19. Kosteneffektivität – Prävention Zervixkarzinom

Das für diese S3 Leitlinie entwickelte entscheidungsanalytische Modell bildet die Entstehung und den natürlichen Langzeitkrankheitsverlauf des Zervixkarzinoms sowie den Effekt der verschiedenen Screening- und Abklärungsalgorithmen im Kontext des deutschen Gesundheitssystems ab. Es enthält Zustände für die Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV), präinvasive und invasive Krebsstufen sowie den Tod. 

Das Modell wurde basierend auf früheren Health Technology Assessments (HTA) sowie publizierten und validierten Modellen [613], [614], [615], [616] an die Fragestellungen dieser S3-Leitlinie angepasst und aktualisiert. Dabei wurden die internationalen Standards für entscheidungsanalytische Modellierung wie die Empfehlungen der ISPOR-SMDM Joint Task Force Modeling Good Research Practices [605], [617], den internationalen Key Principles für Health Technology Assessment [618], [619] sowie die Empfehlungen der gesundheitsökonomischen Modellierung des DIMDI [610] und IQWiG [611], [620] berücksichtigt.

Das Modell enthält verschiedene Screeningstrategien (Algorithmen) mit unterschiedlichen Testkombinationen und Screeningintervallen. Diese Strategien werden in Bezug auf Nutzen, Schaden und Kosten miteinander verglichen. Im Modell durchläuft rechnerisch eine Kohorte 15-jähriger Frauen im Verlauf ihres Lebens verschiedene mögliche Zustände wie z.B. gesund, HPV-Infektion, Tumorvorstufen und Zervixkarzinom. Der lebenslange Zeithorizont der Analyse wird in gleichgroße zeitliche Intervalle (Markov-Zyklen) von einem Jahr unterteilt, in denen die Frauen mit den zugehörigen Übergangswahrscheinlichkeiten von einem zum anderen Gesundheitszustand wechseln können. Der natürliche Krankheitsverlauf (ohne Screening) im Modell wurde anhand epidemiologischer Daten des Gemeinsamen Krebsregisters der Länder Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen (GKR) für die Jahre vor Einführung des Zervixkarzinomscreenings (Daten von 1964-1966) als Annäherung für eine nicht-gescreente Population kalibriert. Die altersspezifische Inzidenz des Humanen Papillom¬virus wurde anhand von beobachteten HPV-Prävalenzdaten kalibriert [131].

In Abbildung Struktur des Krankheitsverlaufs ist das Markov-Modell mit seinen Zuständen und Übergängen vereinfacht dargestellt. Wie in allen entscheidungsanalytischen Modellen wurden verschiedene, mitunter vereinfachende, Annahmen getroffen: Die Entwicklung eines invasiven Zervixkarzinoms kann nur durch eine Progressionsabfolge über eine persistierende HPV-Infektion und die Entwicklung von zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) erfolgen. Frauen können aus CIN-Zuständen regredieren, nicht aber aus Zervixkarzinom-Zuständen. CIN und invasive Zervixkarzinome können entweder durch ein auffälliges Screeningtestergebnis oder aufgrund klinischer Symptome entdeckt werden und werden anschließend gemäß der deutschen klinischen Praxis kontrolliert bzw. behandelt. Nach einer Konisation von präinvasiven Läsionen gehen Frauen als geheilt in die Population für das Primärscreening zurück. Es wird angenommen, dass Frauen nach einer benignen Hysterektomie nicht mehr am Zervixkarzinomscreening teilnehmen. Frauen können entweder aufgrund eines invasiven Zervixkarzinoms basierend auf den krebsstadienspezifischen Überlebensraten oder aus anderer Ursache in Abhängigkeit ihres Alters sterben. Zu Details der Modellbeschreibung siehe den Evidenzbericht [612].

Es wurden insgesamt 33 verschiedene Screeningstrategien miteinander verglichen (s. Evidenzbericht [612]). Diese beinhalteten zu Vergleichszwecken eine Strategie ohne Screening, die Referenzstrategie bisheriges jährliches konventionelles Pap-Screening ab einem Alter von 20 Jahren und weitere 31 Screeningstrategien mit einem Screeningbeginn im Alter von 25 Jahren. In allen untersuchten HPV-basierten Screeningstrategien wurde das Screening im Alter von 25-30 Jahren mittels Zytologie mit p16/Ki-67 Triage in 2-jährigen Intervallen durchgeführt.

