4. Zeitpunkt und Wahl der Erstlinientherapie – Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Version 2.0 · Dezember 2024 · AWMF 018-032OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

Hauptautoren: Dr. Moritz Fürstenau, Dr. Christof Schneider

AG-Leitung: Prof. Dr. Barbara Eichhorst, Prof. Dr. Michael Hallek

Reviewende Autor*innen: Dr. Ulrike Holtkamp, Dr. Paula Cramer, PD. Dr. Valentin Goede, Prof. Dr. Georg Maschmeyer, Dr. Anja Niederste-Hollenberg

4.1 Indikationsstellung zur Therapie

4.1 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2024

Die Indikation zur Therapie besteht in Abhängigkeit der Symptomatik oder bei Übergang in Stadium Binet C.

Im Stadium Binet A und B soll mindestens eines der folgenden Kriterien als Indikation zur Therapie gelten:

B-Symptome (Gewichtsabnahme > 10 % innerhalb von 6 Monaten; Fieber über 2 Wochen ohne Anhalt für eine Infektion; Nachtschweiß)
Zunehmende Knochenmarkinsuffizienz mit zunehmender Anämie und/oder Thrombozytopenie
Autoimmunhämolytische Anämie oder Autoimmunthrombozytopenie, die schlecht auf Corticosteroide anspricht
Massive (> 6 cm unter dem Rippenbogen) Symptome verursachende oder progrediente Splenomegalie
Massive (> 10 cm im Längsdurchmesser) oder progrediente Lymphknotenvergrößerungen
Anstieg der Lymphozytenzahl um über 50 % innerhalb von 2 Monaten oder Lymphozytenverdopplungszeit unter 6 Monaten, gemessen ab einer absoluten Lymphozytenzahl von mindestens 30.000/µl

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Die Indikation zur Therapie besteht in Abhängigkeit der Symptomatik oder bei Übergang in Stadium Binet C. Im Stadium Binet A und B gelten mindestens eines der folgenden Kriterien als In-dikation zur Therapie: [2] • B-Symptome (Gewichtsabnahme > 10 % innerhalb von 6 Monaten; extreme Schwäche; Fieber über 2 Wochen ohne Anhalt für eine Infektion; Nacht-schweiß), • rasch zunehmende Knochenmarkinsuffizienz (zunehmende Anämie und/oder Thrombozytopenie), • Autoimmunhämolytische Anämie oder Autoimmunthrombozytopenie, die schlecht auf Corticosteroide anspricht, • Massive (> 6 cm unter dem Rippenbogen) Symptome verursachende oder progrediente Splenomegalie, • Massive (> 10 cm im Längsdurchmesser) oder progrediente Lymphknoten-vergrößerungen, • Progrediente Lymphozytose mit > 50 % über einen zweimonatigen Zeitraum oder Lymphozytenverdopplungszeit unter 6 Monaten, gemessen ab einer absoluten Lymphozytenzahl von > 30G/L.

Die Indikation zur Therapie besteht in Abhängigkeit der Symptomatik im Binetstadium A oder B oder bei Übergang in Stadium Binet C [13].

Im Stadium Binet A und B sollte mindestens eines der folgenden unter Kapitel Indikationsstellung zur Therapie als EK aufgeführten Kriterien als Indikation zur Therapie gelten [13].

Dagegen stellt weder eine ausgeprägte Hypogammaglobulinämie noch die Höhe der absoluten Lymphozytenzahl eine Therapieindikation dar. Eine Infiltration der CLL-Zellen von Haut, Nerven oder anderen Organen kann bei Vorliegen von klinischer Symptomatik eine Therapieindikation darstellen. Neben einer ausgeprägten Müdigkeit (ECOG 2) können auch symptomatische Hautveränderungen (Vaskulitis, Purpura, generalisierter Pruritus, exfoliative Erythrodermie und paraneoplastischer Pemphigus), die durch die CLL verursacht werden, eine Therapieindikation darstellen.

4.1.1 Symptome

4.1.1.1 Knochenmarkinsuffizienz

Eine zunehmende Knochenmarkinsuffizienz mit Übergang in das Stadium Binet C gilt als Behandlungsindikation. Abzugrenzen von der zunehmenden Knochenmarkinsuffizienz ist hier evtl. mittels Knochenmarkpunktion eine autoimmune Zytopenie (siehe Kapitel Initial- und Verlaufsdiagnostik, Stadieneinteilung und Prognosefaktoren; Kapitel Komplikationen der CLL), welche dann zunächst mit Immunsuppressiva alleine behandelt werden sollte [13]. Bei nur mäßiggradiger Thrombopenie oder Anämie besteht in Einzelfällen die Möglichkeit, trotz Vorliegen eines Stadium Binet C noch weiter abzuwarten, wenn sich die Werte hierbei im Rahmen kurzfristiger Kontrolluntersuchungen stabil halten. Zu bedenken ist, dass es bei ausgeprägter Knochenmarkinsuffizienz unter Therapie zunächst zu einer schweren Thrombopenie und Anämie kommen kann, bevor sich die Blutwerte durch den Rückgang der CLL-Infiltration im Knochenmark bessern.

4.1.1.2 Hepato-/Splenomegalie

Während die Hepatomegalie alleine in der Regel keine Therapieindikation darstellt, stellt eine ausgeprägte Splenomegalie mit einer Milzvergößerung > 6 cm unter dem Rippenbogen eine Therapieindikation dar [13]. Zum einen kann sie durch Kompression anderer Organe zu klinischen Beschwerden führen, zum anderen durch das Pooling insbesondere der Thrombozyten zu einer Thrombozytopenie beitragen. Eine Bestrahlung der Leber oder Milz ist in Anbetracht des disseminierten Befalls und der multiplen anderen Therapiemöglichkeiten heute in der Regel obsolet. Bzgl. der Beurteilung des Ansprechens bildet sich auch nach erfolgreicher Therapie eine ausgeprägte prätherapeutische Splenomegalie selten auf Normalgröße zurück. Daten aus einer Metaanalyse haben jedoch gezeigt, dass bei Vorliegen einer klinischen kompletten Remission mit Ausnahme der residuellen Milzvergrößerung und gleichzeitigem Vorliegen von MRD-Negativität die Prognose genauso gut ist wie bei Vorliegen einer definitionsgemäßen kompletten Remission mit Nachweis von MRD-Negativität [117].

4.1.1.3 Lymphadenopathie

Nach den iwCLL guidelines gelten sowohl eine Lymphadenopathie mit Lymphknoten ≥ 10 cm, als auch eine rasch progrediente oder klinisch symptomatische Lymphadenopathie als Therapieindikation [13].

4.1.1.4 B-Symptome

4.2 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2024

Sofern allein B-Symptome als Indikation für den Therapiebeginn vorhanden sind, soll eine differenzialdiagnostische Abwägung, insbesondere von Infektionen bzw. gastrointestinalen, endokrinologischen und metabolischen Erkrankungen, erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

Eine Therapie ist indiziert, wenn Nachtschweiß (nasse Haare, durchgeschwitzte Kleidung/Bettwäsche) länger als einen Monat besteht und für den*die Patient*in Leidensdruck verursacht [13]. Stehen die B-Symptome im Zusammenhang mit der CLL, sollte sich unter einer erfolgreichen Therapie die Symptomatik rasch bessern.

4.2 Wahl der Erstlinientherapie

4.3 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2024

Patient*innen mit CLL sollen in der Erstlinienbehandlung mit einer BCL2- oder BTK-Inhibitor-basierten Therapie behandelt werden.

Empfehlungsgrad

A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht

Evidenzlevel

⊕⊕⊝⊝

Overall survival

⊕⊕⊕⊝

Progression-free survival

⊕⊕⊝⊝

Quality of life

⊕⊕⊕⊝

Safety

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[62] [77] [118] [119]

Evidenztabellen (6)

Al-Sawaf et al. 2023 (CLL14); Barr et al. 2022 (RESONATE); Nutzenbewertung A20-104: Acalabrutinib (Kombination mit Obinutuzumab, Erstlinie; ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A20-105: Acalabrutinib (Monotherapie, Erstlinie, ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A22-130: Zanubrutinib (Monotherapie, Erstlinie; SEQUOIA); Bewertung der Evidenz nach GRADE (Erstlinienbehandlung mit einer Bcl-2- oder BTK-Inhibitor)

Die Therapieziele sollten eine Verlängerung des Gesamtüberlebens und eine bestmögliche Lebensqualität sein. Diese Ziele sind nicht nur sehr schwer zu messen, sondern in unterschiedlichen Studien auch nicht vergleichbar, daher basieren die Therapieempfehlungen größtenteils auf PFS-Vorteilen. Mehrere BTK-Inhibitoren und der BCL2-Inhibitor Venetoclax haben in randomisierten Studien in verschiedenen Patientenkollektiven ihre Überlegenheit im progressionsfreien und teilweise auch Gesamtüberleben gegenüber verschiedenen Chemoimmuntherapien demonstriert [62], [77], [119], [118].

Der Zweitgenerations-BTK-Inhibitor Acalabrutinib wurde im Rahmen der ELEVATE-TN-Studie sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Obinutuzumab (Acalabrutinib jeweils als Dauertherapie) in einem älteren und komorbiden Patientenkollektiv als Erstlinienbehandlung untersucht [119]. Gegenüber dem Kontrollarm mit Chlorambucil-Obinutuzumab zeigten beide Acalabrutinib-haltigen Arme einen PFS-Vorteil. Die Hinzunahme von Obinutuzumab zu Acalabrutinib war überdies mit einem PFS-Vorteil gegenüber einer Monotherapie mit Acalabrutinib verbunden. Der Einsatz von Obinutuzumab gemeinsam mit Acalabrutinib sollte individuell in Erwägung gezogen werden; einerseits ist von einem PFS-Vorteil auszugehen, anderererseits ist durch Obinutuzumab mit einer erhöhten Infektanfälligkeit zu rechnen. Die Therapiedauer wird durch die Hinzunahme des Antikörpers nicht verkürzt somit ist der zeitliche Aufwand für die Patient*innen höher.

Der andere in Europa zugelassene Zweitgenerations-BTK-Inhibitor Zanubrutinib konnte ebenfalls bei älteren Patient*innen einen signifikanten PFS-Vorteil gegenüber einer Chemoimmuntherapie mit Bendamustin und Rituximab zeigen [118]. Alle drei hier beschriebenen BTK-Inhibitoren (Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib) sind ungeachtet der teils limitierten Datenlage unabhängig von Alter und Fitness der Patient*innen für die Erstlinienbehandlung der CLL zugelassen.

Die zeitlich begrenzte Kombination aus Venetoclax (12 Zyklen a 28 Tage) und dem CD20-Antikörper Obinutuzumab (6 Zyklen) wurde auf Grundlage der randomisierten CLL14-Studie der DCLLSG zur Erstlinienbehandlung der CLL zugelassen. In der CLL14-Studie zeigte sich in einem Kollektiv älterer und/oder komorbider Patient*innen unabhängig von genetischen Risikofaktoren eine deutliche Überlegenheit von Venetoclax-Obinutuzumab gegenüber der Chemoimmuntherapie Chlorambucil-Obinutuzumab im Hinblick auf die Tiefe der Remissionen und die Dauer des progressionsfreien Überlebens (medianes PFS 76.2 vs 36.4 Monate) [77]. Bisher zeigte sich zwischen den Armen noch kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben.

Der BTK-Inhibitor Ibrutinib kann sowohl in Kombination mit Venetoclax, in Kombination mit einem CD20-Antikörper als auch als Monotherapie in der Erstlinienbehandlung der CLL angewendet werden. Als Dauertherapie zeigte Ibrutinib einen signifikanten PFS-Vorteil in komorbiden, älteren Patient*innen sowohl gegenüber Chlorambucil als auch gegenüber BR [62], [120]. In der Alliance-Studie (A041202) wurde darüber hinaus die Wirksamkeit von Ibrutinib vs. Ibrutinib-Rituximab verglichen; es zeigte sich kein Vorteil für die Kombination, sodass Ibrutinib als Monotherapie empfohlen wird [120]. Die Kombination aus Ibrutinib und Obinutuzumab zeigte sich in der Phase 3 iLLUMINATE-Studie in älteren, komorbiden Patient*innen gegenüber einer Chemoimmuntherapie mit Chlorambucil-Obinutuzumab ebenfalls überlegen im Hinblick auf PFS [121]. Keine der Studien mit kontinuierlicher Ibrutinib, die bei älteren Patient*innen bisher durchgeführt worden waren, zeigte bisher einen Überlebensvorteil. In jüngeren, fitten Patient*innen war die Kombination aus Ibrutinib (bis zum Krankheitsprogress) und Rituximab (6 Zyklen) sowohl im PFS als auch dem Gesamtüberleben einer Chemoimmuntherapie nach dem FCR-Schema zumindest in einer von zwei Phase III Studien überlegen [122], [123]. Dieser PFS-Vorteil zeigte sich unabhängig vom IGHV-Mutationsstatus [124].

Unter der Dauerbehandlung mit Ibrutinib wurde eine Häufung schwerer, teilweise tödlicher kardialer Ereignisse (v.a. arterielle Hypertonie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardien, plötzlicher Herztod) berichtet [125], [126], [127]. Die Zweitgenerations-BTK-Inhibitoren Zanubrutinib und Acalabrutinib zeigten im direkten, randomisierten Vergleich zu Ibrutinib eine bessere Verträglichkeit und insbesondere auch eine Reduktion kardialer Nebenwirkungen [128], [129]. Bei der Auswahl einer Dauertherapie mit einem BTK-Inhibitor sollten Zanubrutinib und Acalabrutinib gegenüber Ibrutinib, insbesondere bei älteren oder kardial vorerkrankten Patient*innen bevorzugt empfohlen werden (siehe hierzu Empfehlung 4.4).

