12. Toxizität, Management der Toxizität und supportive Maßnahmen – Hodentumoren
In der Nachsorge spielen die Untersuchung und gegebenenfalls Behandlung von therapiebedingten Spätfolgen und Langzeittoxizitäten neben der eigentlichen Diagnostik zum Rezidivausschluss eine zentrale Rolle.
Einschränkungen der Fertilität sind bei KZT Patienten nach Strahlen- oder Chemotherapie im Vergleich zur normalen männlichen Bevölkerung häufig und können als Langzeitfolgen nach Abschluss der Behandlung fortbestehen.
- Konsens
- Starker Konsens (96,9%)
Das Risiko für einen klinisch relevanten Hypogonadismus ist beim Patienten mit KZT vorhanden, sodass das Abfragen von Symptomen und die Bestimmung der Testosteronserum- und LH-Spiegel Bestandteil der Diagnostik, Therapie und Nachsorge sein sollen.
- Konsens
- Konsens (93,9%)
Bei Patienten mit Vorliegen eines Hypogonadismus erfolgt die Therapie entsprechend den Empfehlungen zur Testosteron-Substitutionstherapie.
- Konsens
- Starker Konsens (96,97%)
Während der Phase der cisplatinhaltigen Chemotherapie sollte zur Senkung des Risikos für thromboembolische Ereignisse unter Chemotherapie bei metastasierten KZT eine Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Starker Konsens (95,8%)
- Literatur
- [557]
12.1 Akut-Toxizität der Therapie
Die Unterscheidung von Therapienebenwirkungen erfolgt in Akut- und Langzeittoxizität je nach Zeitpunkt des Auftretens. Eine genaue Definition zur zeitlichen Grenze zwischen Akut- und Langzeittoxizität erfolgt je nach Studienlage sehr unterschiedlich. Dabei werden als Akuttoxizitäten Nebenwirkungen verstanden, die meist unmittelbar im zeitlichen Zusammenhang einer Therapie entstehen. Toxische Nebenwirkungen, die länger als zwölf Monate fortbestehen oder zwölf Monate nach Therapieende auftreten, werden unter dem Begriff der chronischen Toxizität oder Spättoxizität zusammengefasst. Aufgrund des jungen Erkrankungsalters des Patienten mit einem KZT erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, mögliche Spätfolgen der Therapie auch zu erleben. Einige Langzeittoxizitäten können auch erst Jahre nach erfolgter Therapie auftreten.
Neuere Arbeiten belegen klar die kumulierte Morbidität bei Langzeitüberlebenden. In einer Arbeit von Kerns et al. wurden bei über 1.200 KZT Langzeitüberlebenden umfangreiche Komorbiditäten und die sogenannte kumulative Last der Komorbidität in einem Score erfasst (cumulative burden of morbidity). Risikofaktoren für höhere Scores waren u.a. mehr als drei Zyklen PEB [558].
Im Folgenden werden einzelne Toxizitätsaspekte behandelt. Des Weiteren werden die jeweiligen Instrumente zur Erfassung des Toxizitätsprofils sowie gegebenenfalls der Therapieoptionen beschrieben.
12.2 Fertilität
Das Thema Fertilität bzw. Infertilität hat eine besondere Bedeutung in der Nachsorge von Patienten mit KZT insbesondere bei Kinderwunsch. An dieser Stelle sei auf die Kapitel Fertilität und Kryokonservierung von Spermien und Inguinale Freilegung zur Fertilitätsprotektion bzw. Kryokonservierung vor Einleitung der primären bzw. Erstlinientherapie in der vorliegenden Leitlinie verwiesen.
Darüber hinaus bietet die aktuelle S2k Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ einen sehr guten Überblick über diese Thematik bei Männern mit KZT [105].
