7. Richter-Transformation – Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Hauptautor*innen: Dr. Othman Al-Sawaf, Dr. Manuela Hoechstetter
AG-Leitung: Prof. Dr. Barbara Eichhorst, Prof. Dr. Andreas Rosenwald
Reviewende Autor*innen: Dr. Petra Langerbeins, Dr. Anja Niederste-Hollenberg, Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer
7.1 Definition
Richter-Transformation (RT) definiert die Entwicklung eines aggressiven Lymphoms bei vorangegangener oder gleichzeitiger Diagnose einer CLL oder eines SLLs [222]. Laut aktueller fünfter WHO Klassifikation ist der Begriff Richter-Transformation dem Begriff Richter-Syndrom vorzuziehen [14], [223], [224], [225], [226], [227], [228], [229]. Die geschätzte Inzidenz von RT bei Patient*innen mit CLL/SLL, die zuvor mit Chemotherapie oder Chemoimmuntherapie behandelt worden sind, liegt bei 0,5-1% pro Jahr. In einer Kohorte von 2975 CLL-Patient*innen, die von der Deutschen CLL Studiengruppe longitudinal in einer Registerstudie beobachtet wurden, war die Prävalenz von RT 3% [230]. Verschiedene histopathologische Varianten der RT sind in der Literatur beschrieben. Am häufigsten tritt der diffuse großzellige B-Zelllymphom-Subtyp (DLBCL-RT) mit 90-95% der Fälle auf. Eine seltene Variante (5-10%) der RT ist die Entwicklung eines Hodgkin-Lymphoms (HL-RT), das im Vergleich zur klassischen RT eine günstigere Prognose aufweist [231], [232], [233], [234]. Für Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der HL-RT wird auf die S3-Leitlinie zum Hodgkin-Lymphom verwiesen. Sehr selten wurden auch plasmablastische Transformationen (<1%) beschrieben. Diese Formen und die oft inkorrekt als RT bezeichnete Transformation anderer niedrig-maligner lymphoproliferativer Erkrankungen werden hier nicht näher behandelt. Die Erstbeschreibung der RT erfolgte 1928 durch Maurice Richter [235]. Das Auftreten von sekundären aggressiven Lymphomen bei 14 CLL/SLL-Patient*innen wurde 1964 durch P. Lortholary beschrieben [236]. H. Stein et al. wiesen 1974 den B-Zell-Ursprung der RT nach [237], [223], [224], [238].
7.2 Diagnostik
7.2.1 Symptome und Begleitbefunde
Klinisch hinweisend sind ein rascher Krankheitsprogress mit aggressivem Verlauf und ausgeprägter Allgemeinsymptome (inkl. neuer B-Symptomatik), ein sich schnell verschlechternder Allgemeinzustand, rapid progressive Vergrößerungen von Lymphknoten, Extranodalmanifestationen, sowie eine Erhöhung der Serum-Laktatdehydrogenase (LDH) oder eine Hyperkalzämie [239]. Leitbefund ist die rapide Vergrößerung einer nodalen oder extranodalen tumorösen Manifestation, oft als Verdopplung der größten Läsion innerhalb von 3 Monaten. Allerdings sind diese Symptome nur in 50-60% spezifisch für eine RT. In den anderen Fällen liegt eine akzelerierte CLL oder eine solider Tumor vor. Diese oder weitere Manifestationen, welche einer Exstirpation nicht zugeführt werden können, sollten als Index-Läsionen für Verlaufsbeurteilungen verwendet werden. Am häufigsten sind die Lymphknoten betroffen; seltener treten Extranodalbefälle der RT auf (GI-Trakt, ZNS, Leber, Tonsillen, Haut) [240][241]. In einem Teil der Fälle von RT wird die Diagnose am Knochenmarktrepanat gestellt.
7.2.2 Apparative Diagnostik
Bei Patient*innnen mit Verdacht auf eine Transformation soll zur Bestimmung der Lokalisation der Transformation und der Ausbreitung eine weiterführende radiologische Diagnostik durchgeführt werden (kontrastmittelgestütztes PET/CT oder kontrastmittelgestütztes CT; bei Kontraindikationen oder spezifischen Lokalisationen auch eine MRT).
CAVE: Die PET-/CT-Untersuchung ist kein Gegenstand des Leistungskatalogs der GKV (Kostenübernahme nicht gesichert).
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Diagnostic accuracy (sensitivity, specificity)
⊕⊕⊝⊝Overall survival
⊕⊕⊝⊝Progression-free survival
keine DatenQuality of life
keine DatenSafety
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [44] [242]
Änderungshinweis
Zur exakten Bestimmung des Ausbreitungsstadiums und einer zur Biopsie geeigneten Manifestation soll eine CT/MRT durchgeführt werden.Für die Diagnostik sollte die Läsion mit dem höchsten SUV-Wert im PET, wenn zugänglich, biopsiert werden.
CAVE: Die PET-/CT-Untersuchung ist kein Gegenstand des Leistungskatalogs der GKV (Kostenübernahme nicht gesichert).
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Ein FDG-PET/CT hat einen hohen negativen prädiktiven Wert. Wenn die Auswahl der zur Biopsie optimal geeigneten Läsion bei multifokalem Befall schwierig ist, sollte die FDG-PET/CT als Leitverfahren eingesetzt werden.Da die RT oft nur auf eine Einzelläsion zum Zeitpunkt der Evolution limitiert ist, erfolgt jede Biopsie zur Bestätigung der RT an dieser Indexläsion (Indexläsion: Läsion mit der größten Wachstumsdynamik). Zur exakten Bestimmung des Ausbreitungsstadiums soll eine weiterführende radiologische Diagnostik durchgeführt werden (PET-CT; CT; bei Kontraindikationen oder spezifischen Lokalisationen auch eine MRT). Eine Biopsie kann unter sonographischer oder CT-basierter Steuerung nötig sein. Wichtig: es sind nicht zwingend alle durch die CLL infiltrierten Lymphknoten oder Organe auch von der RT betroffen.
FDG PET-CT ist zur Wahl der richtigen Indexläsion zu betrachten [242], [44]. Oft wird der SUV cut-off von 5 gewählt. Bei Läsionen <5 (hoher negative prädiktiver Wert von 97%) erfolgt keine Biopsie. Bei Läsionen >= 5 (eingeschränkter positiver prädiktiver Wert von 53%) erfolgt die Biopsie der Index-Läsion. Bei einem SUV cut-off von 10 ist der positive prädiktive Wert bei 61%, der auch mit dem Gesamtüberleben (OS) korreliert [242]. Patient*innen mit einem SUV >= 10 zeigen ein medianes OS von 6,9 Monaten, während Patient*innen mit einem SUV < 10 ein OS von 57 Monaten aufweisen [44]. Aktuell wird der SUV Grenzwert bei Patient*innen, die unter Kinaseinhibitortherapie eine RT entwicklen, untersucht [243], [45], [244], [245]. Das PET-CT sollte in Anbetracht fehlender prospektiver Validierung von SUV cut-offs vor allem als qualitatives Verfahren zur Identifikation der Region mit relativ stärkster Anreicherung genutzt werden. Es bleiben dabei jedoch der problemlose chirurgische oder punktions-bioptische Zugang und damit das niedrigst-mögliche Risiko des Eingriffs das oberste klinische Entscheidungskriterium.
