3. Diagnose, Stadien, Prognosefaktoren – Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Hauptautoren: Dr. Eugen Tausch, Prof. Dr. Sebastian Böttcher
AG-Leitung: Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Prof. Dr. Karl-Anton Kreuzer
Reviewende Autorin: Dr. Claudia Haferlach
3.1 Diagnosesicherung der CLL
Die Diagnose CLL soll ausgeschlossen oder bestätigt werden, wenn mindestens eines der folgenden Symptome und Befunde über mehr als 1 Monat persistiert und anderweitig unerklärt bleibt:
- Absolute Lymphozytose
- Thrombopenie
- Anämie
- Lymphadenopathie
- Splenomegalie
- Infektneigung
- B-Symptome
Eine Indikation zur Diagnosesicherung besteht auch bei unerklärter Autoimmunhämolyse oder Autoimmunthrombopenie.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei einer ätiologisch nicht anderweitig erklärbaren persistierenden Lymphozytose (>50% der Leukozyten oder >5 G/l) und/oder einer Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie und/oder Autoimmunzytopenie soll eine CLL-Diagnostik durchgeführt werden.Folgende Untersuchungsverfahren sollen zur Sicherung der Diagnose einer CLL zur Anwendung kommen:
- Maschinelles Blutbild (Hämoglobin, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl)
- Mikroskopisches Differentialblutbild (einschließlich Prolymphozytenanteil)
- Immunphänotypisierung des peripheren Blutes
- Anamnese
- Körperliche Untersuchung mit vollständiger Erhebung des peripheren Lymphknotenstatus und Leber- und Milzgrößenabschätzung
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Folgende Untersuchungsverfahren sollen bei der Initialdiagnostik der CLL zur Anwendung kommen: Anamnese, körperliche Untersuchung mit vollständiger Erhebung des peripheren Lymphknotenstatus und Leber- und Milzgrößenabschätzung, maschinelles Blutbild (mindestens Hämoglobin, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl), mikroskopisches Differentialblutbild, Immunphänotypisierung des peripheren Blutes.Folgende Untersuchungen sollten bei der Initialdiagnostik einer CLL durchgeführt werden, nachdem die Diagnose gesichert wurde:
- Klinische Chemie
- Abdomensonographie
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Folgende Untersuchungen sollten bei der Initialdiagnostik einer CLL durchgeführt werden: Klinische Chemie, direkter Antiglobulintest, Abdomensonographie.Folgende Untersuchungsverfahren können bei der Initialdiagnostik einer CLL zur Anwendung kommen:
- Röntgen-Thorax
- Computertomographie (CT)
- Magnetresonanztomographie (MRT)
- Zytologische und/oder histologische Untersuchung des Knochenmarks oder der Lymphknoten
- Erhebung von zyto- und molekulargenetischen Merkmalen oder Serummarkern
- Direkter Antiglobulintest
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Folgende Untersuchungsverfahren können bei der Initialdiagnostik einer CLL zur Anwendung kommen: Röntgen-Thorax oder Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT), zytologische und/oder histologische Untersuchung des Knochenmarks oder Lymphknoten, Erhebung von zyto- und molekulargenetischen Merkmalen oder Serummarkern.Die Indikation zur Diagnosesicherung ergibt sich aus dem klinischen, labormedizinischen oder bildgebenden Verdacht auf eine CLL.
Liegt eine persistierende und unerklärte absolute Lymphozytose, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphadenopathie oder Splenomegalie vor, so ist das Vorliegen einer CLL zu bestätigen oder auszuschließen. Die Diagnosesicherung ist auch bei unerklärter Infektneigung, bei B-Symptomen (nicht erklärbarem Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß) sowie beim Vorliegen einer unerklärten, persistierenden Autoimmunanämie oder Autoimmunthrombozytopenie indiziert. Die meisten Patient*innen werden heute im asymptomatischen Stadium im Rahmen von Routineuntersuchungen diagnostiziert.
3.1.1 Anamnese und körperliche Untersuchung
Zur Initialdiagnostik einer CLL soll die Krankengeschichte erhoben werden, die Symptome der Erkrankung erfasst werden (siehe Kapitel Diagnosesicherung der CLL) und eine umfassende körperliche Untersuchung erfolgen.
Bei der Patientenbefragung sind zurückliegende bösartige Erkrankungen und deren Therapie, sowie eine Exposition gegenüber radioaktiver Strahlung oder Chemikalien (z. B. Benzolverbindungen) zu erheben. Ferner ist gezielt nach der Art und Häufigkeit von Infekten und dem Vorliegen konstitutioneller Symptome zu fragen (körperliche Abgeschlagenheit bei Alltagsverrichtung oder sogenannte B-Symptomatik: nicht-intendierter Gewichtsverlust von ≥ 10% während der vergangenen 6 Monate, starker Nachtschweiß ohne Hinweis auf einen Infekt, Temperaturerhöhung >38,0°C ohne Hinweis auf einen Infekt [13]).
Im Rahmen der körperlichen Untersuchung soll neben einem allgemeinen internistischen Status insbesondere eine mögliche Lymphadenopathie (vergrößerte Lymphknoten > 1cm) an folgenden beidseitigen Lokalisationen dokumentiert werden: zervikal (hierzu zählen im engeren Sinn die Bereiche nuchal/okzipital, prä-/retroauriculär, zervikal, submandibulär, supra-/infraklavikulär, oropharyngeal bzw. Waldeyerscher Rachenring), axillär und inguinal. Ferner sollen die Milz- und Lebergröße klinisch abgeschätzt und dokumentiert werden.
Da die Qualität der Lymphknoten- , Milz- und Leberuntersuchung abhängig von dem*der Untersucher*in und individuellen Patientenfaktoren ist (z. B. erschwert bei adipösen Patient*innen), sollte die Ausdehnung darstellbarer Lymphknoten und insbesondere von Leber/Milz zusätzlich sonographisch bestimmt werden (siehe auch Kapitel Klinische Parameter).
3.1.2 Maschinelles Blutbild und mikroskopisches Differentialblutbild
Die Diagnose der CLL wird in der Regel am peripheren Blut mittels maschinellem Blutbild, mikroskopischem Differentialblutbild und Durchflußzytometrie gestellt [13], [14].
Beim Verdacht auf eine CLL wird eine maschinelle Blutbilduntersuchung durchgeführt, welche mindestens folgende Parameter umfasst: Leukozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Thrombozytenzahl. Diese ist in jedem Fall durch eine mikroskopische Zelldifferenzierung zu ergänzen, die anhand von nach Pappenheim gefärbten Blutausstrichen von morphologisch erfahrenen Hämatolog*innen, Hämatopatholog*innen oder Labormediziner*innen beurteilt wird. Im mikroskopischen Blutbild soll die absolute Lymphozytose nachgewiesen und die Lymphozyten charakterisiert werden. Bei der CLL sind die Lymphozyten häufig morphologisch nicht von typischen Lymphozyten zu unterscheiden. Die CLL-Zellen sind charakteristischerweise kleine, reife Lymphozyten mit einem schmalen Zytoplasma, einem kondensierten Kernchromatin ohne erkennbare Nukleoli. Häufig finden sich Gumprechtsche Kernschatten, die allerdings für die Erkrankung nicht spezifisch sind [13], [14].
Der Anteil der Prolymphozyten (mittelgroße Lymphozyten mit mittelweitem Zytoplasma und auffälligem Nukleolus [15]) soll bestimmt werden. Bei einem Prolymphozytenanteil von mehr als 15% und im Übrigen erfüllten diagnostischen Kriterien für eine CLL liegt eine -prognostisch ungünstigere - Prolymphozytäre Progression der Erkrankung vor. Bei Prolymphozytärer Progression ist zudem das Vorliegen eines Mantelzelllymphoms mittels FISH auszuschließen. Der Nachweis einer t(11;14)(q13;q32) Translokation beweist in dieser Situation die Diagnose eines Mantelzelllymphoms [14]. Bei unklaren Immunophänotypen können weitere Translokationen überprüft werden, die einen Hinweis auf das Vorliegen anderer Entitäten geben können (z.B. t(14;18) als Hinweis auf ein leukämisches Follikuläres Lymphom).
Im mikroskopischen Differentialblutbild wird zudem das Vorliegen von zytologischen Befunden aufgeführt, welche auf ein anderes Lymphom hinweisen (z.B. Haarzellen).
Die maschinelle oder mikroskopische Bestimmung der Retikulozyten dient der Quantifizierung der Knochenmarksreserve.
3.1.3 Immunophänotypisierung
Für die Diagnosestellung einer CLL ist der Nachweis einer klonalen B-Zell-Population mit charakteristischem Immunphänotyp obligat.
Die Klonalität der B-Zellpopulation wird durchflusszytometrisch mittels simultaner Bestimmung von CD19 sowie der Immunglobulin-Leichtketten kappa und lambda nachgewiesen.
Zur Artdiagnose der CLL (d.h. zur Abgrenzung zu anderen peripheren Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zell-Reihe) sollen außerdem mindestens die Antigene CD5, CD20 und CD23 quantitativ bestimmt werden. Die meisten Patient*innen weisen den Immunophänotyp CD19+CD5+CD20niedrigCD23+ auf. Insbesondere komplizierte Fälle erfordern die zusätzliche durchflusszytometrische Bestimmung der Antigene CD43, CD79b, CD81, CD200, CD10 und ROR1 [16], [17].
Bei der CLL zeigen die klonalen B-Zellen typischerweise den Immunphänotyp CD19+CD20niedrigCD79b niedrig/-CD81niedrig/-CD23+CD5+CD200+CD43+CD10-ROR1+. Die relative Gewichtung der einzelnen Parameter zur immunophänotypischen Diagnose erfolgt in jedem Labor aufgrund standardisierter quantitativer Kriterien [17].
Falls – in selten Fällen - der Immunophänotyp aufgrund geringer Infiltration nicht am peripheren Blut bestimmt werden kann, dient bei fortbestehendem Verdacht auf eine CLL die durchflusszytometrische Untersuchung des Knochenmarkaspirats häufig der Diagnosestellung.
3.1.4 Zytogenetik
Bei der CLL können zytogenetische Untersuchungen an den neoplastischen Zellen durchgeführt werden. Diese erlauben Aussagen zu strukturellen und/oder numerischen Veränderungen des Chromosomensatzes. Die CLL ist zwar häufig von rekurrenten, chromosomalen Aberrationen betroffen, eine pathognomonische Chromosomenveränderung gibt es allerdings nicht [18].
