12. Schlafbezogene Erkrankungen / Nächtliche Unruhe – Palliativmedizin
AG-Leiter: Jan Rémi, Johannes Rosenbruch
12.1 Einleitung
Schlaf dient der Erholung, Verarbeitung von Emotionen und dem Lernen. Qualitativ und quantitativ ausreichender Schlaf ist unter anderem wichtig für Wachheit tagsüber, Leistungsfähigkeit, Wohlbefinden und Lebensqualität. Bei schweren Erkrankungen wie einer nicht-heilbaren Krebserkrankung mit dauerhafter Bettlägerigkeit, physischen und psychischen Belastungen, Schmerzen oder Unruhe können der Schlaf, und Wachzustand gestört sein und dadurch ihre wichtigen Funktionen verlieren.
Persistierende Schlaflosigkeit ist mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von Angst oder Depression assoziiert und ist ein wichtiger Faktor für die Lebensqualität von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung [1071]. Gestörter Schlaf belastet Patient:innen durch Einschlaf- und Durchschlafstörungen, Früherwachen, ungewollte Verhaltensmuster im Schlaf oder durch nicht erholsamen Schlaf mit erhöhter Tagesmüdigkeit [1072]. Bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sind Schlafstörungen zum einen ein belastendes Symptom, zum anderen treten Schlafstörungen wegen der Grunderkrankungen oder Begleitsymptomen vermehrt auf, und sind oft assoziiert mit situativen Belastungen, höherem Alter und Medikamenteneinnahmen. Insbesondere bei bettlägerigen Patient:innen wird das Bett zum Lebensraum und ist nicht mehr nur für den Schlaf reserviert. Ein reduzierter Aktivitätsumfang führt vice versa zu weiteren Schlafstörungen.
Schlafstörungen können zur Aggravation anderer Symptome führen, so treten zum Beispiel Delir bei Schlafstörungen sowohl im häuslichen als auch im stationären Bereich häufiger auf [1073], [1074]. Aber auch Schmerzen und Atemnot nehmen bei Schlafstörungen zu [1075]. Ein gestörter Schlaf kann mit einem erhöhten Sterbewunsch assoziiert sein [1076], [1077]. Adäquater Schlaf kann hingegen die Schmerztoleranz erhöhen und Patient:innen ohne Schlafstörungen weisen deutlich niedrigere Raten an Depressionen und weniger Fatigue auf [1078].
Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit werden von Fatigue unterschieden, auch wenn sich diese Konzepte in der Praxis nicht immer strikt voneinander unterscheiden lassen (siehe Tabelle Begriffserklärung schlafbezogener Beschwerden und verwandter Begriffe). Regelmäßig gestörter Schlaf führt zu einer Verstärkung eines Fatigue-Syndroms, Fatigue tagsüber kann eine Verschlechterung des Nachtschlafs bewirken [1079]. Häufig werden die Begriffe Fatigue und Tagesmüdigkeit gleichbedeutend benutzt. Jedoch ist Fatigue im engeren Sinn als raschere Erschöpfbarkeit bzw. reduzierte Belastbarkeit und das subjektive Gefühl von Müdigkeit, Schwäche oder Energiemangel definiert. Tagesmüdigkeit (TM) ist das Gefühl, einschlafen zu müssen, und Tagesschläfrigkeit (TS) im engeren Sinn ist die Neigung tatsächlich tagsüber zu häufig einschlafen zu müssen [1080], [1081]. Beide können Ausdruck von Fatigue sein. Die Behandlung von Fatigue und Schlafstörungen ist oft komplementär und beide Entitäten sind jeweils in der Differentialdiagnose zu bedenken (siehe Kapitel Fatigue).
Tabelle 20: Begriffsklärung schlafbezogener Beschwerden und verwandter Begriffe
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Begriff |
Definition |
Belastung für Patienten |
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Schlafstörung |
Störung des Schlafs im engeren Sinn. |
Insomnie, resultierende Tagesmüdigkeit oder ungewöhnliches Verhalten (Schlafwandeln) führen zu Beschwerden |
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Tagesschläfrigkeit (TS) |
Reduktion der zentralnervösen Aktivierung mit Einschlafdrang und tatsächlichem Einschlafen. Auch als Einschlafdrang bezeichnet. Messbar über Vigilanztests. |
TS kann Teilhabe am Leben reduzieren, kann Fahrtauglichkeit einschränken. |
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Tagesmüdigkeit (TM) |
Allgemeiner Begriff zur Beschreibung belastungsabhängiger Reduktion von psychischen und physischen Leistungen. |
TM ist eine normale Erfahrung jedes Menschen, wenn dadurch keine Einschränkungen im Alltag entstehen. Wenn sie zu Einschränkungen führt, oder wenn Kompensationsmechanismen erschöpft sind, kann sie krankhaft sein. |
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Fatigue |
Subjektive Wahrnehmung von physischer und/ oder psychischer Erschöpfung. Sie tritt ohne Beanspruchung auf oder ist im Vergleich zur Beanspruchung überproportional stark. |
Fatigue reduziert die Teilhabe am Leben und die Fähigkeit, die Teilhabe als angenehm und nicht als Belastung wahrzunehmen. |
Schlafstörungen zeigen viele klinische Facetten, zumal auch meherere Schlafstörungen gleichzeitig vorliegen können. Die Patient:innenangabe von gestörtem Schlaf ist nicht gleichzusetzen mit einer Diagnose der klassischen Insomnie. Gestörter Schlaf kann im Sinne einer Insomnie mit tatsächlich fehlendem Schlaf auftreten, das Kernsymptom ist jedoch oft eine Störung der Tagesbefindlichkeit, sodass der Weg zur Diagnose oft zunächst zum Beispiel über die Beschwerde der Tagesmüdigkeit zu erzielen ist. Die internationale Klassifikation der Schlafstörungen (ICSD-3, www.aasmnet.org) zeigt die Vielfältigkeit der Erkrankungen auf. Sie teilt Schlafstörungen in sieben Hauptgruppen ein: Insomnien (Schlaflosigkeit), schlafbezogene Atmungsstörungen, zentrale Hypersomnien, circadiane Störungen, Parasomnien (unerwünschte Verhaltensmuster aus dem Schlaf heraus), schlafbezogene Bewegungsstörungen (wie zum Beispiel das Restless-Legs-Syndrom) und sonstige Schlafstörungen. Alle Gruppen können bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung vorkommen, ihre jeweilige Bedeutung ist je nach palliativmedizinischem Kontext unterschiedlich.