Die Kombination aus Venetoclax und Ibrutinib wurde in der GLOW-Studie randomisiert gegenüber einer Chemoimmuntherapie mit Chlorambucil-Obinutuzumab untersucht und zeigte sich in Bezug auf PFS und OS überlegen [130]. Es konnte jedoch auch eine erhöhte behandlungsassoziierte Mortalität (insbesondere aufgrund kardialer Nebenwirkungen) im Ibrutinib-Venetoclax-Arm festgestellt werden.

Zusammenfassend haben sowohl BCL2- als auch BTK-Inhibitoren in den zugelassenen Anwendungsformen und über Patientengruppen hinweg ihre Überlegenheit in PFS und teilweise auch Gesamtüberleben gegenüber verschiedenen Chemoimmuntherapien demonstriert.

4.2.1 Wahl des Behandlungsschemas

4.4 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2024

Patient*innen mit CLL sollten unabhängig vom genetischen Risikoprofil sowohl die zeitlich begrenzte Behandlung mit Venetoclax-Obinutuzumab, als auch Dauertherapien mit BTK-Inhibitoren (Acalabrutinib, Zanubrutinib, Ibrutinib) und die Kombination Ibrutinib-Venetoclax als Erstlinienbehandlung angeboten werden.

Empfehlungsgrad

B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht

Evidenzlevel

⊕⊕⊕⊝

Overall survival (Ibrutinib-Venetoclax)

⊕⊕⊕⊝

Progression-free survival (Venetoclax + Obinutuzumab)

⊕⊕⊝⊝

Quality of life (BTK- Inhibitoren: Acalabrutinib-Obinutuzumab; Zanubrutinib)

⊕⊕⊝⊝

Safety (Venetoclax-Obinutuzumab; Ibrutinib-Venetoclax)

⊕⊕⊕⊕

Progression-free survival (Ibrutinib-Venetoclax; BTK- Inhibitoren: Acalabrutinib-Obinutuzumab; Zanubrutinib)

keine Daten

Quality of life (Venetoclax-Obinutuzumab; Ibrutinib-Venetoclax)

⊕⊕⊕⊝

Safety (BTK- Inhibitoren: Acalabrutinib-Obinutuzumab; Zanubrutinib)

⊕⊕⊝⊝

Overall survival (Venetoclax-Obinutuzumab; BTK- Inhibitoren: Acalabrutinib-Obinutuzumab; Zanubrutinib)

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[119] [118] [77] [131] [130]

Evidenztabellen (9)

Eichhorst et al. 2023 (CLL13); Kater et al. 2022 (GLOW); Al-Sawaf et al. 2023 (CLL14); Nutzenbewertung A20-104: Acalabrutinib (Kombination mit Obinutuzumab, Erstlinie; ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A20-105: Acalabrutinib (Monotherapie, Erstlinie, ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A22-130: Zanubrutinib (Monotherapie, Erstlinie; SEQUOIA); Bewertung der Evidenz nach GRADE (Wahl des Behandlungsschemas 1. Venetoclax + Obinutuzumab); Bewertung der Evidenz nach GRADE (Wahl des Behandlungsschemas 2. Ibrutinib + Venetoclax); Bewertung der Evidenz nach GRADE (Wahl des Behandlungsschemas 3. BTK-Inhibitoren)

Zum aktuellen Zeitpunkt gibt es noch keine randomisierten Vergleiche zeitlich begrenzter Venetoclax-haltiger Kombinationstherapien und Dauertherapien mit BTK-Inhibitoren; somit kann die Auswahl zwischen Venetoclax-Obinutuzumab, Acalabrutinib (+ Obinutuzumab) und Zanubrutinib nicht auf Basis der zu erwartenden Wirksamkeit getroffen werden. Es sollten insbesondere die Patientenpräferenz bzgl. der Therapiedauer und individuelle Komorbiditäten in die Entscheidungsfindung einbezogen werden (siehe Kapitel individuelle Komorbiditäten).

Venetoclax-Obinutuzumab (12 Zyklen) und Venetoclax-Ibrutinib (15 Zyklen) sind als zeitlich befristete Therapien zur Erstlinienbehandlung der CLL zugelassen [131], [130]. In der CLL14-Studie konnte für Venetoclax-Obinutuzumab ein medianes PFS von 76.2 Monaten gezeigt werden, was bedeutet, dass zwischen Beendigung der ca. einjährigen Behandlung und einem Krankheitsprogress im Median über 5 Jahre lagen [77]. Da im Schnitt mind. ein weiteres Jahr zwischen formalem Krankheitsprogress und Notwendigkeit einer Zweitlinienbehandlung verging, hatten Patient*innen, die mit Venetoclax-Obinutuzumab behandelt wurden, im Median ca. 6-7 Jahre therapiefreie Zeit nach Abschluss der Erstlinientherapie, bevor eine Zweitlinientherapie begonnen wurde [77]. In der CLL13-Studie der DCLLSG konnte inzwischen auch bei jüngeren, nicht/kaum komorbiden Patient*innen ein signifikanter Vorteil im progressionfreien Überleben für Venetoclax-Obinutuzumab und der Dreifach-Kombination Venetoclax-Obinutuzumab-Ibrutinib gegenüber einer Chemoimmuntherapie mit FCR (Patient*innen bis 65 Jahre) bzw. BR (Patient*innen über 65 Jahre) gezeigt werden [131]. Die Kombination aus Venetoclax und Obinutuzumab ist somit sowohl für ältere und/oder komorbide Patient*innen als auch jüngere Patient*innen ohne relevante Komorbidität eine wirksame Erstlinientherapie (siehe hierzu das Unterkapitel 4.2.1.1).

Für die Kombination Ibrutinib-Venetoclax gibt es noch keine vergleichbaren Langzeit-Daten, nach 3,5 Jahren zeigte sich in der GLOW-Studie jedoch eine PFS-Rate von 75%, die vergleichbar mit dem 4-Jahres-PFS für Venetoclax-Obinutuzumab (CLL14) ist [130]. In der CAPTIVATE Studie lag das PFS mit der Kombination Ibrutinib-Veneoclax nach 24 Monaten bei 98% [132]. Aus retrospektiven Studien gibt es Hinweise, dass Patient*innen nach dieser therapiefreien Zeit regelmäßig erneut auf eine zeitlich begrenzte Venetoclax-basierte Behandlung ansprechen [133], [134], [92].

In der Langzeitnachbeobachtung der RESONATE-2-Studie waren 7 Jahre nach Therapiebeginn mit Ibrutinib immer noch über die Hälfte der Patient*innen ohne Krankheitsprogress (7-Jahres-PFS 59%) [62]. In der ELEVATE-TN-Studie konnte für Acalabrutinib-Monotherapie ein 4-Jahres PFS von ca. 78% erreicht werden, in der SEQUOIA-Studie zeigte Zanubrutinib ein 2-Jahres-PFS von 86% [118], [76].

Alter und Fitness

Sowohl die zeitlich begrenzte Therapie mit Venetoclax-Obinutuzumab als auch Dauertherapien mit Zanubrutinib, Acalabrutinib und Ibrutinib wurden in Phase-III-Studien auch bzw. insbesondere von älteren Patient*innen mit Komorbiditäten gut vertragen, wenn sich auch unter Ibrutinib gerade bei älteren Patient*innen mehr Nebenwirkungen zeigen. Aufgrund robuster Evidenz sind diese Behandlungsoptionen in dieser Patientengruppe gut einsetzbar. Für hochbetagte (über 80-jährige) oder geriatrische Patient*innen mit Gebrechlichkeitsmerkmalen besteht weiterhin eine Evidenzlücke [123]. Weil solche Patient*innen in den Phase-III-Studien kaum eingeschlossen wurden, sind Benefits und Risiken der genannten Therapie in dieser Patientengruppe gegenwärtig schlecht bezifferbar.

IGHV- und TP53-Status

In der CLL14-Studie waren für Patient*innen, die mit Venetoclax-Obinutuzumab behandelt wurden, sowohl ein unmutierter IGHV-Status als auch das Vorliegen einer TP53-Mutation/Deletion mit einem kürzeren PFS assoziiert [77], [94]. Dennoch hatten beide Patientengruppen lange Remissionen und dank der limitierten Therapiedauer eine lange Zeit bis zur nächsten Behandlung (Time to next treatment, TTNT): für Patient*innen mit unmutiertem IGHV betrug diese im Median 85,4 Monate, bei Patient*innen mit TP53-Mutation/-Deletion immerhin 57,3 Monate [77]. Nach Abschluss der ca. einjährigen Behandlung hatten diese Patient*innen mit sog. Hochrisko-Genetik im Schnitt eine Therapiepause von etwas über 6 bzw. etwas unter 4 Jahren, bevor eine Zweitlinientherapie eingeleitet werden musste.

Unter kontinuierlicher BTK-Inhibitor-Therapie scheint der IGHV- und TP53-Status keinen vergleichbar großen Einfluss zu haben. Bisher zeigten nur wenige Studien einen Einfluss des IGHV-Mutationsstatus auf die Wirksamkeit von BTK-Inhibitoren, wohingegen die Mehrzahl der Studien keinen Unterschied sah [135], [122], [120], [119], [124], [76], [62]. TP53-Aberrationen scheinen auch im Kontext von BTK-Inhibitoren weiterhin mit einem kürzeren Gesamtüberleben assoziiert zu sein [136]. Einige Studien zeigten jedoch keine signifikant schlechtere Wirksamkeit bei Patient*innen mit TP53-Mutation/-Deletion.

Zusammengefasst weisen Patient*innen mit unmutiertem IGHV- und/oder TP53-Mutation/Deletion unter Venetoclax-Obinutuzumab also ein signifikant kürzeres PFS auf als Patient*innen mit mutiertem IGHV- und/oder TP53-Wildtyp, wohingegen diese Faktoren für die Therapie mit BTK-Inhibitoren eine geringere Rolle zu spielen scheinen. Dennoch muss auch bei Patient*innen mit Hochrisiko-CLL (IGHV unmutiert und/oder TP53-Aberration) individuell entschieden werden, ob eine ggf. etwas längere erste Remission mit BTK-Inhibitor-Dauertherapie oder eine mögliche mehrjährige Therapiepause nach zeitlich begrenzter Therapie mit Venetoclax-Obinutuzumab vorzuziehen ist.

Letztlich sind also unabhängig von genetischem Risiko, Fitness und Alter vor allem die Patientenpräferenz bezüglich der Therapieform und -dauer sowie die individuellen Komorbiditäten entscheidend für die Therapieauswahl.

4.2.1.1 Individuelle Komorbiditäten

4.5 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2024

Wenn eine Dauertherapie mit einem BTK-Inhibitor gewählt wird, sollten ältere und kardial vorerkrankte Patient*innen aufgrund der günstigeren Toxizitätsprofile mit einem der Zweitgenerations-BTK-Inhibitoren (Acalabrutinib, Zanubrutinib) behandelt werden.

Empfehlungsgrad

B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht

Evidenzlevel

⊕⊕⊝⊝

Overall survival

⊕⊕⊕⊕

Progression-free survival

⊕⊝⊝⊝

Quality of life

⊕⊕⊕⊝

Safety

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[119] [118] [129]

Evidenztabellen (5)

Byrd et al. 2021; Nutzenbewertung A20-104: Acalabrutinib (Kombination mit Obinutuzumab, Erstlinie; ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A20-105: Acalabrutinib (Monotherapie, Erstlinie, ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A22-130: Zanubrutinib (Monotherapie, Erstlinie; SEQUOIA); Bewertung der Evidenz nach GRADE (Acalabrutinib, Zanubrutinib bei ältere und vorerkrankte Patient*innen)

4.6 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2024

CLL-Patient*innen mit einer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30ml/min) und einem erhöhten Risiko für Tumorlysesyndrome sollten bevorzugt mit einem BTK-Inhibitor als Erstlinientherapie behandelt werden.

Empfehlungsgrad

B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht

Evidenzlevel

⊕⊝⊝⊝

Overall survival

⊕⊕⊕⊝

Progression-free survival

⊕⊝⊝⊝

Quality of life

⊕⊕⊝⊝

Safety

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[129] [119] [118]

Evidenztabellen (5)

Byrd et al. 2021; Nutzenbewertung A20-104: Acalabrutinib (Kombination mit Obinutuzumab, Erstlinie; ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A20-105: Acalabrutinib (Monotherapie, Erstlinie, ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A22-130: Zanubrutinib (Monotherapie, Erstlinie; SEQUOIA); Bewertung der Evidenz nach GRADE (BTK-Inhibitoren bei Patient*innen mit eingeschränkter Nierenfunktion)

Sowohl die zeitlich begrenzte Behandlung mit Venetoclax-Obinutuzumab, als auch die Dauerbehandlung mit BTK-Inhibitoren haben in großen randomisierten Studien ihre grundsätzlich gute Verträglichkeit – auch in älteren, komorbiden Patientenkollektiven – unter Beweis gestellt [60], [118], [119], [131]. Es gibt jedoch entscheidende Unterschiede zwischen den zu erwartenden Nebenwirkungen bei BCL2-Inhibitoren und BTK-Inhibitoren. Der BCL2-Inhibitor Venetoclax sollte aufgrund des erhöhten Risikos eines Tumorlysesyndroms bei Patient*innen mit Einschränkungen der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30ml/min) und Vorliegen eines erhöhten Risikos für Tumorlysesyndrome (d.h. einer hohen CLL-Last) wenn möglich nicht angewendet werden. Unter Einhaltung der vorgeschriebenen Vorsichtsmaßnahmen und bei niedriger CLL-Last ist eine Venetoclax-haltige Theapie jedoch auch für Patient*innen mit eingeschränkter Nierenfunktion möglich.