Die Vaterschaftsraten von Langzeitüberlebenden einer KZT-Erkrankung sind um ca. 30% reduziert im Vergleich zur normalen männlichen Bevölkerung. Im Median dauert es 6,6 Jahre nach Abschluss der Therapie, bis eine gewünschte Schwangerschaft eintritt. Eine Erholung der Spermatogenese kann aber auch noch zwölf Jahre nach Therapieabschluss beobachtet werden. Die Ursachen für die reduzierten Vaterschaftsraten bei Patienten mit KZT liegen allerdings nicht nur in der Therapie des KZT. Zum einen ist eine Mehrzahl der Patienten jung, sodass die Familienplanung zum Zeitpunkt der Erkrankung noch nicht abgeschlossen ist und nur ein Drittel diese erst nach Ende der Therapie zu einem relativ späten Zeitpunkt im klassischen Sinn wieder aufnehmen. Darüber hinaus reduziert die primäre Erkrankung der Keimzellen die Spermatogenesefähigkeit des Hodens stärker als bei anderen nicht testikulären Krebserkrankungen. Die überwiegende Entstehung des KZT aus der Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) führt dazu, dass die Spermatogenese vermindert stattfindet und in einer reduzierten Samenqualität resultiert. Aus diesem Grund besteht eine medizinische, aber auch eine rechtliche Notwendigkeit, den Patienten mit KZT bereits bei Diagnosestellung und vor Beginn der Therapie die Möglichkeit der Fertilitätsprotektion durch die Kryokonservierung von Spermien anzubieten (siehe Kapitel Fertilität und Kryokonservierung von Spermien). Die Erholungsraten der Spermatogenese variieren stark, zum einen je nach Intensität der durchgeführten Therapie (Zahl der Zyklen, Strahlendosis, operative Therapie), aber auch in Abhängigkeit vom Ausgangsbefund. Eine bereits zum Zeitpunkt der Erkrankung bestehende Einschränkung der Samenqualität führt fast immer und zwar unabhängig von der Therapieform zu einer dauerhaften Einschränkung der Zeugungsfähigkeit, und das Risiko für eine schwere Oligozoospermie oder Azoospermie ist signifikant gegeben [105].
Zusätzlich zur möglichen Einschränkung der Fertilität führen die Diagnose und Therapie eines KZT zu Veränderungen der Sexualität:
Ejakulationsstörungen
Ejakulationsprobleme als Folge einer retroperitonealen RLA werden als retrograde oder Anejakulation klassifiziert. Insbesondere bei der primären modifizierten RLA bei Patienten mit nichtseminomatösem KZT im klinischen Stadium I zeigten sich in Studien exzellente Erhaltungsraten für die antegrade Ejakulation in 93% der operierten Patienten [122]. Nach nervschonender RTR im Retroperitoneum ist der Erhalt der antegraden Ejakulation bei bis zu 50% der Patienten beschrieben [559][560]. Prognostisch ungünstig sind die primär rechtsseitige Tumorlokalisation und eine Residualtumormasse von > 5 cm für den antegraden Ejakulationserhalt, die bei 31% der Patienten (107 von 341 Patienten) erreicht werden konnte [125].
Erektions- und Libidostörungen
Ein variabler, aber signifikanter Anteil der Patienten mit einem KZT erlebt eine Einschränkung der Vita sexualis mit Veränderungen der sexuellen Zufriedenheit, des sexuellen Verlangens und der Aktivität, erektiler Dysfunktion, Orgasmusstörungen, Ejakulationsstörungen [561][562] und das Auftreten eines Phantomhodensyndroms, das zu einer deutlichen Verstärkung einer sexuellen Beschwerdesymptomatik führen kann [563]. Psychologische Faktoren sind nicht gut untersucht. Auch Faktoren, die den Lebensstil beeinflussen, können hier Einfluss nehmen: Erhöhte Inzidenz depressiver Symptome bei Patienten mit KZT [564], höherer Nikotin- und Alkoholkonsum bei gleichzeitig erhöhter sportlicher Aktivität im Vergleich zu Kontrollkohorten [555].
Ein Testosteronmangel kann die Sexualität zusätzlich negativ beeinflussen, sodass eine Interaktion mit den Spätfolgen der KZT-Erkrankung eine Verschlimmerung der Symptomatik zur Folge haben kann und entsprechend abgeklärt werden sollte.