Schlafstörungen sind bei Palliativpatient:innen insgesamt sehr häufig (bis zu 100 % der Patient:innen je nach Setting), insbesondere bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung [1082], müssen jedoch individuell in ihrer Bedeutung für den Patient:innen erfasst werden. Die Prävalenzangaben unterscheiden sich wegen unterschiedlicher Erfassungsinstrumente teils deutlich, in einer Metanalyse bei Palliativpatient:innen lag die Prävalenz bei 49,5% [1083]. Bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung bleiben Schlafstörungen oft außer Acht und werden häufig zu selten berichtet, da sie neben den anderen Symptomen nicht ausreichend beachtet oder wahrgenommen werden [1084], [1085], [1086], [1087], [1088], [1089]. Siehe zur Häufigkeit von Schlafstörungen Tabelle Häufigkeit von Schlafstörungen. Insomnische Schlafstörungen sind bei Krebspatient:innen ein gut beschriebener Symptombereich, jedoch ist bei nicht onkologischen Palliativpatient:innen die bisherige Studienlage noch relativ gering [1078], [1090]. Die Ursachen sind vielfältig und können in psychische (emotionale Belastung, nächtliche Unruhe) und physische (Schmerzen, Atemnot etc.) Ursachen unterteilt werden [1090], [1091], [1092]. Chronischer Schmerz führt häufig zu insomnischen Beschwerden [1093], [1094]. Schlafstörungen sind nicht nur für die Patienten, sondern auch für ihre Angehörigen belastend [1095], [1096] und können ihrerseits zu Schlafstörungen der betreuenden Personen führen [1097].
Tabelle 21: Häufigkeit von Schlafstörungen
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Schlafstörung/ Prävalenz nach Situation |
Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung |
Sterbephase |
Patient:innen mit Depression |
Gesamtbevölkerung |
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Insomnie |
Sehr häufig [1082] |
16-20 % [1098] |
Ca. 10 % [1099] |
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Schlafbezogene Atmungsstörungen (AHI = Apnoe/ Hypopnoeindex) |
Unbekannt |
Unbekannt |
Unbekannt, SBAS-Patienten haben 1,8-faches Risiko für Depression [1100] |
Männer 3-7 %; |
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Hypersomnien |
Unbekannt |
Unbekannt |
Bis zu 50 % der Narkolepsiepatienten haben vor Diagnosestellung eine Depression [1102] |
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Schlafbezogene Bewegungsstörungen, Restless-Legs-Syndrom (RLS) |
Unbekannt |
Depression bei RLS häufiger. RLS bei Depression keine Daten [1107] |
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Parasomnien |
Unbekannt |
Unbekannt |
Unbekannt |
Kinder bis 17 %; |
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Circadiane Störungen |
Unbekannt |
Unbekannt |
Erhöht, Ausmaß unbekannt [1111] |
Intrinsisch selten (<1 %); |
Die Diagnostik und Therapie von Schlafstörungen wird in einer S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin (DGSM) „Nicht erholsamer Schlaf“ in ihrer Version von 2009 ausführlich und pragmatisch dargestellt [1112]. Aktuell ist diese Leitlinie in Überarbeitung, einzelne Kapitel wie schlafbezogene Atmungsstörungen, Insomnie und Restless-Legs-Syndrom wurden bereits veröffentlicht [1080], [1113], . Dieses Kapitel der S3-Leitlinie Palliativmedizin ersetzt nicht die Leitlinie „Nicht erholsamer Schlaf“, sondern soll diese hinsichtlich der speziellen Anforderungen und Situationen der Palliativmedizin komplementieren. Daher werden die allgemeinen, nicht palliativ-medizinischen Prinzipien nur kurz in Übersichtsform dargestellt, der Schwerpunkt liegt auf den speziellen Gegebenheiten von Schlafstörungen bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und in der Palliativsituation.
12.2 Erkennung und Erfassung
In der Erfassung von Symptomen bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung soll nach Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit/ Tagesschläfrigkeit gefragt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Fragebögen zur Symptomerfassung bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollten Schlafstörungen beinhalten.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Empfehlungen dieses Kapitels basieren auf der Expert:innenmeinung der Leitliniengruppe.
