8. Komplikationen der CLL (außer Infektionen) – Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Eine autoimmune hämolytische Anämie (AIHA) tritt bei etwa 5-10 % der CLL-Patient*innen auf, in 90% der Fälle ist dies durch IgG-Wärmeagglutinine (wAIHA) bedingt, seltener sind autoreaktive IgM-Antikörper ursächlich, die kälteassoziiert zur Hämolyse führen (cold agglutinin disease, CAD) [305]. Eine AIHA ist mit höherem Alter, fortgeschrittener Erkrankung (Stadium Binet B/C, hohen Lymphozytenzahlen), kurzer Lymphozytenverdopplungszeit, erhöhtem ß2-MG, einem unmutierten IGHV-Status und ungünstigen Zytogenetik assoziiert [306], [288], [289], [307].

Eine AIHA sollte bei einer normo- oder makrozytären Anämie in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Nachweis von Hämolyse-Parametern (LDH und Bilirubin erhöht, Haptoglobin nicht nachweisbar) und einer erhöhten Retikulozytenzahl. Die autoimmun-hämolytische Anämie wird durch den Nachweis von Autoantikörpern mittels eines direkten Antiglobulintests (direkter Coombs-Test) diagnostiziert. Allerdings schließt ein negatives Testergebnis eine AIHA nicht aus. Andererseits liegt bei bis zu 15% der CLL-Patient*innen ein positiver Coombs-Test vor, auch ohne manifeste AIHA [289]. Die Diagnose einer AIHA ist gesichert bei Vorliegen einer Anämie mit supprimiertem Haptoglobin und positivem Coombstest.

Die zusätzliche Bestimmung von Serumeisen, Ferritin und Transferrin, Vitamin B12 und Folsäure, sowie eine endoskopische Abklärung kann sinnvoll sein zur Abklärung weiterer Differentialdiagnosen einer Anämie. Bei einer ätiologisch unklaren Anämie sollte ergänzend eine hämatologische Diagnostik mittels peripherem Blutausstrich zur Beurteilung der Zellmorphologie und ggf. Knochenmarkaspiration oder -biopsie erfolgen. Andere Ursachen einer sekundären AIHA erfordern u.a. eine ausführliche Medikamentenanamnese, Infektionsserologie oder rheumatologische Abklärung. Bei Patient*innen mit zurückliegenden Bluttransfusionen sollten zudem Alloantikörper ausgeschlossen werden.

Bei der Immunothrombozytopenie (ITP) führt eine immunvermittelte Zerstörung und die verminderte Produktion zu einer Thrombozytopenie. Eine isolierte Thrombozytopenie bei Patient*innen mit CLL, insbesondere bei Patient*innen ohne Splenomegalie oder weiterer Zytopenien als H.a. eine Knochenmarkinsuffizienz ist verdächtig für das Vorliegen einer ITP. Im Gegensatz zur AIHA werden Anti-Thrombozyten-Antikörper bei der Diagnose der ITP nicht routinemäßig bestimmt, da diese nur bei etwa der Hälfte der Fälle nachweisbar sind, ein negativer Test die Diagnose also keinesfalls ausschließt. Eine Knochenmarkuntersuchung kann indiziert sein, um zwischen ITP und CLL im fortgeschrittenen Stadium oder anderen primären Knochenmarksprozessen zu unterscheiden.

Bevor weitere Diagnostik durchgeführt wird, sollte eine Pseudothrombozytopenie im Heparin- und/oder Citratblut, sowie mit längerer Lagerung der Proben ausgeschlossen werden.

Die folgenden Parameter werden als Risikofaktoren können für die Entwicklung einer Autoimmunthrombozytopenie angesehen: unmutierter IGHV-Status, hohe ZAP70 Expression (> 20%), erhöhte ß2-Mikroglobulinspiegel (> 2.5 mg/l) [308], [307], [309], vorangegangene Purinanaloga–Therapie [310], [311], und Infektionen.

Bei der PRCA handelt es sich um eine isolierte Anämie durch eine komplette oder nahezu komplett fehlende Erythrozytopoese im Knochenmark durch autoimmuner Prozesse (Erythroblastopenie). Patient*innen mit PRCA haben eine ausgeprägte Anämie (sind allerdings aufgrund der langsam fortschreitenden Bildungsstörung häufig gut daran adaptiert) und im Unterschied zur AIHA eine niedrige Retikulozytenzahl, sowie einen negativen Coombs-Test. Bei Patient*innen mit vorbehandelter CLL, umfasst die Differentialdiagnose für hypoproliferative Anämie auch das therapiebedingte myelodysplastische Syndrom (MDS) und die akute myeloische Leukämie (AML). Eine Parvovirusinfektion ist eine bekannte Ursache der PRCA, die ebenfalls differentialdiagnostisch abzuklären ist.

Die PRCA ist selten und betrifft < 1-6% der Patient*innen [312]. Spezifische Risikofaktoren sind nicht bekannt.

Das simultane oder konsekutive Auftreten einer ITP und einer AIHA wird als Evans Syndrom bezeichnet. Die Häufigkeit ist mit 0,1-2% der CLL-Fälle selten, die Diagnosestellung aufgrund der zugrundeliegenden CLL häufig verzögert [313].

Als seltene Autoimmunzytopenie wurde zudem die Autoimmuno-Granulozytopenie (AIG) beschrieben. Aufgrund häufig nicht nachzuweisender antineutrophiler Antikörper ist die AIG eine Ausschlussdiagnose. Insbesondere im Kontext mannigfaltiger anderer Ursachen bei Patient*innen mit CLL wie therapieassoziierten Markschäden, MDS/AML, Infektionen, Medikationsnebenwirkungen etc, und erfolgt durch eine Knochenmarkpunktion verifiziert werden [296].

