10. Tumorschmerz – Palliativmedizin

Hintergrund

Die Tumorschmerztherapie sollte in aller Regel als Dauermedikation mit festen Uhrzeiten angesetzt werden, da die Tumorschmerzen bei der überwiegenden Mehrzahl der Patient:innen anhaltend und nicht nur gelegentlich auftreten. Eine Bedarfsmedikation alleine wird deshalb bei den meisten Patient:innen keine ausreichende Schmerzlinderung bewirken, sollte aber zur Linderung von Schmerzspitzen und Schmerzexazerbationen Durchbruchschmerzen in Ergänzung zu der Dauermedikation bereit gestellt werden. Die systematische Übersichtsarbeit von Edler-Buggy et al. fand zwar keinen Vorteil der Dauermedikation gegenüber eine bedarfsweisen Gabe, bei allerdings insgesamt unzureichender Studienlage [792].

Schwache Opioide, Stufe-II-Opioide genannt, (siehe Tabelle 13) wurden traditionell bei mittelstarken Tumorschmerzen eingesetzt, wenn diese durch Nicht-Opioid-Analgetika nicht adäquat kontrolliert werden. Im Originaltext werden in der Empfehlung Paracetamol und nicht steroidale Antiphlogistika statt Nicht-Opioid-Analgetika genannt. Um dem in der deutschen Praxis regelmäßigen Einsatz von Metamizol besser zu entsprechen, wurde der Begriff „Nicht-Opioid-Analgetika“ vorgezogen, um auch Metamizol einzuschließen (siehe dazu auch Abschnitt Metamizol). Es ist dennoch zu erwähnen, dass Metamizol in der dieser Empfehlung zugrunde liegenden systematischen Übersichtsarbeit nicht genannt wird [793]. Die systematische Übersichtsarbeit Tassinaris hat gezeigt, dass Codein und Tramadol im Vergleich zu Placebo wirksam sind. Die analgetische Wirkung von Paracetamol in Kombination mit Codein wurde in einem RCT nachgewiesen [794]. 150 mg Codein zweimal täglich waren genauso wirksam und sicher wie die Kombination aus 60 mg Codein plus 600 mg Paracetamol viermal am Tag.

Nur ein RCT liefert einen direkten Vergleich zwischen schwachen (Stufe-II) Opioiden. Die analgetische Wirksamkeit von Tramadol, Codein plus Paracetamol und Hydrocodon plus Paracetamol war vergleichbar, wenngleich unter Tramadol mehr Nebenwirkungen auftraten [795]. Tramadol wurde mit Morphin in einem separaten RCT verglichen [796]. Morphin zeigte eine bessere Wirkung, aber auch mehr Nebenwirkungen als Tramadol. Das Update von Tassinari et al. hat ein zusätzliches RCT identifiziert, das zwei schwache (Stufe-II) Opioide (Tramadol und Dihydrocodein) vergleicht und Dihydrocodein eine höhere analgetische Wirksamkeit zuschreibt [797]. Dies ändert die Aussage der Empfehlung nicht.

In drei Studien wurde ein zweistufiges Vorgehen (Umstellung von Stufe-I-Opioiden direkt auf starke [Stufe-III] Opioide) gegenüber einem dreistufigen Vorgehen untersucht [798], [799], [800]. Allerdings wiesen alle drei Studien erhebliche methodische Mängel, eine ungenügende statistische Aussagekraft und einen Selektionsbias auf. Insgesamt zeigt die begrenzte Datenlage, dass orales Morphin in niedriger Dosierung bei opioidnaiven Patient:innen mit einer Krebserkrankung eingesetzt werden kann, und dass dadurch bei manchen Patient:innen die Schmerzlinderung besser gelingt als durch schwache Opioide (Stufe II). In einer neuen RCT [801] mit 153 Patient:innen wurde bestätigt, dass die Umstellung auf starke Opioide (Stufe III) gegenüber der Kontrollgruppe mit schwachen (Stufe II) Opioide gleich schnell verlief. Die Autor:innen schlussfolgern, dass die Einstellung auf niedrigdosierte starke Opioide (Stufe III) eine Alternative gegenüber der Einstellung auf schwache Opioide (Stufe II) darstellt.

Insgesamt lässt sich allerdings kein eindeutiger Vorteil für eine zwei- oder dreistufige Vorgehensweise nachweisen (siehe Opioide für mittelstarke Tumorschmerzen bei opioidnaiven Patient:innen, sowie Abschnitte WHO-Stufe-III-Opioide der ersten Wahl und Metamizol).

In Deutschland werden Tramadol, Tilidin und Oxycodon häufig in einer Kombination mit Metamizol anstatt Paracetamol eingesetzt. Deshalb wird Metamizol neben Paracetamol in Tabelle Opioide mit und ohne Bildung nierenpflichtiger, aktiver Metabolite und Dialysierbarkeit (Hämodialyse) Opioide mit und ohne Bildung nierenpflichtiger, aktiver Metabolite und Dialysierbarkeit (Hämodialyse) genannt, auch wenn Metamizol in der systematischen Übersichtsarbeit von Tassinari et al. 2011a [793] und im Originaltext der Leitlinie nicht erwähnt wird.

Aufgrund der im Vergleich zu Tramadol und Tilidin/Naloxon deutlich geringeren Effektivität und starken Variabilität im Metabolismus sollte Codein nicht als Stufe-II-Medikament eingesetzt werden. Codein ist deshalb in Tabelle Opioide mit und ohne Bildung nierenpflichtiger, aktiver Metabolite und Dialysierbarkeit (Hämodialyse) in Abweichung zur englischen Originalleitlinie nicht erwähnt. Als schwaches Opioid (Stufe-II) werden in Deutschland häufig Tramadol sowie Tilidin in fester Kombination mit Naloxon (Tilidin/Naloxon) eingesetzt [802]. Deshalb wurden diese Präparate in der o. g. Tabelle eingefügt, obwohl Tilidin in der diesem Kapitel zugrunde liegenden systematischen Übersichtsarbeit (Tassinari et al. [793]) nicht untersucht wurde und in der englischen Originalleitlinie nicht vorkommt. Hydrocodon, das ebenso in der Originalpublikation genannt wird, ist im Handel in Deutschland nicht erhältlich und erscheint deshalb in Tabelle Opioide mit und ohne Bildung nierenpflichtiger, aktiver Metabolite und Dialysierbarkeit (Hämodialyse) dieser Leitlinie nicht.