 

Folgende Kombinationen von Testverfahren und Screeningintervallen wurden einbezogen:

	Kein Screening (für Validierungszwecke)
	Konvent. Pap-Screening (Pap-Test allein) ab 20 J (Referenz)	jährlich
	Konvent. Pap-Screening mit p16/Ki-67 Triage*	alle 1, 2, 3, 5 Jahre
	Konventionelles Pap-Screening mit HPV Triage*	alle 1, 2, 3, 5 Jahre
	LBC-Screening mit p16/Ki-67 Triage*	alle 1, 2, 3, 5 Jahre
	LBC-Screening mit HPV Triage*	alle 1, 2, 3, 5 Jahre
	HPV-Screening mit konventioneller Pap-Triage**	alle 2, 3, 5 Jahre
	HPV-Screening mit LBC-Triage**	alle 2, 3, 5 Jahre
	HPV-Screening mit p16/Ki-67 Triage**	alle 2, 3, 5 Jahre
	Kotestung mit HPV und konventionellem Pap-Test**	alle 2, 3, 5 Jahre
	Kotestung mit HPV und LBC**	alle 2, 3, 5 Jahre
* Im Alter 25-30 Jahre: in 2-jährigen Intervallen mit der genannten Teststrategie ** Im Alter 25-30 Jahre: in 2-jährigen Intervallen mit Pap-Test mit p16/Ki-67 Triage Es wurde keine obere Altersbegrenzung für eine Screeningteilnahme angenommen.

 

Das Markov-Modell ist basierend auf dem in Deutschland angewandten Klassifikationssystem für zytologische und histologische diagnostische Befunde aufgebaut [621]. Es wurden aktuelle deutsche Daten zur klinischen Praxis einschließlich zytologischem Screening, HPV-basierter Diagnostik, Diagnose und Behandlung von Frauen mit Karzinom oder Präkanzerosen der Cervix uteri. Hierzu wurden mittels Literaturrecherche aktuelle Praxisleitlinien und Empfehlungen [622], [623] sowie die Empfehlungen aus den anderen Kapitel dieser S3 Leitlinie herangezogen.

Epidemiologische Daten wurden aus verschiedenen deutschen Krebsregistern (München, Saarland, Gemeinsames Krebsregister Berlin/Brandenburg/Mecklenburg-Vorpommern/Sachsen-Anhalt/Sachsen/Thüringen), aus deutschen klinischen Studien und aus internationalen entscheidungsanalytischen Modellen zum HPV-basierten Zervixkarzinomscreening erhoben. Ferner gingen klinische Daten aus aktuellen Leitlinien ergänzt durch Expertenschätzungen und Daten zur Inanspruchnahme der Zervixkarzinomfrüherkennung aus Abrechnungsdaten von Kassenärztlichen Vereinigungen ins Modell ein. 

Die aktuelle Evidenz zum Vergleich der Testgüte der verschiedenen Screeningtest-verfahren wurde publizierten Metaanalysen [624], [625], [626], [627] und dem im Rahmen dieser Leitlinie erstellten Evidenzbericht von Kleijnen Systematic Reviews Ltd. [628] entnommen. Die Parameter zur Testgüte (Sensitivität und Spezifität) der verschiedenen Screeningtests und deren Kombinationen sind im Evidenzbericht [612] aufgeführt.

Bei der Erhebung der ökonomischen Daten für Screening, Diagnose und Therapie des Zervixkarzinoms wurden die Empfehlungen dieser S3 Leitlinie, Ressourcenverbräuche aus publizierten deutschen HTA-Berichten, die deutschen Gebührenordnungen und das DRG-System berücksichtigt und an den aktuellen Kontext der Leitlinie angepasst. Es wurden ausschließlich direkte medizinische Kosten wie Screeningtests, konfirmatorische diagnostische Tests, ambulante und stationäre Versorgung, Arzneimitteltherapie, operative Therapie und palliative Maßnahmen aus Kostenträgerperspektive berücksichtigt. In der Basisfallanalyse wurde eine altersspezifische durchschnittliche Teilnahmerate am Screening angenommen (70-80%). Im Volltext des Evidenzberichts sind die einzelnen Modellparameter mit Quellenangaben beschrieben [612].