Zur Diagnosestellung erfolgt eine zytogenetische Untersuchung, wenn durchflußzytometrisch oder zytomorphologisch der Verdacht auf das Vorliegen eines Mantelzelllymphoms mit t(11;14)(q13;q32)) oder eines leukämischen Follikulären Lymphoms mit t(14;18) besteht. Der Verdacht auf ein Mantelzelllymphom besteht insbesondere bei der Konstellation eines CD5+ klonalen B-Zell-Lymphoms, welches kein CD200 exprimiert [17]. Follikuläre Lymphome zeichnen sich gegenüber der CLL v.a. durch das Fehlen von CD5 und CD43 aus [17]. Die gezielte zytogenetische Untersuchung erfolgt mit FISH am peripheren Blut.
3.1.5 Histologie
Falls eine Diagnosesicherung aus dem peripheren Blut nicht möglich ist, kann bei weiterbestehendem Verdacht auf eine CLL eine histologische und zytologische Untersuchung des Knochenmarks oder die histologische Untersuchung eines vergrößerten Lymphknotens oder auch einer extranodalen Verdachtsläsion erfolgen. Sofern die Diagnose einer CLL durch Immunphänotypisierung der Lymphozyten aus peripherem Blut sichergestellt werden kann, ist eine histopathologische Untersuchung von Geweben im Rahmen der Initialdiagnostik nicht erforderlich. Sie kann jedoch in Zweifelsfällen zur Abgrenzung einer CLL gegen verwandte Lymphome oder zur Diagnostik bei Verdacht auf Richter-Transformation angezeigt sein [19].
3.1.6 Zusammenfassende diagnostische Bewertung und Differentialdiagnosen
Durch die Ermittlung der absoluten Leukozytenzahl mittels maschineller Blutbilduntersuchung und des relativen Anteils monoklonaler B-Zellen per Immunphänotypisierung kann die absolute Zahl monoklonaler B-Zellen errechnet werden.
Lassen sich mehr als 5 G/L (5000/µl) monoklonale B-Zellen mit dem chrakteristischen Immunophänotyp einer CLL über mehr als 3 Monate im peripheren Blut nachweisen, ist die Diagnose der CLL gesichert [13], [14].
Eine CLL kann auch diagnostiziert werden, wenn weniger als 5 G/L (5000/µl) monoklonale B-Zellen mit dem typischen CLL-Immunophänotyp im peripheren Blut detektiert werden, die Infiltration des Knochenmarks mit CLL-Zellen jedoch zu peripheren Zytopenien führt [13].
Die Krankheit von Patient*innen mit weniger als 5 G/L (5000/µl) monoklonaler B-Zellen mit typischen zytologischen und immunophänotypischen Merkmalen von CLL-Zellen ohne Zytopenien, aber mit signifikanter Lymphadenopathie oder Splenomegalie wird als Kleinzelliges Lymphozytisches Lymphom bezeichnet [13], [14]. Die WHO sieht diese Erkrankung als aleukämische Form der CLL an [14].
Patient*innen ohne Organomegalie, ohne Zytopenien und ohne Krankheitssymptome, bei denen monoklonale B-Zellen mit dem typischen CLL-Immunophänotyp im peripheren Blut nachweisbar sind, deren Anzahl jedoch unter 5 G/L (5000/µl) liegt, haben eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL). Hierbei handelt es sich um eine Vorläuferläsion der CLL [20], [21]. Während eine low count MBL (<0,5G/L Zellen mit CLL-Phänotyp) mit einer Prävalenz von ca. 5% in der Normalbevölkerung jenseits des 40 Lebensjahres vorkommt und sehr selten in eine CLL übergeht, wird das Risiko eines Übergangs in eine CLL bei high count MBL (>0,5G/L Zellen mit CLL-Phänotyp) mit 1-2% angegeben.
3.2 Untersuchungen nach Diagnosesicherung bei Erstdiagnose der CLL
3.2.1 Klinische Chemie, Immunserologie, Urinuntersuchung
Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose werden orientierende Laboruntersuchungen veranlasst, um wesentliche Organfunktionsstörungen (Nierenfunktion, Leberfunktion) und CLL-assoziierte Phänomene (Autoimmunhämolyse, Antikörpermangelsyndrom, Glomerulonephritis) aufzudecken und deren Entwicklung im Verlauf beurteilen zu können.
Hierzu sind die Parameter Kreatinin, Gamma-Glutamyltransferase (GGT), Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Bilirubin, Harnsäure, Haptoglobin und die Laktatdehydrogenase (LDH) dienlich. Die Quantifizierung der Serum-Immunglobuline (IgA, IgG, IgM) kann auf ein Antikörpermangelsyndrom im Rahmen der CLL hinweisen. Der direkte Antiglobulintest (direkter Coombs-Test) kann bei Verdacht auf Autoimmunhämolyse ergänzt werden. Ein Urinstatus kann Hinweise auf das Vorliegen einer Glomerulonephritis geben.
3.2.2 Bildgebung bei Diagnosestellung
Bildgebend werden Lymphknoten >1 cm als vergrößert gewertet. Bei der Bewertung von Leber und Milz sind die Körpergröße und eventuelle Begleiterkrankungen des*r Patient*in zu berücksichtigen. Üblicherweise wird die Milz bis zu einer Größe von 13 cm als nicht pathologisch vergrößert bewertet [13], allerdings beeinflussen Körpergröße und Körpergewicht die Größe des Organs [22].
3.2.2.1 Sonographie
Die Sonographie wird als einfach verfügbare und strahlenfreie Untersuchung zur Objektivierung einer vergrößerten Leber (Längsdurchmesser in der Medioklavikularlinie [MCL]) und Milz (Messung des Längsdurchmessers von einem Pol zum anderen und Querdurchmesser am Hilus) eingesetzt. Des Weiteren eignet sie sich in Ergänzung zum Tastbefund zur Darstellung und Ausmessung vergrößerter Lymphknoten (Messung der Längs- und Querachse) in zugänglichen Regionen des Kopf-Hals-Bereiches, der Axillen und der Leisten. Auch intraabdominale bzw. retroperitoneale Lymphome können im Ultraschall detektierbar sein. Ultraschalluntersuchungen dienen bei der Initialdiagnostik der Detektion und dem Ausschluss relevanter Organkompression im Bereich der intraabdominellen Venen, der Ureteren und der Gallenwege.
Ein Nachteil der Ultraschalluntersuchung als Methode zur Verlaufsuntersuchung ist, dass die Ergebnisse nicht vollständig untersucherunabhängig reproduzierbar sind.
3.2.2.2 Röntgen Thorax
Ein Röntgen Thorax kann zum Ausschluss massiver mediastinaler Lymphadenopathien durchgeführt werden.
3.2.2.3 Computertomographie und MRT
Eine Computertomographie (CT) von Hals, Thorax, Abdomen und Leistenregion ist bei der Initialdiagnostik der CLL üblicherweise nicht nötig. Sie kann aber bei Verdacht auf klinisch symptomatische, aber sonographisch nicht gut darstellbare Lymphommanifestationen eingesetzt werden. Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen Röntgenkontrastmittel steht mit der Magnetresonanztomographie (MRT) eine Alternative zum CT zur Verfügung.
3.2.2.4 Positronenemissionstomographie (PET)
Die FDG (2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose) PET-Untersuchung hat keinen Stellenwert in der Initialdiagnostik der CLL, spielt aber bei Verdacht auf Richter-Transformation eine wichtige Rolle (siehe Kapitel Richter-Transformation).
3.2.3 Keimbahndiagnostik bei familiär gehäufter CLL
Für Verwandte ersten Grades von CLL-Patient*innen ist das Risiko, ebenfalls an einer CLL zu erkranken, ca. 8,5fach erhöht [23]. Daher ist eine gezielte Familienanamnese bei CLL-Patient*innen sinnvoll. Das Risiko, an einer CLL zu erkranken, wird über die bekannten 40 Loci determiniert. Obwohl auf Grundlage dieser Loci Polygen-Risikoscores entwickelt wurden [24], bleibt deren praktische Bedeutung bei Odds Ratios zwischen 2,5 und 3 in Kombination mit einer geringen Populationsinzidenz der Erkrankung gering. Sollte sich im Rahmen der Familienanamnese der Verdacht auf eine familiäre Häufung geben, ist die Vorstellung in einer humangenetischen Sprechstunde zu diskutieren.
3.3 Stadieneinteilung der CLL
Nach Diagnosesicherung einer CLL soll eine klinische Stadieneinteilung nach Binet erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Nach Diagnosesicherung einer CLL soll eine klinische Stadieneinteilung nach Binet oder Rai erfolgen.Die Zytogenetische Diagnostik (FISH zur Bestimmung der del(17p)) und Molekulargenetische Diagnostik (IGHV-Status, TP53-Mutationsstatus) kann bei Erstdiagnose erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Overall survival (IGHV Status; FISH zur Bestimmung der del(17p))
⊕⊕⊕⊕Progression-free survival (IGHV Status; FISH zur Bestimmung der del(17p))
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [25]
Eine individuelle Prognoseabschätzung kann anhand von Prognosescores durchgeführt werden, sofern der*die Patient*in eine bessere Abschätzung der Zeit bis zur ersten Therapielinie wünscht.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [26]
Änderungshinweis
Eine individuelle Prognoseabschätzung kann anhand von Prognosescores durchgeführt werden.Evidenztabellen (1)
CLL-IPI (2016)3.3.1 Indikationsstellung
Das klinische Stadium beschreibt die Ausbreitung der CLL in Leber, Milz und den Lymphknoten-Regionen sowie im Knochenmark (angezeigt durch das Vorliegen einer Anämie oder Thrombozytopenie). Massgebend zur Bewertung der Organvergrößerung im Rahmen des Stagings ist der Tastbefund. Für Lymphknoten gilt ein Grenzwert von 1 cm.
Da das klinische Stadium zusammen mit dem Vorliegen von Symptomen über die Einleitung einer Therapie entscheidet, soll es bei jeder Vorstellung des*r Patient*in bestimmt werden.