Unter der Dauerbehandlung mit Ibrutinib wurde im Rahmen von Phase-III-Studien, sowie von retrospektiven Analysen eine Häufung von kardialen Ereignissen berichtet, die zum geringeren Teil schwer waren und teils tödlich verlaufen sind (v.a. arterielle Hypertonie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardien, plötzlicher Herztod) [120], [121], [62], [125], [127]. Die Zweitgenerations-BTK-Inhibitoren Zanubrutinib und Acalabrutinib haben in großen Phase-III-Studien, in denen sie randomisiert gegen Ibrutinib verglichen wurden, jeweils ein besseres Toxizitätsprofil bei gleichzeitig vergleichbarer (Acalabrutinib) bzw. besserer Wirksamkeit (Zanubrutinib) gezeigt [128], [129], auch wenn hierunter ähnliche Nebenwirkungen wie oben genannt auftraten [126]. In der ACE-CL-006-Studie traten sämtliche BTK-Inhibitoren-assoziierten unerwünschten Ereignisse unter Acalabrutinib seltener auf als unter Ibrutinib (Vorhofflimmern 9% vs. 15,6%, Hypertonie 8,6% vs 22,8%, Blutungen 38% vs 51,3) [129]; Zanubrutinib zeigte ebenfalls eine bessere Verträglichkeit als Ibrutinib, allerdings nicht bzgl. aller BTK-Inhibitoren-assoziierten unerwünschten Ereignisse, sondern vornehmlich bzgl. kardialer Ereignisse (Vorhofflimmern 2,5% vs. 10,1%,) [128]. Diese Studien wurden zwar nicht im Erstlinien- sondern im Rezidiv-Kontext durchgeführt, dennoch sollten insbesondere älteren und kardial voerkrankten Patient*innen, die eine kontinuierliche BTK-Inhibitor-Therapie beginnen, auf Grundlage dieser beiden Studien Zanubrutinib oder Acalabrutinib gegenüber Ibrutinib bevorzugt empfohlen werden. Bei jungen Patient*innen ohne Begleiterkrankungen kann auch eine Therapie mit Ibrutinib angeboten werden [122].

Es gibt jedoch Hinweise aus einer retrospektiven Studie, dass es auch unter Acalabrutinib zu einer Häufung von ventrikulären Tachykardien kommen könnte [126]. Kardiale Nebenwirkungen unter BTK-Inhibitoren scheinen insbesondere bei Patient*innen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen bzw. Risikoprofilen aufzutreten [137]. Daher ist es wichtig, vor Beginn einer Behandlung mit einem BTK-Inhibitor durch eine gezielte Anamnese (inkl. medizinische Vorgeschichte, Familienanamnese, Komedikation) und Basisuntersuchung (inkl. Blutdruck, EKG) das kardiovaskuläre Risiko einzuschätzen [125]. Bei Patient*innen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko sollte zudem eine Echokardiographie erfolgen.

Patient*innen, die ventrikuläre Arrhythmien in der medizinischen Vorgeschichte (oder eine familiäre Häufung plötzlicher Herztode) aufweisen, eine schwer zu kontrollierende arterielle Hypertonie haben oder an einer schweren Herzinsuffizienz (LVEF<30%) leiden, sollten nicht mit einem BTK-Inhibitor behandelt werden [125]. Da es unter BTK-Inhibitoren vermehrt zu Blutungen kommt, sollte auch bei Patient*innen mit einer stark Blutungs-begünstigenden Medikation (doppelte Plättchenhemmung, therapeutische Antikoagulation) oder einer bestehenden starken Blutungsneigung eine Behandlung mit Venetoclax-Obinutuzumab bevorzugt werden.

Für detaillierte Empfehlungen bzgl. kardiologischer Diagnostik und BTK-Inhibitor-Therapie bei kardial Vorerkrankten verweisen wir hier gerne auf die Stellungnahme eines internationalen Expertengremiums [125] sowie auf die aktuelle ESC-Leitlinie Kardio-Onkologie [138].

Auf Grundlage der randomisierten Phase-III-GLOW-Studie, sowie der Phase-II-CAPTIVATE-Studie wurde für die Erstlinienbehandlung der CLL auch die zeitlich begrenzte, rein orale Kombinationsbehandlung von Ibrutinib und Venetoclax zugelassen [130]. Da sich in dieser Studie unter Ibrutinib-Venetoclax neben einer deutlich besseren Wirksamkeit gegenüber Chlorambucil-Obinutuzumab auch eine Steigerung der behandlungsassoziierten Mortalität (v.a. aufgrund kardialer Ereignisse) zeigte, stellt Ibrutinib-Venetoclax nicht die Erstlinientherapie der Wahl bei älteren Patient*innen dar. Dennoch kann die Therapie insbesondere für Patient*innen die beste Wahl darstellen, die jünger und kardial/renal nicht vorerkrankt sind und eine zeitlich begrenzte, rein orale Therapie bevorzugen. Hierbei bietet es sich an, nicht nur das tatsächliche Alter, sondern auch das biologische Alter zu beachten (siehe hierzu 4.2.1).

4.2.1.2 Patientenpräferenz

4.7 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2024

Patient*innen, die eine zeitlich limitierte Therapie präferieren, sollten bevorzugt mit Venetoclax-Obinutuzumab oder Ibrutinib-Venetoclax als Erstlinientherapie behandelt werden (Zur Wahl der zeitlich limitierten Therapie bitte auch Empfehlung 4.4, 4.5 und 4.6 beachten).

Konsens: Starker Konsens

Während das Langzeit-PFS mit beiden Therapieformen – zeitlich begrenzter Venetoclax-basierter Therapie oder BTK-Inhibitor-Dauertherapie – exzellent ist, gibt es einige Aspekte, die vor einer Therapieeinleitung mit Patient*innen besprochen werden sollten. Langzeit-Erhebungen von Nebenwirkungen zeigen, dass es während der BTK-Inhibitor-Therapie auch noch nach Jahren zum Auftreten von Müdigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Infektionen, arterieller Hypertonie, Blutungen und Vorhofflimmern kommen kann, wohingegen es seltener Nebenwirkungen nach Abschluss der zeitlich begrenzten Therapie mit Venetoclax-Obinutuzumab gibt [77], [62]. Ebenso können bei Dauertherapien mit BTK-Inhibitoren zum Zeitpunkt des Krankheitsprogresses oft Resistenzmutationen in den CLL-Zellen nachgewiesen werden, die eine weitere/erneute Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor erschweren [73], [139], [140].

4.2.2 Stellenwert der Chemoimmuntherapie

4.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2024

Eine Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab sollte nur noch in Ausnahmefällen und dann ausschließlich bei fitten Patient*innen ≤65 Jahren mit günstigem Risikoprofil (IGHV mutiert, keine TP53-Mutation/Deletion und kein komplexer Karyotyp) eingesetzt werden, die dies nach ausführlicher Aufklärung insbesondere in Bezug auf Sekundärneoplasien explizit wünschen.

Empfehlungsgrad

B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht

Evidenzlevel

⊕⊕⊕⊕

Overall Survival

⊕⊕⊕⊕

Progression-free Survival

⊕⊕⊝⊝

Safety

keine Daten

Quality of life

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[141]

Änderungshinweis

Eine Chemoimmuntherapie (unter der Berücksichtigung der Kontraindikationen für Antikörper-Therapien) soll einer alleinigen Chemotherapie vorgezogen werden.

Evidenztabellen (2)

Fischer et al. 2016 (CLL8); Bewertung der Evidenz nach GRADE (Chemoimmuntherapie)

BCL2- und BTK-Inhibitor-basierte Therapien haben sich in der CLL gegenüber Chemoimmuntherapien überlegen gezeigt. Einen Sonderfall stellen Patient*innnen mit mutiertem IGHV und ohne TP53-Mutationen/-Deletionen dar; diese bleiben nach einer Chemoimmuntherapie mit FCR zum Teil für viele (im Median 14,6) Jahre ohne Krankheitsprogress, sodass durchaus von einer funktionellen Heilung gesprochen werden kann [141], [142]. Derartige Langzeitremissionen sind bei Chemoimmuntherapie mit BR oder CLB-O nicht berichtet. Da diese Patient*innen auch unter BTK-Inhibitoren und Venetoclax-Obinutuzumab exzellente Remissionen erreichen und es nach FCR gehäuft zu hämatologischen Zweitkrebserkrankungen kommen kann, empfehlen wir jedoch auch in diesem Patientenkollektiv primär die Behandlung mit einem BCL2- oder BTK-Inhibitor [143], [144], [145]. In Ausnahmefällen und nach umfassender Aufklärung kann jedoch bei Patient*innen mit mutiertem IGHV und ohne TP53-Mutation/-Deletion auch weiterhin eine Chemoimmuntherapie durchgeführt werden.

4.2.3 Therapie asymptomatischer Patient*innen

Auch wenn verschiedene Prognose-Scores gezeigt haben, dass die Zeit bis zum Therapiebeginn für Patient*innen mit einer Hochrisiko-CLL deutlich kürzer ist, besteht außerhalb klinischer Studien bisher keine Indikation für einen frühzeitigen Therapiebeginn im asymptomatischen Stadium Binet A oder B. Zwei randomisierte Studien haben gezeigt, dass weder der frühzeitige Einsatz einer Chemotherapie mit Fludarabin [146] noch der frühzeitige Einsatz einer Chemoimmuntherapie [147] die Überlebenszeit bei Hochrisiko-CLL im asymptomatischen Stadium Binet A beeinflussen. Ebenso führte eine frühzeitige Behandlung mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib nicht zu einem verbesserten Gesamtüberleben bei gleichzeitiger Häufung kardialer Nebenwirkungen [148]. Diese Daten zeigen, dass auch bei asymptomatischen Hochrisikopatient*innen mit der Watch & Wait-Strategie fortgefahren werden sollte.

4.3 Stellenwert MRD-gesteuerter Therapie

4.9 · Konsensbasiertes Statement · neu 2024

Zur Steuerung der Therapie anhand von minimaler Resterkrankung (MRD) liegt keine ausreichende Evidenz vor.

Konsens: Konsens

Nach Einsatz von Chemo- und Chemoimmuntherapien sowie Venetoclax-Obinutuzumab ist das Erreichen einer sehr guten Remission ohne Nachweis einer minimalen residuellen Resterkrankung (MRD) und damit einer MRD-Negativität mit einer ausgezeichneten Prognose bezüglich der Remissionsdauer assoziiert [94]. Zur MRD-Messung werden durchflusszytometrische und molekulargenetische Verfahren eingesetzt. MRD-Negativität durchflusszytometrisch gemessen liegt vor, wenn in 10000 Zellen keine CLL-Zelle nachgewiesen werden kann.

Verschiedene noch experimentelle Therapiekonzepte versuchen, durch eine MRD-getriggerte Therapiebeendigung (d.h. die Behandlung wird beendet, wenn keine MRD mehr detektiert werden kann) die Therapiedauer an die Bedürfnisse und CLL-Biologie der einzelnen Patient*innen anzupassen [149], [150], [151], [152], [153], [154], [103], [105], [104]. In zahlreichen Phase-II-Studien konnten so hohe MRD-Negativitätsraten und langanhaltende Remissionen, auch in Patient*innen mit Hochrisiko-Genetik, erreicht werden [155], [153], [103]. Im Rahmen der randomisierten Phase-III-CLL13-Studie der DCLLSG wurde unter anderem die Dreifach-Kombination Venetoclax-Obinutuzumab-Ibrutinib untersucht, wobei Ibrutinib im Falle eines MRD-Nachweises zum Therapieende noch für weitere ca. 2 Jahre verabreicht werden konnte [131]. Ob dieses MRD-gesteuerte Konzept Vorteile gegenüber einer fixen Therapiedauer hat, steht zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht fest. Im Kontext von BTK-Inhibitor-Dauertherapien spielen MRD-gesteuerte Konzepte aktuell keine Rolle, da unter dieser Therapieform nur selten eine MRD-Negativität erreicht werden kann [124].

Evidenztabellen

Al-Sawaf et al. 2023 (CLL14)

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

(Verglichene) Intervention(en)

Untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

Methodische Bemerkung/ Evidenzklasse

Al-Sawaf 2023 (CLL14)

RCT

N = 432 Previously untreated pts. in need of therapy and with coexisting medical conditions

Median age (range): 72 years (41 - 89)
Stage: Binet stages A, B and C

Inclusion criteria:

≥18 years
untreated chronic lymphocytic leukaemia
CIRS > 6
creatinine clearance of 30-69 mL/min
both CIRS and Creatinine-Clearance

Exclusion criteria: NR

A: Venetoclax + Obinutuzumab

(n = 216)

B: Chlorambucil + Obinutuzumab

(n = 216)

OS
PFS
Safety (AEs, SAEs)
TTNT
undetectable MRD

OS:

A: 81.9% (40 deaths)

B: 77.0% (41 deaths)

HR: 0.72 (95% CI: 0.48 - 1.09)

PFS:

A: 62.6% (95% CI: 55.7 - 69.6)

B: 27.0% (95% CI: 20.6 - 33.4)

95% CI: 0.26 - 0.46

p < 0.0001

Safety:

SAEs:

A: 59.9% (127 of 216)

B: 47.7% (102 of 216)

AEs (Grade 3-4):

A: 83% (176 of 212)

B: 76.2% (163 of 214)

5-year-TTNT:

A: 72.1%

B:42.8%

HR 0.42 (95% CI: 0.31 - 0.57)

MRD:

uMRD level < 10^-6: 39.8%

10^-6 ≤ uMRD level < 10^-5: 66.2%

uMRD level < 10^-4 : 8.3%

uMRD level < 10^-6: 6.5%

10^-6 ≤ uMRD level < 10^-5:: 19.0%

uMRD level < 10^-4 : 32.9%

Median MRD doubling time:

A: 80 days

B: 69 days

p = 0.0039

Study Duration: August 7, 2015 – August 4, 2016
Median follow-up/data cutoff: 65.4 months months / 08.11.2021
ITT: Yes
Randomisation: Yes
Blinding: No
Funding: Open Access Funding enabled and organized by Project DEAL
Other limitations: None

