möglich ist.
8.5.3.6.1 Ausnahmepopulationen der Prognosegruppe schlechte Prognose – nichtseminomatöse Keimzelltumoren
Nach ein, spätestens nach zwei Zyklen Standarddosis-Chemotherapie soll der Serumtumormarkerabfall analysiert werden, um das Therapieansprechen zu beurteilen.
Bei Patienten mit einem inadäquaten Abfall der Serumtumormarker nach ein bis zwei Zyklen einer Cisplatin-basierten Erstlinientherapie sollte eine Intensivierung der Chemotherapie individuell erwogen werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [304]
Bei Intensivierung der Chemotherapie in Form einer primären Hochdosis-Therapie sollte eine sequenzielle Therapie mit drei Zyklen Hochdosis-PEI mit jeweils nachfolgender autologer Stammzelltransplantation erfolgen.
Einige Patienten innerhalb der schlechten Prognosegruppe haben prognostisch besonders ungünstige Charakteristika. Hierzu zählen:
(i) ein inadäquater Abfall initial erhöhter Serumtumormarker (Beta-hCG und/oder AFP) nach den ersten ein bis zwei Zyklen einer Cisplatin-basierten Erstlinienchemotherapie [331],
(ii) ein mediastinaler Primärtumor [332] (siehe Kapitel 11 Sonderformen) und/oder
(iii) das Vorhandensein cerebraler oder ossärer Metastasen [326][325] (siehe Kapitel Primär cerebral metastasierte Keimzelltumoren; Kapitel Primär ossär metastasierte Keimzelltumoren).
Inadäquater Abfall der Serumtumormarker – nichtseminomatöse Keimzelltumoren
Der inadäquate Markerabfall ist der bisher einzige prospektiv validierte Risikofaktor für eine besonders ungünstige Prognose [333][331]. Zur Beurteilung der Serumtumormarkerkinetik existieren verschiedene Algorithmen wie die Berechnung der Markerhalbwertszeit (HWZ) [334] und die Methode der Zeit bis zur Normalisierung („time to normalisation“ (TTN)) [333]. Bei der Berechnung der Markerhalbwertszeit (HWZ) liegt das Augenmerk auf den ersten beiden Werten von AFP und Beta-hCG nach dem 7. Tag der Behandlung. Eine prolongierte HWZ wird dabei definiert als eine HWZ von > 7 Tagen für AFP und > 3 Tagen für Beta-hCG. Dabei reicht die prolongierte HWZ bereits eines Markers als Definition für eine generell prolongierte HWZ aus. Ein zufriedenstellender Markerabfall liegt vor, wenn die HWZ von AFP ≤ 7 Tage und die von beta-hCG ≤ 3 Tage beträgt oder wenn einer der beiden ersten Werte sieben Tage nach Beginn der Behandlung, sich bereits normalisiert hat [334].
Im Gegensatz dazu berücksichtigt die Methode der Zeit bis zur Normalisierung („time to normalisation“ (TTN)) [333] zusätzlich das Ausmaß der Serumtumormarkererhöhung bei Erstdiagnose. Die TTN jedes Markers (AFP und Beta-hCG) berechnet sich aus zwei Werten: dem Basiswert (M0) und dem Wert nach dem 1. Zyklus der Chemotherapie (Tag 21, M1). Die Abfallrate wird dabei mit Hilfe einer logarithmischen Transformation berechnet:
TTNM= 3 a/b
a= log (M0) – log(MN), b= log(M0)-log/M1), MN= Normalwert jedes Tumormarkers M
Die Ergebnisse werden dann in vier Kategorien eingeteilt:
AM: normale Tumormarkerwerte an M0 und M1
BM: erhöhte Werte an M0 und normale Werte an M1
CM: erhöhte Werte an M0 und TTNM < TM
DM: erhöhte Werte an M0 und TTNM ≥ TM oder erhöhte Werte an M0 und angestiegener Wert an Tag 21.
Die Cut-Off Werte für TM waren dabei wie folgt festgesetzt: THCG = 6 Wochen, TAFP= 9 Wochen. Ein günstiger Markerabfall wird angenommen, wenn sowohl Beta-hCG als auch AFP in die Kategorien A, B oder C fallen. Ein ungünstiger Markerabfall liegt vor, wenn entweder Beta-hCG oder AFP in die Kategorie D fallen.
Auf der folgenden Webseite https://www.gustaveroussy.fr/calculation-tumor/NSGCT.html findet man den Algorithmus als Excel-Tabelle und einen Verweis auf eine App zur Berechnung.
Bei Bestimmung der TTN ist zu beachten, dass im Gegensatz zur Verwendung der Markerhalbwertszeit häufiger ein inadäquater Markerabfall angezeigt wird. Generell besteht ein inadäquater Markerabfall, wenn sich der Beta-hCG-Wert erst nach mehr als 72 Stunden und der AFP-Wert nach mehr als sieben Tagen halbiert. Diese Abfallkinetik scheint zudem auch beim nichtseminomatösen KZT mit intermediärer Prognose ungünstigere Erkrankungsverläufe anzuzeigen [318]. Bei 50-80% der Patienten mit schlechter Prognose ist mindestens einer der klassischen Serumtumormarker bei Erstdiagnose erhöht, bei 30-50% der Patienten findet sich ein inadäquater Abfall nach ein bis zwei Zyklen Cisplatin-basierter Standardchemotherapie [331][335].
In der randomisierten französischen Studie GETUG 13 (254 Patienten mit schlechter Prognose nach IGCCCG) zeigten 80% der Patienten einen inadäquaten Markerabfall in der Berechnung der TTN. Durch eine dosisintensivierte Polychemotherapie mit sechs verschiedenen Zytostatika, jedoch ohne Stammzelltransplantation konnten das 5-Jahres-progressionsfreie und das Gesamtüberleben bei 105 Patienten im randomisierten Vergleich gegen vier Zyklen PEB, welche 98 Patienten erhielten, um 9% auf 70% (Gesamtüberleben, nicht signifikant) bzw. um 13% auf 60% (progressionsfreies Überleben; p = 0,03) verbessert werden [331]. Eine nachträgliche Subgruppenanalyse einer randomisierten Phase III-Studie des Memorial Sloan Kettering Cancer Centers zeigt ebenfalls die prognostische Bedeutung eines inadäquaten Abfalls der Serumtumormarker, jedoch konnte durch eine primäre Hochdosis-Chemotherapie mit zwei Zyklen PEB gefolgt von zwei Zyklen mit hochdosiertem Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid kein Überlebensvorteil mit der Hochdosis-Therapie erzielt werden [328].
