9. Infektionen und Infektionsprophylaxe – Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Hauptautorinnen: Dr. Sibylle Mellinghoff, Dr. Manuela Hoechstetter
AG- Leitung: Dr. Petra Langerbeins, Prof. Dr. Clemens- Martin Wendtner
Reviewende Autor*innen: Prof. Dr. Oliver Cornely, Prof. Dr. Georg Maschmeyer, Prof. Dr. Christina Rieger
Infektionen sind eine häufige Komplikation bei Patient*innen mit CLL und sind mit hoher Morbidität und Mortalität assoziiert. Sowohl CLL-assoziierte Defekte des zellulären Immunsystems (T-Zell-Defekte), als auch ein eingeschränktes humorales Immunsystem (Hypogammaglobulinämie) tragen zu einer gestörten adaptiven Immunantwort bei. Zusätzlich weisen Patient*innen mit CLL Defizite der angeborenen Immunantwort (Komplementsystem, neutrophile Granulozyten, Monozyten, dendritische Zellen) auf. CLL-gerichtete Therapien können zusätzlich das Immunsystem kompromittieren.
9.1 Antimikrobielle Prophylaxe
Herpes Simplex Virus (HSV) und Varicella Zoster Virus (VZV). Eine Prophylaxe kann je nach Risikoprofil erwogen werden [331]. Patient*innen unter Idelalisib-Therapie sollen immer eine entsprechende Prophylaxe erhalten (s.u.). Weiterhin kann die Prophylaxe bei Vorliegen eines der folgenden Faktoren erwogen werden: Alter >60 Jahre, Prednisolon-Äquivalenz kumulativ >2500 mg/m2, fortgeschrittene Therapielinie, Erhaltungstherapie mit einem anti-CD20-Antikörper, Vorgeschichte einer febrilen Neutropenie oder HSV- oder VZV-Reaktivierung.
Für die Prophylaxe von HSV-Reaktivierungen kann Aciclovir in einer Dosierung von 400 mg p.o. 2x tgl. verwendet werden. Für die Prophylaxe von VZV-Reaktivierungen werden Dosierungen von 400 mg 1x tgl. bis 3x tgl. verwendet. Die Evidenz für Valaciclovir ist geringer und kann in Dosierungen von 250 mg oder 500 mg 2x tgl. zur Prophylaxe verwendet werden, ist jedoch nicht zugelassen. Bei der Dosierung beider Medikamente ist die Nierenfunktion zu beachten.
Hepatitis B. Patient*innen mit CLL werden auf eine frühere Hepatitis B-Infektion (HBs-Antigen und Anti-HBc-Antikörper) gescreent. In Abhängigkeit des Serostatus wird das Vorgehen zur Prophylaxe gewählt [331]: Laut der AGIHO Leitlinie ist bei alleiniger Anti-HBc-Antikörper-Positivität die HBV DNA-Viruslast zu bestimmen. Ist der DNA-Nachweis positiv, ist eine Prophylaxe empfohlen. Bei Negativität sind regelmäßige Kontrolle im Abstand von 1 bis 3 Monaten empfohlen. Bei Nachweis von HBs-Antigen ist eine Prophylaxe immer empfohlen. Tenofovir und Entecavir sind zur Prophylaxe zugelassen und empfohlen.
9.1.1 Prophylaktische Gabe von Immunglobulinen
Bei rezidivierenden Infektionen kann prophylaktisch die Immunglobulin- Substitution bei Patient*innen mit IgG <4 g/L mit IgG 0,2 bis 0,4 g/kg KG aufgrund eines sekundären Immundefekts angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Overall Survival
⊕⊕⊕⊝Infection Rate
⊕⊕⊝⊝Safety
keine DatenProgression-free Survival
keine DatenQuality of Life
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [301]
Änderungshinweis
Bei ausgewählten CLL-Patienten mit vorausgegangenen bakteriellen lebensbedrohlichen Infektionen und einem IgG-Wert im Serum von kleiner 3 g/l sollte eine prophylaktische intravenöse Immunglobulin-Gabe erfolgen.Eine Hypogammaglobulinämie betrifft bis zu 85% der Patient*innen mit CLL und kann alle Immunglobulin-Unterklassen (IgG, IgA und IgM) betreffen [333]. Mehrere in den 1980er und 1990er Jahren durchgeführte Phase-III-Studien haben gezeigt, dass der prophylaktische Einsatz von IVIG die bakteriellen Infektionsraten bei CLL-Patient*innen mit schwerer Hypogammaglobulinämie verringert [334], [335]. Bislang konnte jedoch keine Reduktion der Mortalität demonstriert werden [301], [336], [337]. Daten zur Lebensqualität liegen nicht vor. Ein aktueller systematischer Review mit Metaanalyse zeigt ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Hypotension und Hautausschlag, die teilweise auch zu einem Therapieabbruch führten [301]. Die Immunglobulin-Substitution kann bei Patient*innen mit einer erhöhten Infektanfälligkeit und Nachweis eines sekundären Immundefekts angewandt werden, die die Kriterien der Europäischen Arzneimittelagentur für eine Immunglobulinsubstitution erfüllen: rezidivierende Infektionen bei Patient*innen mit IgG <4 g/L aufgrund eines sekundären Immundefekts. In der klinischen Routine können 10 g polyvalente Immunglobuline alle 4 Wochen, bevorzugt über die Wintermonate verabreicht werden [331].