Morphin, Hydromorphon und Oxycodon werden in Deutschland als starke (Stufe-III-)Opioide eingestuft. In den hier angegebenen niedrigen Dosierungen sind diese Opioide aber in der Wirkung den schwachen Opioiden (Stufe II) vergleichbar und werden deshalb in den Empfehlungen der EAPC/Caraceni-2012-Leitlinie in niedriger Dosierung als Opioide für mittelstarke Tumorschmerzen aufgelistet. Sie unterliegen aber auch in diesen niedrigen Dosierungen den Bestimmungen der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV). Zum vergleichenden Nebenwirkungs- bzw. Toleranzprofil dieser Opioide verweisen wir auf Kapitel Opioide bei mittleren bi starken Tumorschmerzen. Tapentadol ist zugelassen für die Behandlung chronischer starker Schmerzen, die nur mit Opioiden angemessen gelindert werden können. Eine Empfehlung für die Behandlung von Tumorschmerzen kann nicht gegeben werden, da dazu keine Studien vorliegen.

Das Nebenwirkungsprofil von Tramadol und Tilidin/Naloxon umfasst u. a. Obstipation, Übelkeit, Erbrechen und Schwindel sowie Sedierung. Tramadol hat ein höheres Risiko mit anderen Medikamenten zu interagieren, u. a. mit SSRI mit der Gefahr eines Serotonin-Syndroms [2].

Hintergrund

Starke Opioide ((Stufe-III) sind bei mittleren bis starken Tumorschmerzen indiziert. Diese Empfehlung [10.4] befindet sich nicht explizit in der originalen EAPC/Caraceni-2012-Leitlinie. Sie wurde auf Beschluss der Leitliniengruppe und basierend auf Expertenkonsens zusätzlich zur nachfolgenden Empfehlung ergänzt, die eine Aussage zur Auswahl der verschiedenen Medikamente innerhalb der starken Opioide (Stufe III) macht.

Morphin ist der Prototyp des Opioid-Analgetikums. Seit 1987 wird orales Morphin als das Medikament der ersten Wahl bei der Behandlung von mittleren bis starken Tumorschmerzen angesehen. Morphin ist auch heute noch die erste Wahl, jedoch eher aus Gewohnheits-, Verfügbarkeits- und Kostengründen und nicht aufgrund einer nachgewiesenen Überlegenheit.

Mittlerweile sind von vielen Opioiden (z. B. Hydromorphon, Oxycodon, Fentanyl) Darreichungsformen mit spezieller Galenik erhältlich, und die weltweite Verfügbarkeit dieser Opioide hat sich verbessert.

Zwei systematische Reviews unterstützen die Verwendung von oralem Morphin bei Tumorschmerz [809], [810].

In der Übersicht von Wiffen et al. [803] wurden die Ergebnisse von neun Cochrane Reviews mit insgesamt 152 Studien und 13.524 Patient:innen zusammengetragen. In der Übersichtsarbeit zu Oxycodon wurden insgesamt niedrige Schmerzintensitäten berichtet. Die Autor:innen schlussfolgern, dass Morphin weiterhin der Goldstandard in der Tumorschmerztherapie bleibt.

In der Übersichtsarbeit von Wiffen et al. zu Morphin [811] mit 62 Studien und 4241 Patient:innen wurden Tagesdosierungen zwischen 25 mg und 2000 mg, durchschnittlich 100 mg bis 250 mg, eingesetzt. Der Anteil der Patient:innen mit maximal leichter Schmerzintensität 14 Tagen nach Therapiebeginn wurde mit 96% berichtet, und retardiertes und schnellfreisetzendes Morphin unterschieden sich nicht in der Wirksamkeit. Nebenwirkungen führten zum Abbruch der Therapie bei 6% der Patient:innen.

In der systematischen Übersicht zu Oxycodon [812] wurden 17 Studien mit insgesamt 1390 Patient:innen ausgewertet. Fünf von sechs Studien, die retardiertes Oxycodon mit retardiertem Morphin verglichen, fanden keine Unterschiede in der analgetischen Effektivität oder Nebenwirkungsraten, ebenso wie sieben Studien im Vergleich von Osycodon mit anderen Opioiden. Im Vergleich von retardiertem mit schnell freisetzendem Oxycodon berichteten drei von vier Studien gleiche Effektivität und Verträglichkeit.

In einer neueren systematischen Übersicht zu Hydromorphon [813] wurden 8 Studien mit insgesamt 1283 Patient:innen zusammengefasst, davon drei Studien im Vergleich zu Morphin, vier mit Oxycodon und eine mit Fentanyl. In der analgetischen Effektivität und in der Verträglichkeit zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Opioiden.

In einem Phase-IV-RCT mit 520 Krebspatient:innen mit Schmerzen, die im Jahr 2016 publiziert wurde, wurden vier starkwirksame Opioide (Stufe III) verglichen: Morphin, Oxycodon, Fentanyl und Buprenorphin [808]. Die wichtigsten Ergebnisse waren die Ähnlichkeit hinsichtlich Schmerzkontrolle, Ansprechraten und Hauptnebenwirkungen der untersuchten Opioide.

Hintergrund

Dieses Kapitel bezieht sich in der englischen Originalleitlinie auf Methadon und nicht auf Levomethadon. Auch die entsprechenden systematischen Literaturrecherchen wurden zu Methadon durchgeführt. Methadon (als Racemat) ist in Deutschland nur zur Substitutionsbehandlung zugelassen. Für die Schmerzbehandlung ist in Deutschland nur Levomethadon als Fertigarzneimittel im Handel erhältlich und ist deshalb Thema dieses Kapitels. Levomethadon hat eine doppelt so hohe analgetische Potenz im Vergleich zu Methadon, bezogen auf die Wirkung am µ-Opiatrezeptor. Es gibt verschiedene Modelle zum Wechsel bzw. zur Titration von Methadon/Levomethadon, z. B. nach Nauck et al. [815]. Es sollte nur von schmerztherapeutisch erfahrenen Ärzten eingesetzt werden.