Das optimale Regime zur intensivierten Therapie wurde jedoch bisher nicht definiert. Standard in Deutschland ist das in einer Phase II-Studie der deutschsprachigen Hodentumorstudiengruppe etablierte und im Rahmen einer Phase III-EORTC-Studie randomisiert gegen PEB vergleichende Hochdosis-PEI-Regime bestehend aus einem Zyklus PEI mit erhöhter Etoposiddosis mit anschließender Stammzellapherese gefolgt von drei konsekutiven Zyklen hochdosiertem PEI mit anschließender autologer Stammzelltransplantation [327] Schmoll et al. 2003]. In der multizentrischen einarmigen Pilotstudie wurden ein erkrankungsspezifisches Überleben von 73% und ein progressionsfreies Überleben von 68% nach 5 Jahren erreicht [330]. In der nachfolgenden Phase III-Studie der EORTC hatte sich durch die Hochdosis-Therapie verglichen mit der Standardchemotherapie eine signifikante Verbesserung der Progressionsfreiheit um 13% auf 58% und des Gesamtüberlebens um 7% auf 73% (nicht signifikant) nach zwei Jahren gezeigt. Die Studie wurde vor Erreichen des Rekrutierungsziels aus organisatorischen Gründen geschlossen [327]. Eine matched pair-Analyse hatte einige Jahre zuvor bereits Hinweise auf eine Überlegenheit der primären Hochdosis-Therapie bei Patienten der ungünstigen Prognosegruppe ergeben [323].
Tabelle 15: Hochdosis-PEI-Schema
|
PEI |
||
|
Cisplatin |
20 mg/m2 (1h i.v.) |
Tag 1-5 |
|
Etoposid |
75-100 mg/m2 (30min - 1h i.v.) |
Tag 1-5 |
|
Ifosfamid |
1200 mg/m2 (2h i.v.) |
Tag 1-5 |
|
HD-PEI |
||
|
Cisplatin |
20 mg/m2 (1h i.v.) |
Tag 1-5 |
|
Etoposid |
300 mg/m2 (30min - 1h i.v.) |
Tag 1-5 |
|
Ifosfamid |
2000 mg/m2 (2h i.v.) |
Tag 1-5 |
|
HD-PEI: Stammzell-Re-Infusion an Tag 7 |
||
8.5.3.7 Spezielle Aspekte
8.5.3.7.1 Primär cerebral metastasierte Keimzelltumoren
Patienten mit Hirnmetastasen bei Erstdiagnose sollen an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung vorgestellt werden bzw. vor Beginn der Therapie soll mit einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung Rücksprache gehalten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Patienten mit Hirnmetastasen bei Erstdiagnose sollen mit vier Zyklen Chemotherapie (PEB, PEI) analog der IGCCCG Klassifikation für schlechte Prognose-Patienten behandelt werden.
Alternativ kann eine primäre Therapieintensivierung erfolgen.
Aufgrund unzureichender Datenlage kann keine sichere Aussage bezüglich des Nutzens einer post-chemotherapeutischen Strahlentherapie und/oder Resektion gemacht werden. Dies sollte im Einzelfall interdisziplinär entschieden werden.
Aufgrund beschriebener Langzeittoxizitäten nach Radiatio des gesamten Hirnschädels sollte, falls möglich, eine stereotaktische Radiatio angestrebt werden.
Das Auftreten von Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS-Metastasen) ist selten [336] und liegt bei etwa 1-2% bei Patienten mit fortgeschrittenen KZT. ZNS-Metastasen können entweder synchron bei Primärdiagnose oder im Rezidiv auftreten. Die Prognose ist mit einem 5-Jahres Überleben von etwa 30-50% bei Erstdiagnose insgesamt schlecht [5]. Die Therapie von KZT mit ZNS-Metastasen in der Rezidivsituation wird in Kapitel 10 beschrieben (siehe Kapitel Therapierefraktäre Tumoren und Rezidive).
Eine routinemäßige Stadieneinteilung mittels MRT des Neurokraniums wird nur bei Patienten mit entsprechender Klinik bei multiplen Lungenmetastasen und/oder einem sehr hohen Serumtumormarker Beta-hCG-Wert (Chorionkarzinom-Syndrom) empfohlen [338].
Die optimale Behandlung ist auch aktuell noch unklar. Prospektiv erfasste Daten an großen Kollektiven fehlen, die verfügbaren Daten basieren auf retrospektiven Analysen mit begrenzten Fallzahlen und einem inhomogenen Patientenkollektiv [338]. Grundsätzlich scheint die kombinierte Therapie mit Hochdosis-Chemotherapie und Strahlentherapie ohne nennenswerte vermehrte Toxizität in den ersten Jahren möglich zu sein [339].
In einer retrospektiven Kohortenstudie, publiziert in 2014, wurden beispielsweise Daten von 32 Patienten mit Hirnmetastasen entweder bei initialer Diagnose (n=19, synchron) oder bei Rezidiv (n=13, metachron) analysiert. Das Gesamtüberleben für alle Patienten lag bei 1,3 Jahren (95% KI 0,11–2,65). Die primär cerebral metastasierten Patienten wurden zunächst alle chemotherapiert, zwei Drittel der Patienten wurden zusätzlich bestrahlt, kein Patient erhielt eine Resektion. Aufgrund der kleinen Fallzahl konnte kein Vergleich zwischen den einzelnen Therapien bezüglich der Wirksamkeit gezogen werden [337].
Eine internationale multizentrische retrospektive Studie (n=523) hat hingegen neben der Identifikation von Prognosefaktoren auch die einzelnen Therapiemodalitäten Chemotherapie, Strahlentherapie und Resektion verglichen und die Überlebensraten der Patienten sowohl bei Primärdiagnose als auch im Rezidiv untersucht. Es wurden zwei Gruppen separat ausgewertet. Zum einen Patienten mit Hirnmetastasen bei initialer Diagnose (n=228, synchron), zum anderen Patienten mit Hirnmetastasen im Rezidiv (n=295, metachron). Für beide Gruppen konnten anhand bestimmter Prognosefaktoren Risikogruppen definiert werden. Das 2-Jahres-progressionsfreie Überleben war bei Patienten mit initial cerebraler Metastasierung mit 29% (95% KI 23-35%) signifikant höher im Vergleich zu 21% in der Gruppe der Patienten mit ZNS Befall im Rezidiv (95% KI 16-26%; p=0,05). Das 3-Jahres Gesamtüberleben lag bei Erstdiagnose bei 48% (95% KI 42-55%) mit einem mittleren Überleben von 29,5 Monaten. Hinsichtlich der Therapiemodalitäten konnte die Durchführung einer multimodalen Therapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit ZNS-Befall bei Erstdiagnose keinen signifikanten Überlebensvorteil zeigen (HR, 0,71; 95% KI 0,49–1,03; p=0,07) [326]. Der Nutzen einer alleinigen Resektion isolierter Hirnmetastasen ist hingegen nicht belegt, wenngleich dies bei einigen sorgfältig ausgewählten Patienten sinnvoll sein kann [340]. Aufgrund beschriebener Langzeittoxizitäten nach Ganzhirnradiatio sollten falls möglich, immer eine stereotaktische Radiatio angestrebt werden [341]. Es wird empfohlen, Patienten mit cerebraler Metastasierung immer an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung vorzustellen.