Da die meisten Studien vor mehr als 20 Jahren durchgeführt wurden, werden den Ergebnissen aktuell laufender randomisierter Studien [338] in diesem Gebiet entsprechende Bedeutung zukommen.
9.2 Infektionen unter zielgerichteter Therapie (inkl. CD20)
anti-CD20-Antikörper
Patient*innen unter anti-CD20-Antikörper-Therapie sind einem erhöhten Risiko für eine Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion ausgesetzt. Vor Beginn sollte daher der Hepatitis-Antikörper-Status bestimmt werden. Zeigt dieser eine abgelaufene Hepatitis B-Infektion an, so muss auch bei negativer HBV-PCR eine virostatische Therapie während und bis 12 Monate nach Ende der anti-CD20-Therapie eingenommen werden [331], . Bezüglich einer HSV-/VZV-Prophylaxe muss eine individuelle Risikoeinschätzung vorgenommen werden. Risikofaktoren, die für eine solche Prophylaxe sprechen, sind Alter >60 Jahre, zusätzliche Therapie mit Prednisolon-Äquivalenz kumulativ >2500 mg/m2 KOF, zusätzliche Therapie mit Bendamustin, febrile Neutropenie oder HSV/VZV-Reaktivierung in der Vorgeschichte [330].
Neuere zielgerichtete Therapien
Hämatologische Erkrankungen weisen ein sehr unterschiedliches Ausmaß an Immunsuppression auf und ihre Behandlung unterliegt fortlaufender Innovation. Die Auswirkungen neuer zielgerichteter Therapien auf die angeborene und adaptive Immunantwort sind nicht vollständig verstanden. Bislang haben verschiedene Fachgesellschaften Empfehlungen basierend auf Expert*innen-Meinung ausgesprochen [339], [340]. Evidenz für feste Schemata zur Infektionsprophylaxe fehlen – mit Ausnahme von Impfungen – jedoch.
BTK-Inhibitoren
Die Bruton-Tyrosin-Kinase (BTK) ist Teil des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs und reguliert das Überleben, die Aktivierung, die Differenzierung und die Interaktion von B-Zellen mit ihrer Umgebung [341]. Keimbahnmutationen in dem Gen, das für die BTK kodiert, führen zu einem fast vollständigen Fehlen reifer B-Zellen und zu einer Hypogammaglobulinämie [342]. Dementsprechend haben sie eine entscheidende Rolle in der adaptiven Immunität und ihre Hemmung zieht ein erhöhtes Risiko für Infektionen nach sich.
Die Zulassungsstudien zeigten ein erhöhtes Risiko für Infektionen der oberen Atemwege [135], [160], [343], welches sich jedoch nicht von dem Risikoprofil eines*einer Patient*in mit B-Zell-Neoplasie unterscheidet [339]. Wie zu erwarten, wurden bei den Studienteilnehmer*innen, die oft intensiv vorbehandelt waren, sporadisch opportunistische Infektionen berichtet; darunter Fälle von Kryptokokken-Infektionen (disseminierte Erkrankung inkl. Meningoenzephalitis) [344], [345], [346], (Miliar-) Tuberkulose [347], Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziiertes Hämophagozytose-Syndrom [348] und Hepatitis B-Virus-Reaktivierungen [349], [350].
Neben diesen opportunistischen Infektionen gibt es inzwischen zahlreiche Fallberichte und Fallserien, die ein erhöhtes Risiko für invasive Mykosen unter Ibrutinib berichten [339], [351], [352].Bislang treten jedoch auch diese Komplikationen so selten auf, dass es keine Empfehlung zur antimykotischen Prophylaxe gibt. Ebenso wenig gibt es klare Evidenz für antivirale Prophylaxen unter dieser Therapie.
Venetoclax
Venetoclax ist ein wirksamer und sehr spezifischer Inhibitor des anti-apoptotischen BCL2-Proteins. Die immunsuppressive Wirkung, die mit einer Venetoclax-Therapie assoziiert ist, besteht in einer effektiven Zytoreduktion: Schwere Neutropenie ist eine häufige unerwünschte Wirkung, die in den Phase-I- und Phase-II-Studien gezeigt wurde [353], [354].
Das absolute Risiko für Infektionen unter Therapie mit Venetoclax bei Patient*innen mit CLL ist unbekannt. Allerdings war die Rate febriler Neutropenie (Grad 3/4) unter Rituximab-Venetoclax-Kombination deutlich niedriger als unter Rituximab-Bendamustin (3.6 vs. 9.6%) [159]. Es besteht aktuell keine Indikation zu einer Infektionsprophylaxe unter Venetoclax.