3.3.2 Klinische Stadieneinteilung nach Binet
Die in Europa gebräuchliche Stadieneinteilung nach Binet beschreibt drei Patientengruppen mit unterschiedlicher Prognose (siehe Tabelle 3) [27]. Obwohl Patient*innen in früheren Stadien weiterhin eine bessere Prognose als solche in fortgeschrittenen Stadien aufweisen, haben moderne Therapieoptionen die Überlebenschancen von CLL-Patient*innen jedoch seit der Erstbeschreibung der Einteilung stark verbessert. Die initial publizierten medianen Überlebenszeiten sind daher nicht mehr relevant.
Tabelle 7: Klinische Stadieneinteilung der CLL nach Binet (1981)
| Stadium | Anzahl der betroffenen Lymphknotenregionen (in der klinischen Untersuchung tastbar vergrößert)* | Hämoglobin [g/dl] | Thrombozyten [G/l] |
| A | < 3 | ≥ 10,0 | ≥ 100,0 |
| B | ≥ 3 | ≥ 10,0 | ≥ 100,0 |
| C | irrelevant | < 10,0 | < 100,0 |
| *definierte Lymphknotenregionen sind hier zervikale Lymphknoten (hierunter werden occipitale/nuchale, submandibuläre, zervikale, supraklavikuläre, infraklavikuläre, präauriculäre, retroauriculäre und/oder oropharyngeale Lymphknoten als eine Region betrachtet) Lymphknoten, axilläre Lymphknoten, inguinale Lymphknoten, sowie Leber und Milz. | |||
3.3.3 IGHV und TP53-Diagnostik
IGHV und FISH können bei Patient*innen mit neu diagnostizierter oder zuvor unbehandelter CLL ohne Behandlungsindikation dazu beitragen, die Zeit bis Therapiebedürftigkeit abzuschätzen. Diese Zeit bis zur ersten Therapie ist bei Patient*innen mit unmutiertem IGHV und einem Defekt in TP53 kürzer. Ein besseres Verständnis des Risikos einer Krankheitsprogression zum Zeitpunkt der CLL-Diagnose kann dazu beitragen, die Patient*innen angemessen zu beraten und das geeignete Nachsorgeintervall festzulegen (kürzere Intervalle für Hochrisikopatient*innen) [25]. Prognosescores, wie der CLL-IPI, integrieren neben den genetischen Risikofaktoren weitere Parameter und gewichten diese, um zu einer weiteren Verbesserung der Abschätzung der Zeit bis zur Notwendigkeit einer Erstlinientherapie zu kommen [26].
3.3.4 Prognosescores
Bedingt durch die biologisch-molekulare Heterogenität der CLL werden innerhalb einzelner klinischer Stadien nach Binet deutlich unterschiedliche klinische Verläufe beobachtet. Eine Vielzahl von Prognosefaktoren wurde bislang identifiziert, welche CLL-Patient*innen mit prognostisch günstigem und ungünstigem Krankheitsverlauf differenzieren [28]. Unabhängige prognostische Variablen wurden zu Prognosescores zusammengefasst und gewichtet, um das Gesamtüberleben und die Zeit bis zur ersten Systemtherapie besser abschätzen zu können [26], [29], [30], [31], [32], [33], [34]. Die Etablierung des CLL-IPI erfolgte anhand eines großen, mit Chemoimmuntherapie behandelten Patientenkollektivs und ist an ähnlich behandelten Patientenkollektiven extern validiert worden. Hierbei werden die Punktwerte von 5 Prognosefaktoren addiert und anhand der Summe die Zugehörigkeit zu einer der 4 prognostischen Gruppen bestimmt (Internationaler Prognostischer Index, CLL-IPI, Tabelle 2).
Mittels CLL-IPI kann die Zeit von Diagnosestellung bis zur ersten Therapie abgeschätzt werden. Insbesondere können Patient*innen mit einer sehr niedrigen Wahrscheinlichkeit für eine erste Therapie innerhalb der ersten 5 Jahre identifiziert werden [26], [29], [30], [31], [32], [33], [34]. Da eine Reihe von Studien positive Aspekte der Kommunikation der Krankheitsprognose mit Patient*innen herausgearbeitet haben [35], [36], [37], darunter eine verbesserte Patientenzufriedenheit, reduzierte Angst und Depression und verbesserte Lebensqualität, kann die Bestimmung des CLL-IPI und die Durchführung der dazu notwendigen Laboruntersuchungen nach ausführlicher Diskussion mit dem*r Patient*in daher bereits bei Erstdiagnose angeboten werden. In Abhängigkeit von den Ergebnissen der Bestimmung kann das Kontrollintervall nicht behandelter Patient*innen angepasst werden. Näheres zum CLL-IPI findet sich im Kapitel Prognosescores.
Eine alternative und einfach zu bestimmende Methode zur Abschätzung der Zeit bis zur Erstlinientherapie besteht in der Ermittlung der Lymphozytenverdoppelungszeit [38].
Tabelle 8: Internationaler CLL-Prognoseindex (Variablen)
| Unabhängiger Risikofaktor | Ausprägung | Punktwert |
| TP53-Status | Deletiert oder mutiert | 4 |
| IGHV-Mutationsstatus | unmutiert | 2 |
| Serum-β2-Mikroglobulin | > 3,5 mg/L | 2 |
| Klinisches Stadium | Rai I-IV oder Binet B-C | 1 |
| Alter | >65 Jahre | 1 |
Tabelle 9: Internationaler CLL-Prognoseindex (Risikogruppen)
| Risiko | Summe der Punktwerte |
| Niedrig | 0-1 |
| Mittel | 2-3 |
| Hoch | 4-6 |
| Sehr hoch | 7-10 |
3.4 Verlaufsdiagnostik bei nicht-behandlungsbedürftiger CLL
Bei nicht behandlungsbedürftiger CLL bei Erstdiagnose sollten in Abhängigkeit von Klinik und Progression der Erkrankung Verlaufskontrollen im ersten Jahr alle 3 Monate und in den folgenden Jahren in 3-bis 12-monatigen Abständen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Folgende Untersuchungen sollten bei Patient*innen mit nicht-behandlungsbedürftiger CLL durchgeführt werden:
- Anamnese
- Körperliche Untersuchung mit vollständiger Erhebung des peripheren Lymphknotenstatus und Leber- und Milzgrößenabschätzung
- Maschinelles Blutbild (mindestens Hämoglobin, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl)
- Differentialblutbild (maschinell oder mikroskopisch)
- Bestimmung des aktuellen klinischen Stadiums nach Binet
- Konsens
- Starker Konsens
Folgende zusätzliche Untersuchungen können bei Patient*innen mit nicht-behandlungsbedürftiger CLL durchgeführt werden:
- Klinische Chemie
- Retikulozyten
- Haptoglobin
- Sonographie
- Röntgen-Thorax
- CT/MRT
- Konsens
- Starker Konsens
3.4.1 Indikationsstellung
Nach Diagnosestellung einer CLL ist in vielen Fällen zunächst keine Behandlung notwendig, sondern es erfolgt ein abwartendes Vorgehen (sogenanntes „watch & wait“). Die Patient*innen sollten in Abhängigkeit vom individuellen Patientenprofil und der Krankheitsdynamik im ersten Jahr in 3-monatigen Abständen und dann in 3- bis 12-monatigen Intervallen zur Verlaufsbeurteilung wiedereinbestellt werden (siehe Kapitel Zeitplan und Umfang der Nachsorge).
Falls sich aus den hier genannten Untersuchungen Hinweise auf eine klinische Progression mit Therapiebedürftigkeit ergeben, sind weitere Untersuchungen entsprechend Kapitel Diagnostik und Therapieeinleitung bzw. bei Verdacht auf Richter-Transformation Kapitel Richter-Transformation zu ergänzen.
3.4.2 Klinische Parameter
3.4.2.1 Anamnese und körperliche Untersuchung
Bei jeder Wiedervorstellung des*r Patient*in ist eine Anamnese bezüglich des Vorliegens von B-Symptomen und anderen CLL-assoziierten Komplikationen (Infektneigung, Abgeschlagenheit bei körperlicher Arbeit, Anämie- und Thrombozytopeniesymptome) sinnvoll. Eine klinische Untersuchung aller peripheren Lymphknotenstationen (siehe Kapitel Anamnese und körperliche Untersuchung) und eine Leber- und Milzgrößenabschätzung erfolgt in regelmäßigen Abständen alle 3 bis 12 Monaten.
3.4.2.2 Stadieneinteilung
Bei jeder Verlaufsuntersuchung wird das klinische Stadium überprüft (siehe Kapitel Unteruchungen nach Diagnosesicherung bei Erstdiagnose der CLL). Der Übergang in das Stadium B mit Krankheitsaktivität oder in das Stadium C zeigt Therapiebedürftigkeit an.
3.4.3 Labordiagnostik
Bei den Verlaufsuntersuchungen erfolgt eine Laborkontrolle mit Bestimmung eines Blutbildes (mindestens Leukozyten, Hämoglobin, Thrombozyten) und Differenzierung der Leukozyten.
Einen besonderen Stellenwert in der Bewertung der Krankheitsdynamik hat die Lymphozytenverdoppelungszeit (LDT) [39]. Für deren Abschätzung werden mindestens an drei verschiedenen Zeitpunkten erhobene Lymphozyten-Absolutwerte aus dem peripheren Blut herangezogen, die in einem Zeitraum von mindestens 3 Monaten erhoben worden sind [13].
Bei Verlaufsuntersuchungen ohne Hinweis auf eine Krankheitsprogression kann zur Vorbeugung von Komplikationen eine Untersuchung auf Kreatinin, Gamma-Glutamyltransferase/GGT, Bilirubin (Kompression Harnwege/Gallenwege durch Lymphadenopathie), Harnsäure (Gichtanfall), LDH (Richter-Transformation) erfolgen. Darüber hinaus sollte auf die Bestimmung weiterer Laborparameter verzichtet werden.
Bei klinischem Verdacht können Untersuchungen analog zu Kapitel Klinische Chemie, Immunserologie, Urinuntersuchung ergänzt werden.
3.4.4 Bildgebung
Bei Verlaufsuntersuchungen einer nicht behandlungsbedürftigen CLL ohne wesentliche Krankheitsprogression ist eine apparative Diagnostik im Regelfall nicht notwendig.
Bei Verdacht auf eine in der klinischen Untersuchung nicht ausreichend erfassten Krankheitsprogression bzw. einem Rezidiv, bei klinisch unklaren Symptomen oder Laborwertveränderungen können bildgebende Verfahren (Sonographie, Röntgen-Thorax oder CT/MRT) zur Ursachendiagnostik zum Einsatz kommen.