8.5.3.7.2 Primär ossär metastasierte Keimzelltumoren
Patienten mit Knochenmetastasen bei Erstdiagnose sollen mit vier Zyklen Chemotherapie (PEB, PEI) analog der IGCCCG Klassifikation für intermediäre Prognose (Seminome) und schlechte Prognose (nichtseminomatöse KZT) behandelt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens (96,5%)
- Literatur
- [325]
Patienten mit Knochenmetastasen bei Erstdiagnose sollen an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung vorgestellt werden bzw. vor Beginn der Therapie soll mit einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung Rücksprache gehalten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (96,5%)
Eine primäre Hochdosis-Chemotherapie ist kein Standard, sollte jedoch im individuellen Fall evaluiert und gegebenenfalls empfohlen werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Starker Konsens (96,5%)
- Literatur
- [324]
Im Anschluss an die Chemotherapie soll eine anschließende Lokaltherapie der Knochenherde erwogen werden (Resektion oder Bestrahlung, sofern technisch möglich).
Aufgrund unzureichender Datenlage kann keine sichere Aussage bezüglich des Nutzens einer post-chemotherapeutischen Strahlentherapie und/oder Resektion residueller Knochenläsionen gemacht werden. Dies sollte im Einzelfall evaluiert werden.
Erfahrungen zum Management von Patienten mit Knochenmetastasen bei Erstdiagnose liegen im Wesentlichen aus begrenzten Fallserien größerer Studien vor. Insgesamt handelt es sich um eine seltene Situation. Eine diagnostische Studie konnte zeigen, dass mittels MRT mehr Knochenmetastasen detektiert werden als mit CT [343]. Eine zweiarmige retrospektive Analyse von 40 schlechte Prognose-Patienten mit Knochenmetastasen bei Erstdiagnose, die in zwei Phase-II-Studien eingeschlossen waren [Cisplatin-basierte Hochdosis-Chemotherapie (PEI plus HD-PEI bzw. PEI plus HD-Tax-PEI)], zeigten ein medianes progressionsfreies Überleben von elf Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 24 Monaten [324]. Eine komplette Remission erreichten 2%, eine Serumtumormarker-negative teilweise Remission erreichten 50%, eine Serumtumormarker positive teilweise Remission erreichten 33% und eine als stabile Erkrankung bezeichnete Situation erreichten 13% und eine progressive Erkrankung erlebten 2% der Patienten. 20% (n=8) der Patienten erhielten eine weitere Strahlentherapie der Knochenmetastasen, bei 10% (n=4) wurden Operationen an Knochenherden durchgeführt und bei 33% der Patienten (n=13) erfolgte eine RTR. In einer zweiten Arbeit von 19 Patienten mit Knochenmetastasen, entweder bei Erstdiagnose oder beim Rezidiv festgestellt, erzielten 68% der Patienten nach Chemotherapie eine komplette Remission [344]. Im weiteren Verlauf erhielten 32% der Patienten (n=6/19) eine weitere Chemotherapie und 16% (n=3/19) verstarben. Nach einer medianen Nachbeobachtung von knapp einem Jahr sind 32% verstorben und nach 26 Monaten lebten noch 53% der Patienten. Die größte aktuelle Serie umfasst 123 Patienten, davon hatten 61% multiple Knochenherde. Dreiviertel der Patienten hatten einen nichtseminomatösen KZT. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 18 Monaten waren das 2 Jahres-progressionsfreie und das 2-Jahres-Gesamtüberleben 34% und 45%. Seminom-Patienten hatten das beste Ergebnis mit 2-Jahres-progressionsfreien und Gesamtüberlebensraten von 68% und 75% im Vergleich zu 24% und 36% für Patienten mit nichtseminomatösem KZT. Die Resektion von sekundären Herden an allen nicht-ossären Lokalisationen war ein entscheidender prognostischer Faktor, die Resektion residueller Knochenherde hatte jedoch keinen Einfluss auf das Überleben. Die Subgruppe dieser Patienten war allerdings sehr klein [325]. Eine aktuelle Studie mit 14 Patienten untersucht speziell die Ergebnisse der Resektion von Knochenherden nach der Chemotherapie. Es wurden acht Patienten inkomplett an Knochenherden operiert und vier Patienten komplett reseziert. Die Histopathologie ergab jeweils ein Teratom bei sechs, vitalen Tumor bei fünf und Nekrose bei drei Patienten. Sieben der 14 Patienten sind am Rezidiv verstorben. Die vollständige Resektion schien von prognostischem Vorteil zu sein [342].
Zusammenfassend gehen Knochenmetastasen bei Erstdiagnose eines nichtseminomatösen KZT mit einer ungünstigen Prognose mit Langzeitheilungsraten von 35- 45% einher, so dass die Prognose derartiger Patienten schlechter ist als in der generellen Gruppe der schlechte Prognose-Patienten. Seminom-Patienten mit Knochenmetastasen unterscheiden sich jedoch nicht von anderen Patienten mit intermediärer Prognose.
8.5.3.7.3 Primär mediastinal metastasierte Keimzelltumoren – nichtseminomatöse Keimzelltumoren
Die Therapie der primär mediastinal metastasierten KZT wird im Kapitel Sonderformen beschrieben.
8.5.3.7.4 Therapie von Patienten mit Teratom und maligner somatischer Transformation
Teratome mit maligner Transformation somatischer Zellen (MST) als Teil eines KZT, insbesondere in der Primärsituation sind selten. Ein einheitliches Vorgehen zur Behandlung existiert nicht. Die Therapie der Teratome mit MST wird in Kapitel 10 beschrieben (siehe Kapitel Therapierefraktäre Tumoren und Rezidive).
8.5.3.7.5 Kontraindikationen für die Bleomycin-Therapie
Bleomycin ist mit pulmonaler Toxizität und dem Risiko der Lungenfibrose assoziiert. Diese Nebenwirkung kann klinisch bis zu 10% der Patienten betreffen und das Risiko einer tödlichen Lungenfibrose erreicht 1-2% [345][346][347]. Diese Problematik ist dosisabhängig. Daher wurde für die Gabe von Bleomycin eine kumulative Gesamtdosis von 400 mg festgelegt, die lebenslang nicht überschritten werden darf (entspricht etwa der Bleomycinmenge von vier Zyklen PEB). Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren leiden mit noch höherer Wahrscheinlichkeit unter einer Bleomycin-assoziierten Lungentoxizität (s.u.). Bleomycin darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen Bleomycin, bei akuter Pneumonie oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (reduzierte Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO)) angewendet werden, außerdem nicht bei Patienten nach Bleomycin-assoziierter Lungentoxizität. Patienten mit einem Teleangiektasie-Ataxie-Syndrom dürfen ebenfalls kein Bleomycin erhalten (https://www.fachinfo.de/suche/fi/007613. Zugriff am 27.03.2018).