Neben den anderen Symptomen der Grunderkrankung werden Schlafstörungen bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung zu selten berichtet [1089], nur ein Drittel der Patient:innen berichtet von sich aus über Schlafbeschwerden [1114]. Diese Patient:innen berichten oft nicht von selbst über Schlafstörungen, weil sie den anderen Problemen der Grunderkrankung wie Schmerzen, Obstipation oder Atemnot im Gespräch mit den Ärzt:innen mehr Zeit einräumen wollen [1084], [1085], [1086], [1087], [1088], [1089]. Deshalb soll die Frage nach der Quantität und Qualität des Schlafs immer gestellt werden. Durch strukturierte Anamnesen wird die Erkennungsrate für Schlafstörungen deutlich erhöht [1115]. In der Anamnese sollte bedacht werden, dass Schlafstörungen in den drei phänotypischen Dimensionen des subjektiv gestörten Schlafs (z. B. Insomnie), der Bewegungs- und Verhaltensstörungen im Schlaf (Parasomnien) und der erhöhten Tagesmüdigkeit/ Tagesschläfrigkeit in Erscheinung treten können (siehe Tabelle Typische Symptome für Schlafstörungen bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung).
Tabelle 22: Typische Symptome für Schlafstörungen bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung
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Symptom |
Mögliche Ursachen |
Erfassung |
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Schlaflosigkeit/ “Insomnie” |
Sorge um Erkrankung, Depression, Angsterkrankungen, Schmerzen, Atemnot, nächtliche Störungen (z. B. Pflegemaßnahmen), Substanzmissbrauch, Medikamente |
(Fremd-) Anamnese, Aktigraphie (Aktivitätsmessung) |
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Tagesmüdigkeit/Tagesschläfrigkeit |
nicht erholsamer Nachtschlaf (Schlafapnoe, Restless-Legs-Syndrom (RLS), Schlafmangel, Medikamentennebenwirkung, Depression, Tumore, Chemotherapie |
Fremdanamnese, Epworth Sleepiness Scale |
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Schlafbezogene Atempausen |
Schlafapnoesyndrom, Opioid- oder Benzodiazepinwirkung, HNO-Tumore, Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz, Sterbephase |
Fremdanamnese für Atempausen direkt, Anamnese und Fremdanamnese für die resultierende Tagesmüdigkeit/ Tagesschläfrigkeit |
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Restless-Legs-Beschwerden |
RLS, Neuropathie, pAVK, rheumatische Erkrankungen, Myopathien, Medikamente |
Anamnese |
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Störung des Tagesrhythmus |
fehlende Tagesstruktur, nächtliche Störungen (z. B. Pflegemaßnahmen), fehlende Zeitinformationen (z. B. Licht), Delir |
Anamnese, Fremdanamnese |
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Parasomnien (unerwünschte Verhaltensmuster aus dem Schlaf) |
Parasomnien können vorbestehen (z. B. Schlafwandeln), Auslösung durch Psychopharmaka, Anticholinergika möglich |
Anamnese, Fremdanamnese |
Aufgrund der hohen Prävalenz von Schlafstörungen bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen derartige Symptome in der Anamnese aktiv erfragt werden, da sie oft zu wenig aktiv vom Patient:innen selbst berichtet werden. Die Diagnostik umfasst prädisponierende Faktoren, Einschlaf- und Schlafdauer, Aufwach- bzw. Einschlafepisoden während der Nacht, Erholungswert, körperliches Aktivitäts- und Leistungsvermögen, Betreuungsroutinen, Schlafgewohnheiten bzw. -störungen (Schlafzeit, Vorfeldaktivitäten (z. B. Essen, Medikamente, Bad), Ernährungsgewohnheiten, Symptome wie z. B. Mundtrockenheit, Einnahme von Medikamenten, Rauchen, Alkohol, Drogenkonsum, schwer verträgliche Nahrungsmittel, Koffeinkonsum, psychosoziale Belastungsfaktoren sowie den emotionalen Status. In der stationären Versorgung liefern die Beobachtungen des Pflegepersonals v.a. nachts wichtige Informationen zum Schlaf des Patient:innen - um Beispiel lautes Schnarchen oder Atempausen - und sind deshalb in die Bewertung des Schlafs durch den Arzt aufzunehmen.
Die systematische Erfassung kann durch eine strukturierte Anamnese erleichtert werden [1085]. Werden Fragebögen zur allgemeinen Symptomerfassung benutzt, empfiehlt sich die Verwendung von Fragebögen, die auch Schlafstörungen screenen (siehe Tabelle Fragebögen, die Schlafstörungen miterfassen (Auswahl)) [1086]. Als Beispiel beinhaltet die Mehrheit von validierten und reliablen Depressionsfragebögen Items zur Erfassung von Schlafstatus. Einige Instrumente beinhalten lediglich einzelne Items, die auf Schlafstörungen hinweisen. Sie eignen sich trotzdem, weil sie darauf verweisen, dass eine weitere (umfassende) Diagnostik und zielgerichtete Anamnese erforderlich wären [1089], [1116], [1117]. Soll die Fremdanamnese nach Schlafstörungen strukturiert werden, kann der „Essener Fragebogen Alter und Schläfrigkeit“ (EFAS) eingesetzt werden [1118]. Die genauere Erfassung von Schlafstörungen sollte jedoch gegenüber einer Überforderung mit vielen Fragebögen abgewogen werden, da auch typischerweise mehrere Symptombereiche bestehen. In dieser Leitlinie wird zur Symptomerfassung – der klinischen Praxis entsprechend – ein mehrere Symptome umfassendes Instrument (z.B. IPOS, MIDOS, ESAS) empfohlen. Ist die Indikation zur palliativmedizinischen Betreuung auf ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium zurückzuführen (z. B. nicht-heilbare Krebserkrankung), werden teilweise diagnosespezifische Fragebögen benutzt. Auch hier sollte darauf geachtet werden, dass Schlafstörungen miterfasst werden. Bei manchen Erkrankungen werden in Erfassungsinstrumenten zur Symptomausprägung auch Schlafstörungen erfasst.