3.5 Diagnostik vor Therapieeinleitung
3.5.1 Indikationsstellung
Folgende Untersuchungsverfahren sollen zeitnah vor Einleitung einer neuen Therapielinie zur Anwendung kommen:
- Anamnese
- Körperliche Untersuchung mit vollständiger Erhebung des peripheren Lymphknotenstatus und Leber- und Milzgrößenabschätzung
- Abdomensonographie
- Bestimmung des ECOG Scores oder Karnofsky-Index
- Bestimmung der Komorbidität
- Maschinelles Blutbild
- Mikroskopisches Differentialblutbild
- Klinische Chemie
- ß-HCG aus Blut/Urin bei Frauen im gebärfähigen Alter
- Virusserologie (HBV, HCV, HEV, HIV)
- Bestimmung des aktuellen klinischen Stadiums
- Vor geplanter Therapie mit Idelalisib: CMV IgG und IgM, dann auch regelmässige Kontrollen unter Therapie mit CMV-PCR indiziert
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Folgende Untersuchungsverfahren sollen bei klinischer Progression oder Rezidiv mit gestellter Therapieindikation sowie vor jedem Therapiebeginn oder einer Therapieänderung zur Anwendung kommen: Anamnese, körperliche Untersuchung mit vollständiger Erhebung des peripheren Lymphknotenstatus und Leber- und Milzgrößenabschätzung, Bestimmung der Komorbidität und des gesundheitlichen Allgemeinzustandes, maschinelles Blutbild , mikroskopisches Differentialblutbild, klinische Chemie, Virusserologie (CMV, HBV, HCV, HIV, VZV), Bestimmung des TP53-Deletions- und Mutationsstatus (FISH hinsichtlich del(17)(p13) und TP53-Mutationsanalyse), Bestimmung des aktuellen klinischen Stadiums.Folgende Untersuchungsverfahren sollen vor Einleitung einer neuen Therapielinie zur Anwendung kommen:
- Bestimmung des TP53-Deletions- und Mutationsstatus (FISH hinsichtlich del(17)(p13) und TP53-Mutationsanalyse)
- Erhebung des IGHV-Mutationsstatus (sofern noch nicht bekannt)
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Overall survival (IGHV Status; FISH zur Bestimmung der del(17p))
⊕⊕⊕⊝Progression-free survival (IGHV Status; FISH zur Bestimmung der del(17p))
keine DatenQuality of life
keine DatenSafety
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [25]
Änderungshinweis
Folgende Untersuchungen sollten bei klinischer Progression oder Rezidiv mit gestellter Therapieindikation sowie vor jedem Therapiebeginn oder einer Therapieänderung zur Anwendung kommen: FISH-Untersuchung hinsichtlich del(11)(q22.3), Erhebung des IGHV-Mutationsstatus, Bestimmung von Serummarkern (β2MG, TK), Abdomensonographie.Folgende Untersuchungsverfahren sollten bei klinischer Progression oder Rezidiv mit gestellter Therapieindikation sowie vor jedem Therapiebeginn oder einer Therapieänderung zur Anwendung kommen:
- Chromosomenbandenanalyse
- Bestimmung von β2-Mikroglobulin
- Konsens
- Starker Konsens
Folgende Untersuchungsverfahren können bei klinischem Hinweis auf einen therapiebedürftigen Progress bzw. ein Rezidiv zur Anwendung kommen:
- Erweiterte FISH-Untersuchung (del(11q), del(13)(q14), +12, del(6)(q21~q23))
- Erweiterte Mutationsdiagnostik für SF3B1, NOTCH1, ATM, BIRC3
- B-Zell Rezeptor subset #2
- Basisuntersuchung oder Materialasservierung für spätere Diagnostik einer minimalen Resterkrankung (MRD)
- Bildgebung mittels Röntgen-Thorax oder CT/MRT
- Berechnung des CLL-IPI Scores
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Folgende Untersuchungsverfahren können bei klinischem Hinweis auf einen therapiebedürftigen Progress bzw. ein Rezidiv zur Anwendung kommen: • Erweiterte FISH-Untersuchung (del(6)(q21~q23), del(13)(q14), +12)), • Karyotypisierung/Chromosomenbandenanalyse, • Basisuntersuchung oder Materialasservierung für spätere Diagnostik einer minimalen Resterkrankung (MRD), • Bildgebung mittels Röntgen-Thorax oder CT/MRT, • Berechnung des CLL-IPI Scores, • Direkter Antiglobulintest.Ergibt sich aus der Verlaufsbeobachtung die Indikation zur Erstlinien- oder Rezidivtherapie, soll eine umfassende Diagnostik erfolgen. Zum Zeitpunkt des tatsächlichen Therapiebeginns ist darauf zu achten, dass die erforderlichen Untersuchungen und deren Ergebnisse nicht älter als vier Wochen sind. Für die Bestimmung des TP53-Deletions- und Mutationsstatus liegt der maximale Abstand zum Therapiebeginn bei 12 Wochen.
Die systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse von Parikh et al. [25] untersucht die Durchführung von IGHV-Status- und TP53-Mutations-Tests (mittels FISH Diagnostik) in 31 eingeschlossene Studien bei neu diagnostizierten CLL-Patient*innen, um wichtige prognostische Informationen zu liefern. Diese Tests sind entscheidend für die Risikostratifizierung und Therapieplanung. Der IGHV-Status (mutiert) und ohne Mutation del17p wurde signifikant mit einem besseren Gesamtüberleben (HR: 2.43, 95% CI: 1.97 - 2.99; p < .0001) und progressionsfreien Überleben (HR: 3.22, 95% CI: 2.80 - 3.72; p < .0001) verbunden. Patient*innen mit unmutiertem IGHV und/oder TP53-Mutationen haben in der Regel eine schlechtere Prognose, was eine intensivere Überwachung und möglicherweise aggressivere Therapien erfordert. Zudem belegen weitere wissenschaftliche Arbeiten auch ein kürzeres Therapieansprechen unter konventionellen Immunchemotherapien wie auch zielgerichteten Behandlungskonzepten (siehe hierzu Kapitel 3.5.6.3, 3.5.6.4).
3.5.2 Klinische Parameter
3.5.2.1 Anamnese und körperliche Untersuchung
Im Rahmen der umfassenden Anamneseerhebung sind neu hinzugetretene konstitutionelle Symptome (sogenannte B-Symptom sowie körperliche Abgeschlagenheit bei Alltagsverrichtungen) sowie Art und Häufigkeit von Infekten zu erheben. Die Auswahl der Therapie erfordert die Erhebung der Komorbidität des*r Patient*in (siehe Kapitel Komorbidität).
Die körperliche Untersuchung ist wie unter Kapitel Anamnese und körperliche Untersuchung beschrieben zu aktualisieren.
3.5.2.2 Stadieneinteilung
Es soll eine Bestimmung des aktuellen klinischen Stadiums nach Binet erfolgen.
3.5.2.3 ECOG Performance Score
Der Allgemeinzustand des*r Patient*in soll mit Hilfe des ECOG-Scores objektiviert werden (Tabelle 4) [40].
Tabelle 10: Allgemeinzustandsabschätzung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
| Kategorie | Beschreibung |
| 0 | Vollständig aktiv. Fähig, alle Tätigkeiten wie vor Erkrankungsbeginn ohne Einschränkungen auszuüben. |
| 1 | Bei anstrengenden körperlichen Tätigkeiten eingeschränkt. Nicht-hospitalisiert und fähig leichte oder sitzende Arbeiten zu verrichten (z.B. leichte Hausarbeiten, Bürotätigkeiten). |
| 2 | Nicht-hospitalisiert und zur vollständigen Selbstversorgung fähig, jedoch unfähig, jegliche Arbeiten zu verrichten. Mehr als 50% der Wachzeit aktiv. |
| 3 | Nur eingeschränkt zur Selbstversorgung in der Lage. Mehr als 50% der Wachzeit sitzend oder liegend. |
| 4 | Vollständig eingeschränkt. Unfähig zur Selbstversorgung. Vollständig an Stuhl oder Bett gebunden. |
| 5 | Tod |
3.5.2.4 Komorbidität
Neben der Leber- und Nierenfunktion müssen bei einer Therapieentscheidung eventuelle Komorbiditäten und die Medikation des*r Patient*in aufgrund möglicher Neben- und Wechselwirkungen berücksichtigt werden. So ist insbesondere die Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren für die Therapiewahl von Kinase- und BCL2-Inhibitoren zu erfassen, da hier Interaktionen beschrieben sind.
3.5.2.5 Labordiagnostik
3.5.2.5.1 Blutbilduntersuchung
Die Durchführung einer Blutbildbestimmung und eines mikroskopischen Differentialblutbildes als Ausgangsbefund ist obligat. Das Differentialblutbild kann außerdem Hinweise auf eine etwaige Transformation der CLL in eine höhermaligne Erkrankung liefern (z. B. bei Vorliegen eines erhöhten Anteils an Prolymphozyten). Die Retikulozyten sind maschinell oder mikroskopisch zur Bestimmung der Knochenmarksreserve zu bestimmen.
3.5.2.5.2 Immunphänotypisierung
Eine erneute durchflusszytometrische Immunphänotypisierung des peripheren Blutes kann in Zweifelsfällen den genauen Anteil von CLL-Zellen bestimmen.
3.5.2.5.3 Klinische Chemie, Schwangerschaftstest
Vor Therapieeinleitung soll die Organfunktion der Patient*innen und Komplikationen der Erkrankung erfasst werden. Dies erfolgt mittels Bestimmung von Kreatinin, Gamma-Glutamyltransferase (gGT), Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Bilirubin, Harnsäure, Haptoglobin und Laktatdehydrogenase (LDH).
Bei häufigen Infekten ist die Bestimmung der Immunglobuline sinnvoll, um bei Immunglobulinmangel ggf. substituieren zu können.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter soll die serologische Bestimmung des humanen Beta-Choriongonadotropins (ß-HCG) vor Therapiebeginn zum Ausschluss des Vorliegens einer Schwangerschaft durchgeführt werden.
3.5.2.5.4 Prognostisch relevante Serummarker
3.5.2.5.5 Virusserologie und direkter Antigennachweis
Vor Einleitung einer Therapie sollen überdies aktive und latente Infektionen mit HIV und chronischen viralen Hepatitiden (HBV, HCV) untersucht werden.