Weitere seltene Komplikationen beinhalten immunvermittelte Gerinnungstörungen wie die erworbene von-Willebrand-Erkrankung (AvWD). Exakte Zahlen zur Prävalenz bei Patient*innen mit CLL liegen nicht vor, jedoch sind lymphoproliferative Erkrankungen für fast 50% der Fälle von AvWD verantwortlich [314]. Insbesondere bei Patient*innen mit neu aufgetretenen Blutungsstigmata in Abwesenheit einer Thrombozytopenie sollte eine erworbene Gerinnungsstörung bedacht und weiter abgeklärt werden.

Die Behandlung von Autoimmunzytopenien erfolgt nur bei symptomatischer oder rasch progredienter Erkrankung. Insbesondere bei Patient*innen mit wenig dynamischer Erkrankung und einem erhöhten Risiko für therapieassoziierte Nebenwirkungen (komorbide, gebrechliche Patient*innen), ist ein abwartendes Beobachten möglich [316].

Steroide stellen die wichtigste Therapieoption bei CLL-assoziierten Autoimmunzytopenien dar. Zudem kann die Steroidgabe bei einer erschwerten Differenzierung der Genese einer Zytopenie hilfreich sein, da eine rasche Besserung der Zytopenie unter Steroidgabe ein starker Hinweis auf eine autoimmunologische Ursache ist. So sprachen 75% der Patient*innen mit ITP oder AIHA auf die Gabe von Prednisolon in einer täglichen Dosis von 1-2 mg / kg Körpergewicht (KG) sprachen an [317]. Auch die Gabe eines Dexamethason-Stoßes (40mg/d über 4 Tage) zeigte eine gute Wirksamkeit bei ITP und wAIHA [318], [319].

Bei Patient*innen mit einer CLL-assoziierten Steroid-refraktären AIHA zeigte der CD-20-Antikörper Rituximab (Dosierung 375mg/m² 1x/Woche über 4 Wochen) eine Ansprechrate von 72% ohne relevante Nebenwirkungen [315]. Patient*innen mit ITP sprechen in etwa 2/3 der Fälle auf Rituximab an, wobei dies nur bei etwa der Hälfte langfristig andauert. Es ist darauf hinzuweisen, dass diese Standardtherapie in Deutschland nicht zugelassen ist und daher als „off-label“-Therapie eingesetzt werden muss.

Als weitere bei den Autoimmunzytopenien eingesetzte Therapieoptionen sind Immunglobuline, Immunsuppressiva, wie u.a. Ciclosporin A (CsA), Mycophenolatmofetil (MMF), Azathioprin und Cyclophosphamid oder auch die Splenektomie zu nennen. Bei der sekundären ITP ist zudem der Syk-Inhibitor Fostamatinib zugelassen, dessen Toxitizätsprofil allerdings zu beachten ist. Alternativ besteht die Möglichkeit eines off-label Einsatzes der Thrombopoetin-Rezeptor Agonisten (Avathrombopag, Eltrombopag und Romiplostin), die aktuell nur für den Einsatz bei der primären ITP zugelassen sind.

Da die in der Erstlinien- und Rezidivtherapie der CLL eingesetzten zielgerichteten Substanzen auch bei CLL-assoziierten Autoimmunzytopenien eine gute Wirksamkeit zeigen, sind sie den vorgenannten Optionen meist vorzuziehen. Der BTK-Inhibitor Ibrutinib erzielte z.B. in unterschiedlichen Studien Ansprechraten von ~90% und Patient*innen konnten in einer Mehrzahl der Fälle ihre bisherige immunsuppresive Therapie beenden [320], [321], [322]. Für den Bcl-2-inhibitor Venetoclax liegen bislang nur Fallberichte vor, die aber ebenfalls für eine deutliche klinische Aktivität sprechen [323], [324]. Im Falle einer Steroid-refraktären Autoimmunzytopenie ist daher die Behandlung der zugrundeliegenden CLL zu erwägen.

Ein Sonderfall stellt die CAD dar, bei welcher eine steroidbasierte Therapie häufig unzureichend ist. Hier ist bei manifesten Symptomen entweder eine Therapie der zugrundeliegenden CLL oder die Behandlung mit dem gegen die Subkomponente s des Komplementfaktors 1 (C1s) gerichteten monoklonalen Antikörper Sutimlimab zu empfehlen, der für die Behandlung der hämolytischen Anämie bei der CAD zugelassen ist [325].

Bei der PRCA ist die Diagnostik des zugrundliegenden Pathomechanismus bedeutend für die Therapiewahl [326]. Auch hier gilt allerdings, dass bei Vorliegen einer behandlungsbedürftigen CLL zunächst diese ursächlich zu behandeln werden ist (siehe Kapitel Zeitpunkt und Wahl der Erstlinientherapie; Kapitel 5 Krankheitsrezidiv und refraktäre Erkrankung). 

Sollte eine PRCA im Kontext einer ansonsten nicht behandlungsbedürftigen CLL auftreten, ist eine primäre immunsuppressive Behandlung zu erwägen. Allerdings ist festzustellen, dass die Gabe von Prednisolon (1-2 mg/kg /Tag analog der Behandlung anderer Autoimmunzytopenien) nur in 30 – 60% der Patient*innen zu einem Ansprechen führt [327] [328] und es beim Ausschleichen der Steroiddosis in bis zu 80% zu einem Rezidiv der PRCA kommt. Auch wenn eine Re-exposition in bis zu 80% zu erneutem Ansprechen führt, scheint daher eine alternative Immunsuppressive Behandlung, z.B. mit Ciclosporin A sinnvoll.