12.3 Hypogonadismus
Eine testikuläre endokrine Dysfunktion führt zu einer unzureichenden Testosteronproduktion, die bei intakter hypothalamisch-hypophysärer Achse durch einen kompensatorisch erhöhten LH-Serumspiegel begleitet wird. Bei unzureichendem kompensatorischen Anstieg kann der LH-Spiegel auch normal oder reduziert sein. Da Testosteron zahlreiche nachgewiesene Effekte auf das physische und psychische Wohlbefinden des Mannes hat, treten bei einem nicht kompensierten Testosteronabfall Symptome auf, die zum Bild eines Hypogonadismus führen [546]. Ein therapierelevanter Hypogonadismus wird bei einem Gesamttestosteron < 12 nmol/l und klinischen Symptomen angenommen [546]. Die Symptome sind variabel. Häufig führend sind sexuelle Symptome, aber auch Veränderungen der Körperzusammensetzung mit einer Abnahme der Muskel- und einer Zunahme der Fettmasse, Veränderungen der Insulinresistenz, Fettstoffwechselstörungen, Osteopenie, milde Anämie und Stimmungsveränderungen sind in Studien belegt [546]. An einem Hypogonadismus als Langzeitfolge erkranken zwischen 11 und 34% der KZT Patienten [565][566][567]. Das Auftreten eines Hypogonadismus ist grundsätzlich bei allen verfügbaren Therapiemodalitäten und –intensitäten nachweisbar [566][567][568][247]. Eindeutige Risikofaktoren für einen Testosteronmangel sind nicht identifiziert: Reduziertes Hodenvolumen (des gesunden Resthodens, < 12 ml), eine Mikrolithiasis, mehr als zwei Zyklen einer Polychemotherapie und ein vorbestehend erniedrigter Testosteronserumspiegel sind nicht in allen Studien konsistent als Riskofaktoren beschrieben [569][567]. Das erhöhte Risiko für ein metabolisches Syndrom (mit und ohne gleichzeitig vorliegendem Testosteronmangel) hat sich in Untersuchungen der letzten Jahre herausarbeiten lassen [570][571]. Aufgrund der Datenlage anderer Patientenpopulationen ist davon auszugehen, dass durch eine adäquate Testosterontherapie des Hypogonadismus eine Verbesserung der Symptome und auch des Metabolismus erzielt werden und damit auch positive Effekte auf die Morbidität und Mortalität der Patienten zu erwarten sind [546].
12.4 Sekundärmalignome
Behandlungsinduzierte Sekundärmalignome treten in der Regel nach den ersten zehn Jahren auf [571]. Das Risiko für ein solides Sekundärmalignom steigt mit jüngerem Alter bei Strahlen- oder Chemotherapie und bleibt für mindestens 35 Jahre signifikant erhöht [572][573][574][575]. Strahlentherapie-assoziierte Sekundärtumoren sind primär innerhalb oder in der Nähe des Strahlentherapie-Feldes (Kolon, Magen, Pankreas, Blase und Harnwege) lokalisiert [576][218][573][574][575][577]. Hauptmann et al. konnten eine klare Strahlendosis-Beziehung zu Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs aufzeigen [283][284]. Fung et al. zeigten, dass eine moderne Cisplatin-basierte Chemotherapie mit einem um 40% erhöhten Risiko eines soliden Sekundärtumors assoziiert ist [578].
12.5 Leukämie
In einer Serie von 40.576 Überlebenden eines KZT betrug das beobachtete versus erwartete Verhältnis 2,6 für die Entwicklung einer Leukämie, hauptsächlich akuter myeloischer (AML) und lymphoblastischer Leukämie [579]. Das Risiko einer AML scheint sowohl mit der Dosis von Cisplatin als auch mit Etoposid in Zusammenhang zu stehen. Es wurde gezeigt, dass eine Dosis von Etoposid, die 2 g/m2 überschreitet, das nachfolgende Risiko von AML erhöht [580]. Es ist wichtig zu bedenken, dass die Mehrheit der Patienten geringere Dosierungen von Etoposid erhalten, sodass das absolute Risiko einer AML nach drei bis vier BEP-Zyklen sehr gering ist. Bei Patienten, die eine Hochdosis-Chemotherapie mit kumulativer Etoposid-Dosierung erhalten, die diese Schwelle überschreiten, wird berichtet, dass weniger als 1,5% der Patienten eine AML erleiden. Es liegt eine kumulative Dosis-Erkrankungs-Beziehung von Cisplatin und AML vor. Eine Chemotherapie-induzierte Leukämie wird üblicherweise in den ersten zehn Jahren nach der Therapie des KZT diagnostiziert und hat eine sehr schlechte Prognose [581].