Idelalisib
Bei Patient*innen mit CLL unter Idelalisib-Therapie und erstmaligem Nachweis oder Anstieg von Cytomegalievirus (CMV)-Virämie-Kopien im Blut sollte eine präemptive Therapie gegen CMV und eine Unterbrechung der Einnahme von Idelalisib erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Idelalisib ist ein PI3Kdelta-Inhibitor und wird in Kombination mit Rituximab eingesetzt. Unter Idelalisib wurden schwerwiegende und tödliche Infektionen durch Pneumocystis-jirovecii Pneumonie (PJP) und Reaktivierungen des Cytomegalievirus (CMV) berichtet. Gemäß Fachinformation erhalten alle Patient*innen über die gesamte Dauer der Behandlung mit Idelalisib und über einen Zeitraum von 2 bis 6 Monaten nach Behandlungsende eine PJP-Prophylaxe. Eine antivirale Prophylaxe zu Vorbeugung erfolgt je nach Risikoprofil und unter Idelalisib-Therapie. Bei Patient*innen mit positiver CMV-Serologie zu Beginn der Behandlung mit Idelalisib oder anderen Nachweisen einer CMV-Infektion in der Vorgeschichte werden eine regelmäßige klinische und Laborüberwachung auf eine CMV-Virämie alle 4 Wochen mittels CMV-PCR empfohlen. Patient*innen mit einer CMV-Virämie, bei denen keine klinischen Anzeichen (bspw. Fieber, Diarrhö, Dyspnoe, Exanthem, Zytopenie, Abgeschlagenheit) einer CMV-Infektion vorliegen, sind sorgfältig zu überwachen. Bei Patient*innen mit Hinweisen auf eine CMV-Virämie und klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion sollte eine Unterbrechung der Einnahme von Idelalisib erfolgen, bis die Infektion abgeklungen ist. Ganciclovir oder Valganciclovir oral oder intravenös kann bei nachgewiesener und /oder steigender Virämie präemptiv und therapeutisch eingesetzt werden. Die Konsultation eines Infektiologen ist zu empfehlen [251]. Valganciclovir ist für die CMV-Behandlung nur bei Patient*innen mit CMV-Retinitis und bei organtransplantierten Patient*innen zugelassen. Wenn der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Idelalisib höher eingeschätzt wird als die Risiken, ist eine vorbeugende CMV-Therapie im Betracht zu ziehen.
9.2.1 Interaktionspotential von Antiinfektiva und CLL-Therapeutika
BTK-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren
Falls eine CLL-spezifische Therapie mit den neuen Substanzen (BTK- und BCL2- Inhibitoren) bereits begonnen/ durchgeführt wird, sollte beim Einsatz von Antiinfektiva eine Prüfung des Interaktionspotentials und ggf. eine Dosisanpassung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Komedikation mit Triazolen, Fluorchinolonen, Makroliden und HIV-Proteasehemmern ist zu vermeiden, da sie als starke Inhibitoren des CYP3A den Medikamentenspiegel der zielgerichteten CLL-Therapeutika anheben. Falls eine CLL-spezifische Therapie mit den neuen Substanzen (BTK- und BCL2- Inhibitoren) bereits begonnen/ durchgeführt wird, sollte beim Einsatz von Antiinfektiva eine Prüfung des Interaktionspotentials und ggf. eine Dosisanpassung erfolgen.
9.3 COVID-19
Eine Infektion mit dem Schweres-akutes-Atemwegssyndrom-Coronavirus Typ 2 (SARS-CoV-2) geht bei Patient*innen mit eingeschränkter Immunabwehr mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf und einer erhöhten Mortalität einher [355], [356], [357].
Das Risiko für einen schweren oder tödlichen Verlauf einer SARS-CoV-2 Infektion unterscheidet sich stark zwischen unterschiedlichen Altersgruppen und wird zusätzlich durch das Vorliegen von Komorbiditäten geprägt. Selbst unter Berücksichtigung dieser Risikofaktoren haben Patient*innen mit Lymphom durch die zugrundeliegende schwache, humorale Immunantwort und durch immunsuppressive antineoplastische Therapien im Vergleich zur Normalbevölkerung ein etwa verdoppeltes Risiko an COVID-19 schwer zu erkranken. Etwa ein Drittel der Patient*innen mit Lymphom, die aufgrund von COVID-19 stationär behandelt werden müssen, versterben an der Infektion [356].
Die Fachgruppe COVRIIN des RKI erstellt regelmäßig Übersichten über mögliche Therapeutika zur Behandlung von COVID-19 mit aktuell gültigen Therapieempfehlungen und interaktiven Orientierungshilfe und stellt Informationen zu einzelnen Substanzen zur Verfügung [358].
9.4 Impfungen
Aktuell existieren in Deutschland Empfehlungen des RKI und der DGHO [359], [360] sowie in Europa Empfehlungen der ECIL [361].
Die Impfung von Patient*innen mit CLL ist eine Herausforderung hinsichtlich der Wirksamkeit, aber dennoch von großer Bedeutung als Strategie zur Infektionsprävention. Dies hat zuletzt die COVID-19-Pandemie gezeigt [362], [363]. Zuverlässige Evidenz aus großen randomisierten Studien liegt für die meisten Impfungen in dieser Population nicht vor. Daher basieren die bestehenden Empfehlungen vor allem auf Daten zu Immunogenität und Sicherheit.
Inaktivierte Impfstoffe sind sicher und können im Allgemeinen ohne Risiko verwendet werden. Lebendimpfstoffe sind weitestgehend kontraindiziert, da sie grundsätzlich bei Immunsupprimierten Infektionen auslösen können.