In der Entscheidungsanalyse wurden die obengenannten Outcomes ermittelt. Für die Nutzen-Schaden-Analysen und die Kosteneffektivitätsanalysen wurden sog. Effizienzgrenzen ermittelt. Alle Strategien, die unterhalb der Effizienzgrenze liegen (d.h. weniger oder gleich viel Nutzen und mehr Schaden bzw. weniger oder gleich viel Nutzen und höhere Kosten als andere Strategien generieren), wurden eliminiert. Für die auf der Effizienzgrenze liegenden Strategien wurde das inkrementelle Schaden-Nutzen-Verhältnis ISNV (d.h. die zusätzlichen Schadenseinheiten, die für den Gewinn einer zusätzlichen Nutzeneinheit in Kauf genommen werden müssen) bzw. das inkrementelle Kosteneffektivitätsverhältnis IKEV (d.h. die zusätzlichen Kosten, die für den Gewinn einer zusätzlichen Nutzeneinheit entstehen) ermittelt und dargestellt. Eine detaillierte Beschreibung der Berechnung der inkrementellen Verhältnisse mit einer ausführlichen grafischen Veranschaulichung ist im Volltext des Evidenzberichts dargestellt [612]. Für die Kosteneffektivitätsanalyse wurden Kosten und Lebenserwartung im Basisfall mit einer jährlichen Rate von 3% diskontiert [610], [620], [629].

In der Basisfallanalyse wurden aufgrund fehlender Daten verschiedene vereinfachende Annahmen gemacht:

• Keine Verbesserung der Teilnahmerate gegenüber der aktuellen Situation.
• Keine Berücksichtigung der Impfung gegen HPV. 
• Vereinfachende Annahme der konditionalen Unabhängigkeit der Testergebnissen bei wiederholten Tests.

Eine höhere Teilnahmerate am Screening als die in der Basisfallanalyse untersuchte Teilnahmerate sowie eine reduzierte HPV-Prävalenz, wie sie nach HPV-Impfung anzunehmen wäre, würde zur Empfehlung längerer Screeningintervalle führen. Die Nichtberücksichtigung der Abhängigkeit wiederholter Tests führt im Vergleich der Testverfahren insb. zu einer Überschätzung der langfristigen Testperformance der zytologischen Tests, wenn morphologische Gründe für wiederholte falschnegative Ergebnisse vorliegen.

In umfangreichen Sensitivitätsanalysen wurden relevante Annahmen variiert und u.a. folgende Szenarien untersucht: vollständige Teilnahme aller Frauen bei jedem Screeningintervall, Reduktion der Testgüten, Variation der Kosten der Karzinombehandlung.

Aus der Basisfallanalyse resultieren vergleichende Ergebnisse zu allen untersuchten Nutzen-, Schaden- und Kostenendpunkten und den sich daraus ergebenden inkrementellen Schaden-Nutzen-Verhältnissen und inkrementellen Kosteneffektivitätsverhältnissen) [612]. Betrachtet man Nutzen, Schaden und Kosten aus der Analyse jeweils isoliert, lassen sich aus den Analyseergebnissen zusammenfassend folgende Aussagen ableiten:

• Innerhalb desselben Screeningintervalls erzeugen HPV-basierte Screeningverfahren einen höheren erwarteten Nutzen als zytologiebasierte Verfahren.
• Innerhalb desselben Screeningintervalls haben HPV-basierte Screeningverfahren gegenüber zytologiebasierten Verfahren ein erhöhtes Potenzial für Schaden.
• Die Kosten steigen mit einer höheren Screeningfrequenz unabhängig vom Screeningverfahren.