Tabelle 23: Fragebögen, die Schlafstörungen miterfassen (Auswahl)
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Fragebogen |
Schlafinhalte |
Erhebung |
Literatur |
Sprache |
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Edmonton Symptom Assessment System Revised (ESAS-r) |
Müdigkeit (NRS) |
Patient:in |
Englisch, modifizierte deutsche Version: MIDOS [28] |
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Brief Pain Inventory |
Schlafstörungen durch Schmerzen |
Patient:in |
Deutsch |
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IPOS |
Müdigkeit |
Patient:in/ Professionelle/ Angehörige |
Deutsch |
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M.D. Anderson Symptom Inventory (MDASI) |
Schlafstörung |
Patient:in |
Deutsch (nur sprachlich validiert [1121]) |
Wenn belastende Schlafstörungen vorhanden sind, sollten diese weiter diagnostisch klassifiziert werden (S3 Leitlinie „Nicht-erholsamer Schlaf“). Die Ausprägung belastender Schlafstörungen sollte idealerweise der Verlauf mit denselben Instrumenten erfasst werden, die auch vorher verwendet wurden (Anamnese, Fragebögen). So können Änderungen der Symptomlast verlässlich abgebildet werden [1089], [1116]. Für die Schlafqualität im Allgemeinen bietet sich der Pittsburgh Sleep Quality Index (Download unter www.dgsm.de) an [1122] oder der Insomnia Severity Index [1123]. Keiner der Fragebögen ist für die spezielle Situation von Patienten in der Palliativversorgung validiert. Pragmatischerweise werden die Beschwerden anamnestisch erfasst. Dabei ist nur zu beachten, dass gestörter Schlaf oder Tagesmüdigkeit eben nicht nur die Diagnose Insomnie bedeuten kann, sondern dass es viele Gründe und verschiedene Schlafstörungen gibt.
12.3 Diagnose und Differentialdiagnose
Bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Schlafstörungen soll differentialdiagnostisch überprüft werden, ob die Symptomatik durch eine behandelbare oder beeinflussbare Ursache (z. B. Schmerzen, Angst, Medikamentennebenwirkungen, Atmungs- oder Bewegungsstörungen, Mundtrockenheit) verursacht wurde.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Diagnose und Differentialdiagnose von Schlafstörungen wird bei den meisten Patient:innen mit nicht-heilbaren Krebserkrankungen oder anderen Palliativpatient:innen mittels Anamnese und Fremdanamnese erfolgen. Für die zu erfragenden Aspekte verweisen wir auf die S3-Leitlinie „Nicht erholsamer Schlaf“ der DGSM [1124]. Oft besteht eine deutliche Diskrepanz zwischen wahrgenommenem und im Schlaflabor gemessenem Schlaf als Fehlwahrnehmung des Schlafs. Patient:innen glauben schlechter zu schlafen, als sie es messbar tun, ein messbar besserer Schlaf kann zur Beruhigung der Patient:innen genutzt werden [1125]. Da das subjektive Wohlbefinden gerade bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung eine entscheidende Bedeutung hat, sollte die Bewertung der Zufriedenheit mit dem Schlaf eine hohe Priorität haben. Der Einsatz spezifischer schlafmedizinischer Diagnostik (Polygraphie, Aktimetrie, Polysomnographie) sollte nur im Rahmen konkreter Fragestellungen und unter Berücksichtigung der Konsequenzen einer solchen Diagnostik erfolgen.
Eher seltener bedarf es spezifischer Fragebögen, eine Polysomnographie (Schlaflaboruntersuchung) oder einer Aktimetrie (Aktivitätsmessung) werden nur in sehr ausgewählten Situationen bei dieser Patient:innengruppe sinnvoll sein. Zwar bietet die Polysomnographie bei einigen Schlafstörungen einen großen Informationszugewinn, wie zum Beispiel bei Schlafwandeln, diese Erkrankungen spielen jedoch bei nicht-heilbarer Krebserkrankung eine untergeordnete Rolle. Viel wichtiger ist eine umfassende psychosoziale, spirituelle und somatische Anamnese mit Erfassung aller aktuell verabreichten Medikamente. Die Bedeutung der Polysomnographie (Schlaflaboruntersuchung) und Aktigraphie (Aktivitätsmessung mit tragbaren Geräten) und die zu erwartenden Befunde bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sind nicht systematisch untersucht.