12.6 Kardiovaskuläre Toxizität und thromboembolische Ereignisse
Die Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen ist bei Patienten mit KZT höher als in der Allgemeinbevölkerung [582][583]. Darüber hinaus gibt es häufiger kardiovaskuläre Erkrankungen bei Chemotherapie-behandelten Patienten als bei denen, die nur operiert wurden [584][575]. Piketty et al. ermitteln eine Inzidenz von 0,24% schwerer vaskulärer Ereignisse während einer Cisplatin-basierten Chemotherapie[585]. Das metabolische Syndrom ist ein starker Prädiktor für eine kardiovaskuläre Erkrankung und seine Komponenten (Bluthochdruck, Fettleibigkeit und Hypercholesterinämie) erhöhen sich mit der Behandlungsintensität [586][587]. Zirkulierendes restliches Serumplatin könnte endothelialen Stress ausüben und dadurch möglicherweise zu Bluthochdruck führen [588][589]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Exposition gegenüber zirkulierendem Platin mit Parästhesien, Hypogonadismus und Hypercholesterinämie assoziiert ist [588]. Inhaltlich sollte man die kardiale Toxizität nach akutem kardialem Risko unter der Chemotherapie mit Infarkten und der Langzeitkardiotoxiziät unterscheiden, die durch Platin- und Etoposidgefäßtoxizität entsteht und durch weitere Faktoren (Hypertonus, metabolisches Syndrom) verstärkt werden kann. In einer Studie von Feldman et al. konnte gezeigt werden, dass das kardiovaskuläre Risiko als Langzeitfolge nach KZT Therapie im Wesentlichen nicht von der Anzahl der Chemotherapiezyklen (3x PEB, 4xPE oder 4xPEB) abhängt, sondern vom Aktivitätsprofil und dem Edukationslevel der Patienten, wenn der Framingham Risk Score für kardiovaskuläre Erkrankungen zu Grunde gelegt wird [590].
Als Risikofaktoren für das Auftreten von thromboembolischen Ereignissen unter einer Cisplatin-basierten Chemotherapie gelten laut aktuellen Untersuchungen ein höheres Tumorstadium nach Lugano bzw. der Durchmesser oder Größe der retroperitonealen Lymphadenopathie [591][592].
Zur Frage, ob das Auftreten von thromboembolischen Ereignissen bei einer Chemotherapie vom Patienten mit metastasiertem KZT durch begleitende Thromboseprophylaxe mittels Heparinisierung verringert werden kann, lässt sich Folgendes feststellen: Thromboembolische Ereignisse (meistens venöse) erscheinen bei Patienten mit KZT, die mit einer Chemotherapie behandelt werden, häufiger im Vergleich zu anderen jungen Männern, die im Rahmen einer anderen Tumorerkrankung ebenfalls mit Chemotherapie behandelt werden [585].
In der retrospektiven Kohortenstudie von Gizzi et al. an 200 Patienten mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse zeigte sich ein Anteil von 9,2% an thromboembolischen Events (TEE) in der Risikogruppe, die „low-molecular-weight-heparin“ (LMWH) erhielten, im Vergleich zu einem Anteil von 16,6% in der Risikogruppe, die keine LMWH erhielten. Die TEE wurden im Zeitraum vom ersten Chemotherapiezyklus bis sechs Monate nach dem letzten Zyklus erfasst. Als TEE gelten tiefe oder oberflächliche venöse Thrombosen oder jede Art von arterieller thromboembolischer Komplikation. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war allerdings statistisch nicht signifikant (p=0,23) [557].