7.2.3 Histologische Diagnostik
Eine Richter-Transformation soll histologisch gesichert werden. Die histopathologische Diagnostik soll an der Biopsie eines Lymphknotens oder eines anderen befallenen Organs gestellt werden. Diese soll möglichst einen ganzen Lymphknoten bzw. ausreichendes Gewebematerial (z.B. größere Nadelbiopsie) umfassen. Wenn ein Lymphknoten einer Exzisions- oder Inzisionsbiopsie nicht leicht zugänglich ist, soll eine Stanzbiopsie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Eine Richter-Transformation soll histologisch gesichert werden. Die histopathologische Diagnostik soll an der Biopsie eines Lymphknotens oder eines anderen befallenen Organs gestellt werden. Diese soll möglichst einen ganzen Lymphknoten bzw. ausreichendes Gewebematerial (z.B. größere Nadelbiopsie) umfassen. Eine Feinnadelaspiration (Zytologie) ist nicht ausreichend.Die primäre Diagnose einer Richter-Transformation sollte durch eine*n Patholog*in mit besonderer Erfahrung auf dem Gebiet der Lymphom-Diagnostik gestellt bzw. bestätigt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine RT soll histologisch gesichert werden. Eine Feinnadelaspiration ist nicht ausreichend für die Diagnose einer RT. Die histopathologische Diagnostik soll an der Biopsie eines Lymphknotens oder eines anderen befallenen Organs gestellt werden. Diese soll möglichst einen ganzen Lymphknoten bzw. ausreichendes Gewebematerial umfassen und nicht alleinig eine Feinnadelaspiration (Zytologie) beinhalten. Wenn ein Lymphknoten einer Exzisions- oder Inzisionsbiopsie nicht leicht zugänglich ist, soll eine Stanzbiopsie durchgeführt werden.
7.2.4 Immunhistochemie
Die DLBCL als Manifestation der RT kann morphologisch dem zentroblastischen, immunoblastischen oder anaplastischen Subtyp entsprechen. Immunphänotypisch können diese zumeist als die „activated B-cell type“ (ABC) Form kategorisiert werden. Eine Änderung des klassischen Immunphänotyps der CLL mit Verlust von CD5 und/oder CD23 wird in einem hohen Anteil der Fälle (70-85%) beobachtet [233], [246]. CD20 ist in der Regel stärker als in der CLL exprimiert, wird jedoch vor Einleitung einer CD20-antikörperhaltigen Therapie der RT erneut bestimmt. Die Hodgkin-Variante der RT bei Patient*innen mit CLL ist meist vom Mischtyp oder vom nodulär-sklerosierenden Typ und ist morphologisch und immunphänotypisch nicht vom cHL zu unterscheiden [232], [233].
7.2.5 Molekulare Pathohistologie
Die Diagnostik soll eine molekulare Analyse der klonalen Verwandtschaft (gleiches IGVH-Arrangement und/oder gleiche Mutationen in umfassender genomischer Charakterisierung) umfassen, sofern initiales Material der CLL vorhanden ist, weil darin wichtige differentialdiagnostische und prognostische Informationen enthalten sind.
- Konsens
- Starker Konsens
Es ist von klinischer Relevanz, ob sich die Richter-Transformation klonal aus der CLL ableiten lässt. Die klonal zur CLL verwandte RT (ca. 80% der Fälle) weist genetisch deutliche Unterschiede zur primären DLBCL auf [247]. Weil das de novo DLBCL als Zweitlymphom bei CLL (ca. 20% der Fälle) eine deutlich bessere Prognose als die RT hat, soll die CLL und das DLBCL auf eine molekulare Verwandtschaft untersucht werden (durch vergleichende molekulare Klonalitätsanalyse des Rearrangements der IGHV-D-J Gene). Das Vorliegen einer klonalen Verwandtschaft gilt demnach als wichtigster prognostischer Parameter bei der Einschätzung des vorliegenden DLBCL (RT versus primäres DLBCL). Die häufigsten genetischen Alterationen der RT sind Deletionen/Mutationen von 17p13.1/TP53 in etwa 50-60% der Fälle, sowie NOTCH-1 Mutationen in 30-40% (oft assoziiert mit Trisomie 12), erworbene Verluste von 9p21 mit dem Tumorsuppressor CDKN2A in 20-30% und Zugewinne oder Translokationen von 8q21/C-MYC (ca. 25-40%) [248], [246], [249]. Zusammen finden sich diese Läsionen in über 90% der Fälle mit RT. Ihr Nachweis (Standard Karyogramm, Interphase FISH, Gensequenzierung) ist zwar nicht für eine RT beweisend, liefert aber hilfreiche diagnostische und prognostische (siehe auch das Unterkapitel 7.4.) Informationen. Die Mehrzahl der Fälle von RT (75%) zeigt unmutierte IGHV-Gene. Im Gegensatz zur klassischen RT tritt die cHL-Variante vor allem bei CLL mit mutierten IGHV-Genen auf, wobei sowohl mit der CLL klonal verwandte als auch unverwandte Fälle beschrieben wurden. Die Mehrheit dieser Fälle ist EBV-assoziiert [231], [233], [234], [250]. Unter bestimmten Umständen kann eine FISH-Untersuchung (+12, del(11q), del(13q), del(17p), eine Karyotypuntersuchung (komplexer Karyotyp) und eine TP53-Untersuchung ergänzt werden [251].
7.3 Differentialdiagnostik
Etwa 20 % der Fälle von DLBCL bei Patient*innen mit CLL sind klonal nicht verwandte Zweitlymphome [233], [249]. Da diese de novo DLBCL eine günstigere Prognose aufweisen, soll insbesondere in Fällen, die nicht den klassischen Immunphänotyp der CLL aufweisen, eine vergleichende Klonalitätsanalyse angestrebt werden (siehe auch Kapitel Molekulare Pathologie). Die sogenannte paraimmunoblastische Progression bzw. Transformation und die tumorbildende Form der CLL mit einer deutlichen Vermehrung von Paraimmunoblasten und Prolymphozyten und großen, konfluenten Proliferationszentren, oder eine deutliche Zunahme des Prolymphozytenanteils im peripheren Blut werden nicht als RT gewertet, obwohl sie klinisch eine Akzeleration der Erkrankung darstellen können.
Von der cHL-Variante der RT, die das typische buntzellige, entzündliche Zellbild mit Dominanz von T-Zellen aufweist, ist das Auftreten von einzelnen CD30+ Reed-Sternberg Zellen vor dem Hintergrund der CLL abzugrenzen [250]. Diese Fälle unterscheiden sich prognostisch und therapeutisch nicht von der klassischen CLL.
Eine seltene Differentialdiagnose der RT ist das Spektrum EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen, inklusive Lymphomen, bei lange bestehender und tiefer Immunsuppression in CLL-Patient*innen, z.B. nach Alemtuzumab Therapie [252], da sie auch rein reaktive Läsionen beinhalten [253], [254]. Von prognostischer Relevanz ist auch die Abgrenzung zur seltenen Herpes simplex Virus-Lymphadenitis bei CLL, die sich typischerweise durch eine isolierte, rasch auftretende Lymphknotenvergrößerung äußert.
7.4 Risikofaktoren
Mit einer jährlichen Inzidenzrate von 0,5-1 % tritt eine RT bei 2-5 % der Patient*innen mit CLL im Verlauf der Erkrankung auf [223], [224], [238]. Das mediane Intervall von der Diagnose der CLL bis zur Detektion einer RT beträgt ca. 2 Jahre [238], [255]. Als klinische Risikofaktoren für die Entwicklung einer RT werden ein hohes Rai-Stadium (III-IV) bei Diagnosestellung der CLL und eine Größe der Lymphknoten von initial bereits >3cm beschrieben [238], [239], [256]. Ein unmutierter Status der IGHV-Gene oder eine Expression stereotyp konstituierter B-Zell-Rezeptoren (z.B. VH4-39), sowie Expression von ZAP70, CD38, CD49d in der CLL sind ebenfalls mit einer erhöhten Rate an Übergängen in eine RT assoziiert worden [229], [239], [257]. In der RT selber findet man gehäuft für die CLL als ungünstig beschriebene zytogenetische Aberrationen (del11q22 oder del17p13.1), sowie Mutationen im NOTCH-1 oder TP53-Gen [248], [246], [258]. Die kumulative Inzidenz einer RT in CLL mit del17p oder TP53-Mutation wird mit ca. 30% angegeben. Nicht endgültig geklärt ist dabei, ob dieses Risiko insbesondere nach Fludarabin-haltiger Therapie zu bestehen scheint und ob eine Präferenz für die Hodgkin-Variante der RT existiert [259], [260], [82]. Das Vorliegen einer NOTCH1 Mutation ist ebenfalls mit einer signifikant höheren Wahrscheinlichkeit (ca. 45%) einer RT assoziiert als in CLL ohne diese Veränderung (ca. 4%) [261], [262].