Levomethadon wird bisweilen als Alternative zu oralem Morphin angesehen. Aufgrund seiner speziellen pharmakokinetischen Eigenschaften (vermuteter NMDA-Rezeptor-Antagonismus), einer sehr langen und unvorhersehbaren Halbwertzeit [816] sowie einer möglichen Verlängerung der QT-Zeit ist jedoch eine sorgfältige, individualisierte Dosiseinstellung erforderlich. Orales Levomethadon ist das Medikament, das am häufigsten als Therapieoption bei einem Opioid-Wechsel in Erwägung gezogen wird. Levomethadon weist neben der Wirkung über den µ-Opioidrezeptor eine nichtkompetitive Bindung am NMDA-Rezeptor auf und inhibiert die Serotonin-Wiederaufnahme an Serotonintransporter und -rezeptor, und wurde deshalb für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen empfohlen [817].

In einem Cochrane-Review [818], [819] wurden in drei RCTs mit insgesamt 277 Patient:innen Methadon mit einem anderen starken Opioide (Stufe III) verglichen (in einer Studie erhielt eine dritte Gruppe transdermales Fentanyl) [820], [821], [822]. Die Medikamente unterschieden sich nicht in ihrer Wirkung bei mit starkem Opioid (Stufe III) vorbehandelten oder opioidnaiven Patienten. In einer der Studien wurde Methadon mit einer höheren Sedierungshäufigkeit in Verbindung gebracht, sodass mehr Patienten die Studie aufgrund dieser Nebenwirkung abbrachen [820]. In einer älteren Studie beendeten vier von 26 (15 %) versus zwei von 26 (8 %) Patienten aus der Methadon- bzw. Diamorphin- plus Kokaingruppe die Untersuchung aufgrund der Sedierung [823].

Unter dem Vorbehalt methodischer Einschränkungen zeigen die Daten keine signifikanten Unterschiede zwischen Methadon und Morphin hinsichtlich der analgetischen Wirkung. Die Datenlage zu ZNS-Nebenwirkungen (Sedierung) bei Methadon ist in den Studien nicht einheitlich. Methadon bzw. Levomethadon sollte als Alternative zu anderen starken Opioiden (Stufe III) in Betracht gezogen werden. Levomethadon ist derzeit (2026) nur noch oral, nicht mehr als parenterales Präparat verfügbar.

Hintergrund

Transdermale Fentanyl- und Buprenorphin-Trägersysteme ermöglichen eine lang-same Erhöhung des Medikamentenspiegels mit sehr langer Halbwertzeit (mehrere Tage) und mit einer langen Latenzzeit vor Erreichen eines konstanten Wirkstoffspiegels [833]. Die Verwendung dieser Präparate als starke Opioide (Stufe III) der ersten Wahl alternativ zu schwachen Opioiden (Stufe II) wurde diskutiert. Die Titration muss gemäß der erwarteten Halbwertzeit erfolgen, d. h. ca. alle drei Tage unter Verabreichung von zusätzlichen schnell freisetzenden Opioiden bei Bedarf. In Abhängigkeit vom verwendeten Handelspräparat werden vom Hersteller verschiedene Intervalle zum Wechsel des Wirkstoffpflasters empfohlen. So sind z. B. Buprenorphin-Trägersysteme erhältlich, die für sieben Tage eingesetzt werden können. Die Titration kann dennoch auch mit kürzerem Intervall stattfinden.

Eine systematische Übersichtsarbeit untersuchte die Wirksamkeit von transdermalem Fentanyl und Buprenorphin für die Linderung von mittleren bis starken Tumorschmerzen [834]. Sie enthält eine Metaanalyse von vier RCTs, in denen orales Morphin mit Fentanyl und Buprenorphin verglichen wurde [835], und ein dreiarmiges, paralleles RCT, in dem orales Morphin mit Fentanyl und Methadon verglichen wurde [821]. Es gab keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit transdermaler Präparate im Vergleich zu anderen Opioiden. Es gab jedoch einen Unterschied zugunsten transdermaler Systeme in Bezug auf Obstipation und Patient:innenpräferenz [835]. Dieses weist darauf hin, dass ein transdermales Opioid bei einigen Patient:innen auch als initiales starkes Opioid (Stufe III) angemessen sein kann [821].

Keine dieser Studien war verblindet, einige waren von geringer methodischer Qualität und zwei wurden an Patient:innen durchgeführt, die bereits starke Opoide (Stufe III) bekamen.

Unter mehreren Studien, in denen transdermales Buprenorphin mit Placebo verglichen wurde, gab es nur ein Doppelblind-RCT. Es umfasste 189 Patient:innen mit einer Krebserkrankung und zeigte einen signifikanten Vorteil für Buprenorphin hinsichtlich des Anteils an Respondern [836].

Das Update des Systematic Reviews von Tassinari et al. [834] identifizierte ein Cochrane-Review von RCTs zur Rolle von transdermalem Fentanyl [837]. Dieses beinhaltete keine neuen Studien, die den Einschlusskriterien von Tassinari et al. entsprechen. Deshalb ändert sich die Aussage der Empfehlung nicht.

Hintergrund

Eine parenterale Opioid-Gabe kann erforderlich sein bei Patient:innen, die nicht schlucken können, unter Übelkeit und Erbrechen leiden, oder bei Patient:innen am Lebensende, die aufgrund von Schwäche oder Erschöpfung keine orale Medikation mehr zu sich nehmen können [839], [840]. Die subkutane Verabreichung von Morphin und Hydromorphon wird in diesem Fall als Methode der ersten Wahl empfohlen. In der Originalversion der Leitlinie ist als zusätzliches Präparat für die subkutane Applikation auch Diamorphin genannt. Diamorphin ist in Deutschland jedoch nur für die Substitutionsbehandlung in speziellen Programmen zugelassen, nicht aber für die Schmerztherapie und erscheint deshalb in der vorliegenden Empfehlung nicht. Neben Morphin und Hydromorphon gibt es auch die Möglichkeit, Oxycodon subkutan zu verabreichen.

In einer systematischen Literaturübersicht wurden 18 Studien identifiziert, in denen verschiedene Applikationswege zur Tumorschmerzkontrolle verglichen wurden [841]. Zusätzlich wurden drei systematische Reviews als thematisch relevant eingestuft [842], [843], [844].

In vier Studien wurden subkutane und intravenöse Opioid-Applikation verglichen. Es handelte sich jedoch nur bei einer um eine hochwertige, doppelblinde, Double-Dummy-, Crossover-Studie, die 99 Patienten umfasste. Diese Studien zeigten eine ähnliche Wirksamkeit und Toleranz beider Darreichungsformen bei gleicher Dosierung. Die Schmerzlinderung war durch die intravenöse Gabe schneller zu erzielen. Dieses Ergebnis wurde in vier weiteren Studien, in denen die Opioid-Gabe sequentiell von intravenös zu subkutan umgestellt wurde, bestätigt. In einer dieser Studien musste bei Patienten, die eine hohe intravenöse Dosis erhalten hatten, die subkutane Dosis erhöht werden. Die weiteren Studien umfassten mehr als 1.100 Patienten und waren unkontrollierte Beobachtungsstudien.