Barr et al. 2022 (RESONATE)

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

(Verglichene) Intervention(en)

Untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

Methodische Bemerkungen/Evidenzklasse

Barr 2022 (RESONATE)

RCT

N = 269 pts with previously untreated CLL

Median age (range): A: 73 (65-89), B: 72 (65-90)
Stage: Rai stage 0/I/II/II (NR); III/IV (45.4%)

Most important Inclusion criteria:

≥ 65 years
or more of the following comorbidities: creatinine clearance < 70 mL/min using the Cockcroft-Gault equation; platelet count <100,000/μL or hemoglobin < 10 g/dL clinically apparent autoimmune cytopenia; ECOG performance score = 1 or 2
Diagnosis of CLL/SLL that meets IWCLL diagnostic criteria
Active disease meeting at least 1 of the IWCLL criteria for requiring treatment
Measurable nodal disease by computed tomography
ECOG performance status of 0-2
Life expectancy > 4 months from randomization
platelet count ≥ 50,000/μL

Most important Exclusion criteria:

Known involvement of the central nervous system by lymphoma or leukemia
History or current evidence of Richter's transformation or prolymphocytic leukemia
Documentation of deletion of the short arm of chromosome 17: del(17p13.1) in more than 20% of cells examined on any pretreatment fluorescence in situ hybridization (FISH) or cytogenetic evaluation
Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenic purpura
Any previous treatment intended specifically to treat CLL/SLL

A: ibrutinib

(n = 136)

B: Chlorambucil

(n = 133)

OS
PFS
Safety
ORR
CR

Median OS:

A: not reached

B: 89 months

HR: 0.453 (95% CI: 0.276 – 0.743)

OS at 7 years:

A: 78% (95% CI: 0.276 – 0.743)

HR vs B1:0.453

B: NR

Median PFS (8 years follow-up):

A: not reached (95% CI: 82.1 months - not estimable)

B: 15 months (95% CI: 10.2 - 19.4)

HR: 0.154 (95% CI: 0.108 – 0.220)

7-years-PFS:

A: 59%

B:9%

Safety:

Most frequent AEs of any grade:

diarrhea (50%)
cough (37%)
fatigue (37%)

B: NR

ORR:

A: 92%

B: 37%

Median ORR:

A: not reached (95% CI: 83.8 months- Not estimable)

B: 29.7 months (95% CI: 5.2 - 40.4)

Median CR:

A: not reached (95% CI: Not extimable)

B: 48.8 months (95% CI: 3.3 – Not estimable)

Study Duration: NR

Median follow-up/data cutoff: 5 years (7.4 years only for the ibrutinib-arm)

ITT: Yes

Randomisation: Yes

Blinding: No

Funding: The authors dislose all conflicts of interest.

Other limitations: None

Nutzenbewertung A20-104: Acalabrutinib (Kombination mit Obinutuzumab, Erstlinie; ELEVATE-TN)

Acalabrutinib (chronisch lymphatische Leukämie; Kombination mit Obinutuzumab, Erstlinie)
Wirkstoff	Acalabrutinib	Handelsname	Calquence
Pharmazeutischer Unternehmer	AstraZeneca GmbH	Beschlussdatum	03.06.2021
Anwendungsgebiet	chronisch lymphatische Leukämie

Population/ZVT	Titel	Mortalität	Morbidiät	QoL	Sicherheit	Zusatznutzen
A	Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	ist nicht belegt
ZVT	Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	ist nicht belegt
B	Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.	↓ Nachteil in der Symptomskala Diarrhö	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.	↑ Vorteile in den Endpunkten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs sowie im Detail überwiegend Vorteile bei spezifischen UEs	Anhaltspunkt: gering
ZVT	Bendamustin in Kombination mit RituximaboderChlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.	↓ Nachteil in der Symptomskala Diarrhö	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.		Anhaltspunkt: gering
C	Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	ist nicht belegt
ZVT	Ibrutinib	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	ist nicht belegt
↑↑/↓↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, hohe Aussagesicherheit; ↑/↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, niedrige oder unklare Aussagesicherheit; ↔: kein signifikanter/relevanter Unterschied; ↓: n.b.: nicht bewertbar; Ø: keine Daten

Population A: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes fÃ¼r den Wirkstoff Acalabrutinib + Obinutuzumab: Calquence in Kombination mit Obinutuzumab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie (CLL) indiziert.

In dem zu betrachtenden AWG wurden drei Patientengruppen unterschieden:

Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder fÃ¼r die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen GrÃ¼nden nicht angezeigt ist

Patientengruppe a)

Die zweckmÃ¤ÃŸige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:

Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)

Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt. Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Population B: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt

Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder fÃ¼r die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen GrÃ¼nden nicht angezeigt ist

Patientengruppe b)

Die zweckmÃ¤ÃŸige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:

Bendamustin in Kombination mit Rituximab

oder

Chlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab

Der pharmazeutische Unternehmer legt Daten einer relevanten Teilpopulation (Patienten, die nicht fÃ¼r eine Therapie mit FCR geeignet sind) der Studie ELEVATE-TN vor (Acalabrutinib + Obinutuzumab vs. Chlorambucil + Obinutuzumab).

In Bezug auf das GesamtÃ¼berleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen vor.

In der Endpunktkategorie MorbiditÃ¤t zeigt sich fÃ¼r Symptomskala DiarrhÃ¶ ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Acalabrutinib + Obinutuzumab.

In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile hinsichtlich schwerer UE und Abbruch wegen UE. Diese zeigen sich insbesondere in Bezug auf akut auftretende Nebenwirkungen. Auch im Detail zeigen sich bei Betrachtung der spezifischen UE Ã¼berwiegend Vorteile fÃ¼r Acalabrutinib + Obinutuzumab.

FÃ¼r die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich Unsicherheiten durch die kurze Beobachtungszeit im Kontrollarm. Dadurch bedingt, sind auf Basis der Ereigniszeitanalysen nur vergleichende Aussagen fÃ¼r den Zeitraum der ersten 7 Monate nach Randomisierung abzuleiten.

Insgesamt wird ein Anhaltspunkt fÃ¼r einen geringen Zusatznutzen fÃ¼r Acalabrutinib + Obinutuzumab festgestellt.

Short Name	Design	Population	Intervention	Comparator	Outcomes
A Randomized, Multicenter, Open-Label, 3 Arm Phase 3 Study of Obinutuzumab in Combination With Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) in Combination With Obinutuzumab, and Acalabrutinib Monotherapy in Subjects With Previously Untreated CLL (NCT02475681)
ELEVATE-TN ACE-CL-007	Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 single-blind study	Treatment-naive with Stage 1-4 and ECOG 0-2 Chronic Lymphocytic Leukemia	1. Acalabrutinib in Combination with Obinutuzumab (N=179)¹ 2. Acalabrutinib Monotherapy (N=179)² 3. Acalabrutinib Monotherapy (non FCR) (N=103)³ 4. Acalaburtinib + Obinutuzumab (non FCR) (N=95)⁴	1. Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil (N=177)⁵ 2. Chlorambucil + Obinutuzumab (non FCR) (N=99)⁶	Primary: Progression-free survival Secondary: Objective response rate Secondary: Time to next treatment Secondary: Adverse events, Serious adverse events Secondary: Overall survival
Levels of Evidence
GRADE	⊕⊕⊕⊖^a	We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.
1: Obinutuzumab IV infusions will be administered over a total of 6 treatment cycles. ACP-196 will be orally administered starting on Cycle 1 Day 1. Daily administration of ACP-196 will continue until disease progression or unacceptable toxicity.; 2: Acalabrutinib will be orally administered on Cycle 1 Day 1 until disease progression or unacceptable toxicity.; 3: Acalabrutinib will be orally administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) treatment on Cycle 1 Day 1 until disease progression or unacceptable toxicity; 4: Obinutuzumab IV infusions will be administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) over a total of 6 treatment cycles. ACP-196 will be orally administered starting on Cycle 1 Day 1. Daily administration of ACP-196 will continue until disease progression or unacceptable toxicity.; 5: Obinutuzumab IV infusions will be administered over a total of 6 treatment cycles. Chlorambucil will be orally administered on Days 1 and 15 of Cycles 1 through 6.; 6: Obinutuzumab IV infusions will be administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) treatment over a total of 6 treatment cycles. Chlorambucil will be orally administered on Days 1 and 15 of Cycles 1 through 6.
a: Open Label Study

Outcome	Acalabrutinib in Combination with Obinutuzumab N=179		Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil N=177		Effect Estimate	GRADE
Acalabrutinib-obinutuzumab versus chlorambucil-obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.: Sharman, JP 2020. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.. ; 395 (10232); 1278-1291^*
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event	N=179	[; ]	N=177	[; ]	HR 0.47 [0.21; 1.06]; p=0.0577	⊕⊕⊕⊕
PFS - Time To Event	N=179	[; ]	N=177	22.6 [20.2; 27.6]	HR 0.1 [0.06; 0.17]; p<0.0001	⊕⊕⊕⊖
Age
<65	N=35		N=24		HR 0.02 [0; 0.17]
≥65	N=144		N=153		HR 0.13 [0.07; 0.23]
Bulky disease
<5 cm	N=131		N=116		HR 0.12 [0.06; 0.24]
≥5 cm	N=46		N=55		HR 0.07 [0.02; 0.19]
Complex karyotype
No	N=126		N=121		HR 0.11 [0.05; 0.21]
Yes	N=29		N=32		HR 0.09 [0.03; 0.29]
del(11)(q22-3)
No	N=148		N=143		HR 0.1 [0.05; 0.2]
Yes	N=31		N=33		HR 0.09 [0.03; 0.26]
del(17)(p13,1) and TP53 mutation
No	N=166		N=165		HR 0.1 [0.05; 0.18]
Yes	N=13		N=12		HR 0.02 [0; 0.24]
del(17)(p13,1) and/or TP53 mutation
No	N=154		N=152		HR 0.1 [0.05; 0.18]
Yes	N=25		N=25		HR 0.1 [0.03; 0.34]
del(17)(p13,1) or TP53 mutation
No	N=154		N=152		HR 0.1 [0.05; 0.18]
Yes	N=25		N=25		HR 0.1 [0.03; 0.34]
ECOG-PS
0-1	N=169		N=168		HR 0.09 [0.05; 0.17]
2	N=10	[; ]	N=9		HR 0.16 [0.03; 0.79]
Immunoglobulin heavy-chain variable gene mutation status
Mutated	N=74		N=59		HR 0.15 [0.04; 0.52]
Unmutated	N=103		N=116		HR 0.08 [0.04; 0.16]
Rai stage
0-II	N=93		N=99		HR 0.04 [0.01; 0.12]
III-IV	N=86		N=78		HR 0.18 [0.09; 0.35]
Sex
Female	N=68		N=71		HR 0.12 [0.05; 0.29]
Male	N=111		N=106		HR 0.09 [0.04; 0.18]
ORR - TuDD	N=179	168 (93.85%)	N=177	139 (78.53%)	RR 0.83 [0.77; 0.91]; p=0.0000	⊕⊕⊕⊖
AE (Any)	N=178	171 (96.07%)	N=169	167 (98.82%)	RR 0.97 [0.94; 1.006]; p=0.1038	⊕⊕⊕⊖
AE (CTCAE ≥3)	N=178	125 (70.22%)	N=169	118 (69.82%)	RR 1.01 [0.876; 1.154]; p=0.9349	⊕⊕⊕⊖
AE-D (Any)	N=178	4 (2.25%)	N=169	11 (6.51%)	RR 0.35 [0.112; 1.063]; p=0.0639	⊕⊕⊕⊖
AE-Disc (Any)	N=178	20 (11.24%)	N=169	25 (14.79%)	RR 0.76 [0.439; 1.315]; p=0.3262	⊕⊕⊕⊖
SAE (Any)	N=178	69 (38.76%)	N=169	37 (21.89%)	RR 1.77 [1.261; 2.486]; p=0.0010	⊕⊕⊕⊖
SAE (CTCAE ≥3)	N=178	58 (32.58%)	N=169	33 (19.53%)	RR 1.67 [1.15; 2.421]; p=0.0070	⊕⊕⊕⊖