12.7 Infektion
Chemotherapie-behandelte Patienten haben ein höheres Risiko, an Infektionen zu sterben, als die Normalbevölkerung (SMR 2,48, 95% -KI 1,70 bis 3,50) [583]. Dies ist möglicherweise auf eine langanhaltende Depression des Knochenmarks zurückzuführen, aber auch Komplikationen einer anschließenden Salvage-Behandlung (die nicht zuverlässig registriert wurde) oder eine ausgedehnte oder nachfolgende chirurgische Behandlung könnten als Ursache in Frage kommen. Darüber hinaus können asymptomatische Lungenfibrosen durch Bleomycin (oder eine heutzutage nicht mehr indizierte mediastinale Strahlentherapie und/oder Bleomycin) Patienten viele Jahre nach der Behandlung anfällig für Pneumonien machen.
12.8 Pulmonare Komplikationen
Chemotherapie-exponierte Patienten haben ein fast dreifach erhöhtes Risiko, an Lungenerkrankungen zu sterben, im Vergleich zur normalen Population [583]. Eine Bleomycin-induzierte Lungentoxizität kann langfristig 7 bis 21% der Patienten betreffen, was zum Tod bei 1-3% führt [347]. Patienten, die mit hohen kumulativen Cisplatin-Dosierungen und/oder Lungenoperationen behandelt werden, haben ein höheres Risiko für eine schlechtere Lungenfunktion als Patienten ohne diese zusätzliche Toxizität [349]. Langfristige pulmonale Komplikationen waren mit der kumulativen Cisplatin-Dosis und nicht mit der Dosis von Bleomycin assoziiert [349]. Diese Daten stehen im Widerspruch zu Daten einer Meta-Analyse von 6.498 Patienten, die einen signifikaten Effekt der Bleomycingabe auf alle Grade der pulmonalen Toxizität zeigt [593]. In einer dänischen Kohorte erholte sich die Lungenfunktion über fünf Jahre bei fast allen bewerteten 565 Patienten [346]. Zu beachten ist, dass eine Assoziation mit Risikofaktoren wie verminderte Nierenfunktion, Alter, Tabakrauchen und kumulative Chemotherapie nicht mit einer Einschränkung der Lungenfunktion assoziiert waren, sondern mit einer Lungenarterienembolie, einer Lungenoperation und einer schlechten IGCCCG-Prognosegruppe [346]. Bei absehbaren pulmonalen Resektionen sollte daher auf Bleomycin-haltige Chemotherapieregime verzichtet werden.
12.9 Raynaud Phänomen
Chemotherapie-bezogene Raynaud-ähnliche Phänomene wurden vor der Einführung von Cisplatin berichtet und werden normalerweise der Anwendung von Bleomycin zugeschrieben [594][595]. Es wird angenommen, dass Cisplatin zu kälteinduzierten Vasospasmen beiträgt. Vogelzang et al. berichten, dass die Inzidenz des Raynaud-Phänomens nach der Behandlung mit CVB höher war als nach Vinblastin und Bleomycin, 41% versus 21% [596].
12.10 Neurotoxizität
Cisplatin induziert eine symmetrische dosisabhängige sensorische, distale, längenabhängige Handschuh- und Strumpfparästhesie, die 29% der Patienten betrifft, die eine Cisplatin-basierte Chemotherapie erhielten, im Gegensatz zu 10% nach einer Ablatio testis allein [597]. Die Anwendung von fünf oder mehr Zyklen erhöht die Häufigkeit dieses Symptoms auf 46%. Eine Paclitaxel-induzierte akute Neuropathie besteht aus einem akuten Schmerzsyndrom, das sich in der Regel innerhalb von drei Tagen nach der Verabreichung von Paclitaxel oder innerhalb einer Woche entwickelt. Platin ist viele Jahre nach seiner Anwendung im Serum von KZT - Überlebenden messbar, und die Intensität von Parästhesien ist stärker mit dem Platinserumspiegel assoziiert als mit der kumulativen Dosis von appliziertem Cisplatin [589].