Ebenso wurde eine erhöhte Inzidenz von RT unter Monotherapie mit Ibrutinib in refraktären CLL beschrieben [160], [263], [264], [265], wenngleich andere Ibrutinib behandelte Kohorten diesen Zusammenhang nicht belegen konnten [162], [82]. Die beobachtete enge zeitliche Abfolge von Initiierung der Therapie mit dieser Substanzklasse und dem Auftreten der RT legt eine Existenz der RT bereits zu Beginn der Behandlung dieser zumeist refraktären und/oder del17p/TP53-mutierten CLL nahe. In der Beurteilung des Beitrages von BTK-Inhibition zur Selektion der RT Klone sind dabei Fragen nach der genetischen Andersartigkeit der RT unter Ibrutinib oder nach der Inzidenz der RT im Setting der Erstlinientherapie mit Ibrutinib noch ungeklärt [264], [265], [266].
Die klinischen Verläufe einer RT spiegeln die Heterogenität der darunter zusammengefassten Erkrankungen wider. Es existiert ein dreistufiger klinisch-genetischer Prognosescore bezogen auf den Zeitpunkt der Diagnose der RT [249]. Darin bilden ECOG Performance-Status (ECOG-PS) ≤/>1, TP53-Status (del17p oder TP53 mutiert) und der Erfolg der Induktionstherapie der RT (komplette Remission (CR) ja oder nein) drei Subgruppen gemäß eines stark unterschiedlichen medianen Überlebens ab. Patient*innen mit RT und einem ECOG-PS ≤1, ohne TP53-Anomalie und einer CR nach Induktion überleben mehr als 60 Monate (70% 5-Jahresüberleben). Dagegen ist die Konstellation ECOG-PS ≤1 mit TP53-Anomalie oder keine CR nach Induktion mit einem medianen Überleben von 25 Monaten assoziiert. Die ungünstigste Subgruppe mit einem medianen Überleben von nur 8 Monaten umfasst Patient*innen in einem reduzierten Allgemeinzustand (ECOG-PS >1).
7.5 Therapie
Abhängig von Alter, Komorbiditäten und Risikoprofil sollten Anthrazyklin-haltige Regime (z.B. R-CHOP) zum Einsatz kommen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [267] [268] [269] [270] [271]
Änderungshinweis
Abhängig von Vortherapien und Nebenwirkungsprofil sollten Anthrazyklin- (z.B. R-CHOP) oder Platinhaltige Regime (z.B. OFAR) zum Einsatz kommen.Eine allogene Blutstammzelltransplantation sollte in der Richter-Transformation primär konsolidierend durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Overall survival
⊕⊕⊕⊝Progression-free Survival
keine DatenQuality of life
keine DatenSafety
- Konsens
- Konsens
- Literatur
- [205]
Bei fehlender Eignung zu einer allogenen Blutstammzelltransplantation oder bei fehlendem Spender kann eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3b
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [209]
Evidenztabellen (1)
Cwynarski et al. 2012Patient*innen mit einer Richter-Transformation sollen, wann immer möglich, im Rahmen einer passenden klinischen Studie behandelt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bezüglich weiterer Modalitäten wie den Substanzklassen der zielgerichteten Inhibitoren, Folgegenerationen von CD20-Antikörpern oder Immunzellbasierter Ansätze inklusive ihrer Kombination mit Chemotherapie ist noch keine abschließende Aussage zu treffen. Patienten mit einer Richter-Transformation soll, sofern eine passende klinische Studie verfügbar ist und keine Ausschlusskriterien eine Teilnahme verhindern, die Therapie im Rahmen einer klinischen Studie angeboten werden.Bei Nachweis eines de-novo DLBCL (ohne klonale Verwandtschaft zur CLL) sollte die Therapie analog der gültigen DLBCL-Leitlinien erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Vorliegen einer DLBCL-Typ RT orientiert man sich weitgehend an dem Behandlungsstandard von aggressiven B-Zell Non-Hodgkin Lymphomen (NHL) [230]. Bis dato gibt es noch keine Ergebnisse aus randomisierten klinischen Studien zur RT, sodass Erkenntnisse zur Effektivität und Tolerabilität von RT-Regimen in der Regel nur aus einarmigen Phase-1/2- oder Beobachtungsstudien gewonnen wurden. Insofern gibt es keinen allgemein gültigen Standard-of-Care bei der Behandlung der RT. Prinzipiell erfolgt insbesondere bei Vorliegen einer klonal unverwandten RT im Sinne eines de-novo DLBCL die Therapie analog der gültigen DLBCL-Leitlinien (siehe S3-Leitlinie DLBCL).
7.5.1 Chemoimmuntherapie
Nach konventionellen chemotherapeutischen Maßnahmen liegen die 3-Jahres-Gesamtüberlebensraten bei ca. 25%. Die Hinzunahme von Rituximab kann das Gesamtüberleben verlängern [230], [272], [230]. Prinzipiell stehen Anthrazyklin- oder Platin-haltige Protokolle zur Verfügung [229], [258]. Es liegen aber insgesamt lediglich prospektive Daten zu einarmigen Phase-II-Studien vor. Darin erzielen Anthrazyklin-basierte Therapien, vor allem R-CHOP, Ansprechraten von 67%, bei einem medianen Gesamtüberleben von 21 Monaten [267]. In einer retrospektiven Auswertung der DCLLSG war das Gesamtüberleben von Patient*innen mit DLBCL-RT, die in der Mehrzahl CHOP-haltige Regime erhielten, mit im Median 9 Monaten deutlich kürzer [230]. Dosisintensivierte Anthrazyklinhaltige Schemata, wie z.B. das hyper-CVXD Protokoll führten zu Gesamtansprechraten von ca. 40%, wobei Ergänzungen durch zusätzliches Methotrexat und Zytosin-Arabinosid jedoch mit einer hohen Toxizität assoziiert waren [271], [268]. Studien mit Platin-basierten Chemoimmuntherapien (z.B. OFAR) zeigten Ansprechraten von 38-50% und ein medianes Gesamtüberleben von 6–8 Monaten [269], [270].
7.5.2 Zelluläre Immuntherapien
Obwohl effektiv in der Behandlung des rezidiverten DLBCL, zieht eine Hochdosis-Therapie mit autologer Stammzelltransplantation in Patient*innen mit RT oft kein Plateau der Überlebenskurven nach sich [209]. Eine allogene Blutstammzelltransplantation (SZT) stellt bei chemosensitiven RT eine erfolgversprechende Option dar, da sie das Gesamtüberleben im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie verlängern kann [243], [258] (siehe auch Kapitel Stellenwert der zellulären Therapien bei CLL). Beide Verfahren sind aber nur in ca. 10-20% der RT-Patient*innen aus Gründen der hohen Komorbidität, fortgeschrittenem Lebensalter und unzureichender primärer Remissionsinduktion durchführbar. Die allogene SZT ist zudem mit einer relevanten, nicht-Rezidiv-bedingten Mortalität von ca. 26% assoziiert [209], [200]. Insgesamt legen die retrospektiven Serien nahe, dass eine konsolidierende Postremissions-allo-SZT bei Induktions-Respondern erfolgreicher ist als wenn die allo-SZT als Salvage zum Einsatz kommt [243], [258]. Eine autologe SZT kann demnach nur für ausgewählte Patient*innen in Betracht gezogen werden, wenn diese keine*n passende*n Spender*in haben oder aufgrund von Alter oder Komorbidität nicht für eine allogene SZT geeignet erscheinen. Hierbei zielt die Therapie auf das Eradizieren der DLBCL Komponente ab, aber nicht auf die Behandlung der zugrundeliegenden CLL.