Die intravenöse Anwendung wurde für eine schnelle Titration starker Schmerzen in Betracht gezogen [845], [846], [847], [848] und mit der subkutanen Applikation verglichen [849]. In einer Studie wurde die intravenöse Titration mit 1,5 mg Morphin alle 10 Minuten mit der oralen Morphintitration (5–10 mg) alle 4 Stunden verglichen. Die Schmerzen konnten durch die intravenöse Verabreichung bei den meisten Patient:innen innerhalb einer Stunde unter Kontrolle gebracht werden [831].

Das relative Potenzverhältnis zwischen oralem und intravenösem Morphin bei Patient:innen, die sich aufgrund von Tumorschmerzen in Dauerbehandlung befanden, lag bei 2,9. Dieses Verhältnis ist ähnlich für orales und subkutanes Morphin [850].

Die rektale Morphin-Anwendung wurde in zwei RCTs mit der oralen und subkutanen Darreichungsform verglichen. Dabei zeigte sich eine vergleichbare Schmerzlinderung, aber ein schnellerer Wirkungseintritt [841]. Die Empfehlung, rektale Opioide nur als Methode der zweiten Wahl einzusetzen, wird also nicht aufgrund mangelnder Effektivität, sondern aufgrund mangelnder Akzeptanz und auch schwieriger Steuerbarkeit in der Dauertherapie bei ungleichmäßiger Resorption begründet.

Patient:innenkontrollierte intravenöse oder subkutane Opioid-Infusionen wurden nur in wenigen Studien [851], darunter zwei nicht verblindete kontrollierte Studien [852], [853] und mehrere unkontrollierte Fallserien, untersucht [854], [855], [856].

Hintergrund

Die rückenmarksnahe Verabreichung von Opioiden wird seit vielen Jahren in der Behandlung von Tumorschmerzen eingesetzt. Die potentielle Reduktion von opioidbedingten Nebenwirkungen durch diese Art der Applikation und die Möglichkeit, spezielle Adjuvanzien hinzuzufügen, kann für Patient:innen von Vorteil sein, bei denen die Analgesie nicht befriedigend ist und/oder bei denen die systemische Opioid-Therapie mit schweren Nebenwirkungen assoziiert ist. Die Anwendung anderer Substanzen, die nicht gleichzeitig eine rückenmarksnahe Anwendung von Opioiden einschließt, wurde hier nicht berücksichtigt.

In ihrer Literaturübersicht identifizierten Kurita et al. 42 relevante Artikel, die zwischen 1982 und 2009 veröffentlicht wurden [859]. Insgesamt wurden jedoch nur neun RCTs mit 424 eingeschlossenen Patient:innen gefunden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass orales und subkutanes Morphin eine ähnliche Wirkung wie peridurales Morphin haben. Vorteile hinsichtlich Wirksamkeit und Dosisreduktion konnten durch die Addition von Lokalanästhetika, Ketamin oder Clonidin zu periduralen oder intrathekalen Infusionen beobachtet werden. Weniger Nebenwirkungen bei der intrathekalen Verabreichung waren in dem einzigen RCT erkennbar, in der dieser Applikationsweg mit umfangreicher medizinischer Behandlung verglichen wurde. Aufgrund vieler methodischer Mängel wird dieses RCT als qualitativ gering eingestuft. Durch ein Update des Systematic Review von Kurita et al. wurde ein zusätzliches, sechsarmiges RCT identifiziert, das peridurales Methadon in verschiedenen Dosierungen und Lidocain mit Lidocain alleine oder Lidocain und Dexamethason vergleicht. Ein dosisabhängiger Effekt konnte für die Kombination Methadon plus Lidocain gezeigt werden. Eine zusätzliche Verbesserung konnte zudem durch epidural verabreichtes Dexamethason erreicht werden [860].

In einer weiteren Übersichtsarbeit wurden 21 Studien ausgewertet, darunter allerdings nur drei randomisierte kontrollierte Studien. Die Autoren berichteten, dass die Indikation zur rückenmarksnahen Therapie in den Studien zu schlecht beschrieben und die Erfolge zu optimistisch dargestellt wurden. Sie empfehlen die rückenmarksnahe Opioidtherapie nur für wenige sorgfältig selektierte Patienten mit therapierefraktären Tumorschmerzen [861]. 

Hintergrund

Der Wechsel von einem Opioid auf ein anderes – aufgrund einer unzureichenden Analgesie – erfordert, dass das neue Medikament in einer Dosierung eingesetzt wird, die sicher und wirksam ist. Berechnungen der Äquipotenz-Dosierungen in Crossover-Studien und bei der engmaschigen Dosisüberwachung bei Patienten mit bisher geringer Dosis oder Opioidnaiven führten zu den ersten äquianalgetischen Dosistabellen [870].

Spätere Berechnungen praktikabler äquianalgetischer Dosierungsverhältnisse wurden entweder aus RCTs hergeleitet, in denen die Wirksamkeit von zwei Medikamenten verglichen wurde, oder aus Fallserien, in denen ein Opioid-Wechsel bei dauerhafter Verabreichung beschrieben wurde (siehe Tabelle Relatives analgetisches Verhältnis für den Opioid-Wechsel).

Die Übersichtsarbeit von Mercadante und Caraceni [869] befasst sich speziell mit der Evidenz aus sechs RCTs mit Crossover-Design und 26 Fallserien. Die verlässlichsten Daten stammen von Patient:innen, die vor dem Crossover bei äquianalgetischen Dosierungen von Oxycodon und Morphin (vier RCTs), Oxycodon und Hydromorphon (ein RCT) und Hydromorphon und Morphin (ein RCT) eingestellt wurden. Die Umrechnungsverhältnisse beim Wechsel von oralen Opioiden auf Fentanyl basieren nur auf einer einzigen Fallserie, wenngleich hier die Qualität der Daten hoch ist [869]. Die Analyse der 26 Fallserien legt nahe, dass wegen der Heterogenität der Gründe für den Wechsel (d. h. schlechte Analgesie, opioidbedingte Nebenwirkungen oder beides), der Opioid-Dosistitration vor dem Wechsel und der gesamten Opioid-Vorgeschichte die Umrechnungsverhältnisse nur als ungefähre Empfehlungen bei der Anwendung in der klinischen Praxis anzusehen sind. In vielen Fällen war nach Umstellung auf ein alternatives Opioid anhand einer äquivalenten Dosisberechnung eine weitere Dosisanpassung im Verlauf notwendig. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass das zweite Opioid anfangs in einer geringeren Dosis als der, die nach veröffentlichten Potenzverhältnissen berechnet wurde, verabreicht werden sollte.