Bei jedem*r Patient*in soll vor Einleitung einer Therapie ein HIV-Test, eine Testung von HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, sowie anti-HCV durchgeführt werden. Bei Anti-HBc positiven Patient*innen soll die HBV-DNA bestimmt werden, um den Aktivitätsgrad der Hepatitis zu bestimmen. Für Patient*innen, welche HBs-Ag- oder HBV-DNA positiv oder Anti-HBc positiv/HBs-Ag negativ sind, ist unter immunsuppressiver CLL-Therapie, insbesondere unter Verwendung eines CD20-Antikörpers (Rituximab, Obinutuzumab) für bis zu 12 Monate nach Beendigung der immunsuppressiven Therapie die Behandlung mit einem Nukleos(t)idanalogon erforderlich. Des Weiteren sollten bei diesen Patient*innen unter immunsuppressiver CLL-Therapie engmaschige Verlaufskontrollen (z. B. in ein- bis zweimonatlichen Abständen) der HBV-DNA und Leberwerte erfolgen, um eine Reaktivierung frühzeitig festzustellen.
Bei HIV-/HCV-Positivität ist das weitere diagnostische und therapeutische Management an einem spezialisierten Zentrum in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit Infektio- und/oder Gastroenterolog*innen anzustreben. Auch die Bestimmung der Immunität gegen Varizella-Viren (VZV) ist serologisch sinnvoll [41], da es unter der immunsuppressiven Wirkung der Behandlung zu Reaktivierung der Infektion kommen kann.
Vor Therapieeinleitung mit Medikamenten, welche mit einem erhöhten Risiko einer CMV-Reaktivierung verbunden sind (Idelalisib), soll der CMV-Status (CMV-IgM, CMV-IgG) erhoben werden. Während und unmittelbar nach der Therapie sowie bei klinischen Symptomen einer CMV-Reaktivierung/-Infektion soll ein weitergeführtes engmaschiges Monitoring der CMV-Virusreplikation (mittels quantitativer PCR) und gegebenenfalls Einleitung einer antiviralen Therapie erfolgen [14], [42].
3.5.3 Organfunktionsdiagnostik
Für eine Therapieentscheidung und zur Vermeidung von Toxizitäten muss die Funktionsfähigkeit von Leber und Niere, welche für die Verstoffwechselung und Elimination verabreichter Medikamente wesentlich sind, berücksichtigt werden.
Als Surrogat-Parameter für die Nierenfunktion soll das Serum-Kreatinin im peripheren Blut bestimmt werden, woraus eine Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) mithilfe der Kreatinin-Clearance, vorzugsweise mit der Formel nach Cockrauft-Gault, erfolgen kann [43]. Bei älteren Patient*innen oder nur geringer Muskelmasse kann gegebenenfalls auch eine direkte Messung mittels 24-Stunden-Sammelurin notwendig sein.
Die Leberfunktion soll mittels Untersuchung der Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Gamma-Glutamyltransferase (g-GT) und Gesamtbilirubin im Serum/Plasma überprüft werden. Für die meisten, bei der CLL gebräuchlichen Substanzen besteht bei Abweichungen dieser Parameter bis zum zweifachen der oberen Norm keine Anwendungsbeschränkung.
Vor Einleitung einer Therapie mit Brutontyrosinkinaseinhibitoren ist die Durchführung eines Ruhe-EKGs zum Ausschluss vorbestehenden Vorhofflimmerns obligat.
Bei klinischen Symptomen oder bei vorangegangenen oder geplanten anthrazyklinhaltigen Therapien ist eine Evaluation der kardialen Funktion mittels Ruhe-EKG und transthorakaler Echokardiografie erforderlich. Ein Lungenfunktionstest kann bei entsprechender Anmnese zur Objektivierung der Organfunktion durchgeführt werden, insbesondere in Hinblick auf das Risiko bei Pneumonien.
3.5.4 Bildgebung
Bildgebende Untersuchungen vor und nach einer Therapie der CLL können die Beurteilung der Ausbreitung der Erkrankung und des späteren Therapieansprechens im Vergleich zur alleinigen klinischen Untersuchung erleichtern.
3.5.4.1 Sonographie
Die Sonographie stellt eine einfach verfügbare und strahlenfreie Methode zur Bestimmung von Anzahl und Größe vergrößerter Lymphknoten und zur Ausmessung von Leber- und Milz dar. Sie soll vor jeder neuen Therapielinie durchgeführt werden.
3.5.4.2 Konventionelle Radiographie und Schnittbildgebung
Bei Verdacht auf klinisch relevante CLL-Manifestationen, die aufgrund ihrer Lokalisation oder der Konstitution des*r Patient*in der klinischen Untersuchung nicht zugänglich sind (z. B. eine mediastinale oder abdominelle Lymphadenopathie), kann eine ergänzende bildgebende Diagnostik mittels Röntgen-Thorax oder einer computer- oder magnetresonanztomographischen Bildgebung erfolgen.
3.5.4.3 Positronenemissionstomographie (PET)
Die FDG PET-Untersuchung ist zur Therapieeinleitung nicht erforderlich, spielt aber bei Verdacht auf Richter-Transformation eine wichtige Rolle (siehe Kapitel Richter-Transformation) [44], [45].
3.5.5 Zytologie des Knochenmarks sowie Histopathologie von Knochenmark und Lymphatischem Gewebe
Eine histopathologische und zytologische Untersuchung des Knochenmarks ist in der Regel nicht indiziert und der Abklärung unplausibler Zytopenien unter dem Verdacht auf Zweitneoplasien vorbehalten. Bei Verdacht auf eine Richter-Transformation ist eine gezielte histopathologische Diagnosesicherung anzustreben, wobei eine Gewebeentnahme aus dem Bereich der höchsten FDG-Avidität erfolgt.
3.5.6 Prognostische und prädiktive Untersuchungen Zytogenetik
3.5.6.1 Chromosomenbandenanalyse (Karyotypisierung)
Die Chromosomenbandenanalyse von CLL-Zellen des peripheren Blutes ist kein Standardverfahren bei der Therapieeinleitung, kann aber zur Prognoseeinschätzung beitragen.
Es konnte gezeigt werden, dass das Vorliegen von Translokationen und insbesondere von mehrfachen Aberrationen im Sinne eines komplexen Karyotyps per se mit einer ungünstigen Prognose der CLL vergesellschaftet ist [46], [47], [48].
Bei mindestens drei chromosomalen Aberrationen wird der Karyotyp als komplex eingestuft, ab 5 Aberrationen als hochkomplex. Für den hochkomplexen Karyotyp ist ein kürzeres Gesamtüberleben sowie ein kürzeres progressionfreies Überleben nach Chemotherapie belegt [49], [50], [51], [52]. Eingeschränkt trifft das auch auf den komplexen Karyotyp zu (≥3 Aberrationen). Für zeitlich begrenzte oder dauerhafte Therapie mit BTK-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren [53] ist die Datenlage für eine abschließende Beurteilung noch unzureichend [51], [52], [54], [55].
3.5.6.2 DNA-Mikroarrayanalyse
Die Bestimmung der Komplexität kann grundsätzlich auch mittels DNA-Mikroarrayanalyse erfolgen, jedoch werden balancierte Chromosomenveränderungen nicht erfasst. Da balancierte Chromosomenveränderungen (Inversion, Translokation) mittels Bänderungsanalyse sicherer erkannt werden und eine größere Anzahl publizierter Arbeiten unter Verwendung dieser Methode vorliegt, besteht keine Indikation zur Durchführung der DNA-Mikroarrayanalyse in der Routinediagnostik der CLL [56].
3.5.6.3 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
Mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridierung (FISH) soll bei jedem*r Patient*in vor Therapieeinleitung das Vorliegen einer Deletion des kurzen Arms von Chromosom 17 (del(17p)) untersucht werden. Die FISH Untersuchung kann an peripherem Blut oder Knochenmarkaspirat durchgeführt werden.
Del(17p) ist ein prognostischer Faktor unter zeitlich begrenzter Therapie und mit einer kürzeren therapiefreien Zeit, kürzerem progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben assoziiert [57], [13], [58], [59], [60].
Eine Wiederholung vor jeder neuen Therapielinie ist notwendig, da Patient*innen im Krankheitsverlauf durch klonale Evolution eine del(17p) erwerben können.
Auch die Deletion des langen Arms von Chromosom 11 (del(11q)) ist ein negativer prognostischer Faktor. Die Datengrundlage stammt allerdings aus der Behandlung mit Chemotherapie, während Untersuchungen mit BTK-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren keinen gesicherten prognostischen Effekt gezeigt haben [61], [62].
In ähnlicher Weise ist die prognostische Bedeutung von der Deletionen in 13q und 6q sowie der Trisomie 12 für Patient*innen nach Chemo- und Immunchemotherapie belegt. Nach moderner BTK-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren basierter Therapie ließ sich dieser Effekt jedoch nicht demonstrieren, so dass anhand dieser Parameter aktuell keine gesicherten prognostischen Aussagen gemacht werden können [63].
3.5.6.4 Molekulargenetik
3.5.6.4.1 Gezielte Mutationsanalysen
Bei über 90% der CLL-Patient*innen liegen eine oder mehrere Treibermutationen vor, die allerdings für die Erkrankung nicht pathognomonisch sind [64].
Die Diagnostik umfasst neben einzelnen Genregionen oder Fusionstranskripten, welche mittels spezifischer Primer selektiert und anschließend unter Verwendung einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Kettenabbruchmethode nach Sanger amplifiziert und ausgelesen werden, auch die parallelisierte Untersuchung vieler Gene mittels next generation sequencing (NGS) [65].
Zu den mutierten Genen mit der höchsten Inzidenz gehören bei der CLL SF3B1, NOTCH1, ATM und TP53, wobei ein prognostischer Wert unabhängig von anderen genetischen Risikofaktoren (IGHV-Mutationsstatus, chromosomale Aberrationen) nur für TP53 gesichert wurde [66], [59], [67], [63], [68]. Der prognostische Wert weiterer Gene (ATM, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, RPS15, NFKBIE, EGR2) ist für Patient*innen, die mit modernen BTK-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren basierten Therapien behandelt werden, nicht übereinstimmend geklärt. Für Mutationen in diesen Genen wurde in einer oder mehreren Arbeiten eine prognostische Bedeutung mittels univariater Analyse gezeigt [59], [63], [68], [69]. Allerdings ist der prognostische Wert häufig nicht unabhängig belegt und auf die prognostische Wirkung des unmutierten IGHV-Mutationsstatus oder zytogenetische Veränderungen zurückzuführen [70]. Zudem ist die Inzidenz niedrig und der Risikoanstieg gegenüber Patient*innen ohne das Risikomerkmal häufig gering.