12.11 Ototoxizität
Die Cisplatin-induzierte Ototoxizität umfasst Tinnitus und Hörstörung, insbesondere für Frequenzen von 4.000 Hz und höher, und wird durch Schädigung der äußeren Haarzellen im Innenohr verursacht [598][599][600][601][597]. Sowohl die Schwerhörigkeit als auch der Tinnitus sind nach Anwendung von 50 mg/m² Cisplatin über zwei Tage im Vergleich zu 20 mg/m² über fünf Tage (Odds Ratio 5,1 und 7,3) deutlich erhöht, was auf einen höheren Einfluss der Serumspitzenkonzentrationen als auf eine kumulative Dosis hinweist [597]. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen den Genotypen der Glutathion-S-Transferasen (GST) und dem Risiko einer Cisplatin-induzierten Ototoxizität wurde nachgewiesen [602][601]. Eine zunehmende Einsicht in die Pathogenese und Anfälligkeit für diese Komplikation wird in Zukunft hoffentlich zu einer individuelleren Behandlung führen.
12.12 Nephrotoxizität
Eine Cisplatin-basierte Chemotherapie kann bei 20-30% der Patienten zu einer langfristigen Nierenfunktionsstörung führen [598][599][597][600]. Bei den Patienten kann eine reduzierte renale Eliminierung von Cisplatin und Bleomycin das Risiko anderer Toxizitäten erhöhen, z. B. Bleomycin-bedingte Pneumonie [603] Perry et al. 1982]. Eine Studie von 1.206 dänischen Patienten ergab jedoch keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der Chemotherapie-bedingten Nierenfunktionsstörung und anderen Toxizitäten [604]. Die Erholung der Nierenfunktion war nach fünf oder mehr BEP-Zyklen im Vergleich zu BEP x3 schlecht [346].
12.13 Fatigue
Chronische Fatigue wird als subjektives Gefühl emotionaler, körperlicher und/oder kognitiver Müdigkeit beschrieben, das durch Ruhe nicht gelindert wird und länger als sechs Monate anhält. Signifikant höhere Spiegel an C-reaktivem Protein und Interleukin-1-Rezeptorantagonist werden bei Patienten mit Fatigue gemessen [605]. Auch wurde eine signifikant höhere Häufigkeit von Fatigue (16%) in einer norwegischen Querschnittsstudie mit Langzeit-Überlebenden bei einem Median von zwölf Jahren nach der KZT-Behandlung im Vergleich zur altersgleichen norwegischen Bevölkerung (10%) berichtet [606]. Zu beachten ist, dass die Prävalenz von Fatigue im Beobachtungszeitraum von zehn Jahren von 15% auf 27% anstieg [607].
12.14 Langzeittoxizität unter verschiedenen Therapieregimen
12.14.1 Nichtseminomatöser Keimzelltumor cSI: Risikoadaptiert versus nicht-risikoadaptiert
Zur Frage, ob die Risikostratifizierung in der Behandlung des NS cSI zur Reduktion der Langzeittoxizität führt, lassen sich folgende Daten finden: In der retrospektiven, einarmigen Studie wurden n=142 nichtseminomatöse Patienten mit hohem Risiko über einen Zeitraum von fünf Jahren nachbeobachtet. Sie wurden initial nach der Ablatio testis mit zwei Zyklen BEP behandelt. In dieser Studie wurden keine Fälle von Leukämie oder anderen sekundären Malignomen bei einem kurzen Nachbeobachtungszeitraum von fünf Jahren berichtet [241].
In der prospektiven einarmigen Phase-II-Studie von Vidal 2015 wurden im Datenerhebungszeitraum von 1995 und 1999 (n=44) nichtseminomatöse Patienten mit einem KZT im Stadium I mit hohem Risiko (mit vaskulärer Invasion und/oder EC > 50%) mit einem modifizierten BEP Zyklus behandelt. Spätfolgen wurden nach den Kriterien des National Cancer Institute eingestuft. Ein Sekundärmalignom wurde in drei Fällen festgestellt (7,5%): 1x Leukämie (Phi + ALL), 2x kolorektales Karzinom. Im Fall des Patienten mit Leukämie (Phi+ ALL) wurden eine glomerulare Filtrationsrate von 53 ml/min/1,73 m² und ein Nicht-ST-Strecken erhöhter Myokardinfarkt nach 210 Monaten in der Nachbeobachtungszeit diagnostiziert. Ein Patient hatte eine periphere Neuropathie Grad 2 nach zusätzlich drei Zyklen BEP und drei Patienten hatten einen Tinnitus (Grad 1-2). Fälle von Nephrotoxizität, Kardiotoxizität oder pulmonarer Toxizität wurden nicht festgestellt [247].