Das Umrechnungsverhältnis von oralem Morphin zu oralem Methadon wird durch die vorherige Opioid-Verabreichung beeinflusst und variiert stark zwischen 1:5 und 1:12 oder mehr [871]. Die Berechnung wird außerdem durch die lange Halbwertszeit des Medikaments erschwert. Aus diesem Grund sind Äquivalenzfaktoren für Methadon ebenso wie für Levomethadon in diesen Empfehlungen nicht enthalten.

Eine aktuelle Übersichtsarbeit [872] fasste Ergebnisse von 140 randomisierten und 68 nicht-randomisierten Studien zusammen zu Konversionsfaktoren zwischen Opioiden und Applikationswegen. Die Konversionsfaktoren lagen im gleichen Bereich, z.B. mit einem Konversionsfaktor von oral appliziertem Morphin zu Oxycodon wurde dort 1,4:1 berichtet, von Morphin zu Hydromorphon 5:1, von transdermalem Fentanyl zu Buprenorphin 1:1,3.

Hintergrund

Opioidbedingte Übelkeit und opioidbedingtes Erbrechen betreffen 40 % der Patient:innen mit einer Krebserkrankung, die zuvor keine Anzeichen von Übelkeit zeigten. Da diese Nebenwirkungen keine regelmäßige Folge der Opioid-Therapie sind, werden Antiemetika im Allgemeinen nicht prophylaktisch verschrieben.

In der systematischen Übersichtsarbeit von Laugsand et al. [874] wurden acht Studien genannt, in denen die Linderung von opioidassoziierter Übelkeit und Erbrechen primäres Outcome war. Nur in einem RCT konnte die Wirksamkeit eines Antiemetikums nachgewiesen werden – und zwar von Metoclopramid in hohen Dosierungen [875].

In 37 weiteren Studien von geringer Qualität waren Übelkeit und/oder Erbrechen nur sekundäre Outcomes. Aufgrund der geringen Qualität wurden die in der systematischen Literaturübersicht formulierten Empfehlungen bzw. beschreibende Zusammenfassung [Wechsel auf ein anderes Opioid, Änderung der Darreichungsform (z. B. von oral zu transdermal oder parenteral) oder Reduktion der Opioid-Dosis] in der EAPC-Leitlinie, wie auch in der vorliegenden Leitlinie, nicht übernommen.

In einer nicht-kontrollierten prospektiven klinischen Studie mit 42 Patient:innen mit einer Krebserkrankung, die 1,5 mg Haloperidol zur Therapie einer nicht-chemotherapieinduzierten Übelkeit (aber nicht spezifisch opioidinduziert) erhielten, wurde eine Ansprechrate von 61 % am Tag 2 bzw. 74 % am Tag 5 beschrieben [876].

Die Wirksamkeit von Haloperidol zur Linderung von Übelkeit, die postoperativ oder im Rahmen einer gastroenterologischen Erkrankung auftritt, ist relativ gut belegt [877]. In der Studie von Buttner et al. ist der Nutzen wie folgt beschrieben: „Bei der Prävention von post-operativen Übelkeit/Erbrechen (24 Stunden postoperativ) war der relative Nutzen von 0,5–4 mg Haloperidol gegenüber Placebo 1,26–1,51 (NNT 3,2–5,1) – ohne Nachweis für eine dosis-abhängige Antwort; 0,25 mg wirkte nicht antiemetisch. Für die Behandlung der postoperativer Übelkeit/Erbrechen während 2 bis 4 Stunden betrug der relative Nutzen von 1 mg Haloperidol im Vergleich zu Placebo 1,53 (95 % CI, 1,17–2,00; NNT 6); mit 2 mg war der relative Nutzen 1.73 (1.11–2.68; NNT 4). Bei Patient:innen mit einer gastroenterologischen Grunderkrankung war 2 mg Haloperidol wirksamer als 1 mg.“

Die Studienevidenz ist bezüglich der Therapie der opioidinduzierten Übelkeit und Erbrechen sehr limitiert, sodass die Empfehlung sich vor allem auf klinische Erfahrung (Expert:innenwissen) und eingeschränkte, indirekte Evidenz stützt. Antidopaminerge (z. B. Haloperidol, Levomepromazin) und auf anderen Wirkmechanismen basierende Medikamente (v. a. Metoclopramid) werden seit vielen Jahren bzw. Jahrzehnten in der Palliativmedizin mit guter Erfahrung eingesetzt.

Hintergrund

Eine prophylaktische Laxantienbehandlung wird häufig bei Patient:innen mit lang anhaltender Opioid-Therapie durchgeführt. In der systematischen Cochrane-Analyse von Candy et al. wurden sieben RCTs mit 616 teilnehmenden Patient:innen ausgewertet [888], [879]. Es wurden verschiedene Arten von Laxantien (Co-Danthramer [Dantron und Poloxamer] vs. Senna; Laktulose plus Senna vs. Magnesiumhydroxid plus flüssiges Paraffin; Senna vs. Laktulose; Mishrakanesham [eine ayurvedische Rezeptur] vs. Senna; und Dokusat-Natrium plus Senna vs. Placebo plus Senna) verglichen. Es zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Substanzen. Eine Kombination aus Laxantien mit unterschiedlichem Wirkmechanismus ist wahrscheinlich besser wirksam als eine einzelne Substanz. Der im englischen Original formal als Statement verfasste Empfehlungstext („is likely to be effective“) zur Kombination von Laxantien wurde in einem Beschluss der Leitliniengruppe als Handlungsempfehlung formuliert, was der Intention der E-APC/Caraceni-2012-Leitlinie besser entspricht.