Alle CLL Patient*innen sollten gegen COVID-19 geimpft werden und die erforderlichen Booster-Impfungen sollten mindestens einmal im Jahr erfolgen. Gemäß RKI/STIKO Empfehlung sollte ein Abstand zur letzten Infektion eingehalten werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊝⊝⊝
Overall Survival
⊕⊕⊝⊝SARS-CoV-2-Infection
⊕⊕⊝⊝Safety
⊕⊝⊝⊝Hospitalization
keine DatenProgression-free Survival
keine DatenQuality of Life
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [364]
Alle Patient*innen mit CLL sollten jährlich zwischen September und Dezember gegen Influenza geimpft werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊝⊝⊝
Antibody Response
⊕⊝⊝⊝Safety
keine DatenOverall Survival
keine DatenProgression-free Survival
keine DatenQuality of Life
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [365]
Patient*innen, die nie gegen Pneumokokken geimpft wurden, sollte der konjugierte Impfstoff (PCV13) zuerst und der Polysaccharid-Impfstoff (PSV23) 8-12 Wochen später verabreicht werden. Sofern verfügbar, sollte der 20-valente konjugierte Impfstoff jedoch bevorzugt verwendet werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Immunological Response
⊕⊕⊝⊝Disease Progression
⊕⊝⊝⊝Safety
keine DatenOverall Survival
keine DatenQuality of Life
keine DatenProgression-free Survival
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [366]
Patient*innen mit CLL sollten aufgrund ihrer Immunschwäche nach individueller Risiko-Nutzen-Abwägung entsprechend mit Varizella-Zoster-Impfung (Totimpfstoff) geimpft werden.
Patient*innen mit CLL sollten aufgrund ihrer Immunschwäche gegen Hepatitis B geimpft werden. Sofern eine Immunisierung in der Vergangenheit erfolgt ist, sollte der Titer bestimmt werden und entsprechend aufgefrischt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊝⊝⊝
Incidence of Infection
keine DatenOverall Survival
keine DatenProgression-free Survival
keine DatenSafety
keine DatenQuality of Life
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [370]
Patient*innen mit CLL sollten eine Auffrischungsimpfung gegen Diphtherie und Tetanus erhalten, sofern eine letzte Impfung länger als 10 Jahre zurückliegt. Falls die einmalig für das Erwachsenenalter empfohlene Auffrischungsimpfung gegen Pertussis noch nicht erfolgt ist, sollte diese nachgeholt werden. Falls im Kindesalter keine Grundimmunisierung gegen Polio erfolgt ist, sollte diese nachgeholt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Patient*innen mit CLL kann eine Impfung gegen Hepatitis A, Haemophilus Influenzae B und Meningokokken erwogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Patient*innen mit CLL sollte eine Impfung gegen RSV erfolgen.
CAVE: Die Impfung ist bei Patient*innen < 50 Jahren kein Gegenstand des Leistungskatalogs der GKV (Kostenübernahme nicht gesichert).
- Konsens
- Starker Konsens
Alle Patient*innen sollten gegen COVID-19, Influenza und Pneumokokken sowie VZV geimpft werden.
Für diejenigen Patient*innen, die mit einem anti-CD20-Antikörper behandelt werden, gelten hier andere Empfehlungen: Während COVID-19 und die jährliche Grippeschutzimpfung geimpft werden sollten, sind alle andere Impfungen vor oder frühestens 6 Monate nach Therapieende zu verabreichen.
COVID-19
Obwohl hämatologisch Erkrankte nicht in die Zulassungsstudien eingeschlossen wurden, ist die klinische Wirksamkeit der Impfung gegen COVID-19 inzwischen auch für diese Population nachgewiesen [371], [372], [364].
Eine systematische Übersichtsarbeit mit 57 eingeschlossene Studien zeigte [364], dass COVID-19-Impfstoffen bei Patient*innen mit hämatologischen Erkrankungen (inklusive CLL) im Allgemeinen wirksam bei der Reduzierung der Raten von SARS-CoV-2-Infektionen, symptomatischen Erkrankungen, Krankenhausaufenthalten und Todesfällen sind. Allerdings ist ihre Immunantwort deutlich beeinträchtigt. Die Serokonversionsraten variieren erheblich und sind bei Patient*innen mit CLL am niedrigsten. Jedoch sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren, aufgrund von Limitationen im Studiendesign der eingeschlossenen Studien und der kurzen Follow-up-Zeiten.
Die Serokonversionsrate bei Patient*innen mit CLL liegt unter der von Gesunden und darüber hinaus scheinen die Antikörper-Titer schneller abzufallen [371], [373]. Gleichzeitig scheinen Patient*innen mit CLL trotz B-Zell-Depletion mindestens teilweise eine robuste zelluläre Impfantwort aufzubauen [374], [375], [376]. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass kontinuierliches Boostern die Höhe der Antikörper-Antwort positiv beeinflussen kann [377]. Regelmäßige Booster-Impfungen sind daher sinnvoll und sollten mindestens einmal im Jahr erfolgen [378].