12.3.1 Insomnien
Die Insomnien sind auch bei Palliativpatient:innen die häufigsten Schlafstörungen. Die typischen Ein- und Durchschlafstörungen werden vom Patient:innen berichtet. Kurzzeitige Insomnien bei zum Beispiel akuten schlechten Nachrichten sind von chronischen Insomnien zu unterscheiden. Für die Einteilung und Diagnostik der verschiedenen Insomnien verweisen wir auf die S3-Leitlinie der DGSM [1113]. Für die operationalisierte Diagnose von Insomnien im strengeren Sinne nach der Internationalen Klassifikation der Schlafstörungen ist eine Mindestdauer gefordert. Diese Dauer (zum Beispiel 3 Monate) ist bei Palliativpatient:innen oft, nicht pragmatisch. Daher sollte die operationale Definition mit mindestens 3 Monaten Dauer hier mit Augenmaß angewendet werden. Dagegen ist die Häufigkeit des Auftretens (z. B. täglich vs. einmal pro Woche) eine sinnvolle Hilfe bei der Bewertung der Schwere.
Die Diagnose wird mittels Anamnese, Schlaffragebögen und Schlaftagebüchern gestellt (S3-Leitlinie „Nicht-erholsamer Schlaf“ der DGSM [1113]). Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung steht die Anamnese dabei im Vordergrund. Dabei muss unbedingt nach dem Leidensdruck gefragt werden, den eine Schlafstörung verursacht. Denn der Leidensdruck ist therapieleitend. Zur Anamnese gehören eine umfassende psychosoziale (z. B. Angst, Depression, Traurigkeit), spirituelle (z. B. Schuldgefühle, Todesangst) und somatische Anamnese mit Erfassung aller Medikamente (siehe Tabelle Insomnie-begünstigende Substanzen). Die Polypharmazie in der Palliativsituation stellt einen besonderen Risikofaktor für Insomnien dar [1126].
Tabelle 24: Insomnie-begünstigende Substanzen
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Substanzen, die die Insomnie begünstigen |
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Alkohol |
andere Rauschmittel |
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Stimulanzien (Kaffee, Amphetamine) |
Diuretika |
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Blutdruckmedikamente (Betablocker) |
Antiasthmatika (Theophyllin, Sympathomimetika) |
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Antibiotika (Gyrasehemmer) |
aktivierende Antidepressiva |
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Steroide (insb. abendliche Einnahme) |
Antidementiva |
Da bei Insomnien Beschwerden über einen längeren Zeitraum vorliegen, einzelne Nächte möglicherweise ein verzerrtes Bild der Krankheitsausprägung darstellen, und da es eine Diskrepanz zwischen berichteter Schlafstörung und tatsächlich objektivierbarer Ausprägung der Schlafstörung gibt, kann die Diagnostik bei Bedarf durch eine Aktigraphie ergänzt werden. Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung kann die Aktigraphie, als Darstellung der Aktivitäts- und Ruhephasen wahrscheinlich gut die Aktivität und den gestörten Schlaf bei Insomnien darstellen [1127], [1128]. Mittels Aktigraphie kann die Schlafeffizienz annähernd bestimmt werden [1129]. Eine Aktigraphie wird mit einem Gerät in der Größe einer Armbanduhr durchgeführt, und ist somit deutlich weniger belastend als eine volle Schlaflaboruntersuchung. Ausführliche, kontrollierte Studien zum Einsatz der Aktigraphie bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung bestehen bisher nicht. Pragmatischerweise könnte in Zukunft die Aktigraphie genutzt werden, um die subjektiven Beschwerden zu objektivieren bzw. um Therapieerfolge zu dokumentieren.
12.3.2 Schlafbezogene Atmungsstörungen
Schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) sind durch Störungen der physiologischen Atmung im Schlaf durch Apnoen und Hypopnoen gekennzeichnet. Die Atempausen gehen oft mit zyklischer Hypoxie, Hyperkapnie mit Azidose und neurophysiologisch mit Weckreaktionen (Arousals) im Schlaf einher, müssen aber damit auch von einer Änderung der Parameter im Sinne der Sterbephase unterschieden werden. Die Diagnostik und mögliche Therapie von SBAS ist ausführlich im Kapitel „Schlafbezogene Atmungsstörungen bei Erwachsenen“ der DGSM-S3-Leitlinie „Nicht erholsamer Schlaf“ dargestellt [1080].
Die häufigste und charakteristische Beschwerde bei einer schlafbezogenen Atmungsstörung (SBAS) ist eine erhöhte Tagesmüdigkeit. Zudem können morgendliche Kopfschmerzen auftreten. Seltener besteht nächtliche Luftnot, wenn nicht ohnehin Lungenerkrankungen vorliegen. Aber ein Drittel der Patiet:innen mit SBAS klagt über Schlaflosigkeit. Diese Kombination aus Schlafapnoe und Insomnie wird als COMISA bezeichnet. Für Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung wurde gezeigt, dass bei nächtlichen Hypoxämien der Schlaf gestört und die Tagesmüdigkeit erhöht ist [1130].
Das Auftreten oder Vorliegen einer Krebserkrankung im Allgemeinen ändert die Inzidenz und Prävalenz einer Schlafapnoe nicht [1130]. Studien bei Patient:innen mit nicht-heilbaren Krebserkrankungen, die möglicherweise eine höhere Inzidenz haben könnten, liegen nicht vor.