Auch die folgenden Patientengruppen weisen ein erhöhtes Risiko für Bleomycin-assoziierte Nebenwirkungen auf. Es muss jeweils eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen für:
Patienten nach Bestrahlung der Lunge oder des Mediastinums, mit restriktiven oder obstruktiven Lungenventilationsstörungen bzw. Lungenerkrankungen (inklusive Rauchen), mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance> 80ml/min/1,73m²; Dosisreduktion bei Kreatinin-Clearance < 25-35ml/min/1,73m²), mit Leberfunktionsstörungen, ältere Patienten (> 40 Jahre), Patienten nach hoher kumulativer Bleomycin-Dosis (> 400mg), Patienten unter oder nach Sauerstofftherapie (auch im Rahmen von Narkosen), mit hoher pulmonaler Metastasenlast und gleichzeitiger Behandlung mit Granulozyten stimulierenden Faktoren (https://www.fachinfo.de/suche/fi/007613. Zugriff am 27.03.2018) [348].
Die bedeutsamsten Risikofaktoren sind dabei die Bleomycin-Kumulativdosis, das Alter (> 40 J.), erniedrigtes Testosteron und eine Nierenfunktionsstörung [347][349][350].
Möglichkeiten des Monitorings der pulmonalen Toxizität umfassen regelmäßige Lungenfunktionsprüfungen (DLCO > 15-25%, Vitalkapazität) und Röntgen-Thorax-Untersuchungen. Der Nutzen dieser Monitoringverfahren wird kontrovers diskutiert [346][348].
8.5.3.7.6 Therapie von Patienten mit metastasierter Erkrankung und eingeschränkter Nierenfunktion
Eine tumorbedingte Hydronephrose soll vor Einleitung der Chemotherapie entlastet werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion soll Cisplatin nicht generell durch Carboplatin ersetzt werden. Die individuelle Therapieentscheidung sollte nach Konsultation eines Zentrums mit ausgewiesener Erfahrung oder des Zweitmeinungsportals getroffen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine eingeschränkte Nierenfunktion vor Therapiebeginn ist bei der Mehrzahl der Patienten angesichts des überwiegend jungen Alters bedingt durch die Tumorerkrankung mit mechanischer Ureterobstruktion durch retroperitoneale Lymphknotenmetastasen mit konsekutiv postrenalem Nierenversagen verbunden. Bei adäquater Regeneration der Nierenfunktion nach Entlastung der Hydronephrose durch Ureterschienung oder Anlage einer perkutanen Nephrostomie soll die Therapie Cisplatin-basiert in Standarddosierung erfolgen. Bei Patienten mit anhaltend deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30-50ml/min/1,73m²) trotz mechanischer Entlastung der Obstruktion sollte eine Carboplatin-basierte Kombinationschemotherapie eingesetzt werden, insbesondere wenn eine Erholung der Nierenfunktion nach erfolgreicher Behandlung der Tumorerkrankung erwartet wird. Sollte sich die Nierenfunktion unter Carboplatin-basierter Chemotherapie bessern oder normalisieren, sollte eine Vervollständigung der Therapie mit einem Cisplatin-basierten Standardregime erfolgen. Bei einer GFR < 25-35ml/min/1,73m² ist außerdem eine Dosisanpassung von Bleomycin indiziert (siehe Kapitel Kontraindikationen für die Bleomycin-Therapie) [346]. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht, die einen metastasierten KZT entwickeln, sollte die Therapie ebenfalls Cisplatin-basiert erfolgen, da hier keine erhöhte Toxizität zu erwarten ist. Das Management einer kurativen Therapie an der Dialyse bedarf jedoch einer hohen Expertise und der interdisziplinären Zusammenarbeit mit der Nephrologie.
Eine Carboplatin- statt Cisplatin-basierte Kombinationschemotherapie hat in mehreren randomisierten Studien eine geringere Wirksamkeit gezeigt. Eine randomisierte Studie der EORTC mit 598 Patienten mit günstigem Risikoprofil zeigte eine signifikant erhöhte Rate an Therapieversagern und Mortalität sowie eine signifikant geringere Ansprechrate für vier Zyklen Carboplatin, Etoposid und Bleomycin (CEB) verglichen mit vier Zyklen PEB [321]. Laut den Ergebnissen einer deutschen randomisierten Studie mit 54 Patienten mit günstigem Risikoprofil waren die Ansprechraten für CEB und PEB zwar vergleichbar, jedoch zeigten sich eine höhere Rezidivrate und eine signifikant erhöhte tumorbedingte Mortalität im Carboplatin-Arm, weshalb die Studie vorzeitig beendet wurde [352]. Ähnliche Ergebnisse zeigte eine nordamerikanische randomisierte Studie, die vier Zyklen Carboplatin und Etoposid (EC) gegen vier Zyklen Cisplatin und Etoposid (EP) bei 265 Patienten mit günstigem Risikoprofil verglich. Im EC-Arm zeigten sich ein geringeres Ansprechen, eine erhöhte Rezidivrate und ein geringeres ereignisfreies Überleben bei jedoch vergleichbarem Gesamtüberleben [351].
8.5.3.7.7 Therapie HIV-positiver Patienten mit metastasierter Erkrankung
Patienten mit aktiver HIV-Erkrankung sollen vor Einleitung einer Chemotherapie eine suffiziente antiretrovirale Therapie erhalten. Die Wahl der antiretroviralen Therapeutika soll mögliche Wechselwirkungen mit den eingesetzten Zytostatika berücksichtigen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine aktive HIV-Erkrankung stellt keine Kontraindikation gegen eine stadiengerechte Chemotherapie dar. Eine primärprophylaktische Gabe von G-CSF (abgesehen bei einer Therapie mit PEI) und eine antibiotische Prophylaxe sind nicht erforderlich.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Vor jedem Chemotherapiezyklus soll eine Bestimmung der CD4-Zellzahl erfolgen. Bei CD4-Zahlen < 200/µl sollte eine antibiotische Prophylaxe mit Cotrimoxazol erfolgen.
- Konsens
- Konsens (93,1%)
Für HIV-positive Patienten zeigte sich ein erhöhtes Risiko der Entwicklung seminomatöser KZT [353][354]. Spätere retrospektive Erhebungen können jedoch für die Zeit nach Einführung antiretroviraler Therapien keine Risikoerhöhung mehr nachweisen [355][356]. Insgesamt zeigen fünf kleine retrospektive Analysen von zusammen 116 HIV-positiven Patienten mit KZT (40% klinisches Stadium I) aus dem Zeitraum 1983 bis 2001 eine tumorbedingte Mortalität von mehr als 10% und eine Mortalität aufgrund der HIV-Infektion von mehr als 20% [357][358][359][360][361]. Die Fallzahlen der einzelnen Studien waren sehr klein und oft standen moderne antiretrovirale Therapien noch nicht zur Verfügung. Daher sind diese Ergebnisse nicht auf die heutige Behandlungsrealität zu übertragen. Eine britische retrospektive Auswertung von 140 Patienten aus dem Jahr 2004 hatte bereits keinen Unterschied bezüglich der erkrankungsfreien Überlebensraten in einer matched pair-Analyse von HIV-positiven und HIV-negativen Patienten mehr nachweisen können. Es zeigt sich allerdings eine erhöhte Gesamtmortalität für HIV-positive Patienten, wobei 70% der Todesfälle auf direkte Komplikationen der HIV-Infektion zurückzuführen waren [362]. HIV-assoziierte KZT zeigen keine aggressiveren Verläufe als KZT bei immunkompetenten Patienten.