Outcome	Acalaburtinib + Obinutuzumab (non FCR) N=95		Chlorambucil + Obinutuzumab (non FCR) N=99		Effect Estimate	GRADE
Modul 4 der Nutzenbewertung von Acalabrutinib (Calquence®): AstraZeneca GmbH 2020. Modul 4 der Nutzenbewertung von Acalabrutinib (Calquence®). ^**
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event	N=99		N=95		HR 0.46 [0.14; 1.31]; p=0.1511	⊕⊕⊕⊕
PFS - Time To Event	N=99		N=95	23.2 [19.4; 27.8]	HR 0.15 [0.08; 0.29]; p<0.0001	⊕⊕⊖⊖^a
EORTC QLQ-C30 (Fatigue) - TTC	N=99		N=95		HR 1.54 [0.87; 2.79]; p=0.143	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Nausea) - TTC	N=95		N=95		HR 1.15 [0.66; 2.04]; p=0.627	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Pain) - TTC	N=99	11.1 [3.7; ]	N=95	17.5 [6.7; ]	HR 1.33 [0.86; 2.09]; p=0.207	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Dyspnea) - TTC	N=95		N=99		HR 1.36 [0.82; 2.27]; p=0.241	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Insomnia) - TTC	N=95	22.3 [4.8; ]	N=99		HR 1.25 [0.78; 2.05]; p=0.366	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Lack of Appetite) - TTC	N=95		N=99		HR 1.1 [0.62; 2.01]; p=0.747	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Constipation) - TTC	N=99	33.2 [22.1; ]	N=95	33.1 [12; ]	HR 0.79 [0.48; 1.31]; p=0.359	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Diarrhea) - TTC	N=99	16.7 [11.1; 33.3]	N=95		HR 2.67 [1.53; 4.95]; p<0.001	⊕⊖⊖⊖^b,c
EQ-5D (VAS) - TTC	N=99		N=95		HR 0.85 [0.48; 1.52]; p=0.581	⊕⊖⊖⊖^b,c
GFS (FACIT)	N=95		N=95		HR 1.18 [0.63; 2.26]; p=0.620	⊕⊖⊖⊖^b,c
TTNT - TTE	N=99		N=95		HR 0.16 [0.06; 0.34]; p<0.0001	⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Social Function) - TTD	N=99	11.1 [3.1; ]	N=95	16.6 [4.6; ]	HR 1.11 [0.72; 1.72]; p=0.650	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Physical Function) - TTC	N=99		N=95		HR 1.69 [0.86; 3.49]; p=0.134	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Emotional Function) - TTD	N=99	33.2 [27.6; ]	N=95		HR 1.01 [0.6; 1.73]; p=0.975	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Role Function) - TTC	N=99	5.7 [2.8; ]	N=95	16.8 [5.7; ]	HR 1.33 [0.86; 2.09]; p=0.208	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Global Health Status) - TTC	N=99		N=95	28.1 [16.8; ]	HR 1.08 [0.66; 1.79]; p=0.775	⊕⊖⊖⊖^b,c
EORTC QLQ-C30 (Cognitive Function) - TTD	N=99	16.7 [4.7; ]	N=95	28.1 [11; ]	HR 1.3 [0.82; 2.07]; p=0.277	⊕⊖⊖⊖^b,c
AE (Any) - TTE	N=99	0.2 [0.1; 0.3]	N=91	0 [; ]	HR 0.49 [0.37; 0.66]; p=0.0002	⊕⊕⊖⊖^d
Age
≥65	N=89			[; ]	HR 0.95 [0.58; 1.59]; p=0.8553
<65	N=10			1.2 [1; NR]	HR 0.15 [0.02; 0.76]; p=0.0226
AE (CTCAE ≥3) - TTE	N=99	2.9 [1.8; 5.6]	N=91	0.5 [0.3; 1.1]	HR 0.49 [0.34; 0.69]; p<0.0001	⊕⊕⊕⊖^d
AE-Disc (Any) - TTE	N=99		N=91		HR 0.39 [0.18; 0.81]; p=0.0114	⊕⊕⊖⊖^d
Del11q
no	N=18		N=15		HR 0.54 [0.23; 1.19]; p=0.1280
yes	N=81		N=76		HR 0.07 [0.0001; 0.5]; p=0.0019
SAE (Any) - TTE	N=99	25.7 [14.8; ]	N=91		HR 1.06 [0.6; 1.89]; p=0.8484	⊕⊕⊕⊖^d
Database cutoff: 07.02.2019 *Database cutoff: not reported
a: Fehlende Einzelauswertung der Komponenten des zusammengesetzten Endpunktes (Progression); b: hoher Anteil nicht in die Auswertung eingegangener Patienten (> 10 %); c: im Studienverlauf sinkender Rücklauf von Fragebogen; d: potenziell informative Zensierung
AE: Adverse Events; AE-D: Adverse Events Leading to Death; AE-Disc: Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; Any: Any Grade; Cognitive Function: Cognitive Function; Constipation: Constipation; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; Diarrhea: Diarrhea; Dyspnea: Dyspnea; Emotional Function: Emotional Function; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; Fatigue: Fatigue; GFS: Global Fatigue Score (FACIT); Global Health Status: Global Health Status; Insomnia: Insomnia; Lack of Appetite: Lack of Appetite; MCID: Minimal Clinically Important Difference; Nausea: Nausea; ORR: Objective Response Rate; OS: Overall Survival; Pain: Pain; PFS: Progression-Free Survival; Physical Function: Physical Function; Role Function: Role Function; SAE: Serious Adverse Events; Social Function: Social Function; TTC: Time To Change ; TTD: Time to Deterioration ; TTE: Time To Event ; TTNT: Time To Next Treatment; TuDD: Time to Definitive Deterioration ; VAS: Visual Analogue Scale

Population C: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist

Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder fÃ¼r die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen GrÃ¼nden nicht angezeigt ist

Patientengruppe c)

Die zweckmÃ¤ÃŸige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:

Ibrutinib

Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt. Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Nutzenbewertung A20-105: Acalabrutinib (Monotherapie, Erstlinie, ELEVATE-TN)

Acalabrutinib (chronisch lymphatische Leukämie; Monotherapie, Erstlinie)
Wirkstoff	Acalabrutinib	Handelsname	Calquence
Pharmazeutischer Unternehmer	AstraZeneca GmbH	Beschlussdatum	03.06.2021
Anwendungsgebiet	chronisch lymphatische Leukämie

Population/ZVT	Titel	Mortalität	Morbidiät	QoL	Sicherheit	Zusatznutzen
A	Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	ist nicht belegt
ZVT	Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	ist nicht belegt
B	Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.	↑ Vorteil im EQ-5D VAS	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.	↑ Vorteile in den Endpunkten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs sowie im Detail bei spezifischen UEs	Anhaltspunkt: gering
ZVT	Bendamustin in Kombination mit RituximaboderChlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.	↑ Vorteil im EQ-5D VAS	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.		Anhaltspunkt: gering
C	Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	ist nicht belegt
ZVT	Ibrutinib	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	Ø Es liegen keine Daten vor.	ist nicht belegt
↑↑/↓↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, hohe Aussagesicherheit; ↑/↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, niedrige oder unklare Aussagesicherheit; ↔: kein signifikanter/relevanter Unterschied; ↓: n.b.: nicht bewertbar; Ø: keine Daten

Population A: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes fÃ¼r den Wirkstoff Acalabrutinib: Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie (CLL) indiziert.

In dem zu betrachtenden AWG wurden drei Patientengruppen unterschieden:

Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder fÃ¼r die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen GrÃ¼nden nicht angezeigt ist

Patientengruppe a)

Die zweckmÃ¤ÃŸige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:

Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)

Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt. Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Population B: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes fÃ¼r den Wirkstoff Acalabrutinib: Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie (CLL) indiziert

In dem zu betrachtenden AWG wurden drei Patientengruppen unterschieden:

Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder fÃ¼r die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen GrÃ¼nden nicht angezeigt ist.

Patientengruppe b)

Die zweckmÃ¤ÃŸige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:

Bendamustin in Kombination mit Rituximab

oder

Chlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab

Der pharmazeutische Unternehmer legt Daten einer relevanten Teilpopulation (Patienten, die nicht fÃ¼r eine Therapie mit FCR geeignet sind) der Studie ELEVATE-TN vor (Acalabrutinib vs. Chlorambucil + Obinutuzumab).

In Bezug auf das GesamtÃ¼berleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen vor.

In der Endpunktkategorie MorbiditÃ¤t zeigt sich fÃ¼r den Endpunkt EQ-5D VAS ein Vorteil fÃ¼r Acalabrutinib.

In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile hinsichtlich schwerer UE und Abbruch wegen UE. Diese zeigen sich insbesondere in Bezug auf akut auftretende Nebenwirkungen. Auch im Detail zeigen sich bei Betrachtung der spezifischen UE ausschlieÃŸlich Vorteile fÃ¼r Acalabrutinib.

FÃ¼r die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich Unsicherheiten durch die kurze Beobachtungszeit im Kontrollarm. Dadurch bedingt, sind auf Basis der Ereigniszeitanalysen nur vergleichende Aussagen fÃ¼r den Zeitraum der ersten 7 Monate nach Randomisierung abzuleiten.

Insgesamt wird ein Anhaltspunkt fÃ¼r einen geringen Zusatznutzen fÃ¼r Acalabrutinib festgestellt.

Short Name	Design	Population	Intervention	Comparator	Outcomes
A Randomized, Multicenter, Open-Label, 3 Arm Phase 3 Study of Obinutuzumab in Combination With Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) in Combination With Obinutuzumab, and Acalabrutinib Monotherapy in Subjects With Previously Untreated CLL (NCT02475681)
ELEVATE-TN ACE-CL-007	Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 single-blind study	Treatment-naive with Stage 1-4 and ECOG 0-2 Chronic Lymphocytic Leukemia	1. Acalabrutinib in Combination with Obinutuzumab (N=179)¹ 2. Acalabrutinib Monotherapy (N=179)² 3. Acalabrutinib Monotherapy (non FCR) (N=103)³ 4. Acalaburtinib + Obinutuzumab (non FCR) (N=95)⁴	1. Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil (N=177)⁵ 2. Chlorambucil + Obinutuzumab (non FCR) (N=99)⁶	Primary: Progression-free survival Secondary: Objective response rate Secondary: Time to next treatment Secondary: Adverse events, Serious adverse events Secondary: Overall survival
Levels of Evidence
GRADE	⊕⊕⊕⊖^a	We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.
1: Obinutuzumab IV infusions will be administered over a total of 6 treatment cycles. ACP-196 will be orally administered starting on Cycle 1 Day 1. Daily administration of ACP-196 will continue until disease progression or unacceptable toxicity.; 2: Acalabrutinib will be orally administered on Cycle 1 Day 1 until disease progression or unacceptable toxicity.; 3: Acalabrutinib will be orally administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) treatment on Cycle 1 Day 1 until disease progression or unacceptable toxicity; 4: Obinutuzumab IV infusions will be administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) over a total of 6 treatment cycles. ACP-196 will be orally administered starting on Cycle 1 Day 1. Daily administration of ACP-196 will continue until disease progression or unacceptable toxicity.; 5: Obinutuzumab IV infusions will be administered over a total of 6 treatment cycles. Chlorambucil will be orally administered on Days 1 and 15 of Cycles 1 through 6.; 6: Obinutuzumab IV infusions will be administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) treatment over a total of 6 treatment cycles. Chlorambucil will be orally administered on Days 1 and 15 of Cycles 1 through 6.
a: Open Label Study

Outcome	Acalabrutinib Monotherapy N=179		Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil N=177		Effect Estimate	GRADE
Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.: Sharman, JP 2020. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.. ; 395 (10232); 1278-1291^*
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event	N=179	[; ]	N=177	[; ]	HR 0.6 [0.28; 1.27]; p=0.1556	⊕⊕⊕⊕
PFS - Time To Event	N=179	[34.2; ]	N=177	22.6 [20.2; 27.6]	HR 0.2 [0.13; 0.3]; p<0.0001	⊕⊕⊕⊖
Age
<65	N=28		N=24		HR 0.19 [0.07; 0.52]
≥65	N=151	[; ]	N=153		HR 0.2 [0.12; 0.32]
Bulky disease
<5 cm	N=107		N=116		HR 0.23 [0.13; 0.4]
>5 cm	N=68		N=55		HR 0.14 [0.07; 0.27]
Complex karyotype
No	N=117		N=121		HR 0.27 [0.16; 0.46]
Yes	N=31		N=32		HR 0.1 [0.03; 0.33]
del(11)(q22-3)
No	N=148		N=143		HR 0.26 [0.16; 0.41]
Yes	N=31		N=33		HR 0.07 [0.02; 0.22]
del(17)(p13,1) and TP53 mutation
No	N=167		N=165		HR 0.21 [0.13; 0.33]
Yes	N=12		N=12		HR 0.03 [0; 0.28]
del(17)(p13,1) and/or TP53 mutation
No	N=156		N=152		HR 0.19 [0.11; 0.31]
Yes	N=23		N=25		HR 0.23 [0.09; 0.61]
del(17)(p13,1) or TP53 mutation
No	N=156		N=152		HR 0.19 [0.11; 0.31]
Yes	N=23		N=25		HR 0.23 [0.09; 0.61]
ECOG-PS
0-1	N=167		N=168		HR 0.18 [0.11; 0.28]
2	N=12		N=9		HR 0.48 [0.15; 1.52]
Immunoglobulin heavy-chain variable gene mutation status
Mutated	N=58		N=59		HR 0.69 [0.31; 1.56]
Unmutated	N=119		N=116		HR 0.11 [0.07; 0.19]
Rai stage
0-II	N=92		N=99		HR 0.1 [0.04; 0.21]
III-IV	N=87		N=78		HR 0.34 [0.19; 0.59]
Sex
Female	N=68		N=71		HR 0.14 [0.06; 0.32]
Male	N=111		N=106		HR 0.23 [0.14; 0.39]
ORR - TuDD	N=179	153 (85.47%)	N=177	139 (78.53%)	RR 1.09 [0.987; 1.2]; p=0.0898	⊕⊕⊕⊖
AE (Any)	N=179	170 (94.97%)	N=169	167 (98.82%)	RR 0.96 [0.926; 0.998]; p=0.0382	⊕⊕⊕⊖
AE (CTCAE ≥3)	N=179	89 (49.72%)	N=169	118 (69.82%)	RR 0.71 [0.596; 0.85]; p=0.0002	⊕⊕⊕⊖
AE-D (Any)	N=179	6 (3.35%)	N=169	11 (6.51%)	RR 0.51 [0.195; 1.362]; p=0.1810	⊕⊕⊕⊖
AE-Disc (Any)	N=179	16 (8.94%)	N=169	25 (14.79%)	RR 0.6 [0.335; 1.091]; p=0.0949	⊕⊕⊕⊖
SAE (Any)	N=179	57 (31.84%)	N=169	37 (21.89%)	RR 1.45 [1.018; 2.077]; p=0.0394	⊕⊕⊕⊖
SAE (CTCAE ≥3)	N=179	53 (29.61%)	N=169	33 (19.53%)	RR 1.52 [1.037; 2.218]; p=0.0320	⊕⊕⊕⊖