12.14.2 Seminom cSI - Carbo Monotherapie versus Surveillance
Welche Auswirkungen hat Carboplatin bei Seminom cSI? In einer einarmigen retrospektiven Studie wurden n=517 Patienten mit einem Seminom im Stadium I eingeschlossen, sie alle erhielten einen Zyklus Carboplatin (AUC 7) und wurden durchschnittlich 47,2 Monate nachbeobachtet. Folgende sekundäre Malignome traten unter Carboplatin mit einer Häufigkeit n= 6/517 (1,2%) auf:
o Plasmocytom
o Nierenzellkarzinom
o GIST
o Rektum-Karzinom
o malignes Melanom
o Mantelzell-Lymphom
Der Zeitpunkt des Auftretens der Sekundärmalignome lag bei n=3/6 innerhalb der ersten zwölf Monate nach der adjuvanten Carboplatintherapie (Plasmozytom, Nierenzellkarzinom, GIST), und damit waren diese vermutlich keine Sekundärmalignome durch die Therapie, und bei n=3/6 zwischen sechs und acht Jahren nach der adjuvanten Chemotherapie (Rektumkarzinom, malignes Melanom, Mantelzell-Lymphom) [608].
12.14.3 Metastasierte Keimzelltumoren: Chemotherapie versus Strahlentherapie
Zur Frage, ob es Unterschiede beim Auftreten von Langzeit-Toxizitäten bei unterschiedlichen Behandlungsregimen von Patienten mit metastasiertem KZT gibt, lässt sich folgende Arbeit zitieren:
In der systematischen Übersichtsarbeit von Giannatempo 2015 wurden 13 Studien aus dem Zeitraum von 1990 bis 2014 eingeschlossen, die Chemotherapie und Strahlentherapie bei Seminom-Patienten cSII vergleichen. In acht Studien (n=950) wurden als Endpunkte Langzeittoxizität und Sekundärmalignome berichtet. Die Autoren berechneten eine Gesamt-Inzidenz von nicht-testikulären Sekundärmalignomen von 0,04% (95% KI 0,001-0,02) in der Strahlentherapiegruppe und von 0,02% (95% KI 0,003-0,04) in der Chemotherapiegruppe [258] (Einschluss von RCT, Kohortenstudien und Fallserien).
In der einarmigen retrospektiven Studie mit n=52 Seminom-Patienten im Stadium II, die strahlentherapeutisch behandelt wurden (mediane infradiaphragmatische Dosierung von 30.7 Gy), erlitten 19% (n=10) durchschnittlich 18 Jahre nach der Strahlentherapie ein größeres kardiales Ereignis (Myokardinfarkt, Klappenersatz); sie waren dabei durchschnittlich 53 Jahre alt [257]. Insgesamt 10% (n=5) der Patienten hatten eine sekundäre Neoplasie (Ösophagus-Adenokarzimom, periampulläres Adenokarzinom, retroperitoneale undifferenzierte Neoplasie) durchschnittlich nach 27 Jahren [257].
In der Analyse von Gilbert et al. wurden retrospektiv Daten von 260 Patienten (86 Fälle/174 Kontrollfälle) zum Risiko eines Sekundär-Magenkarzinoms aus sieben Ländern von Patienten mit KZT gepoolt ausgewertet. Das Risiko, an einem Sekundärkarzinom des Magens nach erfolgter Strahlentherapie zu erkranken, steigt mit der Dosis der Strahlentherapie. Der gepoolte Effektschätzer zeigt ein OR von 0,27 (95% KI 0,054-1,44) [609].