Eine routinemäßige Mutationsdiagnostik ist aus diesem Grund auch weiterhin nur für TP53 empfohlen.
In einem Anteil von Patient*innen mit Refraktärität auf die dauerhafte Behandlung mit BTK- und BCL2-Inhibitoren sind Resistenzmutationen in den Genen BTK, PLCG2, BCL2 und weiteren Genen nachgewiesen worden [71]; [72]; [73]. Diese Mutationen verhindern die Bindung der Inhibitoren an das Zielprotein, machen das Zielprotein weniger empfindlich für den Inhibitor oder umgehen die Inhibition z.B. durch Aktivierung des Signalweges unterhalb des Zielproteins. Da bei zeitlich begrenzten Kombinationstherapien das Auftreten von Resistenzmutationen nicht beobachtet wurde, ist eine regelhafte Untersuchung vor Einleitung neuer Behandlungslinien nicht erforderlich. Eine Untersuchung auf Resistenzmutationen bei Refraktärität auf eine dauerhafte Therapie ist in der Routineversorgung kann in Einzelfällen helfen, die Erfolgsaussichten z.B. bei einer Umstellung von einem kovalenten auf einen non-kovalenten BTK-Inhibitor abzuschätzen. Hierbei muss allerdings beachtet werden, dass für diese Fragestellung bisher nur sehr wenige Patient*innen untersucht wurden und dass das Zusammenspiel von resistenzvermittelnden Mutationen in verschiedenen Proteinen eines Signaltransduktionsweges, die Bedeutung der Klongröße und die klinische Signifikanz aktuell noch Gegenstand intensiver klinischer Forschung sind.
3.5.6.4.2 Mutationen der variablen Region der Immunglobulinschwerketten
Auch der genetische Mutationsstatus der variablen Regionen der Immunglobulinschwerketten (IGHV) hat prognostische, jedoch keine diagnostische Aussagekraft [74], [75], [62], [76], [77]. Bei Diagnosestellung weisen etwa 50% der Patient*innen einen mutierten IGHV-Status auf, haben also im Vergleich zur Keimbahn in mindestens 2% der IGHV-Sequenz somatische Mutationen, während Patient*innen mit weniger Mutationen per definitionem einen unmutierten IGHV-Status haben. Da der IGHV-Mutationsstatus zu den stärksten prognostischen Faktoren gehört, soll die Bestimmung bei Therapieeinleitung erfolgen, sofern dies nicht schon bei Diagnosestellung erfolgt ist.
Sofern eine individuelle Prognoseabschätzung z. B. mittels eines Prognosescores erfolgen soll, kann die Erhebung des somatischen IGHV- und TP53-Aberrations- und Mutationsstatus gemäß aktueller Empfehlungen der European Research Initiative on CLL (ERIC) durchgeführt werden (siehe Kapitel IGHV und TP53-Diagnostik). Der IGHV-Mutationsstatus ist als stabiler Parameter im Krankheitsverlauf der CLL zu bewerten. Eine einmalige Analyse zur Kategorisierung IGHV-mutiert bzw. –unmutiert ist daher ausreichend.
3.5.6.4.3 B-Zell Rezeptor Stereotypie
Trotz Nutzung unterschiedlicher VDJ-Rearrangements können B-Zell Rezeptoren eine homologe VH CDR3 Region aufweisen und somit stereotyp sein. Für ca. 30% der CLL-Patient*innen kann ein solcher stereotyper BCR identifiziert und einem Subset zugewiesen werden. Dabei ist insbesondere subset #2, welches bei ca. 3% der Patient*innen identifiziert wird, mit einem kürzeren PFS unter Chemoimmuntherapie assoziiert. Als Prognosefaktor für BTK-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren ist subset #2 noch nicht ausreichend untersucht [78], [79].
3.5.6.5 Prognosescores
Prognosescores gewichten prognostische Parameter, um eine bessere Vorhersagekraft zu erreichen. Unter den Prognosescores ist der CLL-IPI am besten evaluiert. Im Vergleich zur Erstpublikation hat sich die Prognose für alle Gruppen von Patient*innen durch die Einführung neuer, zielgerichteter Substanzen deutlich gebessert, so dass die Aussagen des Scores auf das Gesamtüberleben nur noch eingeschränkt gelten [26]. Der Score ist für diese Therapie nur unzureichend extern geprüft worden, was bei Gesprächen mit den Patient*innen unbedingt erwähnt werden muss.
Eine höhere Score zeigt eine schlechtere Prognose an.
3.5.6.6 MRD-Diagnostik
Neben allgemeinen klinischen, bildgebenden und hämatologischen Parametern kann das Therapieansprechen bei der CLL im submikroskopischen Bereich immunphänotypisch oder molekulargenetisch durch Messung der minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) mit mindestens 1000fach höherer Sensitivität bestimmt werden. Zum Einsatz kommen hierfür immunphänotypische und molekulargenetische Methoden.
Grundsätzlich handelt es sich bei der MRD-Diagnostik um eine Verlaufsuntersuchung während oder nach Therapie, deren Einzelheiten daher in Kapitel Verlaufsdiagnostik nach Behandlungsbeginn dargestellt werden.
3.6 Verlaufsdiagnostik nach Behandlungsbeginn
Während der Behandlung sollen in regelmäßigen Abständen Untersuchungen zur frühzeitigen Erkennung von Therapienebenwirkungen und zur Evaluation des Behandlungserfolges erfolgen. Frequenz und Art der Untersuchungen hängen vom individuellen Patientenrisiko und der gewählten Therapie ab.
- Konsens
- Starker Konsens
Nach Abschluss der Behandlung mit zeitlich begrenzten Therapien soll eine Überprüfung des Behandlungserfolges und der Toxizitätsüberwachung mit folgenden Untersuchungen erfolgen:
- Anamnese
- Körperlicher Untersuchung mit vollständiger Erhebung des peripheren Lymphknotenstatus, Leber- und Milzvergrößerung
- Abdomensonographie
- Maschinelles Blutbild (mindestens Hämoglobin, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl)
- Mikroskopisches Differentialblutbild
- Klinische Chemie zur Erfassung von Nierenfunktion, Leberfunktion, Elektrolythaushalt, Immunglobulinstatus
- Bestimmung des klinischen Stadiums
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Nach Abschluss der Behandlung soll eine Überprüfung des Behandlungserfolges (Staging) mit folgenden Untersuchungen erfolgen: Anamnese, körperlicher Untersuchung mit vollständiger Erhebung des peripheren Lymphknotenstatus, Leber- und Milzgrößenabschätzung maschinelles Blutbild (mindestens Hämoglobin, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl), mikroskopisches Differentialblutbild, klinische Chemie zur Erfassung von Nierenfunktion, Leberfunktion, Elektrolythaushalt, Immunglobulinstatus, Bestimmung des klinischen Stadiums.Nach Abschluss der Behandlung mit zeitlich begrenzten Therapien kann zur Überprüfung des Behandlungserfolges (Staging) ein CT oder MRT zur Anwendung kommen.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Nach Abschluss der Behandlung kann zur Überprüfung des Behandlungserfolges (Staging) eine Röntgenuntersuchung des Thorax, CT oder MRT zur Anwendung kommen.Nach Abschluss der Behandlung mit zeitlich begrenzten Therapien kann bei Erreichen einer mindestens partiellen Remission eine Untersuchung zum Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Nach Abschluss der Behandlung kann bei Erreichen einer partiellen oder kompletten klinischen Remission eine durchflusszytometrische Untersuchung zum Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) angeboten werden.3.6.1 Indikationsstellung
Die Verlaufsdiagnostik nach Behandlungsbeginn zielt einerseits darauf ab Behandlungskomplikationen (z. B. Tumorlyse-Syndrom, Zytopenien und Organtoxizitäten) frühzeitig zu erkennen und andererseits das Therapieansprechen zu kontrollieren. Die Indikationsstellung, Häufigkeit und Umfang der durchzuführenden Untersuchungen richten sich daher nach der Art der Therapie und nach dem individuellen Patientenrisiko (modifiziert durch den erreichten Remissionsstatus, das Vorliegen individueller Risikofaktoren, Symptome oder Begleiterkrankungen, siehe auch Kapitel Zeitplan und Umfang der Nachsorge). Sie können individuell angepasst werden.
3.6.2 Labordiagnostik
3.6.2.1 Blutbilduntersuchung
Während einer tumorspezifischen Behandlung der CLL sollen regelmäßig Blutbildkontrollen erfolgen, wobei sich die Untersuchungsintervalle nach dem individuellen Patientenrisiko und der gewählten Therapie richten. Im Allgemeinen sind ein- bis vierwöchige Abstände ausreichend.
Zur Remissionsbeurteilung nach erfolgter Therapie ist die Bestimmung eines Blutbildes (mindestens Leukozyten, Hämoglobin, Thrombozyten) und die Differenzierung der Leukozyten erforderlich.
Nach abgeschlossener Behandlung richten sich die Untersuchungsintervalle nach dem Ausgangsbefund nach letzter Therapiegabe und Therapieansprechen. Bei Erreichen einer hämatologischen Vollremission und vollständiger hämatopoietischer Rekonstitution sind 3- bis 6-monatige Untersuchungen ausreichend.
3.6.2.2 Klinische Chemie, Immun- und Virusserologie
Klinisch-chemische Verlaufsuntersuchungen sollen nach individueller Patientensituation und je nach gewählter Therapie zur Anwendung kommen. Informative Analysen entsprechen den in der Initialdiagnostik (siehe Kapitel Diagnosesicherung der CLL) genannten Parametern.
Für Verlaufsuntersuchungen der prognostischen Serummarker Thymidinkinase und Beta-2-Mikroglobulin besteht keine Indikation.
Bei Nachweis einer nicht ausgeheilten Hepatitis B sollten unter immunsuppressiver CLL-Therapie und für mindestens weitere 12 Monate nach Therapieende engmaschige Verlaufskontrollen (z. B. in ein- bis zweimonatlichen Abständen) der HBV-DNA und der Leberwerte erfolgen. Ebenso kann nach Verabreichung einer Therapie, welche mit einem erhöhten Risiko einer CMV-Reaktivierung (z. B. Idelalisib) einhergeht, ein weitergeführtes engmaschiges Monitoring der CMV-Serologie bzw. -Replikation erforderlich sein.