Outcome	Acalabrutinib Monotherapy (non FCR) N=103		Chlorambucil + Obinutuzumab (non FCR) N=99		Effect Estimate	GRADE
Modul 4 der Nutzenbewertung von Acalabrutinib (Calquence®): AstraZeneca GmbH 2020. Modul 4 der Nutzenbewertung von Acalabrutinib (Calquence®). ^**
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event	N=103		N=95		HR 0.63 [0.23; 1.65]; p=0.3516	⊕⊕⊕⊖
PFS - Time To Event	N=103		N=95	23.2 [19.4; 27.8]	HR 0.25 [0.14; 0.42]; p<0.0001	⊕⊕⊕⊖
Rai-Stage
0-II	N=36		N=40	23.2 [1.65; ]	HR 0.07 [0.01; 0.23]; p<0.0001
III-IV	N=67	34.2 [34.2; ]	N=55	24.5 [19.3; ]	HR 0.38 [0.2; 0.71]; p=0.0024
EORTC QLQ-C30 (Fatigue) - TTC	N=103		N=91		HR 1.12 [0.61; 2.09]; p=0.721	⊕⊖⊖⊖^a,b
EORTC QLQ-C30 (Nausea) - TTC	N=103		N=95		HR 1 [0.57; 1.8]; p=0.988	⊕⊖⊖⊖^a,b
EORTC QLQ-C30 (Pain) - TTC	N=103	5.7 [3; 33.1]	N=95	17.5 [6.7; ]	HR 1.37 [0.89; 2.15]; p=0.163	⊕⊖⊖⊖^a,b
EORTC QLQ-C30 (Dyspnea) - TTC	N=103		N=95		HR 0.69 [0.38; 1.23]; p=0.203	⊕⊖⊖⊖^a,b
EORTC QLQ-C30 (Insomnia) - TTC	N=103		N=95		HR 0.98 [0.59; 1.64]; p=0.932	⊕⊖⊖⊖^a,b
EORTC QLQ-C30 (Lack of Appetite) - TTC	N=103		N=95		HR 1.23 [0.69; 2.23]; p=0.485	⊕⊖⊖⊖^a,b
EORTC QLQ-C30 (Constipation) - TTC	N=103		N=95	33.1 [12; ]	HR 0.8 [0.48; 1.32]; p=0.378	⊕⊖⊖⊖^a,b
EORTC QLQ-C30 (Diarrhea) - TTC	N=103	34.7 [34.7; ]	N=95		HR 1.16 [0.61; 2.28]; p=0.656	⊕⊖⊖⊖^a,b
EQ-5D (VAS) - TTSD	N=103		N=95		HR 0.5 [0.25; 0.95]; p=0.032	⊕⊖⊖⊖^a,a
GFS (FACIT)	N=103		N=91		HR 0.84 [0.42; 1.68]; p=0.618	⊕⊖⊖⊖^a,a
TTNT - TTE	N=103		N=95		HR 0.34 [0.18; 0.61]; p=0.0002	⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Social Function) - TTC	N=103		N=95	16.6 [4.6; ]	HR 0.8 [0.51; 1.27]; p=0.349	⊕⊖⊖⊖^a,a
EORTC QLQ-C30 (Physical Function) - TTC	N=103		N=95		HR 1.51 [0.76; 3.14]; p=0.254	⊕⊖⊖⊖^a,a
EORTC QLQ-C30 (Emotional Function) - TTC	N=103		N=95		HR 0.73 [0.41; 1.31]; p=0.287	⊕⊖⊖⊖^a,a
EORTC QLQ-C30 (Role Function) - TTC	N=103	17.8 [4.1; ]	N=95	16.8 [5.7; ]	HR 1.06 [0.68; 1.69]; p=0.797	⊕⊖⊖⊖^a,a
EORTC QLQ-C30 (Global Health Status) - TTC	N=103		N=95	28.1 [16.8; ]	HR 0.83 [0.49; 1.41]; p=0.484	⊕⊖⊖⊖^a,a
EORTC QLQ-C30 (Cognitive Function) - TTC	N=103	22.4 [5.6; ]	N=95	28.1 [11; ]	HR 1.17 [0.73; 1.88]; p=0.523	⊕⊖⊖⊖^a,a
AE (Any) - TTE	N=103	0.2 [0.1; 0.2]	N=91	0 [; ]	HR 0.53 [0.4; 0.71]; p=0.0008	⊕⊕⊖⊖^c
AE (CTCAE ≥3) - TTE	N=103	14.6 [7.5; 25.9]	N=91	0.5 [0.3; 1.1]	HR 0.26 [0.17; 0.38]; p<0.0001	⊕⊕⊖⊖^c
AE-Disc (Any) - TTE	N=103		N=91		HR 0.32 [0.14; 0.7]; p=0.0041	⊕⊕⊖⊖^c
SAE (Any) - TTE	N=103		N=91		HR 0.78 [0.42; 1.44]; p=0.4252	⊕⊕⊖⊖^c
Database cutoff: 07.02.2019 *Database cutoff: not reported
a: hoher Anteil nicht in die Auswertung eingegangener Patienten (> 10 %); b: im Studienverlauf sinkender Rücklauf von Fragebogen; c: potenziell informative Zensierung
AE: Adverse Events; AE-D: Adverse Events Leading to Death; AE-Disc: Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; Any: Any Grade; Cognitive Function: Cognitive Function; Constipation: Constipation; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; Diarrhea: Diarrhea; Dyspnea: Dyspnea; Emotional Function: Emotional Function; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; Fatigue: Fatigue; GFS: Global Fatigue Score (FACIT); Global Health Status: Global Health Status; Insomnia: Insomnia; Lack of Appetite: Lack of Appetite; MCID: Minimal Clinically Important Difference; Nausea: Nausea; ORR: Objective Response Rate; OS: Overall Survival; Pain: Pain; PFS: Progression-Free Survival; Physical Function: Physical Function; Role Function: Role Function; SAE: Serious Adverse Events; Social Function: Social Function; TTC: Time To Change ; TTE: Time To Event ; TTNT: Time To Next Treatment; TTSD: Time to 1st Symptom Deterioration ; TuDD: Time to Definitive Deterioration ; VAS: Visual Analogue Scale

Population C: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist

Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und fÃ¼r die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder fÃ¼r die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen GrÃ¼nden nicht angezeigt ist

Patientengruppe c)

Die zweckmÃ¤ÃŸige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:

Ibrutinib

Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt. Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Nutzenbewertung A22-130: Zanubrutinib (Monotherapie, Erstlinie; SEQUOIA)

Zanubrutinib (Neues Anwendungsgebiet: Chronische lymphatische Leukämie (CLL), Erstlinie)
Wirkstoff	Zanubrutinib	Handelsname	Brukinsa
Pharmazeutischer Unternehmer	BeiGene Germany GmbH	Beschlussdatum	15.06.2023
Anwendungsgebiet	chronische lymphatische Leukämie

Population/ZVT	Titel	Mortalität	Morbidiät	QoL	Sicherheit	Zusatznutzen
A	Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied	↑ Vorteile in den Endpunkten schwere UE und Abbruch wegen UE, sowie überwiegend im Detail bei spezifischen UE	Anhaltspunkt: gering
ZVT	Ibrutiniboder-Ibrutinib in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumaboder-Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab [FCR] (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und < 65 Jahren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind) oder-Bendamustin in Kombination mit Rituximab (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und die entsprechend der obigen Kriterien nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind)oder-Chlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und die entsprechend der obigen Kriterien nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind)	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied	↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied		Anhaltspunkt: gering
B	Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind und Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit genetischen Risikofaktoren	Ø Es liegen keine Daten vor	Ø Es liegen keine Daten vor	Ø Es liegen keine Daten vor	Ø Es liegen keine Daten vor	ist nicht belegt
ZVT	Ibrutiniboder-Ibrutinib in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumaboder-Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab [FCR] (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und < 65 Jahren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind) oder-Bendamustin in Kombination mit Rituximab (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und die entsprechend der obigen Kriterien nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind)oder-Chlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und die entsprechend der obigen Kriterien nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind)	Ø Es liegen keine Daten vor	Ø Es liegen keine Daten vor	Ø Es liegen keine Daten vor	Ø Es liegen keine Daten vor	ist nicht belegt
↑↑/↓↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, hohe Aussagesicherheit; ↑/↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, niedrige oder unklare Aussagesicherheit; ↔: kein signifikanter/relevanter Unterschied; ↓: n.b.: nicht bewertbar; Ø: keine Daten

Population A: Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung des Arzneimittels â€žBrukinsaâ€œ mit dem Wirkstoff Zanubrutinib. Das hier bewertete Anwendungsgebiet ist die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie (CLL). In dem zu betrachtenden Anwendungsgebiet wurde die zweckmÃ¤ÃŸige Vergleichstherapie wie folgt bestimmt:

Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie (CLL)

Die zweckmÃ¤ÃŸige Vergleichstherapie umfasst die Monotherapie mit Ibrutinib sowie die Kombinationstherapie aus Ibrutinib in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab sowie mit EinschrÃ¤nkungen auf bestimmte Patientinnen und Patienten eine Chemoimmuntherapie mit FCR, BR, ClbR oder ClbO.

Der pharmazeutische Unternehmer legt ausschlieÃŸlich Daten zu einer Teilpopulation im Anwendungsgebiet vor, weshalb fÃ¼r den vorliegenden Beschluss zwei Teilpopulationen gebildet werden:

a) Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer KomorbiditÃ¤ten nicht fÃ¼r eine Therapie mit FCR geeignet sind

b) Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer KomorbiditÃ¤ten fÃ¼r eine Therapie mit FCR geeignet sind und Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer LeukÃ¤mie (CLL) mit genetischen Risikofaktoren

Zur Patientengruppe a)

Der pharmazeutische Unternehmer legt Daten einer Teilpopulation der Studie SEQUOIA zum Vergleich von Zanubrutinib gegenÃ¼ber BR vor.

FÃ¼r den Endpunkt GesamtÃ¼berleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.

FÃ¼r die Endpunktkategorien MorbiditÃ¤t und gesundheitsbezogene LebensqualitÃ¤t ergeben sich ebenfalls weder Vor- noch Nachteile.

In der Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen liegen in den Gesamtkategorien schwere UE (CTCAE â‰¥ 3) und Abbruch wegen UE als auch Ã¼berwiegend im Detail bei spezifischen UE Vorteile von Zanubrutinib gegenÃ¼ber BR vor. Insgesamt wird dies als eine relevante Verbesserung der Nebenwirkungen gewertet.

Zusammenfassend ergibt sich eine relevante Verbesserung bei den Nebenwirkungen. BezÃ¼glich der patientenrelevanten Endpunkte zum GesamtÃ¼berleben, zur MorbiditÃ¤t und zur gesundheitsbezogenen LebensqualitÃ¤t zeigen sich keine relevanten Unterschiede.

In der Gesamtbetrachtung wird fÃ¼r Zanubrutinib ein geringer Zusatznutzen festgestellt.

Die Aussagesicherheit wird aufgrund des offenen Studiendesigns und der fehlenden Subgruppenanalysen fÃ¼r die nachgereichten Auswertungen zu den Nebenwirkungen als Anhaltspunkt eingestuft.

In der Gesamtbewertung wird ein Anhaltspunkt fÃ¼r einen geringen Zusatznutzen gegenÃ¼ber BR festgestellt.

Short Name	Design	Population	Intervention	Outcomes
An International, Phase 3, Open-Label, Randomized Study of BGB-3111 Compared With Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (NCT03336333)
SEQUOIA BGB-3111-304, 2017-001551-31, CTR20190416	Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 Open Label study	Treatment-naive with ECOG 0-2 Chronic Lymphocytic Leukemia	1. Cohort 1, Arm A: Zanubrutinib (N=104)¹ 2. Cohort 1, Arm B: B+R (N=106)²	Primary: Cohort 1: Progression-free survival (PFS) between treatment groups (Zanubrutinib vs. B+R) as determined by independent central review (ICR). Secondary: Pooled Cohort 1/1a: Overall response rate (ORR) between treatment groups Secondary: Cohort 1: Overall survival (OS) between treatment groups Secondary: Cohort 1: Duration of response (DOR) between treatment groups Secondary: Cohort 1: Progression-free survival (PFS) between treatment groups determined by investigator assessment (IA). Secondary: Cohort 1: Patient-reported outcomes as assessed by the (European Quality Of Life 5D 5L) EQ-5D-5L questionnaire Secondary: Cohort 1: Patient-reported outcomes as assessed by the European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire (EORTC QLQ-C30) questionnaire. Secondary: Number of participants experiencing Adverse Events (AEs) Secondary: Number of participants experiencing Serious Adverse Events (SAEs)
Levels of Evidence
GRADE	⊕⊕⊕⊖^a	We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.
1: Participants will receive zanubrutinib until unacceptable toxicity or disease progression; 2: Participants will receive bendamustine plus rituximab for up to six 28-day cycles
a: Open Label Study