Prospektive Vergleiche von autologer versus allogener SZT im RT liegen nicht vor. Ein EBMT Register assoziiert die autologe SZT mit einem längeren 3-Jahres Rezidiv-freien Überleben und Gesamtüberleben verglichen zur allogenen SZT (45% vs 27% bzw. 59% vs 36%), jedoch unterschieden sich beide Subgruppen beträchtlich hinsichtlich der erhaltenen Vortherapien [209]. In einer weiteren multizentrische Register-Auswertung zeigten sich vergleichbare Überlebensraten mit autologer wie allogener SZT, bei allerdings sehr heterogenen Patientenpopulationen [273]. Eine Überlegenheit der autologen SZT gegenüber konventionellem Vorgehen kann daraus aus Gründen des fehlenden Direktvergleiches und der Patientenselektion ebenfalls nicht abgeleitet werden.
Einige Autor*innen bevorzugen eine allogene SZT zusätzlich zu den Patient*innen mit klonal verwandter RT auch in den Patient*innen mit nicht verwandten DLBCL, deren parallele CLL refraktär gegenüber Purin-Analoga ist oder eine del17p Aberration/TP53-Mutation trägt [258], [274]. Die autologe SZT ist dabei hingegen die präferierte Herangehensweise für Patient*innen mit klonal unverwandter DLBCL-RT, wobei die Indikation analog den jeweils gültigen Leitlinien zum de-novo DLBCL erfolgt (siehe S3-Leitlinie DLBCL).
Der Einsatz von CART-Zell-Therapie erscheint insbesondere vor dem Hintergrund des erfolgreichen Einsatzes beim rezidivierten DLBCL auch bei der RT-Therapie als eine sinnvolle Option. Allerdings gibt es zur RT, anders als zum DLBCL, keine randomisierten Daten, die einen Vergleich zu konventioneller Chemoimmuntherapie oder Stammzelltransplantation erlauben, sodass die CART-Zell-Therapie bei RT ein Off-Label-Use ist. In einer Fallserie von 8 Patient*innen mit RT, die den CD19-CAR Axicabtagene ciloleucel erhielten, konnte eine Ansprechrate von 100% und eine CR-Rate von 67% beobachtet werden [275]. Darüber hinaus wurde mit einem akademisch hergestellten CD19-CAR in 6 Patient*innen eine Ansprechrate von 67% erzielt [276]. Insofern ist die CART-Zelltherapie auch bei RT wirksam, der klinische Stellwert bleibt allerdings aufgrund der geringen Fallzahlen und kurzen Beobachtungszeiten unklar. Eine Behandlung mit zellulären Immuntherapien wird im Rahmen von klinischen, präferentiell randomisierten, Studien erprobt.
7.5.3 Zielgerichtete Therapien
Sämtliche Daten zu zielgerichteten Therapien im Kontext von RT stammen aus einarmigen Phase-I- und -II-Studien sowie Observationsstudien. Insofern können keine direkten Vergleiche mit der Wirksamkeit von beispielsweise R-CHOP bei RT gemacht werden. Der Einsatz von zielgerichteten Therapien zur Behandlung der RT wird im Rahmen von klinischen Studien erprobt. Insofern stellen die nachfolgend genannten Substanzen einen Off-Label-Use dar.
BTK-Inhibitoren
Der BTK-Inhibitor Ibrutinib erzielte in Kombination mit R-CHOP bei Patient*innen mit de-novo DLBCL eine Ansprechrate von 95% [277], im Kontext von RT liegen keine Daten zu dieser Kombination vor. In einer Fallserie konnte in 3 von 4 Patient*innen mit einer Ibrutinib-Monotherapie ein Ansprechen mit einer Dauer von 8-11 Monaten beobachtet werden [278].
In einer prospektiven Phase 1/2 Studie zu Acalabrutinib-Monotherapie in 25 Patient*innen mit rezidivierter RT konnte eine Ansprechrate von 40% beobachtet werden, allerdings war das mediane PFS mit 3.2 Monaten kurz [279]. Im Rahmen der Phase-1 BRUIN Studie wurde eine RT-Kohorte von 57 Patient*innen eingeschlossen, die mit dem nicht-kovalenten BTK-Inhibitor Pirtobrutinib behandelt wurden [280]. Es zeigte sich eine Ansprechrate von 54% und ein medianes PFS und OS von 3.7 bzw. 13.1 Monaten. Insgesamt scheinen BTK Inhibitoren eine Wirksamkeit auch im Kontext von RT zu haben, allerdings ist die Ansprechdauer bei einer Monotherapie nicht nachhaltig, sodass eine Kombination mit anderen Substanzen erfolgversprechender ist.
BCL2-Inhibitoren
Die Monotherapie mit Venetoclax wurde nur in kleinen RT-Kohorten im Rahmen von Basket-Studien untersucht und ein Ansprechen bei knapp der Hälfte der untersuchten Patient*innen beobachtet [281]. Die Kombination von R-CHOP mit Venetoclax wurde im Rahmen der Cavalli-Studie beim de-novo DLBCL exploriert und zeigte eine Ansprechrate von 83% [282]. Im Rahmen einer multizentrischen Phase-2-Studie wurde analog dazu bei RT DA-EPOCH-R oder R-CHOP mit Venetoclax kombiniert und Ansprechraten von 62% und ein PFS bzw OS von 10.1 bzw. 19.6 Monaten berichtet [274]. Mangels randomisierten Vergleichs zu R-CHOP lässt sich jedoch der Mehrwert von Venetoclax in diesem Kontext nicht sicher definieren, sodass die Hinzunahme von Venetoclax zu R-CHOP bei RT eine Einzelfallentscheidung bleibt.
Checkpoint Inhibitoren
Während PD1-Inhibitoren keine Wirksamkeit bei der CLL haben gibt es mehrere prospektive Datensätze, die eine Aktivität im Kontext der RT demonstrieren. Die Monotherapie mit Pembrolizumab führte zu einem Ansprechen in 44% und einem OS von 10.7 Monaten [281]. Die Kombinationstherapie von Nivolumab plus Ibrutinib erzielte in einer Phase-II Studie ein Ansprechen in 42 % und ein medianes OS von 13 Monaten [280]. Die Kombination von Atezolizumab, Obintuzumab und Venetoclax führte zu einer Ansprechrate von 68% und eine medianes PFS und OS von 10 bzw. 32 Monaten [283]. Die Kombination von Tislelizumab und Zanubrutinib führte zu einem Ansprechen in 58% der Patienten und einen medianes PFS von 10 Monaten und ein 1-Jahres-OS von 75% [284]. Insgesamt zeigen Checkpoint-Inhibitoren bei Einsatz als Kombinationstherapie eine gute Wirksamkeit bei begrenzter Toxizitiät. Auch hier erfolgt der Einsatz mangels randomisierter Daten nur als Einzelfallentscheidung bei Patient*innen mit RT.