3.6.3 MRD-Diagnostik
Wenn ein gutes Therapieansprechen (komplette oder partielle Remission) erzielt wurde, kann das Therapieansprechen bei der CLL im submikroskopischen Bereich immunphänotypisch oder molekulargenetisch mittels Quantifizierung der „minimal residual disease“ (MRD) bestimmt werden. Zum Einsatz kommen hierfür immunphänotypische und molekulargenetische Methoden.
Untersuchungen haben für verschiedene Patientengruppen belegt, dass die erzielte Remissionstiefe bzw. minimale Resterkrankung (MRD) nach zeitlich begrenzter Therapie einer der stärksten Prognosefaktoren für das progressionsfreie und Gesamtüberleben der Patient*innen ist. Patient*innen mit einem MRD-Niveau von < 10-4 (0,01%), auch bekannt als undetectable MRD, uMRD)), wiesen eine günstigere Prognose auf als Patient*innen mit einem MRD-Niveau zwischen 10-2 und 10-4, während die Prognose für Patient*innen mit einem MRD-Niveau von mehr als 10-2 am schlechtesten war [80], [81], [82], [83], [84], [85], [86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93], [94], [95], [96], [97]. Untersuchungen, die eine weitere Verbesserung der Aussagekraft von MRD mit einer Sensitivität 10-5 (im Vergleich zum bisherigen Standard 10-4) annehmen lassen [98], [99], bedürfen aktuell weiterer Bestätigungen. Die Befundung soll weiterhin auf dem von dem iwCLL etablierten Niveau von 10-4 erfolgen [13].
Die prognostische Aussagekraft von MRD bleibt in multivariaten Analysen auch in Kenntnis prätherapeutischer Risikofaktoren erhalten und trägt zur Prognoseabschätzung von Patient*innen bei, die eine komplette oder partielle klinische Remission erreicht haben [86]. In multivariaten Analysen war MRD sowohl für das Gesamtüberleben als auch für das Progressionsfreie Überleben prognostisch, wie auch eine rezente Metaanalyse der DCLLSG belegt [100].
Mehrere Studien konnten den Wert von MRD bei der Therapiesteuerung bei der CLL belegen, für die klinische Routine liegt hier allerdings aktuell noch keine entsprechende Zulassung vor [101], [102], [103], [104], [105], [106].
Die MRD-Untersuchung kann Patient*innen angeboten werden, um deren Prognose bezüglich des Progressionsfreien Überlebens weiter eingrenzen zu können, sofern die Patient*innen dies wünschen. Patient*innen mit mutiertem IGHV weisen eine langsamere Wiederanstiegsgeschwindigkeit des MRD-Niveaus als Patient*innen mit unmutiertem IGHV auf, so dass dieser Parameter bei der Abschätzung der progressionsfreien Zeit mitberücksichtigt werden sollte.
Zusammengefasst kann die MRD-Analyse nach zeitlich begrenzten Therapien in speziellen Situationen hilfreich sein, um ein frühzeitiges Rezidiv vorherzusagen, die Nachsorgeintensität anzupassen und rechtzeitig mögliche Behandlungsoptionen zu evaluieren (z. B. Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation mit konsekutiver Gabe von Donorlymphozyten). Die Methode ist noch kein Standardverfahren in der Routineversorgung.
Der Wert von MRD-Bestimmungen bei Patient*innen unter zeitlich unbegrenzter Therapie ist aktuell nicht belegt [97]. In dieser Situation sollten keine MRD-Bestimmungen durchgeführt werden.
3.6.3.1 Durchflusszytometrie
Die durchflusszytometrische MRD-Bestimmung aus peripherem Blut bietet sich als gängiges Verfahren zur MRD-Bestimmung an.
Methodisch sollte sich das Verfahren an dem Harmonisierungsprozess der European Research Initiative on CLL (ERIC) orientieren, womit Sensitivitäten von mindestens 1:10.000 (10-4) erreicht werden [107]. Idealerweise wurde der patientenspezifische Immunphänotyp vor Therapiebeginn bestimmt.
3.6.3.2 Molekulargenetik
Die molekulargenetische MRD-Diagnostik ist der Immunphänotypisierung bezüglich der erreichten Sensitivität mindestens gleichwertig, jedoch methodisch aufwendiger. Ihr Einsatz wird daher in der Regel auf klinische Studien beschränkt.
Sie erfolgt in der Regel mit allel-spezifischen Oligonukleotiden (ASO-PCR) für die Immunglobulin-Schwerkette (IGH) oder auf Basis des next generation sequencing [98], [99] rearrangierter Immunglobulin-Gene. Zur technischen Durchführung der ASO-PCR stehen allgemein akzeptierte Empfehlungen zur Verfügung [108], [109], während NGS basierte Verfahren aktuell weniger gut standardisiert sind. Das NGS-Verfahren besitzt allgemein eine höhere Sensitivität als die Immunphänotypisierung. Zur Verlaufsuntersuchung ist das Verfahren jedoch nur geeignet, wenn das patienten-spezifische IGH-Rearrangement vor Beginn der Therapie aus Blut oder Knochenmark bestimmt wurde.
3.6.4 Zytogenetik
Zytogenetische Techniken (Karyotypisierung/Chromosomenbandenanalyse, FISH) eignen sich wegen ihrer geringen Sensitivität nicht, um die Remissionstiefe bei CLL-Patient*innen zu bestimmen.
3.6.5 Bildgebung
Während der Behandlung sollen in regelmäßigen Abständen (üblicherweise alle 3 Monate) Staging-Untersuchungen zur Beurteilung des Therapieerfolgs stattfinden. Abgesehen von den Zeitpunkten vor Therapieeinleitung und nach Beendigung der Therapie erfolgt dies mittels klinischer Untersuchung und gegebenenfalls Sonografie. Eine bildgebende Diagnostik mit CT oder MRT kann vor Therapiebeginn und nach Therapieende erfolgen und ist bei besonderen klinischen Fragestellungen notwendig, beispielsweise zur Beurteilung des Ansprechens abdomineller oder mediastinaler Lymphknoten. Um eine bessere Vergleichbarkeit der Befunde zu gewährleisten, sollte die Untersuchungsmodalität (Sonographie, CT oder MRT) vor und nach Therapie nach Möglichkeit nicht gewechselt werden.
3.6.6 Histologie und Zytologie
Eine histopathologische Untersuchung des Knochenmarks oder von lymphatischem Gewebe ist in der Regel nicht indiziert.
3.7 Psychoonkologische Diagnostik
Ein psychoonkologisches Screening sollte in angemessenen Abständen, wenn klinisch indiziert oder bei Veränderung des Erkrankungsstatus eines*einer Patient*in (z. B. Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung) wiederholt im Krankheitsverlauf durchgeführt werden (siehe auch die S3-Leitlinie Psychoonkologie).
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Erstdiagnose der CLL soll ein Screening auf psychische Belastungen anhand geeigneter psychometrischer Instrumente mit validen Schwellenwerten erfolgen.3.7.1 Grundlagen der Psychoonkologischen Diagnostik
Grundlage der psychoonkologischen Versorgung ist der neue internationale Qualitätsstandard der Onkologie, der die vollständige Integration des psychosozialen Bereiches in die Krebstherapie vorsieht [110]. Evidenzbasierte Leitlinien dienen der Umsetzung dieses neuen Standards in der psychoonkologischen Versorgung [111]. Die psychoonkologische Versorgungspraxis wird auf Basis leitliniengestützter psychoonkologischer Versorgungsprogramme erbracht, in denen die Maßnahmen der psychoonkologischen Diagnostik, Indikation, Intervention und Evaluation dargelegt sind. Die psychoonkologischen Versorgungsmaßnahmen der Diagnostik und Indikation bestehen aus einem strukturierten Prozess des Screenings psychosozialer Probleme und Bedürfnisse von Krebspatient*innen sowie klinisch relevanter psychischer Belastungen und der Einleitung gestufter psychoonkologische Interventionen. Die Darlegung des psychoonkologischen Versorgungsprogramms erfolgt in Form eines in die biomedizinische Krebstherapie integrierten psychoonkologischen Behandlungspfades [112], [113]. Grundsätzlich richten sich die Empfehlungen zur psychoonkologischen Diagnostik nach der S3-Leitlinie Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten, erstellt unter Federführung der Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft [111].
3.7.2 Psychoonkologisches Screening
Das psychoonkologische Screening dient primär der vertieften Abklärung der psychosozialen Problem- und Bedürfnislage sowie der psychischen Belastungen von Krebspatient*innen mit moderater bis hoher Belastung (RG II bzw. RG III). Hierzu werden Instrumente und Verfahren eingesetzt, deren Gütekriterien und Praktikabilität gesichert sind. Das psychoonkologische Screening erfolgt beispielsweise anhand des Distress Thermometers bestehend aus einer 1-Item-Skala und einer Checkliste, welche körperliche, emotionale, soziale und spirituelle Probleme und Bedürfnisse erfasst [114], [115]). Besteht eine Problem- oder Bedürfnislage, so sind insbesondere vor Beginn einer Behandlung durch die/den behandelnde/n Ärzt*in psychosoziale Versorgungsmaßnahmen durch speziell geschultes Fachpersonal anzubieten. Zur Erfassung klinisch relevanter psychischer Belastungen werden psychometrische Verfahren empfohlen, die ein gesichertes Screening auf Angst und Depression erlauben [116].
Zum Screening behandlungsrelevanter psychosozialer Probleme und klinisch relevanter psychischer Belastungen wird die Angabe von Schwellenwerten als erforderlich angesehen, die eine Indikation zur weitergehenden psychoonkologischen Versorgung erlauben.