Influenza
Alle Patient*innen mit CLL sollten jährlich zwischen September und Dezember gegen Influenza geimpft werden. Die verfügbaren Daten zeigen, dass eine Impfung gegen Influenza die Infektionen der unteren Atemwege und Krankenhausaufenthalte reduziert [379]. Es gibt jedoch keine eindeutige Evidenz dafür, dass die Impfung auch die Influenza-bedingte Sterblichkeit reduziert [380]. Grundsätzlich ist die Wirksamkeit des Impfstoffes bei Patient*innen mit CLL eingeschränkt [381]; dies betrifft insbesondere diejenigen, die eine anti-CD20-Therapie erhalten [382], [383], [384]. Es gibt Hinweise darauf, dass CLL-Patient*innen analog Immunkompetenten über 60 Jahre [385] von einem hochdosierten Influenza-Impfstoff profitieren könnten.
Eine randomisiert kontrollierte Studie zeigte [365], dass die H1N1-Grippeimpfung bei Erwachsenen mit lymphatischen Malignomen (inklusive CLL) eine reduzierte Immunantwort hervorruft, jedoch gut vertragen wird und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen verursacht, unabhängig davon, ob eine oder zwei Dosen des Impfstoffs verabreicht wurden. Die Evidenz ist jedoch aufgrund der wenigen Ereignissen und eingeschlossenen Patient*innen mit Vorsicht zu interpretieren.
Influenza-Hochdosis-Impfstoffe haben im Vergleich zu inaktivierten, quadrivalenten Influenza-Standard-Impfstoffen eine geringfügig signifikant bessere Wirksamkeit [386]. Die STIKO empfiehlt deshalb für Personen ab 60 Jahren eine Influenza-Impfung mit einem Hochdosis-Impfstoff (siehe Epid Bull 1/2021). Der Hochdosis-Impfstoff hat im Vergleich zu Influenza-Standard-Impfstoffen eine höhere Reaktogenität, das heißt: Es können vermehrt lokale Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (Schmerz, Rötung, Schwellung) auftreten.
Die Sicherheit von Influenza-Hochdosis-Impfstoffen wurde in klinischen Studien intensiv geprüft. Es gab - wie für die Influenza-Standard-Impfstoffe - keine Sicherheitsbedenken. Ein Auftreten von seltenen schwereren Nebenwirkungen wurde nicht berichtet. In Deutschland ist der Hochdosis-Impfstoff Efluelda verfügbar. In Einzelfällen kann eine zweifache Impfung pro Saison erwogen werden.
Pneumokokken
Personen im Alter ab 18 Jahren mit chronischen Krankheiten haben ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf einer Pneumokokken-Infektion und sollten eine Pneumokokken-Impfung mit PCV20 (Apexxnar) erhalten (STIKO-Empfehlungen). Erwachsene Personen mit Grunderkrankungen, die in der Vergangenheit bereits eine sequentielle Impfung erhalten haben (z.B. PCV13 + PPSV23) [366], sollen in einem Mindestabstand von 6 Jahren nach der PPSV23-Impfung eine Impfung mit PCV20 (Apexxnar) erhalten. Bei einer ausgeprägten Immundefizienz kann bereits im Mindestabstand von 1 Jahr nach der PPSV23-Impfung eine Impfung mit PCV20 (Apexxnar) erfolgen. Für Personen ≥ 18 Jahre mit entsprechender Indikation, deren sequenzielle Impfung bereits mit PCV13 begonnen, bisher jedoch nicht mit PPSV23 abgeschlossen wurde, empfiehlt die STIKO eine Impfung mit PCV20 in einem Mindestabstand von einem Jahr. Zur Notwendigkeit von Wiederholungsimpfungen nach der Impfung mit PCV20 liegen noch keine Daten vor und können derzeit noch keine Angaben gemacht werden. Die STIKO wird sich zu gegebener Zeit erneut mit diesem Thema beschäftigen.
Varizella Zoster
Die Zoster-Impfung besteht aus zwei Impfdosen, die im Abstand von mindestens zwei bis maximal 6 Monaten zu verabreichen sind. Zwei Studien haben bislang gezeigt, dass der Impfstoff in Patient*innen mit CLL sicher ist, jedoch im Vergleich zu Gesunden weniger wirksam [369], [387], [367], [368]. Patient*innen ab 50 Jahren sollten gegen Zoster geimpft werden. Die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) hat eine Zulassungsänderung des Alters für die Impfung mit Shingrix® vorgenommen, die mit dem Vorliegen der deutschen Fachinformation auch für Deutschland gilt. Diese erlaubt die Nutzung von Shingrix® bei Personen mit einem erhöhten Risiko für einen Zoster bereits ab einem Alter von 18 Jahren. Patient*innen mit CLL sollten aufgrund ihrer Immunschwäche nach individueller Risiko-Nutzen-Abwägung entsprechend geimpft werden.
Respiratorische Synzytialvirus (RSV)
Die Impfung gegen das Respiratorische Synzytialvirus (RSV) wird für Patient*innen mit CLL ab 60 Jahren empfohlen (STIKO). Aufgrund der immunologischen Beeinträchtigung bei CLL-Patient*innen sind sie besonders anfällig für schwere Atemwegsinfektionen, einschließlich RSV. Daten von Immunkompetenten zeigen, dass die RSV-Impfung das Risiko einer schweren Erkrankung reduziert und somit Hospitalisierung und Mortalität senken konnte.