Eine Untersuchung zur Reliabilität klinischer Angaben wie Tagesmüdigkeit in Abgrenzung zum Beispiel zu Fatiguesymptomatik bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung existiert bisher nicht. Fremdanamnestisch werden typischerweise durch den Bettpartner Atempausen berichtet. Schnarchen ist keine zwingende Bedingung für eine SBAS und für die Diagnose einer solchen nicht ausreichend. Erfassungsinstrumente zu SBAS sind in Tabelle Fragebögen zu schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS) dargestellt.
Tabelle 25: Fragebögen zu schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS)
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Fragebogen |
Beschreibung |
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Epworth Sleepiness Scale |
erfasst Tagesschläfrigkeit als zentrales Symptom der SBAS [[1131] |
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STOP-BANG-Fragebogen |
Screening-Tool für SBAS [1132] (http://www.stopbang.ca/osa/screening.php) |
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Berlin-Fragebogen |
ausführlicher Fragebogen zur Schlafapnoe [1133] |
In der klinischen Untersuchung sollte die Nase und der Mund-Rachenraum nach möglichen Atemflusshindernissen und Mundtrockenheit untersucht werden. Beispiele bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankungen sind ausgeprägte Mundtrockenheit mit Borkenbildung, ödematöse Schwellungen, HNO-Tumore oder post-OP-Residuen derselben. Zudem sollten klinische Befunde erfasst werden, die über eine generelle Einschränkung der Atemarbeit auch den Nachtschlaf beeinträchtigen könnten, wie z. B. Adipositas, Tumore, die die Atemexkursion behindern, oder Aszites/Pleuraergüsse. Die Bedeutung dieser Befunde bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung ist bisher nicht untersucht. Bei Verdacht auf eine SBAS aus Anamnese und klinischer Untersuchung werden bei allgemeinen Patient:innen typischerweise eine Polygraphie und/oder Polysomnographie zur Bestätigung durchgeführt [1080]. Diese Untersuchungen sind aufgrund ihres apparativen und zeitlichen Aufwands eine Belastung für d. Patient:innen. Daher ist ihr Einsatz bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung mit der Frage der therapeutischen Konsequenz immer kritisch zu überprüfen.
12.3.3 Restless-Legs-Syndrom (RLS)
Das Restless-Legs-Syndrom ist eine klinische Diagnose. Kernsymptom ist eine unangenehme Bewegungsunruhe der Beine (seltener sind auch die Arme betroffen). Die Symptome treten vor allem in Ruhe auf, sind abends und nachts betont und bessern sich, sobald der Patient:innen sich bewegt. Hier unterscheidet sich das RLS von weiteren Erkrankungen, die schmerzhafte Missempfindungen der Beine verursachen. Bei der Claudicatio intermittens treten die Beschwerden erst mit Bewegung auf, ebenso sind die Schmerzen bei Gelenkerkrankungen meist bewegungsabhängig. Bei der schmerzhaften Polyneuropathie sind die Missempfindungen bewegungsunabhängig. Ein behandlungsbedürftiges Restless-Legs-Syndrom liegt bei ca. 3,4 % der Bevölkerung vor [1134]. Die Prävalenz von RLS-Beschwerden bei Palliativpatient:innen ist bisher nur wenig untersucht und wird je nach Population sehr unterschiedlich angegeben. Zwischen 1 und 50 % der Palliativpatient:innen berichten RLS-Beschwerden [1105], [1106]. Möglicherweise liegt die Spanne der berichteten Beschwerden an den unterschiedlichen Stadien der Erkrankung und der Frage, ob die Patient:innen bereits Opioide für die Grunderkrankung erhalten, was die RLS-Beschwerden gut therapieren würde. Bei Krebspatient:innen sind die RLS-disponierenden Faktoren noch häufiger als in der Allgemeinbevölkerung. Zu ihnen zählen Eisenmangel, Polyneuropathien, Nierenerkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen (speziell Morbus Parkinson), und medikamentös bedingte Auslöser (vor allem Antidepressiva wie Mirtazapin oder Antipsychotika).
Ein Restless-Legs-Syndrom kann schon durch Anamnese und klinische Untersuchung diagnostiziert werden [1134]. Es müssen dafür die vier essenziellen Kriterien erfüllt sein:
- Ein Bewegungsdrang der Beine/Arme mit unangenehmen Missempfindungen.
- Der Bewegungsdrang ist bei Ruhe oder Inaktivität verstärkt.
- Durch Bewegung wird der Bewegungsdrang gebessert.
- Die Beschwerden sind abends oder nachts verstärkt.
Im Verlauf der Erkrankung oder bei anderen Komorbiditäten können die vier essenziellen Kriterien unter Umständen nicht so klar eruiert werden. Dafür wurden drei unterstützende Kriterien [1134] definiert:
- Die Beschwerden bessern sich unter dopaminerger Therapie.
- In der Polysomnographie werden periodische Beinbewegungen nach-gewiesen.
- Positive Familienanamnese.