3.8 Tabellarische Übersicht zu Untersuchungsmethoden und –indikationen zur Initial- und Verlaufsdiagnostik einer CLL
Tabelle 11: Untersuchungsmethoden und -indikationen zur Initial- und Verlaufsdiagnostik einer CLL
|
|
Erstdiagnose |
Verlauf |
vor Therapie |
Während/ nach Therapie |
|
Klinische Parameter |
||||
|
Anamnese |
X |
(X) |
X |
X |
|
Körperliche Untersuchung |
X |
(X) |
X |
X |
|
Stadienbestimmung |
X |
(X) |
X |
X |
|
Komorbiditätsbestimmung |
|
X |
|
|
|
Psychoonkologische Diagnostik |
(X)° |
|
|
|
|
Labordiagnostik (peripheres Blut) |
||||
|
Maschinelles Blutbild inkl. Retikulozyten |
X |
(X) |
X |
X |
|
Mikroskopisches Differentialblutbild |
X |
(X) |
X |
X§ |
|
Immunphänotypisierung |
X |
((X))* |
|
|
|
Klinische Chemie |
(X) |
((X)) |
X |
X/((X)) |
|
Virusserologie bzw. -Monitoring (HBV, HCV, HEV, HIV) |
|
|
X§§ |
X## |
|
FISH del(17)(p13) und TP53-Mutationsstaus |
((X)) |
|
X |
|
|
FISH del(11)(q22.3), del(13)(q14), del(6)(q21q23), +12 und Mutationsdiagnostik für SF3B1, NOTCH1, ATM, BIRC3 |
|
|
((X)) |
|
|
Serummarker (ß2MG) |
((X)) |
|
(X) |
|
|
IGHV-Mutationsstatus |
((X))+ |
X+ |
|
|
|
BCR Subset #2 |
|
|
((X)) |
|
|
Direkter Antiglobulintest (Combs-Test) |
((X)) |
|
((X)) |
((X)) |
|
Chromosomenbandanalyse (Karyotypisierung) |
|
|
(X) |
|
|
MRD-Diagnostik (Zytometrie, Durchflusszytometrie oder Molekulargenetik) |
((X)) |
((X))# |
||
|
Histologie und Zytologie |
||||
|
Lymphknotenhistologie* |
((X))* |
|
((X))* |
((X))* |
|
Knochenmarkshistologie und -zytologie * |
((X))* |
|
((X))* |
((X))* |
|
Bildgebung |
||||
|
Sonographie |
(X) |
((X)) |
X |
X |
|
CT oder MRT |
((X)) |
((X)) |
((X)) |
((X)) |
|
FDG PET/ CT ** |
((X))** |
((X))** |
((X))** |
((X))** |
|
X: soll; (X): sollte; ((X)): kann; °:beim ärztlichen Diagnose-/Aufklärungsgespräch nach gesicherter Diagnose der CLL sowie bei Veränderung des Erkrankungsstatus; *: zur Differentialdiagnostik und/oder Nachweis einer hochmalignen Transformation; **: Ausschließlich bei Verdacht auf Richter-Syndrom zur Identifizierung einer FDG-anreichernden Läsion mit hoher Stoffwechselaktivität für gezielte Biopsieentnahme; §: maschinelle Differenzierung ausreichend; §§: CMV-Serologie vor Therapie nur bei erhöhtem Reaktivierungsrisiko unter immunsuppressiver Therapie, z. B. mit Idelalisib. #: nur sinnvoll nach Erzielen einer mindestens partiellen Remission; ##: bei erhöhtem Risiko oder Vorliegen einer reaktivierten Viruserkrankung, z. B. durch CMV, HBV. +: eine einmalige Bestimmung des IGHV-Mutationsstatus ist im Krankheitsverlauf ausreichend. |
||||
X: soll; (X): sollte; ((X)): kann; °:beim ärztlichen Diagnose-/Aufklärungsgespräch nach gesicherter Diagnose der CLL sowie bei Veränderung des Erkrankungsstatus; *: zur Differentialdiagnostik und/oder Nachweis einer hochmalignen Transformation; **: Ausschließlich bei Verdacht auf Richter-Syndrom zur Identifizierung einer FDG-anreichernden Läsion mit hoher Stoffwechselaktivität für gezielte Biopsieentnahme; §: maschinelle Differenzierung ausreichend; §§: CMV-Serologie vor Therapie nur bei erhöhtem Reaktivierungsrisiko unter immunsuppressiver Therapie, z. B. mit Idelalisib. #: nur sinnvoll nach Erzielen einer mindestens partiellen Remission; ##: bei erhöhtem Risiko oder Vorliegen einer reaktivierten Viruserkrankung, z. B. durch CMV, HBV. +: eine einmalige Bestimmung des IGHV-Mutationsstatus ist im Krankheitsverlauf ausreichend.
Evidenztabellen
Parikh et al. 2016
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Studien | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Ergebnisse | Methodische Bemerkungen | Literaturbelege/ eingeschlossene Publikationen |
|
Parikh 2016 SR/MA |
Studies on the prognostic value of
Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
|
Prognostic factors: - Molecular genetic diagnostics: IGHV status - Cytogenetic diagnostics: FISH for detection of del17p status |
OS PFS
|
31 observational studies on prognostic value with 20.160 CLL patients included
Descriptive statistics:
Results: IGHV mutation status: OS (13 studies, n = 12.958): HR: 2.43 (95% CI: 1.97 - 2.99; p < .0001)- in favour of mutated (vs. unmutated) IGHV status
PFS (15 studies, n = 10.522): HR: 3.22 (95% CI: 2.80 - 3.72; p < .0001)- in favour of mutated (vs. unmutated) IGHV status
FISH del17p: OS (11 studies, n = 7.045): HR: 2.98 (95% CI: 2.13 - 4.19; p < .0001)- in favour of "without del17p" detected by FISH (vs. "with del17p" detected by FISH)
PFS (7 studies, n = 5.505): HR: 2.09 (95% CI: 1.59 - 2.75; p < .0001)- in favour of "without del17p" detected by FISH (vs. "with del17p" detected by FISH) |
Methodological quality of studies: not reported
Overall confidence in results of SR (AMSTAR-2): low (no assessment of RoB, no assessment of publication bias, no protocol available) |
Damle 1999 Hamblin 1999 Döhner 2000 Rassenti 2004 Gattei 2008 Morabito 2009 Cahill 2012 González-Gascón 2014 Oliveira 2015 Kröber 2002 Oscier 2002 Pflug 2014 Silvina 2011 Wierda 2011 Lionetti 2014 Baliakas 2009 Delgado 2009 Haferlach 2010 Shanafelt 2010 Kaderi 2011 Ouillette 2011 Pepper 2012 Bulian 2012 Lech-Maranda 2013 Mansouri 2013 Perbellini 2014 Rossi 2013 Baumann 2014 Gentile 2014 Houldsworth 2014 Jeromin 2014 |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (molekulargenetische Diagnostik: IGHV Mutationsstatus)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 SR/MA | Overall Survival | / | -1 (Heterogeneity, I2= 50%, was not explained by differing inclusion criteria) | / | / | / |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
| High | 1 SR/MA | Progression-free Survival | / | / | / | / | / |
⊕⊕⊕⊕ High |
/
Bewertung der Evidenz nach GRADE (zytogenetische Diagnostik: FISH zur Bestimmung der del17p)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 SR/MA | Overall Survival | / | -1 (Heterogeneity, I2= 56%, was not explained by differing inclusion criteria) | / | / | / |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
| High | 1 SR/MA | Progression-free Survival | / | / | / | / | / |
⊕⊕⊕⊕ High |
/
CLL-IPI (2016)
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Studien | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Ergebnisse | Methodische Bemerkungen | Literaturbelege/ eingeschlossene Publikationen |
|
International CLL-IPI working group 2016 MA of individual patient data |
prospective, clinical phase 2 and 3 trials:
Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
|
CLL-IPI Prognostic index validation: A: training dataset (n=1214) B: internal-validation dataset (n=585) C: external-validation datasets
|
OS |
dataset from 8 phase-3 studies with 3472 eligible patients included in the full analysis dataset
Descriptive statistics:
Results: 5-year-OS (8 studies, n = 3053): Low (CLL-IPI risk score 0-1): A (n=341): 93.2% (95%-CI: 90.5 - 96.0) C1 (n=390): 96.6% (95%-CI: 94.5 – 98.8) C2 (n=242): 92.1% (95%-CI: 88.8 – 95.5) Intermediate (CLL-IPI risk score 2-3): A (n=474): 79.3% (95%-CI: 75.5 – 83.2) C1 (n=272): 92.0% (95%-CI: 88.3 – 95.7) C2 (n=104): 75.0% (95%-CI: 66.7 – 83.3) High (CLL-IPI risk score 4-6): A (n=337): 63.3% (95%-CI: 57.9 – 68.8) C1 (n=149): 68.5% (95%-CI: 60.0 – 77.2) C2 (n=56): 64.3% (95%-CI: 84.7 – 76.8) Very High (CLL-IPI risk score 7-10): A (n=62): 23.3% (95%-CI: 12.5 – 34.1) C1 (27): 21.2% (NE) C2 (n=14): 28.6% (95%-CI: 5.0 – 52.2)
|
Methodological quality of studies: not reported
Overall confidence in results of SR (AMSTAR-2): not applicable |
Leprêtre 2012 Bergmann (submitted) Eichhorst 2006 Eichhorst 2009 Hallek 2010 Robak 2010 Catovsky 2007 Flinn 2007 |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (molekulargenetische Diagnostik vor Therapieeinleitung: IGHV Mutationsstatus)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 SR/MA | Overall Survival | / | -1 (Heterogeneity, I2= 50%, was not explained by differing inclusion criteria) | -1 (indirect setting: SR includes studies involving only patients at initial diagnosis; studies involving patients starting treatment were excluded) | / | / |
⊕⊕⊝⊝ |
| High | 1 SR/MA | Progression-free Survival | / | / | -1 (indirect setting: SR includes studies involving only patients at initial diagnosis; studies involving patients starting treatment were excluded) | / | / |
⊕⊕⊕⊝ |
/
Bewertung der Evidenz nach GRADE (zytogenetische Diagnostik vor Therapieeinleitung: FISH zur Bestimmung der del17p)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 SR/MA | Overall Survival | / | -1 (Heterogeneity, I2= 50%, was not explained by differing inclusion criteria) | -1 (indirect setting: SR includes studies involving only patients at initial diagnosis; studies involving patients starting treatment were excluded) | / | / |
⊕⊕⊝⊝ |
| High | 1 SR/MA | Progression-free Survival | / | / | -1 (indirect setting: SR includes studies involving only patients at initial diagnosis; studies involving patients starting treatment were excluded) | / | / |
⊕⊕⊕⊝ |
/
Literaturhinweise
[13] Hallek, M, Cheson, BD, Catovsky, D, Caligaris-Cappio, F, Dighiero, G, Döhner, H, et.al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL., Blood, 2018. 131 (25): p. 2745-2760., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29540348/
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