Unter einer zytostatischen Therapie kommt es regelmäßig zur Reduktion der CD4-positiven Zellen, die jedoch nicht zwangsläufig eine prophylaktische Antibiotika-Therapie oder die Gabe von G-CSF erfordert. Lediglich bei Abfall der CD4-positiven Lymphozyten auf unter 200/µl sollte eine Pneumocystis jirovecii (früher carinii) -Pneumonie (PJP)-Prophylaxe mit Cotrimoxazol erfolgen. Die antiretrovirale Medikation eines Patienten sollte vor Einleitung einer Kombinationschemotherapie auf mögliche Interaktionen hin überprüft und gegebenenfalls angepasst werden [363][364], um eine stadiengerechte Kombinationschemotherapie in Standarddosierung durchführen zu können.
8.5.3.7.8 Therapie fortgeschrittener Keimzelltumoren an Zentren mit ausgewiesener Erfahrung
Patienten mit fortgeschrittener/metastasierter KZT-Erkrankung sollten bevorzugt durch multidisziplinäre Teams an Zentren mit ausgewiesener Erfahrung behandelt werden, um größtmögliche Heilungschancen zu erreichen und therapieassoziierte Nebenwirkungen durch Vermeidung einer Übertherapie zu verhindern.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Prinzipiell sollten alle Patienten mit fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung vorgestellt und diskutiert werden. Patienten mit intermediärer oder schlechter Prognose nach IGCCCG sollten dann auch bevorzugt an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung in der Therapie dieses Kollektivs behandelt werden. Eine multidisziplinäre Behandlung an diesen Zentrum erhöht nach retrospektiven Erhebungen die Heilungsraten und vermindert die Rate unerwünschter Therapienebenwirkungen durch Übertherapie [3]. Eine leitlinienkonforme, multidisziplinäre Behandlung ist essenziell, um die Häufigkeit von Erkrankungsrezidiven zu minimieren [2][15][365][306].
8.5.3.8 Therapie der extragonadalen Keimzelltumoren
Die Therapie der extragonadalen Keimzelltumoren wird im Kapitel Sonderformen beschrieben.
8.6 Restaging und Therapie der Residualtumorerkrankung
8.6.1 Primäre Chemotherapie vor iguinaler Ablatio testis
Der unmittelbare Beginn einer Chemotherapie ohne vorherige Ablatio testis sollte bei Patienten nur bei lebensbedrohlichen Symptomen und hohen Serumtumormarkerwerten für AFP und Beta-hCG erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Konsens (91,3%)
- Literatur
- [176]
Finden sich bei Nachweis ausgedehnter retroperitonealer oder mediastinaler Tumoren mit lebensbedrohlichen Symptomen hohe Serumtumormarkerwerte für AFP und Beta-hCG, kann unmittelbar mit der Chemotherapie begonnen werden, ohne die Histologie durch eine Ablatio testis gesichert zu haben. Bei negativen oder einer nur isolierten Erhöhung von AFP oder Beta-hCG in gleicher Situation ist eine Histologie des Primärtumors oder der Metastasen (z. B. CT-gestützte Biopsie) zum Nachweis eines KZT zu gewinnen.
Der Verzicht auf die Ablatio testis sollte aber diesen Ausnahmefällen vorbehalten bleiben, denn die Information über die primär vorhandenen Tumoranteile hat Einfluss auf spätere Therapieentscheidungen (z. B. Anteil Teratom im Primärtumor). Eine retrospektive Untersuchung von 21 Patienten weist auf ein erhöhtes Risiko für die späte Tumorentstehung bei metastasierten Hodentumorpatienten, welche primär eine Chemotherapie (zwischen drei und neun Zyklen) und eine Ablatio testis im Durchschnitt erst nach sieben Monaten erhielten (Range 3-68 Monate), hin [176].
Serumtumormarker / Art der Bildgebung
Eine Stadieneinteilung nach einer Chemotherapie (Residualtumorstaging) erfolgt durch bildgebende Untersuchungen und durch die Neubewertung der Serumtumormarker frühestens zwei, spätestens vier Wochen nach Ende der Chemotherapie.
Bei Serumtumormarkernormalisierung und stabiler oder regredienter Tumormanifestation nach einer Chemotherapie (drei oder vier Zyklen, je nach IGCCCG Klassifikation) erfolgt eine bildgebende Stadienneueinteilung mit CT Thorax, Abdomen und Becken (alternativ MRTs) zur Lokalisation und Größenbestimmung der residualen Tumorformationen [366][367][368]. Bei primärem zervikalen, cerebralen, hepatischen oder ossären Befall ist die Stadienneueinteilung entsprechend zu erweitern (CT Hals, MRT Schädel, Kontrastmittelsonographie/Leber-MRT/CT, Knochenszintigraphie).
Die CT/MRT detektiert dabei jedoch nur eine Gewebeveränderung und kann nicht zwischen vitalem Tumorgewebe und fibrotischem Gewebe unterscheiden [369] [13][13]
Die FDG-PET CT oder MRT wird nur bei Seminomen nach der Chemotherapie eingesetzt [370], weil teratomatöse Residualtumoren in der PET nicht detektierbar und daher die Sensitivität und Spezifität bei nichtseminomatösen KZT zu gering sind.
8.6.2 Seminom nach Chemotherapie
Die FDG-PET/CT kann bei Seminom-Patienten, die nach abgeschlossener Therapie bei normalen oder normalisierten Serumtumormarkern Residualtumoren mit einem Durchmesser größer als 3 cm aufweisen, eingesetzt werden.
Der Zeitpunkt der FDG-PET/CT zur Beurteilung von Serumtumormarker-negativen Residualtumoren bei Seminom-Patienten soll frühestens sechs Wochen nach dem Ende des letzten Zyklus der Chemotherapie liegen.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Bei positiver Stoffwechselaktivität in der FDG-PET/CT sollte eine intensivierte Nachsorge (CT- und Serumtumormarkerkontrollen) erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (95,4%)
Eine RTR nach Abschluss der Primärtherapie eines metastasierten Seminoms sollte nicht durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [371]
Mit der FDG-PET/CT kann beim Seminom gut zwischen vitalem Residualtumorgewebe und fibrotischem Gewebe unterschieden werden.
Daten für die FDG-PET/CT eines systematischen Reviews mit Metaanalyse weisen für das Seminom nach Chemotherapie eine Sensitivität von 78% (95% KI 67–87%), eine Spezifität von 86% (95% KI 81–89%), einen positiven prädiktiven Wert von 58% (95% KI 48–68%), einen negativen prädiktiven Wert von 94% (95% KI 90–96%), sowie eine Genauigkeit von 84% (95% KI 80–88%) auf [370].