Aus den Effizienzkurven der Nutzen-Schaden-Analyse lässt sich folgendes ableiten:

• HPV-basierte Verfahren (HPV mit Pap-Triage, HPV mit p16/Ki-67 Triage, Kotestung mit HPV + Pap) alle 3-5 Jahre resultieren in einem relativ günstigen Schaden-Nutzen-Verhältnis. Sie erzeugen im Vergleich zum jährlichen zytologischen Screening einen vergleichbaren erwarteten Nutzen bei geringerem erwarteten Schaden.
• Die Effizienzgrenzen der Nutzen-Schaden-Analyse verdeutlichen die erforderlichen Abwägungen zwischen Nutzen- und Schadensendpunkten (s. den Evidenzbericht [612], die Faktenbox in Tabelle Faktenbox und beispielhaft die Schaden-Nutzen-Effizienzgrenze in Abbildung Schaden-Nutzen-Effizienzgrenze: Während bei den 5-jährlichen HPV-basierten Screeningstrategien beispielsweise die Vermeidung eines Zervixkarzinomfalls durchschnittlich mit nur ca. 30-60 zusätzlichen testpositiven Befunden einhergeht, müssen bei den 3-jährlichen HPV-basierten Verfahren bereits über 100 und bei den 2-jährlichen HPV-basierten Verfahren 400 oder mehr zusätzliche testpositive Befunde in Kauf genommen werden, um jeweils einen weiteren Zervixkarzinomfall zu vermeiden.

Aus den Effizienzkurven der Kosteneffektivitätsanalyse lässt sich folgendes ableiten (s. den Evidenzbericht [612], die Faktenbox in Tabelle Faktenbox und die Effizienzgrenze für die Kosteneffektivität in Abbildung Effizienzgrenze für die Kosteneffektivität:

Bezieht man die Kosten der Screeningverfahren mit ein, so lässt sich aus den Effizienzkurven der Kosteneffektivitätsanalyse folgendes ableiten:

• Bei einem 5-jährigen Screeningintervall erzeugen die HPV-basierten Verfahren gegenüber den zytologischen Verfahren einen höheren erwarteten Nutzen und sind als kosteneffektiv zu bewerten (IKEV < 10.000 EUR pro gewonnenem Lebensjahr). 
• Ein 3-jährliches HPV-basiertes Screening erzielt gegenüber einem 5-jährigen HPV-basierten Screening einen etwas höheren erwarteten Nutzen und kann mit einem IKEV von ca. 30.000 EUR pro gewonnenem Lebensjahr im Vergleich zu anderen in Deutschland akzeptierten Gesundheitstechnologien als kosteneffektiv bezeichnet werden.
• Die 2-jährlichen HPV-basierten Screeningverfahren erfordern bereits eine Zahlungsbereitschaft von über 100.000 EUR/LJ. Screeningverfahren mit einem 1-jährigen Intervall sind mit IKEV von über 500.000 EUR/LJ als nicht kosteneffektiv zu bewerten, insbesondere wenn man die Tatsache der ungünstigen Schaden-Nutzen-Verhältnisse der jährlichen Screeningverfahren mitberücksichtigt.
• Unter Berücksichtigung der Kosteneffektivität erzeugen HPV-basierte Screeningstrategien mit Intervallen von 3-5 Jahren im Vergleich zum jährlichen zytologischen Screening populationsbezogen einen vergleichbaren erwarteten Nutzen bei deutlich geringeren Kosten.

Fasst man die Ergebnisse der Nutzen-Schaden-Analyse und der Kosteneffektivitätsanalyse zusammen, so kann folgendes abgeleitet werden:

• Bei Frauen mit einer geringen Bereitschaft, für einen Zusatznutzen, zusätzliche (und ggf. unnötige) positive Tests, Kolposkopien und operative Eingriffe in Kauf zu nehmen, kann ein 5-jährliches HPV-basiertes Screening eine Strategie mit guter Nutzen-Schaden-Balance und sehr guter Kosteneffektivität darstellen.
• Bei Frauen mit einer höheren Bereitschaft, für einen Zusatznutzen, zusätzliche (und ggf. unnötige) positive Tests, Kolposkopien und operative Eingriffe in Kauf zu nehmen, kann ein 3-jährliches HPV-basiertes Screening eine Strategie sowohl mit adäquater Nutzen-Schaden-Balance als auch akzeptabler Kosteneffektivität darstellen.

Eine Faktenbox mit vergleichenden Ergebnissen für beispielhafte Screeningstrategien ist in Tabelle Faktenbox dargestellt.