Bispezifische Antikörper
Bei der Behandlung des rezidiverten DLBCL sind bispezifische Antikörper eine wirksame Salvage-Option. Im Kontext von RT liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit von B-Zell-gerichteten bispezifischen Antikörpern vor. In einer multizentrischen Phase-2-Studie konnte mit dem CD19-CD3-Antikörper Blinatumomab in Patient*innen mit PR, SD oder PF nach 2 Zyklen R-CHOP eine CR-Rate von 20% erreicht werden [285]. In einer Kohorte von 10 Patient*innen mit RT wurde mit einer Monotherapie mit Epcoritamab, ein CD20-CD3-Antikörper, eine ORR von 60% erzielt [286]. Analog konnte mit Glofitamab, ein weiterer CD20-CD3-Antikörper, in 7 von 11 Patient*innen ein Ansprechen erzielt werden [287]. Aufgrund kurzer Beobachtungsdauer und limitierten Fallzahlen lassen sich zur Zeit keine definitiven Rückschlüsse zum Einsatz von bispezfischen Antikörpern zur Therapie der RT ziehen. Auch hier sind Kombinationstherapien ein vielversprechender Ansatz, der in prospektiven klinischen Studien weiter erprobt wird.
Evidenztabellen
Mato et al. 2019
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse |
|
Mato 2019 Prospective Phase II- Study |
N = 167 adults with refractory CLL
Inclusion criteria:
|
A: PET-CT imaging within 28 days prior to venetoclax administration No control |
Sensivity (%) Specificity (%) PFS OS |
PET-CT findings at screening: SUVmax, median (range): N= 5 (0 – 73)
PET-CT SUVmax ≥10: Sensivity: 71% Odds Ratio (OR): 2.5 [95% CI: 0.4–15], P=0.318 PFS: "Median PFS was longer for venetoclax-treated OS: "Median OS had not been reached |
Study Duration: Unknown Median Follow-up/data cutoff: Unknown Limitations of the study design: uncontrolled data collection Funding: GeneTech, AbbVie Other limitations: None |
Falchi et al. 2014
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse |
|
Falchi 2014 Retrospective Study |
N= 332 patients with CLL (N= 95 RS, N= 117 histologically aggresive CLL- HAC, and N= 120 histologically indolent CLL- HIC)
Inclusion criteria:
|
A: 2-Deoxy-2-[18F]fluoroglucose (FDG) positron emission tomography No control |
Sensivity (%) Specificity (%) OS |
PET-CT SUVmax ≥5: Sensivity: 88% OS: SUVmax ≥10 Hazard Ratio (HR): 2.3 (95% CI: 1.59-3.32, P= 0.0001) "Median OS was 56.7 months (95% CI: 41.1-72.4) for patients with |
Study Duration: October 2001 and July 2012 Median Follow-up/data cutoff: 35.9 months Limitations of the study design: uncontrolled retrospective data collection Funding: NR Other limitations: None |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (PET/CT bei Richter-Transformation)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 2 diagnostic studies | Diagnostic acurracy (sensitivity, specificity) | -1 (some flaws in the design of the studies with an associated risk of bias) | / | / | -1 (few pts./ events) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 2 diagnostic studies | OS | -1 (some flaws in the design of the studies with an associated risk of bias) | / | / | -1 (few pts./ events) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 1 diagnostic study | PFS | -1 (some flaws in the study design with an associated risk of bias) | / | / | -1 (few pts./ events) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
Langerbeins et al. 2014
| Referenz/Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Langerbeins 2014 Prospective, multicenter, phase 2 trial |
N = 60 Richter-Transformation (n = 15) Autoimmune cytopenia (n = 19) High-risk (n = 26)
|
A: R-CHOP no control |
PFS ORR CR SD (stable disease) PD (progressive disease) |
PFS: A: 10 months B: 10 months C: 9 months ORR: A: 10 (67%) B: 14 (74%) C: 14 (54%) CR: A: 1 (7%) B: 0 C: 0 SD: A: 2 (13%) B: 1 C: 9 (35%) PD: A: 3 (13%) B: 1 C: 3 (12%)
|
Study Duration: Unknown Median Follow-up/data cutoff: 62 months Limitations of the study design: uncontrolled data collection Funding: Unknown Other limitations: None |
Dabaja et al. 2001
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse |
|
Dabaja 2001 Prospective Study |
N = 20 pts with RS
|
A: Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal vaunorubicin, vexamethasone (HyperCVXD) (n = 29) no control |
(Not explicit reported) Survival Response Toxicity |
Median OS: 10 months Median survival in CR group: 19 months CR: 11 pts PR: 1 pt Toxicity: Fever: 24% of cycles Pneumonia: 15% of cycles Sepsis: 8% of cycles Neuropathy: 5% of cycles Overall Mortality rate: 20% (6 of 29) |
Study Duration: Unknown Median Follow-up/data cutoff: NR Limitations of the study design: uncontrolled data collection Funding: Unknown Other limitations: None |
Tsimberidou et al. 2003
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse |
|
Tsimberidou 2003 Prospective phase 2 study |
N = 49 pts with RS of fludarabine-refractory CLL
Richter Syndrome (RS): 30 pts. CLL: 19 pts. Prior fludarabine therapy: 42 pts. (86%) Prior chemotherapy: 48 pts. (98%) |
A: Six cycles of fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexamethasone (hyper-CVXD) plus rituximab and Granulocyte-macrophage– colony stimulating factor (GM-CSF) alternating with methotrexate and cytarabine plus rituximab and GM-CSF no control |
OS Response FFS Toxicity |
Survival Median survival:
(RS: 12 months Response (RS: CR: 27% (8 pts.); RR: 43% (13 pts.))
Toxicity: NR |
Study duration: Unknown Median follow-up/data cutoff: 7.5 months (maximum follow-up: 15.2 months) ITT: NR Randomisation: No Blinding: No Funding: NR Other limitations: None
|
Tsimberidou et al. 2008
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen/ Evidenzklasse |
|
Tsimberidou 2008 Prospective phase 1-2 trial (2b) |
N = 50 pts. with histologically or cytologically confirmed Richter's transformation (n = 20) or fludarabine-refractory CLL (n = 30)
|
A: Oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, rituximab (n = 50) no control |
Survival Response FFS |
Survival:
Response: CR: RS: 20% PR: FFS |
Study duration: Unknown Median follow-up/data cutoff: 9 months Limitations of the study design: uncontrolled data collection Funding: Sanofi-Aventis, Berlex Laboratories, Memgen, Genitope, Genmab, Genentech, Biogen Idec, Biocryst Other limitations: None |
Tsimberidou et al. 2013
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Tsimberidou 2013 Phase 1 and 2 clinical trial (2b) |
N = 102 pts. with histologically or cytologically confirmed Richter's transformation, prolymphocytic leukemia or aggressive, relapsed or refractory B-cell CLL Phase 1: RS: 35 pts. CLL: 67 pts. Phase 2: RS: 30 pts. (30%) CLL: 60 pts. (67%) |
A: Oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, rituximab (Phase 1: n = 12; Phase 2: n = 90) no control |
Survival FFS |
Survival Median survival for Phase 2: Median survival at 26 months: RS: 6.6 months CLL: 20.6 months Survival at 2 years:
ORR Phase 2: |
Study duration: Unknown Median follow-up/data cutoff: 26 months Limitations of the study design: uncontrolled data collection Funding: Sanofi, An American Society of Clinical Oncology (ASCO) Career Development Award was received by Dr Tsimberidou Chronic Lymphocytic Leukemia Research Consortium Other limitations: None |
Aulakh et al. 2020
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Studien | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Ergebnisse | Methodische Bemerkungen | Literaturbelege/ eingeschlossene Publikationen |
|
Aulakh 2020 SR/MA |
Cohort single-arm studies
Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
included < 10 patients or represented case reports |
A: allo-HCT in pts. with RS
(No RCTs comparing allo-HCT with any other treatment modality in pts. with RS) no control |
OS PFS ORR CR Relapse after allo-HCT |
3 studies representing single institution data and one representing registry data from EBMT (N = 72)
Descriptive statistics:
Results: OS (n = 72): rate: 0.49 (95% CI: 0.29 - 0.69)
PFS (n = 52): rate: 0.30 (95% CI: 0.18 - 0.44)
ORR (n = 47): rate: 0.79 (95% CI: 0.50 - 0.98)
CR (n = 47): rate: 0.33 (95% CI: 0.04 - 0.71)
Relapse (n = 52): rate: 0.28 (95% CI: 0.09 - 0.52) |
Methodological quality of studies (assessed using Newcastle–Ottawa scale modified for single-arm cohort studies) according to the authors:
“All included studies enrolled were at low risk for the representativeness of the cohort, except the study by Cwynarski et al. All other parameters for methodological quality assessment were judged to be at low risk for all included studies.”