Bei der opioidbedingten Obstipation gibt es zwei zusätzliche Wirkprinzipien, neben den o. g. primär osmotisch wirksamen und/oder stimulierenden Laxantien: der Einsatz des Opiatantagonisten Naloxon sowie der peripher wirksamen Opioidantagonisten (PAMORA) wie z. B. Methylnaltrexon, Naloxegol und Naldemedin.

Der oral verabreichte Opioidantagonist Naloxon steht in Deutschland als Rezeptur und als Kombinationspräparat* (z. B. in Kombination mit Tilidin oder Oxycodon) zu Verfügung. Naloxon ist in keiner dieser Darreichungsformen zur Anwendung bei einer opioidinduzierten Obstipation zugelassen. 

In einem Update des Cochrane Reviews von Candy et al. [889] wurden 10 Studien mit insgesamt 1343 Patient:innen zu PAMORA ausgewertet. Zwei Studien mit Naldemedin und drei Studien mit Naloxon in Kombination mit Oxycodon wurden bei Tumorpatient:innen ohne Angabe des Tumorstadiums durchgeführt, eine Studie mit Naloxon ohne Oxycodon in Patient:innen mit fortgeschrittenem Tumor und vier Studien mit Methylnaltrexon in der Palliativversorgung, überwiegend bei Patient:innen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen.

Nach Methylnaltrexon war die Häufigkeit von Stuhlgang vierfach höher als nach Plazebo (RR 2.97, 95% CI 2.13 to 4.13. NNTB 3). Über einen längeren Zeitraum war die Häufigkeit zehnfach höher, mit einer NNTB von 2. Nebenwirkungen, vor allem Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit und Erbrechen, traten insgesamt nicht häufiger auf als unter Plazebo, allerdings wurden Bauchschmerzen (RR 2.18, 95% CI 1.50 to 3.18) und Übelkeit (RR 1.89, 95% CI 1.26 to 2.85) häufiger unter Methylnaltrexon berichtet. In einer Studie wurden Dosierungen von 1 mg und 5 mg verglichen, ohne dass Unterschiede in der Wirksamkeit berichtet wurden.

Naldemedin war in zwei Studien gegenüber Plazebo ebenfalls wirksamer, mit einer NNTB von 3 über einen Zeitraum von zwei Wochen, allerdings mit einem deutlich erhöhten Risiko von (meist geringgradigen) Nebenwirkungen, in erster Linie Diarrhoe. Das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen war ebenfalls deutlich erhöht (RR 3.34, CI 0.85 - 13.15).

Zu Naloxon, entweder alleine oder in Kombination mit Oxycodon, lagen nur drei RCTs bei Patient:innen in der Palliativversorgung vor, die eine signifikante Verbesserung der Darmfunktion nachwiesen bei Dosierungen zwischen 5 und 80 mg Naloxon [890].

Die Wirksamkeit folgender weiterer PAMORAs konnte in einer Reihe von (Netzwerk-) Metaanalysen bestätigt werden [890], [880], [881], [882], [883], [884], [885], [887].

Die Zulassungsstudien des peripheren Opioidantagonisten Naloxegol wurden bei Patient:innen mit nicht-malignen Erkrankungen durchgeführt (Übersicht der vier RCTs bei [881], [882], [884], [885], [887]). Dennoch verweist die EMA explizit darauf, dass der Wirkmechanismus sich nicht für Krebspatient:innen unterscheiden dürfte [891]. In einer der Metaanalysen mit zwei RCTs wurde ein Risk Ratio für das spontane Auslösen von Stuhlgang über 9 bis 12 Wochen von 1,43 (95% CI 1,19 bis 1,71) gerechnet (responder rate) [881]. Bei Einnahme von Naloxegol können ca. 5/100 Patient:innen abdominale Schmerzen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen und Flatulenzen entwickeln [891]. Das Risk Ratio für die Unterbrechung der Therapie aufgrund der Nebenwirkungen betrug 2,33 (95% CI 1,62 bis 3,35) in einer Metaanalyse von vier RCTs [881].

Die Empfehlungen dieses Kapitels entsprechen denen der American Gastroenterological Association für opioidinduzierte Obstipation bei Patient:innen mit oder ohne maligner Erkrankung [892].

Hintergrund

Opioidbedingte ZNS-Nebenwirkungen können als Bewusstseinsstörungen (Sedierung, Benommenheit), kognitive und psychomotorische Beeinträchtigungen sowie als Übererregbarkeit (Halluzinationen, Myoklonus und Hyperalgesie) auftreten. Ein systematisches Review von 25 Studien konzentrierte sich auf diese spezifischen ZNS-Nebenwirkungen [894].

Vier verschiedene Medikamente (Methylphenidat, Donepezil, Dexamfetamin und Koffein intravenös) wurden in 11 Publikationen zur Behandlung opioidinduzierter Sedierung identifiziert. Die Gabe von Methylphenidat wurde in drei RCTs überprüft: Bei zwei davon waren die Ergebnisse positiv, bei einer negativ. Die Qualität der Studie mit negativen Ergebnissen war jedoch geringer als die der beiden Studien mit positiven Ergebnissen. Verschiedene Nebenwirkungen (Angstzustände, Halluzinationen und Schwitzen) wurden mit der Verabreichung von Methylphenidat in Verbindung gebracht [894]. Die Qualität der Studien, die sich mit Dexamphetamin, Koffein und Donepezil beschäftigten, war nicht ausreichend, um eine Empfehlung zu deren Verabreichung zu geben.

Myoklonien als eine Nebenwirkung bei zumeist systemisch, aber auch rückenmarksnah angewendeten Opioiden wurde in mehreren Fallstudien dokumentiert. Belege einer erfolgreichen Kontrolle von Myoklonien und Halluzinationen durch eine symptomatische Therapie sind auf Fallberichte begrenzt. Hyperalgesie wurde selten dokumentiert und wurde im Allgemeinen mit einer Dosisreduktion oder einem Opioid-Wechsel erfolgreich behandelt.

Zusätzlich zeigte ein nicht-gepowertes RCT zu Methylphenidat gegenüber Placebo eine Verbesserung der kognitiven Leistungen (z. B. Finger Tapping (p < 0,001), Arithmetik-Test (p < 0,001), Zahlengedächtnis mit rückwärtiger Wiedergabe (p < 0,01), visuelles Gedächtnis (p < 0.001) bei 20 Patient:innen unter kontinuierlicher, mindestens fünf Tage anhaltender s. c. Opioid-Infusion [895].