Outcome	Cohort 1, Arm A: Zanubrutinib N=104		Cohort 1, Arm B: B+R N=106		Effect Estimate	GRADE
Modul 4A der Nutzenbewertung von Zanubrutinib (Brukinsa®): BeiGene Germany GmbH 2022. Modul 4A der Nutzenbewertung von Zanubrutinib (Brukinsa®). ^*
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event	N=104		N=106		HR 0.54 [0.2; 1.49]; p=0.1129	⊕⊕⊕⊖^a
del(11q)
no	N=93		N=93		HR 0.3 [0.08; 1.11]; p=0.0556
yes	N=11	[21.7; ]	N=13		HR 4.19 [0.44; 40.4]; p=0.1776
OS	N=104	6 (5.77%)	N=106	10 (9.43%)	RR 0.61 [0.231; 1.622]; p=0.3230	⊕⊕⊕⊖^a
PFS - Time To Event	N=104		N=106	44.0 [39.2; ]	HR 0.37 [0.19; 0.7]; p=0.0009	⊕⊕⊖⊖^b
CR	N=104	103 (99.04%)	N=106	97 (91.51%)	RR 0.93 [0.87; 0.98]; p=0.0111	⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Constipation) - TTC	N=104		N=106		HR 0.95 [0.58; 1.55]; p=0.8267	⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Dyspnea) - TTC	N=104		N=106		HR 1.13 [0.71; 1.8]; p=0.6171	⊕⊕⊕⊖
Bulky Disease (LDi ≥5 cm)
no	N=84	33.2 [14.1; ]	N=81	[33.3; ]	HR 1.46 [0.86; 2.49]; p=0.1645
yes	N=20	[19.5; ]	N=25	14.2 [5.8; ]	HR 0.33 [0.1; 1.11]; p=0.0606
Sex
female	N=41	27.5 [8.9; ]	N=44	[33.3; ]	HR 1.98 [0.95; 4.1]; p=0.0626
male	N=63	[30.5; ]	N=44	[11; ]	HR 0.75 [0.4; 1.39]; p=0.3530
EORTC QLQ-C30 (Diarrhea) - TTC	N=104	39.3 [33.4; ]	N=0		HR 0.9 [0.56; 1.44]; p=0.6545	⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Lack of Appetite) - TTC	N=104		N=106		HR 0.75 [0.46; 1.23]; p=0.2526	⊕⊕⊕⊖
Age
<65	N=18	[19.9; ]	N=18	11.2 [5.8; ]	HR 0.21 [0.06; 0.75]; p=0.0098
≥65	N=86	[35.9; ]	N=88		HR 0.94 [0.54; 1.62]; p=0.8192
Î²2-Microglobulin
â‰¤3,5 mg/l	N=47		N=49	[8.3; ]	HR 0.47 [0.22; 0.98]; p=0.0381
≥3,5 mg/l	N=54	36.3 [22.4; ]	N=54		HR 1.32 [0.66; 2.64]; p=0.4330
EORTC QLQ-C30 (Insomnia) - TTC	N=104	30.5 [16.9; ]	N=106	39.3 [21.8; ]	HR 1.06 [0.69; 1.64]; p=0.7903	⊕⊕⊕⊖
Elevated LDH levels
no (â‰¤ ULN)	N=79	23.8 [14.6; 38.9]	N=80	39.3 [24.9; ]	HR 1.46 [0.89; 2.39]; p=0.1329
yes (>ULN)	N=25	[28.1; ]	N=25	19.3 [3; ]	HR 0.31 [0.11; 0.88]; p=0.0216
EORTC QLQ-C30 (Nausea) - TTC	N=104		N=106		HR 0.83 [0.49; 1.4]; p=0.4913	⊕⊕⊕⊖
Geographic Region
Asia-Pacific	N=15	16.6 [8.3; ]	N=19	[38.9; ]	HR 3.42 [0.9; 12.94]; p=0.0550
Europe	N=74		N=74	[28.1; ]	HR 0.73 [0.39; 1.35]; p=0.3144
North America	N=15		N=13	14.0 [2.9; ]	HR 0.22 [0.04; 1.2]; p=0.0576
Sex
female	N=41		N=44	28.1 [6.7; ]	HR 0.33 [0.15; 0.75]; p=0.0053
male	N=63	[33.1; ]	N=62	[38.9; ]	HR 1.8 [0.85; 3.84]; p=0.1208
EORTC QLQ-C30 (Fatigue) - TTC	N=104	19.4 [11.2; 30.8]	N=106	11.1 [5.9; 33.2]	HR 0.85 [0.58; 1.25]; p=0.4150	⊕⊕⊕⊖
Age
<65	N=18	[3; ]	N=18	6 [3; ]	HR 0.44 [0.16; 1.17]; p=0.0922
≥75	N=26	8.3 [2.9; 19.2]	N=29	[2.9; ]	HR 2.01 [0.95; 4.25]; p=0.0640
65-74	N=60	19.5 [11.2; ]	N=59	8.5 [5.6; 33.2]	HR 0.7 [0.42; 1.17]; p=0.1734
ECOG
≥1	N=52	19.6 [13.7; ]	N=56	5.9 [3; 33.2]	HR 0.56 [0.33; 0.97]; p=0.0359
0	N=52	12.1 [5.7; 25.1]	N=50	19.3 [6.5; ]	HR 1.32 [0.75; 2.32]; p=0.3327
EORTC QLQ-C30 (Pain) - TTC	N=104	11.6 [5.9; 19.7]	N=106	12.2 [8.4; 22.2]	HR 1.12 [0.77; 1.63]; p=0.5408	⊕⊕⊕⊖
EQ-5D (VAS) - TTSD	N=104		N=106		HR 1.24 [0.72; 2.12]; p=0.4308	⊕⊕⊕⊖
Age
<65	N=18		N=18	[3.1; ]	HR 0.36 [0.09; 1.45]; p=0.1344
≥65	N=86	[35.8; ]	N=88		HR 1.65 [0.9; 3.01]; p=0.1019
EORTC QLQ-C30 (Global Health Status) - TTC	N=104	30.8 [14.1; ]	N=106	33.1 [8.4; ]	HR 0.91 [0.6; 1.37]; p=0.6403	⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Physical Function) - TTC	N=104	38.9 [33.3; ]	N=106		HR 0.84 [0.52; 1.34]; p=0.4605	⊕⊕⊕⊖
del(13q)
no	N=35	[35.9; ]	N=40	34.5 [8.3; ]	HR 0.4 [0.17; 0.93]; p=0.0274
yes	N=69	33.6 [22.2; ]	N=66		HR 1.24 [0.68; 2.25]; p=0.4881
EORTC QLQ-C30 (Role Function) - TTC	N=104	33.7 [22.2; ]	N=106	16.4 [8.3; 28.3]	HR 0.61 [0.41; 0.92]; p=0.0164	⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Emotional Function) - TTC	N=104		N=106		HR 0.91 [0.57; 1.45]; p=0.6926	⊕⊕⊕⊖
Geographic Region
Asia-Pacific	N=15	8.4 [3.8; 28.1]	N=19	[5.8; ]	HR 3.66 [1.16; 11.52]; p=0.0177
Europe	N=74	[36.3; ]	N=74	27.0 [14.1; ]	HR 0.55 [0.31; 0.97]; p=0.0368
North America	N=15	[2.9; ]	N=13	[8.2; ]	HR 1.99 [0.38; 10.29]; p=0.4033
EORTC QLQ-C30 (Social Function) - TTC	N=104	30.8 [17.3; ]	N=106	14.2 [6.6; 30.6]	HR 0.69 [0.46; 1.03]; p=0.07	⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Cognitive Function) - TTC	N=104	16.6 [10.3; 20.1]	N=106	14.2 [11.6; 24.9]	HR 1.15 [0.79; 1.68]; p=0.4784	⊕⊕⊕⊖
Sex
female	N=41	11.2 [5.7; 22.3]	N=44	[13.9; ]	HR 1.92 [1.02; 3.59]; p=0.0398
male	N=63	19.4 [11.1; 33.1]	N=62	12.1 [6; 19.6]	HR 0.81 [0.5; 1.32]; p=0.3857
AE (Any) - TTE	N=104	0.5 [0.5; 1]	N=101	0.1 [0.1; 0.2]	HR 0.65 [0.49; 0.87]; p=0.071	⊕⊕⊕⊖
Bulky Disease (LDi ≥5 cm)
no	N=84	0.6 [0.5; 1]	N=77	0.1 [0.1; 0.1]	HR 0.54 [0.39; 0.75]; p=0.0003
yes	N=20	0.4 [0.1; 1]	N=24	0.1 [0; 1]	HR 1.15 [0.61; 2.15]; p=0.4790
Geographic Region
Asia-Pacific	N=15	0.2 [0.1; 1.2]	N=19	0.1 [0; 0.1]	HR 0.36 [0.17; 0.79]; p=0.0085
Europe	N=74	0.9 [0.5; 1.2]	N=70	0.2 [0.1; 0.5]	HR 0.73 [0.52; 1.04]; p=0.0986
North America	N=15	0.5 [0.1; 0.8]	N=12	0 [0; 0.1]	HR 0.31 [0.14; 0.71]; p=0.0054
Sex
female	N=41	1.0 [0.3; 1.7]	N=43	0.1 [0.0001; 0.1]	HR 0.42 [0.26; 0.67]; p=0.0003
male	N=63	0.5 [0.4; 0.8]	N=58	0.1 [0.1; 0.6]	HR 0.88 [0.61; 1.27]; p=0.5889
AE (CTCAE ≥3) - TTE	N=104	25.1 [13.9; ]	N=101	2.1 [1.2; 3.7]	HR 0.27 [0.18; 0.42]; p<0.0001	⊕⊕⊕⊕
Trisomy 12
no	N=90	33.6 [19.4; ]	N=84	2.1 [1; 3.7]	HR 0.21 [0.13; 0.34]; p<0.0001
yes	N=14	6.3 [1; 21.2]	N=17	1.0 [1; ]	HR 0.98 [0.4; 2.41]; p=0.9572
AE-D (Any) - TTC	N=104	6 [; ]	N=106		HR 0 [0; ]; p=0.1503	⊕⊕⊕⊕
AE-Disc (Any) - TTE	N=104		N=106		HR 0.06 [0.01; 0.48]; p=0.0003	⊕⊕⊕⊖
SAE (Any) - TTE	N=104	39.3 [24.8; ]	N=101		HR 0.39 [0.23; 0.68]; p=0.0006	⊕⊕⊕⊕
Bulky Disease (LDi ≥5 cm)
no	N=84	43.1 [31.2; ]	N=77	[3.7; ]	HR 0.26 [0.14; 0.5]; p<0.0001
yes	N=20	19.9 [5.8; ]	N=24	[; ]	HR 1.9 [0.53; 6.72]; p=0.3136
*Database cutoff: 06.05.2021
a: Crossover vom Komparatorarm in den Interventionsarm; b: Fehlende Einzelauswertung der Komponenten des zusammengesetzten Endpunktes (Progression)
AE: Adverse Events; AE-D: Adverse Events Leading to Death; AE-Disc: Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; Any: Any Grade; Cognitive Function: Cognitive Function; Constipation: Constipation; CR: Complete Response Rate; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; Diarrhea: Diarrhea; Dyspnea: Dyspnea; Emotional Function: Emotional Function; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; Fatigue: Fatigue; Global Health Status: Global Health Status; Insomnia: Insomnia; Lack of Appetite: Lack of Appetite; MCID: Minimal Clinically Important Difference; Nausea: Nausea; OS: Overall Survival; Pain: Pain; PFS: Progression-Free Survival; Physical Function: Physical Function; Role Function: Role Function; SAE: Serious Adverse Events; Social Function: Social Function; TTC: Time To Change ; TTE: Time To Event ; TTSD: Time to 1st Symptom Deterioration ; VAS: Visual Analogue Scale

Population B: Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind und Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit genetischen Risikofaktoren

Bewertung der Evidenz nach GRADE (Erstlinienbehandlung mit einer Bcl-2- oder BTK-Inhibitor)

Startpunkt der Bewertung	Design	Endpunkt	Verzerrungsrisiko	Inkonsistenz	Indirektheit	Impräzision	Weitere Überlegungen	Gesamtqualität
High	4 RCTs	Overall Survival	/	/	/	-2 (high imprecision, large confidence intervals including effects in both directions)	/	⊕⊕⊝⊝ Low
High	4 RCTs	Progression-free Survival	-1 (no blinding or independent investigators in all studies)	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊝ Moderate
High	2 RCTs	Quality of Life	-1 (no blinding)	/	/	-1 (large confidence intervals including effects in both directions)	/	⊕⊕⊝⊝ Low
High	4 RCTs	Safety	-1 (outcome assessors were not blinded for all safety outcomes)	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊝ Moderate

Eichhorst et al. 2023 (CLL13)

Referenz/Studientyp

Untersuchte Population

(Verglichene) Intervention(en)

Untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

Methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse

Eichhorst 2023 (CLL13)

RCT

N = 926 Adult pts with previously untreated, advanced CLL

Median age: 61 years (A), 62 years (B1), 62 years (B2), 60 years (B3)
Stage: Binet stage A, B and C

Inclusion criteria:

documented CLL requiring treatment according to iwCLL criteria
Age ≥ 18 years
Life expectancy ≥ 6 months
Ability and willingness to provide written informed consent and to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements
Adequate bone marrow function indicated by a platelet count >30

Exclusion criteria:

Any prior CLL-specific therapies
Richter transformation
Decompensated hemolysis
Detected del(17p) or TP53 mutation
History of PML
Comorbidity or organ system impairment rated with a single CIRS score of 4, a total CIRS score of more than 6 or any other life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction that, in the investigator´s opinion, could comprise the patients safety or interfere with the absorption or metabolism of the study drugs

A: 12 cycles of:

A1: venetoclax-rituximab

(n = 237)

A2: venetoclax-obinutuzumab

(n = 229)

A3: venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib

(n = 231)

B: 6 cylces of Chemoimmunotherapy

(n = 229)

B1: FCR/fludarabine-cyclophosphamide-rituximab

(n = NR)

B2: BR/ bendamus-tine-rituximab

(n = NR)

OS
PFS
EFS
Safety
MRD

3-year-OS:

A1: 96.5%

A2: 96.3%

A3: 95.3%

B: 95.0%

PFS:

A1 vs. B: 0.79 (97.5% CI: 0.53 - 1.18)

p = 0.18

A2 vs. B: 0.42 (97.5% CI: 0.26 - 0.68)

p < 0.001

A3 vs. B: 0.32 (97.5% CI: 0.19 - 0.54)

p < 0.001

3-year-PFS:

A1: 76.4% (181 of 237)

A2: 82.9% (190 of 229)

A3: 86.6% (200 of 231)

B: 65.5% (150 of 229)

EFS: NR

Safety:

SAEs:

A1: 40.1% (95 of 237)

A2: 44.7% (102 0f 228)

A3: 50.2% (116 of 231)

B: 47.7% (103 of 216)

Fatal AEs with death:

A1: 3.4% (8 of 237)

A2: 3.9% (9 of 228)