Overall confidence in results of SR (AMSTAR-2): Low (no discussion of RoB or heterogeneity, no publication bias, no protocol available, no sufficient description of included studies) |
Tsimberidou et al. 2006 Cwynarski et al. 2012 Rozovski et al. 2015 Kharfan-Dabaja et al. 2017 |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (Allogene Stammzelltransplantation bei Richter-Transformation)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 SR/ MA | Overall Survival | / | / | / | -1 (few pts.) | / |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
| High | 1 SR/ MA | Progression-free Survival | / | / | / | -1 (few pts.) | / |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
| High | 1 SR/ MA | Overall Response Rate | / | / | / | -1 (few pts.) | / |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
| High | 1 SR/ MA | Complete Remission | / | -1 (high heterogeneity among the included studies) | / | -1 (few pts.) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
Cwynarski et al. 2012
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemernkungen/ Evidenzklasse |
|
Cwynarski 2012 Retrospective analysis |
N = 59 pts with autoSCT/alloSCT for histolgically (and/or cytologically) proven CLL transformation to RS
|
A: Stemm-cell transplantation (n = 59) no control |
OS REL NRM |
Study Duration: 1997 - 2007 Median Follow-up/data cutoff: 20 months (alloSCT); 30 months (autoSCT) Limitations of the study design: uncontrolled data collection Funding: Unknown Other limitations: None |
Literaturhinweise
[222] Swerdlow, S.H., Campo, E., Harris, N.L., Jaffe, E.S., Pileri, S.A., Stein, H., et.al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edition., International Agency for Research on Cancer (IARC) Lyon, 2008., https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/WHO-Classification-Of-Tumours-Of-Haematopoietic-And-Lymphoid-Tissues-2017
[14] Alaggio, Rita, Amador, Catalina, Anagnostopoulos, Ioannis, Attygalle, Ayoma D., Araujo, Iguaracyra Barreto de Oliveira, Berti, Emilio, et.al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms, 2022. 36(7): p. 1720 - 1748., https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2
[223] Tsimberidou, A. M., Keating, M. J., Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies, Cancer, 2005. 103 (2): p. 216-28., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15578683
[224] Tsimberidou, A. M., Keating, M. J., Richter's transformation in chronic lymphocytic leukemia, Semin Oncol, 2006. 33 (2): p. 250-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16616072
[225] Yee, K. W., O'Brien, S. M., Giles, F. J., Richter's syndrome: biology and therapy, Cancer J, 2005. 11 (3): p. 161-74., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16053658
[226] Vitale, C., Ferrajoli, A., Richter Syndrome in Chronic Lymphocytic Leukemia, Curr Hematol Malig Rep, 2016. 11 (1): p. 43-51., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26830086
[227] Jamroziak, K., Tadmor, T., Robak, T., Polliack, A., Richter syndrome in chronic lymphocytic leukemia: updates on biology, clinical features and therapy, Leuk Lymphoma, 2015. 56 (7): p. 1949-58., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25356923
[228] Hossfeld, D. K., E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman (eds). World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Annals of Oncology, 2002. 13: p. 490-491., http://annonc.oxfordjournals.org/content/13/3/490.2.short
[229] Rossi, D., Richter's syndrome: Novel and promising therapeutic alternatives, Best Pract Res Clin Haematol, 2016. 29 (1): p. 30-39., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27742070
[230] Al-Sawaf, O, Robrecht, S, Bahlo, J, Fink, AM, Cramer, P, V Tresckow, J, et.al. Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia (CLL)-a pooled analysis of German CLL Study Group (GCLLSG) front line treatment trials., Leukemia, 2021. 35 (1): p. 169-176., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32203141/
[231] Bockorny, B., Codreanu, I., Dasanu, C. A., Hodgkin lymphoma as Richter transformation in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective analysis of world literature, Br J Haematol, 2012. 156: p. 50-66., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22017478
[232] Brecher, M., Banks, P. M., Hodgkin's disease variant of Richter's syndrome. Report of eight cases, Am J Clin Pathol, 1990. 93: p. 333-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1689938
[233] Mao, Z., Quintanilla-Martinez, L., Raffeld, M., Richter, M., Krugmann, J., Burek, C., et.al. IgVH mutational status and clonality analysis of Richter's transformation: diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma in association with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) represent 2 different pathways of disease evolution, Am J Surg Pathol, 2007. 31 (10): p. 1605-14., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17895764
[234] Ohno, T., Smir, B. N., Weisenburger, D. D., Gascoyne, R. D., Hinrichs, S. D., Chan, W. C., Origin of the Hodgkin/Reed-Sternberg cells in chronic lymphocytic leukemia with "Hodgkin's transformation", Blood, 1998. 91 (5): p. 1757-61., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9473243
[235] Richter, M. N., Generalized Reticular Cell Sarcoma of Lymph Nodes Associated with Lymphatic Leukemia, Am J Pathol, 1928. 4 (4): p. 285-292 7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19969796
[236] Lortholary, P., Boiron, M., Ripault, P., Levy, J. P., Manus, A., Bernard, J., [Chronic Lymphoid Leukemia Secondarily Associated with a Malignant Reticulopathy: Richter's Syndrome], Nouv Rev Fr Hematol, 1964. 4: p. 621-44., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14199493
[237] Stein, H., Kaiserling, E., Lennert, K., Evidence for B-cell origin of reticulum cell sarcoma, Virchows Arch A Pathol Anat Histol, 1974. 364 (1): p. 51-67., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4374798
[238] Parikh, S. A., Rabe, K. G., Call, T. G., Zent, C. S., Habermann, T. M., Ding, W., et.al. Diffuse large B-cell lymphoma (Richter syndrome) in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a cohort study of newly diagnosed patients, Br J Haematol, 2013. 162 (6): p. 774-82., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23841899
[239] Rossi, D., Cerri, M., Capello, D., Deambrogi, C., Rossi, F. M., Zucchetto, A., et.al. Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic leukaemia transformation to Richter syndrome, Br J Haematol, 2008. 142 (2): p. 202-15., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18492108
[240] Ott, M. M., Ott, G., Roblick, U., Linke, B., Kneba, M., de Leon, F., et.al. Localized gastric non-Hodgkin's lymphoma of high-grade malignancy in patients with pre-existing chronic lymphocytic leukemia or immunocytoma, Leukemia, 1995. 9 (4): p. 609-14., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7723393
[241] Omoti, C. E., Omoti, A. E., Richter syndrome: a review of clinical, ocular, neurological and other manifestations, Br J Haematol, 2008. 142 (5): p. 709-16., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18492119
[44] Falchi, L., Keating, M. J., Marom, E. M., Truong, M. T., Schlette, E. J., Sargent, R. L., et.al. Correlation between FDG/PET, histology, characteristics, and survival in 332 patients with chronic lymphoid leukemia, Blood, 2014. 123 (18): p. 2783-90., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24615780
[242] Mato, AR, Wierda, WG, Davids, MS, Cheson, BD, Coutre, SE, Choi, M, et.al. Utility of positron emission tomography-computed tomography in patients with chronic lymphocytic leukemia following B-cell receptor pathway inhibitor therapy., Haematologica, 2019. 104 (11): p. 2258-2264., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30923097/