Das ebenso nicht-gepowerte RCT zu einmalig i. v.-verabreichtem Koffein gegenüber Placebo nach einmaliger i. v. Gabe von Morphin als Bedarfsmedikation konnte bei 12 Patient:innen unter Langzeit-Opioid-Therapie und mit stabiler Schmerzkontrolle nur eine Verbesserung zweier Finger-Tapping-Tests (p = 0,041 bzw. p = 0,010) zeigen, aber keine Verbesserung anderer kognitiver und psychomotorischer Tests [896].

Hintergrund

Metamizol ist in Deutschland ein häufig verwendetes Medikament in der Palliativmedizin. Es ist ein Nicht-Opioid-Analgetikum (WHO Stufe I), das neben seiner analgetischen Wirkung auch stark antipyretisch wirkt und spasmolytische Effekte auf die glatte Muskulatur besitzt [902], [903]. Im Gegensatz zu den NSAR ist es nur leicht antiphlogistisch wirksam. Metamizol kann oral, rektal, subkutan und intravenös verabreicht werden [902].

Für den Bereich Tumorschmerztherapie liegen nur wenige aussagekräftige Studien vor, was z. T. durch die fehlende Verfügbarkeit der Substanz in den USA und in Großbritannien erklärbar sein dürfte.

Vier Studien – drei RCTs und eine Kohortenstudie – bilden die Evidenzgrundlage zur Anwendung von Metamizol bei Patient:innen mit einer Krebserkrankung [904], [905], [906], [907]. Die Qualität der Studien ist insgesamt sehr gering. Eine Power-Analyse wurde nur bei einer randomisierten kontrollierten Studie durchgeführt, die jedoch mit erheblichem Verzerrungs-(Bias-)Risiko behaftet ist [905]. Das Systematic Review von Schüchen et al. zur Frage der Wirksamkeit von Nicht-Opioiden zur Schmerbehandlung in der Palliativversorgung konnte keine aktuelleren RCTs identifizieren [901].

Eine Kohortenstudie und eine nicht verblindete Crossover-Studie mit jeweils 50 Patient:innen verglichen niedrig dosiertes Metamizol (1,5 g/Tag) mit dem NSAR Ketorolac bzw. Diflunisal (in Deutschland nicht erhältlich) [906], [907]. Sowohl Metamizol als auch das jeweilige NSAR linderten in beiden Studien die Schmerzen signifikant. Bei Knochenmetastasen war Diflunisal besser wirksam als Metamizol. Allerdings wiesen beide Studien deutliche Qualitätsmängel auf. In einer verblindeten, randomisierten dreiarmigen Studie bei Patient:innen mit einer Krebserkrankung ohne wesentliche analgetische Vormedikation war die Analgesie mit Metamizol 6 g p. o./Tag vergleichbar mit der unter Morphin 60 mg p. o./Tag [905]. Schwere Nebenwirkungen waren unter Morphin häufiger als unter Metamizol. Nur in einer Untersuchung wurde Metamizol als Zusatzmedikation mit einem Opioid kombiniert [904]. In diesem Crossover-RCT führte die Kombination Morphin plus Metamizol zu einer signifikant besseren Schmerzkontrolle als Morphin plus Placebo. Gewisse methodische Mängel sind aber auch in dieser Studie zu verzeichnen (u. a. unklarer Randomisierungsprozess, Heterogenität der Patient:innengruppen bei Studienbeginn).

In drei der genannten vier Studien wurde Metamizol sehr niedrig dosiert eingesetzt, was die Aussagekraft zur analgetischen Wirksamkeit einschränkt [904], [906], [907]. Der einzige Dosisvergleich zeigt eine bessere Analgesie unter 3x2 g versus 3x1 g Metamizol pro Tag [905].

Metamizol ist für die Indikation Tumorschmerz in Deutschland zugelassen [908]. Das Nebenwirkungsspektrum von Metamizol wird in der klinischen Praxis im Vergleich zu NSAR vorteilhaft bewertet, da die toxischen Effekte auf den Gastrointestinaltrakt und die Nieren geringer ausgeprägt sind. Eine sehr seltene, unerwünschte Wirkung von Metamizol ist die Agranulozytose (Fachinformation: < 0,01 %) [908], deren Risiko und Relevanz jedoch im Einzelfall beurteilt und gegenüber unerwünschten Risiken alternativer Medikamente abgewogen werden muss. Es sollte auf mögliche klinische Warnzeichen einer Agranulozytose geachtet werden, z. B. infektähnliche Symptome (hohes Fieber, Halsschmerzen, Schleimhautläsionen). Schließlich kann die sehr rasche intravenöse Gabe von Metamizol zu hypotensiven Reaktionen führen, die bei subkutaner Verabreichung oder langsamer intravenöser Infusion dagegen nicht auftreten [909].

Die European Medical Agency (EMA) hat 2024 eine Überprüfung von Metamizol initiiert, nachdem aus Finnland vermehrt Agranulozytosen berichtet worden waren [910]. Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der EMA kam zu dem Schluss, dass der Nutzen von Metamizol die Risiken überwiegt. Allerdings sollten die Produktinformationen aktualisiert werden und Patient:innen informiert werden, dass sie bei Symptomen einer Agranulozytose die Einnahme beenden und ärztlichen Rat einholen sollten. Eine routinemäßige Kontrolle des Blutbildes bietet allerdings keinen Nutzen und wird für eine frühzeitige Entdeckung einer Metamizol-induzierten Agranulozytose deshalb nicht länger empfohlen.

Der Einsatz von Metamizol sollte einer individuellen Nutzen-Risiko- Analyse unterzogen werden und nicht zu einem generellen Verzicht von Metamizol bei Patient:innen mit einer hämatologischen Erkrankung oder einer die Knochenmarkfunktion potentiell beeinträchtigenden onkologischen Therapie führen. Sollte ein Einsatz nach einer solchen Abwägung erfolgen, handelt es sich allerdings um einen off-label-use, der folgende Bedingungen erfüllen sollte: a) es muss sich um eine schwerwiegende Erkrankung handeln, b) es darf nach Abwägen von Nutzen und Risiken keine besser geeigneten Therapiemöglichkeiten geben und c) es muss eine begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg bestehen. Eine entsprechende Aufklärung der Patient:innen ist dann auch sicher zu stellen. 