Dabei steigt die diagnostische Genauigkeit bei Residualtumoren > 3cm [372][370]. PET-CTs sollten frühestens zwei Monate [369][11] nach erfolgter Chemotherapie eingesetzt werden, da aufgrund posttherapeutischer Entzündungsreaktionen hohe falsch-positive Ergebnisse erzielt werden (bis zu 14%). Falsch-positive Ergebnisse können aber auch nach diesem Zeitfenster auftreten, weshalb bei positiver PET-CT, aber bei regredienter Residualtumormasse bei Patienten mit normalem Beta-hCG eine Wiederholung der PET-CTs empfohlen wird [369][11]. Zeigt die PET-CT Hinweise auf vitale Seminomanteile sollte eine Biopsie erfolgen, um die persistierende Erkrankung nachzuweisen, da in ca. 20% bei Residualtumoren > 3cm vitale Tumoranteile detektiert werden [124]. In diesen Fällen sollte eine Salvage-Chemotherapie oder gegebenenfalls eine Salvage-Strahlentherapie durchgeführt werden.
Am wichtigsten ist die PET-CT bei Patienten mit Seminom, wenn sie keine Aktivität aufweist (richtig negatives PET-CT). Bei diesen Patienten kann die Frequenz der Bildgebung in der Nachsorge deutlich reduziert werden.
Aufgrund der hohen Rate an falsch-positiven Befunden ist die FDG-PET/CT nicht zur routinemäßigen Anwendung bei Patienten mit Seminomen empfohlen [13].
8.6.3 Nichtseminomatöse Keimzelltumoren nach Chemotherapie
Die Durchführung einer FDG-PET/CT Untersuchung in der Stadienneueinteilung nach primärer Chemotherapie sollte bei Patienten mit einem nichtseminomatösen KZT nicht erfolgen.
Bei Patienten mit einem nichtseminomatösen KZT nach einer Chemotherapie liegt die Sensitivität der FDG-PET/CT bei nur 40% [374]. Dies und die hohe Rate falsch-negativer Befunde durch eine mangelnde Traceraufnahme von teratomatösen Anteilen im Residualtumor von Patienten mit nichtseminomatösem KZT schränken die Aussagekraft der PET/CTs in dieser Indikation ein [369][376][375].
8.6.4 Operatives Management von Residualtumoren
Etwa ein Drittel der Patienten haben nach erfolgreicher Chemotherapie mit Serumtumormarkernormalisierung oder -plateau residuelle Tumoren im Retroperitoneum oder an anderen Metastasenlokalisationen des Primärtumors (pulmonal, zervikal, hepatisch, ossär) [369].
Im Folgenden werden die Optionen im Umgang mit diesen Residualtumoren beschrieben.
Residualtumor nach Chemotherapie von Seminomen
Bei Seminomen ist eine Indikation zur routinemäßigen RTR bei bildgebenden Läsionen grundsätzlich nicht gegeben, da mit der PET-CT eine zuverlässige Diagnostik bzgl. der Detektion vitaler Tumoranteile zur Verfügung steht (siehe Kapitel Bildgebende Verfahren im Rahmen der lokalen Diagnostik und/oder der Ausbreitungsdiagnostik). Auch bei einem positiven PET-CT Befund ist die Indikation zur RTR äußerst zurückhaltend zu stellen, da aufgrund des entzündlich infiltrativen Wachstums mit einer erheblichen desmoplastischen Reaktion bei der RTR bei den Seminomen zu rechnen ist. Aufgrund des Risikos für eine R1/2 Situation und adjunktiver chirurgischer Maßnahmen mit Gefäßersatz, Nephrektomie und der Beteiligung weiterer Organe ist eine multidisziplinäre operative Planung sinnvoll.
Seminom-Patienten mit kompletter Remission nach Chemotherapie (kein Tumor in der Bildgebung) benötigen keine weitere Behandlung und werden nachbeobachtet [377][378][370].
Bei Residualtumoren eines seminomatösen KZT, unabhängig von der Größe, wird dieser nicht primär reseziert, sondern durch bildgebende Untersuchungen und durch Kontrollen der Serumtumormarker nachgesorgt [379][380][371][381][13] (siehe Kapitel 7.1.2. Bildgebende Verfahren im Rahmen der lokalen Diagnostik und/oder der Ausbreitungsdiagnostik).
Die Indikation zur Operation bei Seminomen ergibt sich oftmals aus den Sekundärkomplikationen wie z. B. Ureterobstruktion, V. cava-Kompression mit Thrombosen/Embolien. In seltenen Fällen kann es eine Indikation z. B. zur Ureterolyse, zum Ureterersatz oder zur V. cava-Resektion geben, um eine dauerhafte Versorgung mit Ureterschienen oder eine dauerhafte Therapie mit Antikoagulantien zu vermeiden. Diese symptom-orientierten Eingriffe sollten individuell auf die Patientenbedürfnisse abgestimmt sein unter besonderer Berücksichtigung der Lebensqualität (siehe Kapitel Lebensqualität und Rehabilitation und Kapitel Palliativmedizin, Psychoonkologie, supportive Therapie).
8.6.4.1 Residualtumor nach Chemotherapie von nichtseminomatösen Keimzelltumoren
Nach Abschluss der primären Chemotherapie und dem Erreichen einer Markernormalisierung bei Patienten mit einem nichtseminomatösen KZT sollen Residualtumoren > 1cm im Retroperitoneum und der Lunge reseziert werden. Der Umgang mit Residuen anderer Lokalisationen soll individuell entschieden werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [382]
Alle Patienten mit einem nichtseminomatösen KZT und einer axialen Ausdehnung der residuellen Tumoren von > 1 cm haben eine Indikation zur operativen Entfernung dieser Residuen (RTR) [383][382][384][385].
Circa 70% der metastasierten Patienten, welche sich einer Cisplatin-basierten chemotherapeutischen Erstlinientherapie unterzogen haben, weisen eine komplette Serumtumormarkernormalisierung auf und sind radiographisch betrachtet krankheitsfrei (Komplettremission). Diese Patienten werden nicht operiert, sondern überwacht [377][227]. Die Rezidivrate liegt in Abhängigkeit vom Nachbeobachtungszeitraum bei 6-9% [369]. Nach vollständigem Ansprechen auf die Primärbehandlung haben 9% (12 von 141 Patienten) nach einem Nachbeobachtungszeitraum von 15,5 Jahren ein Rezidiv entwickelt, nachdem sie vollständig auf die Primärbehandlung angesprochen hatten [377].
Daher sollten Patienten mit Residualtumoren < 1 cm ohne RTR nach Erstlinien-Chemotherapie über das lebenslange Rezidivrisiko von circa 10% aufgeklärt werden, bevor die Entscheidung gegen eine RTR erfolgt [377][227][386].