A3: 3.9% (9 of 231)

B: 4.6% (10 of 216)

MRD:

A1: 57.0% (97.5% CI: 49.5 to 64.2)

p = 0.32

A2: 86.5% (97.5% CI: 80.6 - 91.1)

p < 0.001

A3: 92.2% (97.5% CI: 87.3 to 95.7)

p < 0.001

B: 52.0% (97.5% CI: 44.4 - 59.5)

Study duration: 13.12.2016 – 13.10.2019
Median Follow-up/data cutoff: 38.8 months
ITT: Yes
Randomisation: Yes
Blinding: No
Funding: Supported by grants from AbbVie, Janssen, and Roche. Venetoclax, ibrutinib, obinutuzumab, and rituximab (only in combination with venetoclax and in combination with chemotherapy only in Switzerland) were provided by AbbVie, Janssen, and Roche. Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org
Other limitations: None

Kater et al. 2022 (GLOW)

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

(Verglichene) Intervention(en)

Untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

Methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse

Kater 2022 (GLOW)

RCT

N = 211 pts. with active CLL/small lymphocytic lymphoma requiring treatment

Median age: 71 years
Stage: NR

Most important Inclusion criteria:

≥65 years old or
18 to 64 years old and have at least 1 of the following:

1) Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) score >6 (see Attachment 2)

2) Creatinine clearance (CrCl) estimated <70 mL/min using the Cockcroft-Gault

Equation
Diagnosis of CLL or SLL that meets iwCLL criteria
Active CLL/SLL requiring treatment per the iwCLL criteria
at least one lymphnode >1.5 cm in longest diameter
ECOG Performance Status Grade ≤2
Adequate organ function

Most important Exclusion criteria:

Prior anti-leukemic therapy for CLL or SLL.
Presence of del17p or known TP53 mutation.
Major surgery within 4 weeks of first dose of study treatment
Known bleeding disorders
Central nervous system involvement or suspected Richter’s syndrome
An individual organ/system impairment score of
Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or autoimmune thrombocytopenia
Chronic use of corticosteroids more than 20 mg/day
History of prior malignancy

A: Ibrutinib-venetoclax

(n = 106)

B:Chlorambucil-obinutuzumab

(n = 105)

OS
PFS
Safety
CRR
ORR
TTNT
uMRD

OS:

A: 11 deaths

B: 12 deaths

HR: 1.048 (95% CI: 0.454 - 2.419)

with additional 6 months of study follow-up:

A: 11 deaths

B: 16 deaths

HR: 0.760 (95% CI: 0.352 - 1.642)

IRC-assessed PFS:

A: 22

B: 67

HR: 0.216 (95% CI: 0.131 - 0.357)

p = 0.001

Median IRC-assessed PFS:

A: not reached (95% CI: 31.2 - not reached)

B: 21.0 months (95% CI: 16.6 - 24.7)

24-month PFS rates:

A: 84.4% (89 of 106)

B: 44.1% (46 of 105)

30-month PFS rates:

A: 80.5% (85 of 106)

B: 35.8% (38 0f 105)

Investigator-assessed PFS:

A: 45.3% (48 of 106)

B: 13.3% (14 of 105)

CRR:

A: 38.7%

B: 11.4%

p < 0.001

ORR:

A: 86.8% (92 of 106)

B: 84.8% (92 of 105)

TTNT: NR

Safety:

Most common AEs in A:

- Diarrhea: 50.9% (54 of 106)

- Neutropenia: 41.5% (44 of 106)

Most common AEs in B:

- Neutropenia: 58.1% (61 of 105)

- Infusion-related reactions: 29.5% (31 of 106)

AEs grade 3 or greater:

A: 75.5% (80 of 106)

B: 69.5% (73 of 105)

Infections:

A: 12.3% (13 of 106)

B: 5.7% (9 of 105)

Atrial fibrillation:

A: 14.2% (15 of 106)

B: 1.9% (2 of 105)

Study duration: May 2018 to April 2019
Median Follow up/ data cutoff: 27.7 months
ITT: Yes
Randomisation: Yes
Blinding: No
Funding: Supported by Janssen Research & Development, LLC, and Pharmacyclics. Third-party editing and administrative support was provided by Parexel and funded by Janssen Global Services, LLC. Author disclosures and other supplementary materials are available at evidence.nejm.org.
Other limitations: None

Bewertung der Evidenz nach GRADE (Wahl des Behandlungsschemas 1. Venetoclax + Obinutuzumab)

Startpunkt der Bewertung	Design	Endpunkt	Verzerrungsrisiko	Inkonsistenz	Indirektheit	Impräzision	Weitere Überlegungen	Gesamtqualität
High	2 RCTs	Overall Survival	/	/	/	-2 (high imprecision, large confidence intervals including effects in both directions)	/	⊕⊕⊝⊝ Low
High	2 RCTs	Progressive-free Survival	-1 (no blinding or independent commitee review of PFS in all studies)	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊝ Moderate
High	2 RCTs	Safety	-1 (outcome assessors were not blinded for all safety outcomes)	-1 (different effect directions between studies)	/	/	/	⊕⊕⊝⊝ Low

Bewertung der Evidenz nach GRADE (Wahl des Behandlungsschemas 2. Ibrutinib + Venetoclax)

Startpunkt der Bewertung	Design	Endpunkt	Verzerrungsrisiko	Inkonsistenz	Indirektheit	Impräzision	Weitere Überlegungen	Gesamtqualität
High	1 RCT	Overall Survival	/	/	/	-1 (large confidence interval including effects in both directions)	/	⊕⊕⊕⊝ Moderate
High	1 RCT	Progressive-free Survival	/	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊕ High
High	1 RCT	Safety	-1 (outcome assessors were not blinded for all safety outcomes)	/	/	-1 (few events)	/	⊕⊕⊝⊝ Low

Bewertung der Evidenz nach GRADE (Wahl des Behandlungsschemas 3. BTK-Inhibitoren)

Startpunkt der Bewertung	Design	Endpunkt	Verzerrungsrisiko	Inkonsistenz	Indirektheit	Impräzision	Weitere Üerlegungen	Gesamtqualität
High	2 RCTs	Overall Survival	/	/	/	-2 (high imprecision, large confidence intervals including effects in both directions)	/	⊕⊕⊝⊝ Low
High	2 RCTs	Progression-free Survival	/	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊕ High
High	2 RCTs	Quality of Life	-1 (no blinding)	/	/	-1 (large confidence intervals including effects in both directions)	/	⊕⊕⊝⊝ Low
High	2 RCTs	Safety	-1 (outcome assessors were not blinded for all safety outcomes)	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊝ Moderate

Byrd et al. 2021

Referenz/Studientyp

Untersuchte Population

(Verglichene) Intervention(en)

Untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

Methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse

Byrd 2021

RCT

N = 533 pts. with previously treated CLL with centrally confirmed del(17)(p13.1) or del(11)(q22.3)

Median age : 66 years
Stage: NR

Inclusion criteria:

≥ 18 years of age
ECOG performance status of 0 to 2
Must have ≥ 1 of the following high-risk prognostic factors:

1) Presence of 17p del by central laboratory

2) Presence of 11q del by central laboratory

Active disease meeting ≥ 1 of the following IWCLL 2008 criteria for requiring treatment
Must have received ≥ 1 prior therapies for CLL
Meet the given laboratory parameters

Exclusion criteria:

Known CNS lymphoma, leukemia, prolymphocytic leukemia or history of Richter's syndrome
Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenia purpura
Prior exposure to ibrutinib or to a BCR inhibitor or a BCL-2 inhibitor
Received any chemotherapy within 30 days before first dose of study drug
Major surgery within 4 weeks before first dose of study drug.
Prior malignancy
Significant cardiovascular disease within 6 months of screening.
Known history of infection with HIV.
History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before randomization.
History of bleeding diathesis

A: Acalabrutinib

(n = 268)

B: Ibrutinib

(n = 265)

OS
PFS
Safety
ORR

Median OS:
A: not reached; 23.5% (63 deaths)
B: not reached; 27.5% (73 deaths)

HR: 0.82 (95% CI: 0.59 - 1.15)

Median PFS:

A: 38.4 months (95% CI: 33.0 - 38.6)

B: 38.4 months (95% CI: 33.0 - 41.6)

HR: 1.00 (95% CI: 0.79 - 1.27)

Safety:

Grade 3 or higher AEs:

A: 68.8%

B: 74.9%

Pneumonia:
A: 10.2%

B: 9.9%

Anemia:
A: 5.3%

B: 4.9%

Atrial fibrillation:

A: 2.3%

B: 5.3%

ORR:

A: 81.0% (217 of 268)

(95% CI: 75.8 - 85.2)

B: 77.0% (204 of 265)

(95% CI: 71.5 - 81.6)

Study Duration: October 2015 -November 2017
Median follow, up/data cutoff: 40.9 months
ITT: Yes
Randomisation: Yes
Blinding: No
Funding: National Cancer Institute R35 CA197734, Four Winds Foundation, Sullivan CLL Foundation, and the D. Warren Brown Foundation.
Other limitations: None

Bewertung der Evidenz nach GRADE (Acalabrutinib, Zanubrutinib bei ältere und vorerkrankte Patient*innen)

Startpunkt der Bewertung	Design	Endpunkt	Verzerrungsrisiko	Inkonsistenz	Indirektheit	Impräzision	Weitere Überlegungen	Gesamtqualität
High	3 RCTs	Overall Survival	/	/	/	-2 (large confidence intervals, including effects in both directions in all studies)	/	⊕⊕⊝⊝ Low
High	3 RCTs	Progression-free Survival	/	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊕ High
High	2 RCTs	Quality of Life	-1 (no blinding)	/	-1 (relapsed CLL population in one study)	-1 (large confidence intervals including effects in both directions)	/	⊕⊝⊝⊝ Very low
High	3 RCTs	Safety	-1 (outcome assessors were not blinded for all safety outcomes)	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊝ Moderate

Bewertung der Evidenz nach GRADE (BTK-Inhibitoren bei Patient*innen mit eingeschränkter Nierenfunktion)

/ -1? (2 RCTs include pts. with creatinine above 30)

Startpunkt der Bewertung	Design	Endpunkt	Verzerrungsrisiko	Inkonsistenz	Indirektheit	Impräzision	Weitere Überlegungen	Gesamtqualität
High	3 RCTs	Overall Survival	/	/	-1 (all studies include pts. with creatinine-clearance level above 30)	-2 (large confidence intervals including effects in both directions in all studies)	/	⊕⊝⊝⊝ Very low
High	3 RCTs	Progression-free Survival	/	/	-1 (all studies include pts. with creatinine-clearance level above 30)	/	/	⊕⊕⊕⊝ Moderate
High	2 RCTs	Quality of Life	-1 (no blinding)	/	-2 (all studies include pts. with creatinine-clearance level above 30; relapsed CLL population in one study)	-1 (large confidence intervals including effects in both directions)	/	⊕⊝⊝⊝ Very low
High	3 RCTs	Safety	-1 (outcome assessors were not blinded for all safety outcomes)	/	-1 (all studies include pts. with creatinine-clearance level above 30)	/	/	⊕⊕⊝⊝ Low

Fischer et al. 2016 (CLL8)

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

(Verglichene) Intervention(en)

Untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

Methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse

Fischer 2016 (CLL8)

RCT

N = 817 fit pts. with untreated chronic lymphocytic leukemia

Median age (range): 61 years
Stage: Binet stages A, B, C

Inclusion criteria:

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 - 1
low comorbidity as defined by a cumulative illness rating scale (CIRS)16 of up to 6
creatinine clearance ≥70 mL/min

Exclusion criteria:

absence of active disease in patients with Binet stage A or B
presence of clinically apparent autoimmune cytopenia or active second malignancy

A: Fludarabine-cyclophosphamide (FC)

(n = 409)

B: Fludarabine-cyclophosphamide –rituximab (FCR)

(n = 408)

OS
PFS
Safety

OS (all patients, 5-year rate %):

A: 66.9%

B: 78.7%

HR: 0.68 (95% CI: 0.54 - 0.89)

p = 0.001

IGHV mutation (230 pts):

A: 79.8%

B: 86.3%

HR: NR

PFS (all patients, 5-year rate %):
A: 25.5%

B: 46.8%

HR: 0.59 (95% CI: 0.50 - 0.69)

p < 0.001

IGHV mutation (230 pts):

A: 36.2%

B: 66.6%

HR: 0.47 (95%CI: 0.33 - 0.68)

p < 0.001

Safety (800 pts):

With one or more second malignancies:

A: 69 pts

B: 53 pts

prolonged neutropenia:

A: 34 pts

B: 67 pts

hematologic neoplasia:

A: 11 pts

B: 12 pts

Richter’s transformations:

A: 26 pts

B: 13 pts

Study Duration: 2003 - 2006
Median follow-up/data cutoff: 5.9 years
ITT: NR
Randomisation: Yes
Blinding: No
Funding: This trial was planned and initiated in 2003 as an investigator-initiated trial by the GCLLSG. From 2004, Hoffmann-La Roche Ltd. assumed sponsorship for this trial.
Other limitations: None

Bewertung der Evidenz nach GRADE (Chemoimmuntherapie)

Startpunkt der Bewertung	Design	Endpunkt	Verzerrungsrisiko	Inkonsistenz	Indirektheit	Impräzision	Weitere Überlegungen	Gesamtqualität
High	1 RCT	Overall Survival	/	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊕ High
High	1 RCT	Progression-free Survival	/	/	/	/	/	⊕⊕⊕⊕ High
High	1 RCT	Safety	-1 (no blinding)	/	/	- 1 (few events)	/	⊕⊕⊝⊝ Low

Literaturhinweise

[13] Hallek, M, Cheson, BD, Catovsky, D, Caligaris-Cappio, F, Dighiero, G, Döhner, H, et.al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL., Blood, 2018. 131 (25): p. 2745-2760., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29540348/

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