Als späte unerwünschte Nebenwirkungen der Chemotherapie berichten Domont et al. in seiner mehrarmigen retrospektiven Kohortenstudie mit n=67 Patienten mit Seminom II von Fertilitätsstörungen (n=2), einer Lungenfibrose (n=1) und einer milden Erhöhung der Kreatinin-Werte (n=2) [255]. Als späte unerwünschte Nebenwirkungen der Chemotherapie berichten Domont et al. über drei Patienten, die ein kolorektales Karzinom, ein duodenales Karzinom bzw. ein Ösophaguskarzinom nach einem Beobachtungszeitraum von 5-20 Jahren entwickelten [255]. Als späte, unerwünschte Nebenwirkung der Strahlentherapie berichten Domont et al. über zwei Seminom-Patienten cSII, die Darmkarzinome entwickelten und über einen Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom nach einem Beobachtungszeitraum von 5-20 Jahren [255].
12.14.4 Metastasierte Keimzelltumoren: Standard Chemotherapie versus dosismodifizierte Chemotherapie
Führt die Reduktion der Gesamt-Chemotherapie-Dosis zu einer Reduktion der Langzeit-Toxizität ohne erhöhtes Rezidivrisiko? Das relative Risiko, durch die Standarddosierung von Etoposid an Leukämie zu erkranken, liegt bei 0,5%; es steigt auf 2% an, wenn höhere kumulative Dosen verabreicht werden [610]. Cisplatin induziert eine symmetrische Dosis-abhängige sensorische, distale längenabhängige „Handschuh- und Kniestrumpf-Parästhesie“, die 29% der Überlebenden betrifft, die eine Cisplatin-basierte Chemotherapie erhalten haben, im Vergleich zu 10% nach der Ablatio testis allein [597]. Die Cisplatin-induzierte Ototoxizität umfasst Tinnitus und Höreinschränkungen, insbesondere Frequenzen von 4.000 Hz und höher, und wird durch die Schädigung der äußeren Haarzellen im Innenohr verursacht [598] [599][600].
Sowohl Tinnitus als auch Höreinschränkungen steigen nach der Applikation von 50 mg/m² Cisplatin über zwei Tage im Vergleich zu 20 mg/m² über fünf Tage (OR 5,1 und OR 7,3), was auf einen höheren Einfluss der Serum-Spitzen-Konzentration als auf die kumulative Dosis hinweist [597].
Die Erholung der Nierenfunktion war nach fünf oder mehr Zyklen der BEP-Chemotherapie im Vergleich zu drei Zyklen der BEP-Chemotherapie schlecht [604].
Die Lebensqualität ist vorübergehend durch die Chemotherapie reduziert. In dieser Zeit erleben Patienten beispielsweise Appetitverlust, eine vermehrte Müdigkeit, vermehrte Luftnot und eingeschränkte soziale und physische Funktionen [606]. Beim Vergleich von drei und vier Zyklen BEP-Chemotherapie bei Patienten mit guter Prognose sind alle Ergebnisse günstiger bei der Verabreichung von drei Zyklen BEP [308], sodass drei Zyklen der Standard für diese Patientengruppe sind.
12.15 Supportive Maßnahmen
Zu den Möglichkeiten der supportiven Maßnahmen bei onkologischen Patienten wird auf die S3-Leitinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ [309] bzw. Kapitel Supportive Therapie dieser Leitlinie verwiesen.
Literaturhinweise
[556] Leitlinienprogramm Onkologie, Leitlinienprogramm Onkologie (DKG, DKH, AWMF). Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen, Langversion 1.1, AWMF-Registernummer: 032/054OL http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-054OLl_S3_Supportiv_2017-05.pdf (Zugriff am 12.12.2017), 2017a.
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[558] Kerns, S. L., Fung, C., Monahan, P. O., Ardeshir-Rouhani-Fard, S., Abu Zaid, M. I., Williams, A. M., et.al. Cumulative Burden of Morbidity Among Testicular Cancer Survivors After Standard Cisplatin-Based Chemotherapy: A Multi-Institutional Study, J Clin Oncol, 2018. p. 20;36(15):1505-1512.
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