Bei den verbleibenden 30% mit Operationsindikation weisen 10-15% erhöhte Serumtumormarkerwerte auf [387][369][388]. Patienten mit niedriggradig erhöhten, aber stabilen Serumtumormarkern (Plateau) sollten eine RTR erhalten [389][390][391][387][369] [392][393][388][394]. Diese Indikation ist insbesondere für Patienten mit isolierter AFP-Erhöhung (Plateau oder sehr geringer Anstieg als Ausdruck eines residuellen Teratoms) gegeben. Ein persistierendes Beta-hCG ist direkt vor geplanter RTR noch einmal zu kontrollieren, weil diese Patienten (meist mit Chorionkarzinomanteilen im Primärtumor) häufig vor RTR einen Beta-hCG Anstieg zeigen und damit einer Salvage-Chemotherapie zugeführt werden sollen.
Im Falle einer Serumtumormarkernormalisierung, aber wachsenden Metastasen unter Chemotherapie, liegt ein sogenanntes „growing teratoma syndrome“ vor. Die Resektion des wachsenden Teratoms erfolgt erst nach Beendigung der Chemotherapie. Nur bei klinischen Komplikationen (z. B. Cavathrombose) durch das wachsende Teratom ist eine frühzeitigere Operation zu diskutieren [395].
Die sofortige Salvage-Chemotherapie ist nur bei dokumentiertem Serumtumormarkeranstieg unter oder in den ersten vier Wochen nach Chemotherapie indiziert [396][397].
Die Zeitpunkte für die Serumtumormarkerkontrollen sind in Kapitel Nachsorge angegeben.
8.6.4.2 Residualtumorresektion nach Chemotherapie des nichtseminomatösen Keimzelltumors an Lunge und Mediastinum
Residualmetastasen in der Lunge mit der Größe über 1 cm sollen operativ entfernt werden.
Die bilaterale thorakale RTR soll interdisziplinär und nach Vorliegen der Histologie der ersten Resektionsseite entschieden werden. Die Resektion soll dabei parenchym-sparend mit der Möglichkeit zur digitalen Palpation durchgeführt werden.
Thorakal metastasierte nichtseminomatöse KZT zeigen meist eine synchrone sehr ausgeprägte beidseitige pulmonale Metastasierung. Neben dieser kann auch eine mediastinale Metastasierung, entweder isoliert oder in Kombination mit pulmonalen Metastasen, auftreten. In erster Linie erfolgt hier zunächst eine Platin-basierte Systemtherapie gefolgt von einer RTR [400][280]. Inwiefern hierbei eine Kombination mit Bleomycin die Morbidität und Mortalität der pulmonalen Resektion beeinflusst bzw. erhöht, ist nicht abschließend geklärt [401][402].
Bei beidseitig auftretenden Lungenmetastasen gilt es, auf beiden Seiten die Residualtumoren zu resezieren. Besse et al. zeigten bei resezierten Nekrosen, dass auch auf der Gegenseite zu 95% eine Nekrose vorherrscht und aus diesem Grund bei vollständiger Nekrose gegebenenfalls auf die RTR verzichtet werden könnte [403]. Schirren et al. fanden in ihrem Kollektiv jedoch bis zu 20% divergierende Histologien zwischen beiden Lungen, so dass durchaus die Indikation zur RTR an beiden Lungen besteht [398]. Die Diskordanz zwischen retroperitonealen und pulmonalen Residuen liegt in derselben Größenordnung und lässt auch hier keine präoperativen Rückschlüsse auf die Histologie der pulmonalen Residuen zu [400][404].
Aufgrund der Zahl der Metastasen und der Rezidivgefahr ist eine parenchymsparende Resektion der Residualtumore wichtig. Des Weiteren sollte ebenfalls aufgrund der Anzahl der Residuen eine offene Palpation der Lunge erfolgen. Hierdurch kann eine komplette Resektion der Residuen in 85-98% der Patienten erreicht werden [399][398]. Durch einen thorakoskopischen Zugang ist die Gefahr, Residuen im Thorax zu belassen, erhöht, zusätzlich ist hierbei die oft ausgeprägte mediastinale Resektion erschwert. Kesler et al. zeigten in ihrer Arbeit, dass eine Kombination von pulmonaler und mediastinaler Resektion bei bis zu 32% ihrer Patienten vorkam [400].
Insgesamt liegen die 5-Jahresüberlebensraten nach thorakaler RTR in der Literatur zwischen 79% und 87%, die 10- Jahresüberlebensraten zwischen 73% und 85%. In diese Analysen sind sowohl Patienten mit pulmonalem als auch mediastinalem Befall eingeschlossen worden [405][400][399][398].
Als wichtigstes Kriterium für ein gutes Langzeitüberleben gilt die komplette RTR [405][406][407][398].
8.6.5 Strategie und Qualität der Residualtumorchirurgie
Eine RTR soll an Zentren mit ausgewiesener Erfahrung mit der Möglichkeit zur interdisziplinären operativen Versorgung (z.B. Leberresektionen, Gefäßersatz, spinale Neurochirurgie) durchgeführt werden.
Die retroperitoneale RTR sollte vorzugsweise als nervschonende Operation durchgeführt werden.
Die Feldgrenzen der RTR sollen anhand der Lokalisation des Ausgangstumors festgelegt werden.
Patienten mit metastasierten KZT können durch ein höheres langfristig krankheitsfreies Überleben profitieren, wenn die Chemotherapie mit einer RTR kombiniert wird.
Nach der Erstlinien-Chemotherapie enthalten 6-10% der Residualtumoren vitales Tumorgewebe, 50% enthalten reifes Teratom und 40% enthalten nekrotisch-fibrotisches Gewebe [412].
Ziel ist es grundsätzlich, alle residuellen Tumoren zu entfernen. Besonders bei Teratomen und vitalen Karzinomanteilen nach Chemotherapie ist eine R0-Resektion direkt mit der langfristigen Rezidivrate korreliert.
Die Operation sollte dabei als nervschonendes Verfahren durchgeführt werden [10][413] [377]. Eine sogenannte „Template“ Resektion mit kontralateralem Nerverhalt liefert bei ausgewählten Patienten vergleichbare Ergebnisse wie die bilaterale systematische Resektion. Die alleinige Resektion des Residualtumors (sogenannte Lumpektomie) ist nicht durchzugeführen [10][391][412][377][411][124].
Bei Patienten mit ausgedehnten Tumoren ist eine R0-Resektion häufig (bei ca. 30%) nur mit der zusätzlichen Resektion von umliegenden Organen (Niere, V. cava, Aorta) möglich. Die Ausdehnung des Eingriffs ist von der (intraoperativen) Histologie abhängig. Bei sehr großen residuellen Tumoren, die im intraoperativen Schnellschnitt komplett nekrotisch/fibrotisch sind, kann gegebenenfalls der Eingriff auch als R1-Resektion beendet werden, bevor adjunktive Prozeduren, wie Gefäßresektionen oder Nephrektomien, stattfinden.