Evidenztabellen
Bewertung der Evidenz nach GRADE (Immunglobulin- Substitution)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 SR/MA | Overall Survival | / | / | / | -2 (few pts./ events; very large confidence interval including effects in both directions) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 1 SR/MA | Infection Rate | / | / | / | -1 (few pts./ events) | / |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
| High | 1 SR/MA | Safety (adverse events) | -1 (no blinding possible in many studies of the review) | / | / | -1 (few pts./ events) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
Chai et al. 2023
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Studien | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Ergebnisse | Methodische Bemerkungen | Literaturbelege/ eingeschlossene Publikationen |
|
Chai 2023 SR/ MA |
RCTs:
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: Prophylactic immunoglobin B: Standard care (placebo vs. no intervention) |
OS (All-cause mortality) CDI (clinically documented infections) AEs |
22 completed RCTs (N = 5953) and 1 ongoing study 8 studies evaluated immunoglobulin, n= 370 (5 studies evaluated CLL patients) Descriptive statistics:
OS: All-cause mortality (2 trials, n = 164): RR: 1.35 (95% CI: 0.57 – 3.18) p = 0.62, I2 = 0%
CDI (5 trials, n = 267) Risk reduction of CDI by 28% RR: 0.7 (95% CI: 0.54 – 0.96) p = 0.06, I2 = 56% AEs (3 trials, n= 205): RR: 2.23 (95% CI: 1.67 - 2.99) p = 0.40, I2 = 0%
|
Methodological quality of studies (assessed using RoB Cochrane tool) according to the authors: 13/22 studies had low or unclear risk of bias and the 9/22 had high risk in the domain blinding (not overall high risk). Overall confidence in results of SR (AMSTAR-2): Moderate |
Boughton et al. Chapel et al. Cooperative CLL Dagnew et al. Drayson et al. Gamm et al. Chapel et al. Gregersen et al. Griffiths et al. Hata et al. McQuilten et al. Molica et al. Musto et al. Musto and Carotenut.Oken et al. 1996 Puig et al. Stadtmauer et al. Stadtmauer et al. Bastidas et al. Teh et al. |
Piechotta et al. 2022
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Studien | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Ergebnisse | Methodische Bemerkungen | Literaturbelege/eingeschlossene Publikationen |
|
Piechotta 2022 SR |
RCTs and prospective cohort studies:
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
39/57 studies included a control group: A: pts. with HM and full primary immunization with SARS-CoV-2 vaccine B: healthy volunteers (15), healthy health care workers (12), age-matched or – compatible cohorts (3), age- and sex-matched HCW (2, solid tumor cohort (1), non-vaccinated COVID-19 positive MM patient cohort + full primary immunization with SARS-CoV-2 vaccine
18/57 studies had no control group A: full primary immunization with SARS-CoV-2 vaccine
5 different vaccines examined in included studies (in various combinations): Comirnaty®, Spikevax®, Vaxzevria®, COVID-19 Vaccine Janssen®, and BBIBP-CorV
|
SARS-CoV-2 infection Hospitalization OS AEs (any AEs and serious AEs) |
57 studies reporting on outcomes:
Descriptive statistics:
SARS-CoV-2 infection (19 studies, n= 3277 participants with HM): Event rate: 0 - 11.9%
COVID-19 related OS (6 studies, n = 1228): Event rate: 0 - 0.5%
COVID-19 related hospitalization (6 studies, n = 382): Event rate: 0 – 2.8%
AEs Any AEs: at least one event (6 studies, n = 853): 0 - 50.9% vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) (3 studies, n=208): 0 - 2.6% (at least one event) anaphylactic or systemic allergic reactions (3 studies, n = 761):
Serious AEs (4 studies, n = 901): 0 - 7.5% (at least one event) |
Methodological quality of studies (assessed using the the currently developed RoB-OPS tool and for prioritized outcomes the GRADE approach) according to the authors: Effectiveness outcomes (24 judgements): RoB mainly moderate and high Immunogenicity outcomes (60 judgements): majority was moderate RoB (36) Safety outcomes (21 judgements): mainly moderate and high RoB Effectiveness, immunogenicity and safety of vaccination (with GRADE): low or very low certainty RoB.”