Neben der Anamnese und der körperlichen Untersuchung (vor allem Untersuchung auf Polyneuropathie und Gefäßstatus) ist vor allem die Laboruntersuchung diagnostisch wegweisend. Im Labor sollte der Eisen-Status erhoben werden (vor allem Ferritin mit einem Mindestwert von 50 µg/l), die Nierenfunktion sollte überprüft werden, und ebenso Vitamine, deren Mangel Neuropathien begünstigt (Vitamin B6, B12 und Folsäure). Diese Mängel können leicht substituiert werden, praxisorientiert bietet sich an, die Laborwerte erst zu erheben, wenn erste Therapieversuche nicht erfolgreich sind. Die Polysomnographie ist typischerweise nicht nötig, und dient bei allgemein schlafkranken Patient:innen nur dem Nachweis oder Ausschluss anderer Schlafstörungen. Weitere schlafbezogene Bewegungsstörungen können die Schlafqualität einschränken (siehe Tabelle weitere schlafbezogene Bewegungsstörungen), haben bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung jedoch eine weniger prominente Rolle.
Tabelle 26: Weitere schlafbezogene Bewegungsstörungen
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Diagnose |
Typische Beschwerden |
Diagnostik und Differentialdiagnose |
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Periodische Bein-Bewegungsstörung (PLMD) |
Repetitive Bewegungen der Beine im Schlaf mit nachfolgenden Weckreaktionen |
Anamnese: Gestörter Schlaf, Diagnose nur mittels Schlaflabor, da in Unterscheidung zum RLS keine subjektiven Beinbeschwerden bestehen. |
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Schlafbezogene Beinkrämpfe |
Schmerzhafte muskuläre Kontraktionen im Schlaf; bei 50 % der Patient:innen über 80 Jahre [1135], häufiger nach körperlicher Anstrengung, Exsikkose oder metabolischen Störungen |
Diagnose durch typische Anamnese und Diagnostik typischer Auslöser (z. B. Elektrolyte) |
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Bruxismus (Zähneknirschen) |
Krankhafte rhythmische Aktivität der Kaumuskulatur, häufiger nach Kaffee, Tabak, Alkoholkonsum [1136]. Krankheitswert durch Zahnabrasion und Kopfschmerzen [1137] |
Klinische Diagnose |
12.3.4 Parasomnien
Parasomnien sind Störungen im Schlaf, bei denen unwillkürliche und unerwünschte Verhaltensweisen auftreten. Je nachdem in welcher Phase des Schlafs diese auftreten, wird grundsätzlich zwischen Non-REM-Schlaf-Parasomnien und REM-Schlaf-Parasomnien unterschieden (REM-Schlaf: rapid eye movement-Schlaf). Typische Beispiele sind Schlafwandeln, der Pavor nocturnus, die REM-Schlaf-Verhaltensstörung und Albträume [1112]. Die Diagnose kann bei klassischen Manifestationen oft klinisch gestellt werden. Typischerweise beruht die Diagnose auch auf fremdanamnestischen Angaben, da der Betroffene üblicherweise nicht erwacht bzw. für die Dauer der Episode eine Amnesie aufweist. Das Auftreten ist deutlich altersabhängig, im Kindesalter sind die Parasomnien sehr häufig (10-20 %) und sind oft in Form des Pavor nocturnus zu eruieren, im Erwachsenenalter dominieren Schlafwandeln und die REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD). Bei Patient:innen mit nicht-heilbaren Krebserkrankungen ist ihre Prävalenz nicht evaluiert. Da ihr Auftreten belastend sein kann, und da zum Beispiel die RBD mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert ist, sind sie bei Patient:innen in der Palliativversorgung eine relevante Differentialdiagnose.
Prädisponierende Faktoren sind Schlafmangel, Medikamente, Alkoholkonsum, körperliche Beschwerden (zum Beispiel auch eine gefüllte Harnblase) und neurodegenerative Erkrankungen.
Für die Parasomnien wurden Fragebögen entworfen [1138], [1139]. Die Bewegungsmuster der Parasomnien können nächtlichen epileptischen Anfällen sehr ähnlich sein, diese sind die wichtigste Differentialdiagnose [1140], [1141]. Zur Differentialdiagnose, insbesondere zur Differentialdiagnose von Parasomnie und Epilepsie kann eine Polysomnographie notwendig sein. Da die therapeutische Konsequenz meist nur in der Vermeidung auslösender Medikamente und dem Schutz der Patient:innen vor Unfällen liegt, ist bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung der Aufwand der Polysomnographie gegenüber dem möglichen Nutzen der diagnostischen Anwendung abzuwägen.
12.3.5 Circadiane (Tag-Nacht-Rhythmus-)Störungen
Hintergrund
Schlaf im speziellen und der Tagesrhythmus im Allgemeinen brauchen neben homeostatischen Faktoren wie der Erschöpfung die Vorgaben der inneren Uhr [1142] für einen normalen Ablauf. Zwar erhöht sich der Schlafdruck durch Wachphasen und körperliche Betätigung, aber die Zeiten, in denen ein Ein- und Durchschlafen gut möglich ist, werden von der inneren Uhr vorgegeben. Die innere Uhr muss jeden Tag neu synchronisiert werden. Die Synchronisation der inneren Uhr erfolgt bei Menschen durch sog. Zeitgeber. Der stärkste Zeitgeber ist das Tageslicht, welches über die Netzhaut der Augen aufgenommen und an den suprachiasmatischen Nucleus weitergegeben wird. Diese Synchronisation kann bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung zum Beispiel wegen fehlender ausreichender Lichtexposition eingeschränkt sein. Die Zimmer-Beleuchtung ist um ein Vielfaches geringer als Sonnenlicht. Wird zudem nachts zur Pflege Helligkeit benötigt, ist die Zuordnung von Dunkel-Nacht und Hell-Tag für die innere Uhr nicht mehr sichergestellt [1143]. Es existieren bisher nur sehr wenige Studien, die die fehlende Synchronisation mit dem äußeren Tag bei Palliativpatienten untersuchen. Wichtig ist, in diesen Situationen andere Zeitgeber, wie z. B. feste Routinen zu etablieren, um den Tag-Nacht-Rhythmus zu stabilisieren.