Metamizol kann in Kombination mit oder als Alternative zu NSAR auch bei Knochenschmerzen eingesetzt werden, allerdings liegen keine vergleichenden Studien zu in Deutschland erhältlichen NSAR vor. Bei viszeralen, z. B. kolikartigen Schmerzen bietet Metamizol in der klinischen Praxis aufgrund seiner spasmolytischen Eigenschaften und der fehlenden gastrointestinalen Nebenwirkungen deutliche Vorteile gegenüber den NSAR. Generell kann Metamizol bei leichten Schmerzen als Monotherapie und bei mittleren und starken Schmerzen als Kombinationstherapie mit Opioiden eingesetzt werden.

Hintergrund 

Die erste Stufe der WHO-Analgetika-Leiter empfiehlt die Verwendung von Paracetamol oder NSAR ohne Opioide. Eine Kombination mit Opioiden ist im Rahmen von Stufe II und Stufe III möglich. Unsere Empfehlung gilt jedoch nur für die Verwendung dieser Medikamente in Kombination mit starken Opioiden (Stufe III). Die englische Original-Leitlinie behandelt hier nur Paracetamol und NSAR, da Metamizol in vielen Ländern nicht zur Verfügung steht. In Deutschland wird Metamizol jedoch als Alternative zu Paracetamol und NSAR eingesetzt. Die analgetische Effektivität scheint deutlich höher als bei Paracetamol zu sein, zusätzlich weist Metamizol eine spasmolytische Wirkung auf, die insbesondere bei viszeralen kolikartigen Schmerzen von Vorteil ist. Der Einsatz von Paracetamol sollte demgegenüber eher die Ausnahme bleiben (siehe Abschnitt Metamizol). Die Evidenz zu Metamizol wurde im vorherigen Absatz zusammengefasst. Metamizol als Ergänzung zu starken Opioiden (Stufe III) wird nur in einer Studie – einem Crossover-RCT mit methodischen Verzerrungs-(Bias-)Risiken – untersucht [904]. Hier führte die Kombination Morphin plus Metamizol zu einer signifikant besseren Schmerzkontrolle als Morphin plus Placebo.

Ein bis März 2003 aktualisiertes Cochrane-Review zu NSAR (unter Einschluss von Paracetamol und Dipyron/Metamizol, aber ohne gesonderte Auswertung dieser beiden Medikamentengruppen aufgrund der zu geringen Studienzahl) identifizierte 42 Studien, die den Einschlusskriterien entsprachen [912]. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen die Überlegenheit von NSAR gegenüber Placebo, wobei ein Pooling der Ergebnisse aufgrund der Heterogenität der Outcomes nicht möglich war und sich also keine gepoolte Effektstärke herableiten lässt. Es konnten keine Unterschiede zwischen den verschiedenen NSAR gefunden werden. In Bezug auf die zusätzliche Gabe von NSAR oder Paracetamol zu starken Opioiden (Stufe III) wurden fünf placebokontrollierte Doppelblind-Studien identifiziert [913], [914], [915], [916], [917]. 

In einer weiteren Übersichtsarbeit [918] wurden sieben weitere Artikel gefunden [904], [919], [920], [921], [922], [923], [924], sodass insgesamt 12 geeignete Studien für diese Empfehlungen vorlagen (sieben zu NSAR [904], [913], [914], [915], [916], [917], [922] und fünf zu Paracetamol [919], [920], [921], [923], [924]). In drei Studien zeigte sich eine verbesserte Analgesie [904], [914], [917] und in zweien eine Verringerung des Opioid-Bedarfs bei der Kombination von NSAR und Opioiden [913], [922]. In einer Studie wurde eine durchschnittliche Differenz von 0,4 auf einer nummerischen Schmerzskala von 0 bis 10 zugunsten von Paracetamol gefunden [923]. In einer anderen Studie zeigte sich eine höhere Prävalenz gastrointestinaler Nebenwirkungen bei Patient:innen, die mit Opioiden und NSAR behandelt wurden gegenüber einer ausschließlichen Opioid-Therapie [922]. Im Allgemeinen waren diese Studien zur Beurteilung der Nebenwirkungen unter einer langfristigen Anwendung von NSAR nicht geeignet. Besonders bei älteren Patient:innen wurde eine zurückhaltende Anwendung empfohlen, da diese Medikamente für ihre gastrointestinalen, renalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen bekannt sind [925]. 

In einer Übersichtsarbeit zum Einsatz von Ketorolac bei Tumorschmerzen [926] konnten sechs ältere Studien mit insgesamt 152 Patient:innen ausgewertet werden. In einem RCT konnte die Opioiddosierung unter Ketorolac signifikant verringert werden, während in zwei Kohortenstudien keine Unterschiede in den Opioiddosierungen beobachtet wurden.

Aufgrund der Unterschiede von Studiendesign, untersuchtem Patientenkollektiv und verwendeter Messgrößen bzw. Outcomes sowie fehlender Daten zur Langzeitanwendung haben diese Untersuchungen nur eine stark eingeschränkte Aussagekraft.

Das Systematic Review von Schüchen et al. zur Frage der Wirksamkeit von Nicht-Opioiden zur Schmerbehandlung von Patient:innen in der Palliativversorgung identifizierte 43 RCTs niedriger bis mittelgradiger Qualität, davon 6 zu Paracetamol und 33 zu NSAR (davon 2 zu COX-2 Inhibitoren) [901]. In allen Studien wurden Patient:innen mit einer Krebserkrankung eingeschlossen. Es konnte keine Überlegenheit eines gegenüber eines anderen NSAR (inkl. COX-2 Inhibitoren) bzgl. Schmerzlinderung gezeigt werden. Deshalb kann sich die Wahl eines Präparats am Risikoprofil zu orientieren (siehe dazu z. B. [927]). Die Kombination von NSAR mit Stufe-III-Opioiden ergab keinen Unterschied im Vergleich mit Opioiden allein weder bzgl. der Anzahl von Patient:innen mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder der Anzahl von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Metaanalyse mit 4 bzw. 3 RCTs: Risk difference 0.00 (95% CI -0.06 to 0.06)) [901].

In der klinischen Praxis bewährt sich der Einsatz von NSAR vor allem bei bewegungsabhängigen Knochen- und Weichteilschmerzen, während bei viszeralen Schmerzen der Einsatz von Metamizol wegen seiner spasmolytischen Wirkung sinnvoll ist. Paracetamol wird in Deutschland aufgrund der im Vergleich geringeren analgetischen Wirkung kaum noch als Nicht-Opioid-Analgetikum eingesetzt.