Overall confidence in results of SR (AMSTAR-2): Moderate- Hohe
|
Ram 2021 Ramasamy 2021 Crombie 2021 Addeo 2021 Avivi 2021 Soledad 2021 Ghady 2021 Del Poeta 2021 Ghione 2021 Stampfer 2021 Ehmsen 2021 Eifer 2021 Gavriatopoulou 2021 Benjamini 2021 Maneikis 2021 Jurgens 2021 Cohen 2021 Lim 2021 Madhumita 2021 Greenberger 2021 Gurion 2021 Marchesi 2021 Mona 2021 Perry 2021 Bergmann 2021 Tadmor 2021 Fox 2021 Tzarfati 2021 Aleman 2021 Attolico 2021 Bitoun 2021 Mairhofer 2021 Lockmer 2021 Canti 2021 Marasco 2021 Cattaneo 2021 McKenzie 2021 Chan 2021 Chiarucci 2021 Molica 2021 Peeters 2021 Fendler 2021 Zeng 2021 Pinana 2021 Yeshurun 2021 Shen 2021 Rahav 2021 Figueriedo 2021 Redjoul 2021 Tamari 2021 Reimann 2021 Sherman 2021 Kozak 2021 Lindemann 2021 Shem-Tov 2021 Schiller 2021 Salvini 2021 |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (Covid-19 Impfung)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 SR/ MA | Overall Survival | -1 (serious limitations in the included studies of the review) | / | -1 (very short observation period in the studies) | -1 (few events, no pooling possible) | / |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
| High | 1 SR/ MA | SARS-CoV-2 infection | -1 (serious limitations in the included studies of the review) | / | -1 (very short observation period in the studies) | / | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 1 SR/ MA | Safety | -1 (serious limitations in the included studies of the review) | / | / | -1 (few events, no pooling possible) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 1 SR/ MA | Hospitalization | -1 (serious limitations in the included studies of the review) | / | -1 (very short observation period in the studies) | -1 (few events, no pooling possible) | / |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Villa et al. 2013
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Villa 2013 RCT |
N= 40 pts with haematological malignancies
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: H1N1 influenza (two doses)
B: H1N1 influenza (one dose) |
AEs (erythema, fever, myalgia, fatigue, headache)
Antibody response |
AEs: - Erythema: A: 3 of 20 B: 1 of 20
- Fever: A: 2 of 20 B: 1 of 20
- Myalgia: A: 18 of 20 B: 12 of 20
- Fatigue: A: 3 of 20 B: 4 of 20
- Headache: A: 0 of 20 B: 0 of 20
Antibody response (seroprotection event rate at day 21): A: 15% B: 40% p= 0.077
Antibody response (seroprotection event rate at day 42): A: 40% B: 35% p= 0.744 |
Study Duration: November 2009 – February 2010 Median Follow-up/data cutoff: NR ITT: NA Randomisation: Yes Blinding: No Funding: Toronto Public Health and Ontario Ministry of Health and Long-Term Care (vaccine doses) Other limitations: None
|
Bewertung der Evidenz nach GRADE (Influenza Impfung)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 RCT | Antibody Response | / | / | -1 (not only CLL pts.) | -2 (very few pts. and events) | / |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
| High | 1 RCT | Safety (adverse events) | -1 (no blinding of pts./outcome assessors) | / | -1 (not only CLL pts.) | -2 (very few pts. and events) | / |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Svensson et al. 2018
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Svensson 2018 RCT |
N= 126 pts.
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: 13-valent pneumococcal conjugated vaccine (PCV13), Prevenar13,
B: 23-valent capsular polysaccharide vaccine (PPSV23), Pneumovax |
Proportion of patients with positive immunological responses (one month and 6 months after vaccination) AEs Disease progression OPA (opsonophagocytic assay) geometric mean titers (GMTs) for each serotype (one month and 6 months after vaccination) comparison ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) geometric mean concentrations (GMCs) for each serotype measured one and six months after vaccination |
AEs: No vaccine-related SAEs reported Any AE: 67
Disease progression: A: 5 pts. B: 2 pts. positive immunological response: 1 month: A: 25 pts. B: 14 pts. p = 0.034
6 months: A: 21 B: 11
OPA GMTs: 1 month after vaccination: elicited by PCV13 were higher than those elicited by PPSV23 for 10 of the 12 common serotypes plus serotype 6A and in other two no difference
6 months after vaccination: elicited by PCV13 were higher than those elicited by PPSV23 for 5 of the 12 common serotypes plus serotype 6A and for 7 other no difference ELISA geometric mean concentrations: 1 month: In PCV13 recipients higher than in PPSV23 recipients for 7 of the 12 common serotypes
6 months: 6 of the 12 common serotypes |
Study Duration: Enrollment of patients: 2013 to June 2015 Median Follow-up/ data cutoff: 1 month ITT: NA Randomisation: Yes Blinding: No Funding: By governmental research funds from the Stockholm county council, Uppsala county council and supported by the national Swedish CLL-group. This study was also supported by funding and study drug (Prevenar) supply by Pfizer. Other limitations: None |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (Pneumokokken Impfung)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 RCT | Immunological Response | / | / | -1 (indirect comparison of PCV13 vs. PSV23; PCV20 not described in this study) | -1 (few pts./ events) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 1 RCT | Disease Progression | / | / | -1 (indirect comparison of PCV13 vs. PSV23; PCV20 not described in this study) | -1 (few pts./ events) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 1 RCT | Safety (adverse events) | -1 (no blinding of pts./outcome assessors) | / | -1 (indirect comparison of PCV13 vs. PSV23; PCV20 not described in this study) | -1 (few pts./ events) | / |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Dagnew et al. 2019