Die Operation sollte zeitnah nach Ende der Chemotherapie durchgeführt werden. Meist ist dies innerhalb von drei bis vier Wochen nach Chemotherapie (nach Tag 21 des letzten Zyklus) möglich. Direkt vor der RTR sollten die Serumtumormarker erneut kontrolliert werden. Die Bildgebung sollte nicht älter als vier Wochen sein. Grundsätzlich ist bei mehreren Lokalisationen zuerst die Resektion des Residualtumor mit der größten Ausdehnung empfohlen [383].
Wenn eine RTR indiziert ist, sollte dies in Zentren mit ausgewiesener Erfahrung von erfahrenen Operateuren durchgeführt werden, da das Residualtumorgewebe aufgrund intensiver Fibrose häufig schwer zu entfernen ist [14][409]. Zudem steigt bei Residualtumoren > 5 cm im axialen CT-Durchmesser und bei Patienten, die primär in die intermediäre oder schlechte Risikogruppe nach IGCCCG eingeordnet wurden, die Rate an notwendigen Gefäßoperationen auf über 20% an [414]. Aus diesem Grund sollten zumindest Patienten mit dieser Risikokonstellation in Kliniken mit entsprechend erforderlichen inter- und multidisziplinären Strukturen (Gefäßchirurgie, Viszeralchirurgie, Thoraxchirurgie, Neurochirurgie, orthopädische Tumorchirurgie und Intensivtherapie) operiert werden. Sind Residuen in der Leber in unmittelbarer Nähe zu großen Gefäßen oder im Knochen zu resezieren, kann dies nur bei einer entsprechend interdisziplinären operativen Versorgung (Leberresektionen, Gefäßersatz, vertebrale Neurochirurgie) stattfinden. Die Operation thorakaler Residuen wird in thoraxchirurgischen Zentren durchgeführt, um einerseits eine mediastinale Lymphadenektomie zu garantieren und andererseits bei diesen jungen, meist kurativ therapierbaren Patienten die größtmögliche Lungenkapazität zu erhalten.
Patienten, die in Zentren mit ausgewiesener Erfahrung behandelt werden, profitieren von einer signifikanten Verringerung der perioperativen Mortalität von 6% auf 0,8% [9]. Darüber hinaus können erfahrene urologische Chirurgen die lokale Rezidivrate von 16% auf 3% reduzieren [14].
Die laparoskopische RTR kann in streng selektierten Fällen mit geringem Residualtumorgewebe und sicher möglicher R0-Resektion im „Template“ ähnliche Ergebnisse wie die offene RTR erzielen. Es wird aber nicht empfohlen, dies außerhalb von Zentren mit ausgewiesener laparoskopischer Erfahrung durchzuführen [415][416][417].
8.6.6 Weitere Therapie bei vitalem Tumor in der RTR
Bei Patienten nach RTR mit vorliegender R0-Resektion ist die Nachsorge empfohlen.
Bei Vorliegen von vitalen Tumorzellen ist in Abhängigkeit von der Histologie, den postoperativen Serumtumormarkern und der Morbidität ein individuelles Vorgehen empfohlen, da der Überlebensvorteil einer adjuvanten Chemotherapie derzeit unklar ist.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die histopathologischen Ergebnisse der RTR und die Resektabilität bestimmen den weiteren Behandlungsverlauf. Bei R0 resezierten Patienten mit Nekrose oder Teratom hat eine bildgebende Nachsorge mit Serumtumormarkerbestimmungen zu erfolgen. Bei Teratomen > 10 cm im axialen Durchmesser liegt die Teratomrezidivrate bei 25%. Einige dieser Patienten zeigen im Verlauf eine Dedifferenzierung und Transformation zu Teratomen mit somatischer Malignität wie Adenokarzinom, primitiv neuroektodermale Tumoren (PNET) oder Sarkomen. Daher ist auch bei der Rezidivchirurgie eine R0 Resektion anzustreben. Nur bei über lange Zeit konstantem Residuum kann in Ausnahmefällen auf die sofortige Resektion verzichtet werden, wenn die Morbidität des Eingriffs zu hoch erscheint.
Finden sich bei der RTR vitale Karzinomanteile, erfolgt bei der R0-Resektion keine weitere Therapie. Bei vitalen Karzinomresten und R1-Situation ist bei einem Serumtumormarkeranstieg und/oder Rezidiv eine Salvage-Chemotherapie geboten [124]. Bei R2-Situation mit positiven Serumtumormarkern wird direkt eine Salvage-Chemotherapie angeschlossen. Bei R2-Situation ohne Serumtumormarkeranstieg kann konsolidierend mit zwei Zyklen PEI als Alternative zur weiteren Überwachung [406] therapiert werden. Die Datenlage für diese Empfehlung ist allerdings schwach.
8.6.7 Residualtumorchirurgie nach Chemotherapie eines Rezidivs
Bei Patienten nach Salvage-Chemotherapie eines retroperitonealen nichtseminomatösen KZT-Rezidivs sollte bei Markernormalisierung eine retroperitoneale RTR bei Tumoren auch < 1 cm durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens (95,6%)
- Literatur
- [386]
Das Gesamtüberleben nach einer Operation und einer Erstlinien-Salvage-Chemotherapie mit taxanhaltigen Regimen liegt nach zehn Jahren bei 70% [418].
Auch nach einer zweiten oder dritten Salvage-Chemotherapie (dann meist Hochdosis-Chemotherapie) bleibt die RTR eine grundlegende Strategie, um eine dauerhafte und vollständige Remission bei bis zu 20% der Patienten zu erreichen [419][420] (siehe Kapitel Residualtumorresektion nach Salvage-Chemotherapie).
Bei resektablen Residualtumoren oder chemoresistenter Erkrankung maximiert die chirurgische Intervention die Heilungschance [369]. Dabei gibt es keine Indikationsgrenze wie nach einer Erstlinientherapie, auch Residuen < 1 cm werden nach Salvage-Hochdosischemotherapie reseziert, weil hier der Anteil an vitalem Karzinom größenunabhängig bei bis zu 40% liegt und häufig alle Optionen der Chemotherapie ausgereizt sind [386]. Auch Serumtumormarker-positive Patienten in der Salvage-Situation profitieren zu etwa 20% von einer Operation. Die in diesem Fall (ansteigenden Serumtumormarker nach (Hochdosis)-Salvage-Chemotherapie) als „Desperation Surgery“ bezeichnete Operation ist in ihrer potentiellen Morbidität gegen die voraussichtliche onkologische Erfolgsrate abzuwägen [390]. Die Grenzen der Chirurgie sind bei chemorefraktären Metastasen vitaler KZT (meist Embryonalzellkarzinom, Dottersack oder somatische Malignität) im Knochen erreicht. Sollte es möglich sein, diese präoperativ z. B. durch Biopsie zu sichern, ist eine Operation am Skelettsystem nicht gerechtfertigt [342]. Diese Patienten sind frühzeitig palliativ zu versorgen.
Literaturhinweise
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