[243] Bruzzi, J. F., Macapinlac, H., Tsimberidou, A. M., Truong, M. T., Keating, M. J., Marom, E. M., et.al. Detection of Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia by PET/CT, J Nucl Med, 2006. 47 (8): p. 1267-73., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16883004
[45] Papajik, T., Myslivecek, M., Urbanova, R., Buriankova, E., Kapitanova, Z., Prochazka, V., et.al. 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography examination in patients with chronic lymphocytic leukemia may reveal Richter transformation, Leuk Lymphoma, 2014. 55 (2): p. 314-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23656196
[244] Mauro, F. R., Chauvie, S., Paoloni, F., Biggi, A., Cimino, G., Rago, A., et.al. Diagnostic and prognostic role of PET/CT in patients with chronic lymphocytic leukemia and progressive disease, Leukemia, 2015. 29 (6): p. 1360-5., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25650091
[245] Mato, Anthony R., Wierda, William G, Davids, Matthew S., Cheson, Bruce D., Coutre, Steven, Choi, Michael, et.al. Analysis of PET-CT to Identify Richter's Transformation in 167 Patients with Disease Progression Following Kinase Inhibitor Therapy, 2017. 130: p. 834., https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497119813502
[246] Chigrinova, E., Rinaldi, A., Kwee, I., Rossi, D., Rancoita, P. M., Strefford, J. C., et.al. Two main genetic pathways lead to the transformation of chronic lymphocytic leukemia to Richter syndrome, Blood, 2013. 122 (15): p. 2673-82., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24004666
[247] Scandurra, M., Rossi, D., Deambrogi, C., Rancoita, P. M., Chigrinova, E., Mian, M., et.al. Genomic profiling of Richter's syndrome: recurrent lesions and differences with de novo diffuse large B-cell lymphomas, Hematol Oncol, 2010. 28 (2): p. 62-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20014148
[248] Fabbri, G., Khiabanian, H., Holmes, A. B., Wang, J., Messina, M., Mullighan, C. G., et.al. Genetic lesions associated with chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome, J Exp Med, 2013. 210 (11): p. 2273-88., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24127483
[249] Rossi, D., Spina, V., Deambrogi, C., Rasi, S., Laurenti, L., Stamatopoulos, K., et.al. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation, Blood, 2011. 117 (12): p. 3391-401., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21266718
[250] Momose, H., Jaffe, E. S., Shin, S. S., Chen, Y. Y., Weiss, L. M., Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with Reed-Sternberg-like cells and possible transformation to Hodgkin's disease. Mediation by Epstein-Barr virus, Am J Surg Pathol, 1992. 16 (9): p. 859-67., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1384376
[251] Wierda, WG, Brown, J, Abramson, JS, Awan, F, Bilgrami, SF, Bociek, G, et.al. NCCN Guidelines® Insights: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 3.2022., J Natl Compr Canc Netw, 2022. 20 (6): p. 622-634., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35714675/
[252] Karlsson, C., Norin, S., Kimby, E., Sander, B., Porwit Macdonald, A., Nilsson, B., et.al. Alemtuzumab as first-line therapy for B-cell chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of clinical effects, infectious complications and risk of Richter transformation, Leukemia, 2006. 20 (12): p. 2204-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17051245
[253] Gotze, K. S., Hoffmann, D., Schatzl, H. M., Peschel, C., Fend, F., Decker, T., Fatal Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder following treatment with a novel mTOR inhibitor for relapsed chronic lymphocytic leukemia leukemia cells, Haematologica, 2007. 92 (9): p. 1282-3., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17768130
[254] Jain, P., Benjamini, O., Konoplev, S., Mohamed, M. S., Romo, C. G., Estrov, Z., Spontaneous remission of chemo-immunotherapy related, non-transplant Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder in a patient with chronic lymphocytic leukemia, Leuk Lymphoma, 2013. 54 (11): p. 2540-2., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23387894
[255] Parikh, S. A., Habermann, T. M., Chaffee, K. G., Call, T. G., Ding, W., Leis, J. F., et.al. Hodgkin transformation of chronic lymphocytic leukemia: Incidence, outcomes, and comparison to de novo Hodgkin lymphoma, Am J Hematol, 2015. 90 (4): p. 334-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25581025
[256] Parikh, S. A., Shanafelt, T. D., Risk factors for Richter syndrome in chronic lymphocytic leukemia, Curr Hematol Malig Rep, 2014. 9 (3): p. 294-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25218362
[257] Rossi, D., Spina, V., Cerri, M., Rasi, S., Deambrogi, C., De Paoli, L., et.al. Stereotyped B-cell receptor is an independent risk factor of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome, Clin Cancer Res, 2009. 15 (13): p. 4415-22., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19509140
[258] Parikh, S. A., Kay, N. E., Shanafelt, T. D., How we treat Richter syndrome, Blood, 2014. 123 (11): p. 1647-57., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24421328
[259] Hamblin, T. J., Richter's syndrome--the downside of fludarabine?, Leuk Res, 2005. 29 (10): p. 1103-4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16111529
[260] Rossi, D., Richter syndrome and fludarabine: a controversial relationship, Leuk Lymphoma, 2013. 54 (2): p. 213-4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22897730
[82] Strati, P., Keating, M. J., O'Brien, S. M., Ferrajoli, A., Burger, J., Faderl, S., et.al. Outcomes of first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion, Haematologica, 2014. 99 (8): p. 1350-5., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859876
[261] Rossi, D., Rasi, S., Spina, V., Fangazio, M., Monti, S., Greco, M., et.al. Different impact of NOTCH1 and SF3B1 mutations on the risk of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome, Br J Haematol, 2012. 158 (3): p. 426-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22571487
[262] Villamor, N., Conde, L., Martinez-Trillos, A., Cazorla, M., Navarro, A., Bea, S., et.al. NOTCH1 mutations identify a genetic subgroup of chronic lymphocytic leukemia patients with high risk of transformation and poor outcome, Leukemia, 2013. 27 (5): p. 1100-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23295735
[160] Byrd, J. C., Brown, J. R., O'Brien, S., Barrientos, J. C., Kay, N. E., Reddy, N. M., et.al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia, N Engl J Med, 2014. 371 (3): p. 213-223., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24881631
[263] Byrd, J. C., Furman, R. R., Coutre, S. E., Flinn, I. W., Burger, J. A., Blum, K. A., et.al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia, N Engl J Med, 2013. 369 (1): p. 32-42., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23782158
[264] O'Brien, S., Furman, R. R., Coutre, S. E., Sharman, J. P., Burger, J. A., Blum, K. A., et.al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial, Lancet Oncol, 2014. 15 (1): p. 48-58., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24332241
[265] Jain, P., Keating, M., Wierda, W., Estrov, Z., Ferrajoli, A., Jain, N., et.al. Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia after discontinuing ibrutinib, Blood, 2015. 125 (13): p. 2062-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25573991
[162] Farooqui, M. Z., Valdez, J., Martyr, S., Aue, G., Saba, N., Niemann, C. U., et.al. Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial, Lancet Oncol, 2015. 16 (2): p. 169-76., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25555420
[266] Maddocks, K. J., Ruppert, A. S., Lozanski, G., Heerema, N. A., Zhao, W., Abruzzo, L., et.al. Etiology of Ibrutinib Therapy Discontinuation and Outcomes in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia, JAMA Oncol, 2015. 1 (1): p. 80-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26182309