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Dagnew 2019 RCT |
N= 569 (HM)
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: Adjuvanted recombinant zoster vaccine (two doses) (n = 286)
B: Placebo (n = 283) |
Incidence of infection Safety: AEs (any grade), SAEs, Fatigue, Fever |
Incidence of infection (12 months after last dose): A: 2 of 259 B: 14 of 256
AEs (within 30 days after vaccination): A: 47.3% (95% CI: 41.4 – 53.3) (134 of 283) B: 45.9% (128 of 279) (95% CI: 39.9 – 51.9)
SAE (within 30 days after vaccination): A: 6% (17 of 283) (95% CI: 3.5 – 9.4) B: 10.4% (29 of 279) (95% CI: 7.1 – 14.6)
SAE (within 6 months after vaccination): A: 17.7% (50 of 283) (95% CI: 13.4 – 22.6) B: 21.5% (60 of 279) (95% CI: 16.8 – 26.8)
SAE (12 months after last dose): A: 23.3% (66 of 283) (95% CI: 18.5 – 28.7) B: 29.4% (82 of 279) (95% CI: 24.1 – 35.1)
Fatigue: A: 162 of 279 B: 102 of 274
Fever: A: 10 of 283 B: 5 of 279 |
Study Duration: March 1, 2013 – Sept. 10, 2015 Median Follow-up/data cutoff: NR ITT: No (PP) Randomisation: Yes Blinding: Yes Funding: Sponsored by GlaxoSmithKline Biologicals SA, which was involved in the study design, data collection, data analysis and interpretation, and writing the report Other limitations: None
|
Mullane et al. 2013
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Mullane 2013 RCT |
N= 341 (80 with haematological malignancies)
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: 4 doses of Zoster Vaccine (n = 61)
B: 4 doses of placebo (n = 19) |
OS (All-cause mortality) AEs (any grade) SAEs (with >= 1 SAE) Immune response to vaccination: GMFR (PBMC IFN-γ secretion measured by IFN-γ ELISPOT assay and VZV antibody measured by gpELISA) |
OS: A: 4 of 61 B: 0 of 19
AEs (any grade): A: 53 of 61 B: 10 of 19
SAEs: A: 12 of 61 B: 1 of 19
GMFR (post-dose 4): NR
IFN-γ ELISPOT: A: 26.2 (95% CI: 14.5 - 47.3) B: 13.3 (95% CI: 4.4 - 40.4)
gpELISA: A: 252.9 (95% CI: 182.9 - 349.6) B: 242.3 (95% CI: 133.4 - 440.1)
|
Study Duration: November 2007 – January 2010 Median Follow-up/data cutoff: from first dose of vaccine through 28 days postdose 4 ITT: No (PP) Randomisation: Yes Blinding: Yes Funding: supported by Merck & Co., Inc Other limitations: None
|
Mullane et al. 2019
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Mullane 2019 RCT |
N= 5286 pts. randomly assigned (2552 with HM)
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: four doses of VZV vaccine inactivated by γ irradiation
B: placebo |
Herpes zoster incidence
OS (All-cause mortality - Death reported in safety population)
Safety (AEs any grade, SAEs, headache, fatigue, fever) |
Herpes zoster incidence (mean of 1.74 years after final dose): A: 58 of 1277 B: 70 of 1275
OS: All-cause mortality: A: 35 of 1274 B: 34 of 1274 Risk difference: 0.1% (95% CI: –1.2 – 1.4)
AEs (any grade): A: 1030 of 1274 B: 911 of 1274 Risk difference: 1.3% (95% CI: –0.8 - 3.5)
SAEs: A: 203 of 1274 B: 190 of 1274 Risk difference: 1.0% (95% CI: –1.8 - 3.8)
Headache: A: 106 of 1274 B: 92 of 1274
Fatigue: A: 70 of 1274 B: 65 of 1274
Fever: A: 176 of 1274 B: 143 of 1274 |
Study Duration: 2011-2017 Median Follow-up/data cutoff: until 28 days postdose 4 ITT: Yes Randomisation: Yes Blinding: Yes Funding: Merck & Co, Inc Other limitations: None |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (Varizella-Zoster Impfung)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High |
2 RCTs |
Overall Survival | / | / | -1 (less than 80% CLL pts in all RCTs) | -1 (few events) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 3 RCTs | Safety (adverse or serious adverse events) | / | / | -1 (less than 80% CLL pts in all RCTs) | / | More Adverse or Serious Adverse Events in the vaccine groups |
⊕⊕⊕⊖ Moderate |
| High | 2 RCTs | Incidence of infection | / | / | -1 (less than 80% CLL pts in all RCTs) | -1 (few events) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
Sodhi et al. 2015
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Sodhi 2015 RCT |
N= 234 (haematological malignancies)
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: three double doses of recombinant HB vaccine at 0, 1, and 3 weeks before chemotherapy (CT) and additional three double doses post CT.
B: conventional recombinant HB vaccine (20 μg) at 0, 1, |
Incidence of infection (HBsAG positivity) |
Incidence of infection (one year post-intervention): A: 5 of 98 B: 14 of 136 |
Study Duration: March 2011 – March 2013 Median Follow-up/data cutoff: One year post-intervention ITT: NA Randomisation: Yes Blinding: No Funding: NR Other limitations: No protocol or registration |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (Hepatitis B Impfung)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 RCT | Incidence of Infection (HBsAG positivity) | -1 (unclear blinding, no protocol or pre-registration) | / | -1 (few pts. with CLL) | -1 (few pts./ events) | / |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Literaturhinweise
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