[267] Langerbeins, P., Busch, R., Anheier, N., Durig, J., Bergmann, M., Goebeler, M. E., et.al. Poor efficacy and tolerability of R-CHOP in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and Richter transformation, Am J Hematol, 2014. 89 (12): p. E239-43., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25196783
[268] Tsimberidou, A. M., Kantarjian, H. M., Cortes, J., Thomas, D. A., Faderl, S., Garcia-Manero, G., et.al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexamethasone plus rituximab and granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) alternating with methotrexate and cytarabine plus rituximab and GM-CSF in patients with Richter syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia, Cancer, 2003. 97 (7): p. 1711-20., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12655528
[269] Tsimberidou, A. M., Wierda, W. G., Plunkett, W., Kurzrock, R., O'Brien, S., Wen, S., et.al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter's syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia, J Clin Oncol, 2008. 26 (2): p. 196-203., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18182662
[270] Tsimberidou, A. M., Wierda, W. G., Wen, S., Plunkett, W., O'Brien, S., Kipps, T. J., et.al. Phase I-II clinical trial of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab therapy in aggressive relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or Richter syndrome, Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2013. 13 (5): p. 568-74., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23810245
[271] Dabaja, B. S., O'Brien, S. M., Kantarjian, H. M., Cortes, J. E., Thomas, D. A., Albitar, M., et.al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin (daunoXome), and dexamethasone (hyperCVXD) regimen in Richter's syndrome, Leuk Lymphoma, 2001. 42 (3): p. 329-37., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11699397
[205] Aulakh, S, Reljic, T, Yassine, F, Ayala, E, Chavez, JC, Chanan-Khan, A, et.al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation is an effective treatment for patients with Richter syndrome: A systematic review and meta-analysis., Hematol Oncol Stem Cell Ther, 2021. 14 (1): p. 33-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32473105/
[209] Cwynarski, K., van Biezen, A., de Wreede, L., Stilgenbauer, S., Bunjes, D., Metzner, B., et.al. Autologous and allogeneic stem-cell transplantation for transformed chronic lymphocytic leukemia (Richter's syndrome): A retrospective analysis from the chronic lymphocytic leukemia subcommittee of the chronic leukemia working party and lymphoma working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, J Clin Oncol, 2012. 30 (18): p. 2211-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22547610
[272] Tadmor, T., Shvidel, L., Bairey, O., Goldschmidt, N., Ruchlemer, R., Fineman, R., et.al. Richter's transformation to diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective study reporting clinical data, outcome, and the benefit of adding rituximab to chemotherapy, from the Israeli CLL Study Group, Am J Hematol, 2014. 89 (11): p. E218-22., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25110869
[200] Roeker, LE, Dreger, P, Brown, JR, Lahoud, OB, Eyre, TA, Brander, DM, et.al. Allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia in the era of novel agents., Blood Adv, 2020. 4 (16): p. 3977-3989., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32841336/
[273] Herrera, AF, Ahn, KW, Litovich, C, Chen, Y, Assal, A, Bashir, Q, et.al. Autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma-type Richter syndrome., Blood Adv, 2021. 5 (18): p. 3528-3539., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34496026/
[274] Davids, MS, Rogers, KA, Tyekucheva, S, Wang, Z, Pazienza, S, Renner, SK, et.al. Venetoclax plus dose-adjusted R-EPOCH for Richter syndrome., Blood, 2022. 139 (5): p. 686-689., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34788401/
[275] Kittai, AS, Bond, DA, William, B, Saad, A, Penza, S, Efebera, Y, et.al. Clinical activity of axicabtagene ciloleucel in adult patients with Richter syndrome., Blood Adv, 2020. 4 (19): p. 4648-4652., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002129/
[276] Benjamini, Ohad, Shimoni, Avichai, Besser, Michal, Shem-Tov, Noga, Danylesko, Ivetta, Yerushalmi, Ronit, et.al. Safety and Efficacy of CD19-CAR T Cells in Richter's Transformation after Targeted Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia, 2020. 136: p. 40., https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497118697472
[277] Younes, A, Brody, J, Carpio, C, Lopez-Guillermo, A, Ben-Yehuda, D, Ferhanoglu, B, et.al. Safety and activity of ibrutinib in combination with nivolumab in patients with relapsed non-Hodgkin lymphoma or chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1/2a study., Lancet Haematol, 2019. 6 (2): p. e67-e78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30642819/
[278] Tsang, M., Shanafelt, T. D., Call, T. G., Ding, W., Chanan-Khan, A., Leis, J. F., et.al. The efficacy of ibrutinib in the treatment of Richter syndrome, Blood, 2015. 125: p. 1676-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25745187
[279] Eyre, TA, Riches, JC, Patten, PEM, Walewska, R, Marr, H, Follows, G, et.al. Richter transformation of chronic lymphocytic leukaemia: a British Society for Haematology Good Practice Paper., Br J Haematol, 2022. 196 (4): p. 864-870., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34607388/
[280] Jain, N, Senapati, J, Thakral, B, Ferrajoli, A, Thompson, P, Burger, J, et.al. A phase 2 study of nivolumab combined with ibrutinib in patients with diffuse large B-cell Richter transformation of CLL., Blood Adv, 2023. 7 (10): p. 1958-1966., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36287248/
[281] Davids, MS, Roberts, AW, Seymour, JF, Pagel, JM, Kahl, BS, Wierda, WG, et.al. Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients With Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma., J Clin Oncol, 2017. 35 (8): p. 826-833., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28095146/
[282] Morschhauser, F, Feugier, P, Flinn, IW, Gasiorowski, R, Greil, R, Illés, Á, et.al. A phase 2 study of venetoclax plus R-CHOP as first-line treatment for patients with diffuse large B-cell lymphoma., Blood, 2021. 137 (5): p. 600-609., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538797/
[283] Frustaci, A. M., Tedeschi, A., Zinzani, P. L., Pietrasanta, D., Coscia, M., Zenz, T., et.al. MOLTO, A MULTICENTER, OPEN LABEL, UNCONTROLLED, PHASE II CLINICAL TRIAL ON VENETOCLAX, ATEZOLIZUMAB, OBINUTUZUMAB IN RICHTER TRANSFORMATION: SAFETY INTERIM ANALYSISJohn Wiley & Sons, Ltd, Hematological Oncology, 2021. 39(S2):, https://doi.org/10.1002/hon.40_2880
[284] Al-Sawaf, O, Ligtvoet, R, Robrecht, S, Stumpf, J, Fink, AM, Tausch, E, et.al. Tislelizumab plus zanubrutinib for Richter transformation: the phase 2 RT1 trial., Nat Med, 2024. 30 (1): p. 240-248., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38071379/
[285] Guieze, Romain, Ysebaert, Loic, Roos-Weil, Damien, Fornecker, Luc-Matthieu, Ferrant, Emmanuelle, Molina, Lysiane, et.al. Blinatumomab for Patients with Richter Syndrome: Final Results of the Phase 2 Blinart Trial from the Filo Group, 2022. 140(Supplement 1): p. 6631 - 6632., https://doi.org/10.1182/blood-2022-159695
[286] Kater, Arnon P., Ye, J Christine, Sandoval-Sus, Jose, Bellido, Mar, Christensen, Jacob Haaber, Mato, Anthony R., et.al. Subcutaneous Epcoritamab in Patients with Richter's Syndrome: Early Results from Phase 1b/2 Trial (EPCORE CLL-1), 2022. 140(Supplement 1): p. 850 - 851., https://doi.org/10.1182/blood-2022-158298
[287] Carlo-Stella, C., Hutchings, M., Offner, F., Mulvihill, E., Relf, J., Byrne, B., et.al. GLOFITAMAB MONOTHERAPY INDUCES DURABLE COMPLETE REMISSIONS AND HAS A MANAGEABLE SAFETY PROFILE IN PATIENTS WITH RICHTER’S TRANSFORMATIONJohn Wiley & Sons, Ltd, Hematological Oncology, 2023. 41(S2): p. 63 - 65., https://doi.org/10.1002/hon.3163_28