Fehlt diese Synchronisation, kann dies bis zu einer Tag-Nacht-Umkehr gehen. Dann sind Patient:innen nachts unruhig und finden kaum Schlaf, tagsüber sind sie müde und schlafen immer wieder ein. Beschrieben ist diese Tag-Nacht-Umkehr bisher für Demenzpatienten und Patient:innen mit anderen psychiatrischen Erkrankungen [1144]. Die Tag-Nacht-Umkehr ist hier aber nicht wie bei einem sonst gesunden Patient:innen mit zum Beispiel schwerem Jetlag zu verstehen, sondern diese Patient:innengruppen haben zunächst keine konsolidierte Ruhe- und Aktivitätsphase, sondern einen zersplitterten Tagesrhythmus. Diese Fragmente können sich leichter eher in die Nacht oder in den Tag verteilen als zwei stark konsolidierte Aktivitäts- und Ruhephasen. Der Übergang von einer Insomnie mit kompensatorischen Tagesschlafepisoden bis zur Tag-Nacht-Umkehr kann bei Patient:innen mit nicht-ausreichenden Zeitgeberinformationen fließend sein.
In der Anamnese sind Angaben zum Tag-Nacht-Rhythmus wichtig. Eine Polysomnographie ist für circadiane Störungen allein nicht zielführend, da sie nur eine Momentaufnahme darstellt, eine Aktigraphie über mehreren Tage, bevorzugt 14 Tage und mehr, kann die allmähliche Verschiebung besser anzeigen [1145]. Der diagnostische Aufwand einer Aktigraphie oder einer Polysomnographie sollte beim Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden.
12.4 Rahmenbedingungen und Therapiegrundsätze
Hintergrund
Gesunder Schlaf kann nicht erzwungen werden. Daher muss im Umgang mit Schlafstörungen zum einen ein multimodales Herangehen gewählt werden. Dies beinhaltet medikamentöse und nicht-medikamentöse (schlafhygienische und andere) Maßnahmen. Zum anderen sollten überhöhte Erwartungen thematisiert und realistische Ziele für Schlafqualität und -quantität besprochen werden. Bei Patienten, die zum Beispiel mehrfach pro Nacht therapeutische Anwendungen oder pflegerische Maßnahmen benötigen, ist ein ungestörter Nachtschlaf schwer zu erreichen. Es sollte jedoch eine möglichst geringe Belastung angestrebt werden, durch z. B. Reduktion von Lärm, Zeitwahl von Medikamentengaben und vor allem eine genaue Abwägung, ob nächtliche Maßnahmen tatsächlich erforderlich sind. Dies erfordert eine individuelle Risikoabschätzung zum Beispiel bei der Dekubitusprophylaxe. Auch seitens des Behandlungsteams kann eine überhöhte Erwartung bestehen, völlig ungestörter Schlaf ist unrealistisch und gewisse nächtliche Störungen und Aktivität können angemessen sein.
Die Voraussetzungen für einen erholsamen und die Lebensqualität fördernden Schlaf wirken sowohl präventiv als auch therapeutisch (siehe Abschnitt Nicht-medikamentöse Therapieverfahren: Schlafhygiene). Grundsätzlich muss mit Patient:innen und Angehörigen die Erwartungshaltung an den Schlaf besprochen werden. Es ist zu prüfen, unter welchen Bedingungen ein ungestörter (erholsamer) und ausreichender Schlaf bei fortgeschrittenen Erkrankungen erreichbar wäre. Die berichtete Schlafqualität und die gemessene Schlafqualität können divergieren, das Berichten von „schlechtem Schlaf“ drückt möglicherweise auch andere Symptome wie Schmerzen, Depressionen, Angst etc. aus [1146].
12.5 Nicht-medikamentöse Therapieverfahren
Als nicht-medikamentöse Therapieverfahren bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Insomnie soll
- die Schlafhygiene überprüft und optimiert werden.
- die Unterscheidung von Tag und Nacht durch eine klare Tagesstrukturierung erleichtert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empf. 1: Die Schlafhygiene von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung soll bei nächtlichen Beschwerden überprüft und optimiert werden. Empf. 2: Die Unterscheidung von Tag und Nacht sollte dem Patienten durch eine klare Tagesstrukturierung erleichtert werden.Als nicht-medikamentöse Therapieverfahren kann bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Insomnie
- eine Stimuluskontrolle angewendet werden, um die Schlafqualität zu verbessern.
- eine kognitive Verhaltenstherapie durchgeführt werden.
- ein Programm mit Entspannungstechniken wie autogenes Training und die progressive Muskelrelaxation eingesetzt werden.
- eine ausreichend intensive Lichtzufuhr tagsüber eingesetzt werden, um den Tag-Nacht-Rhythmus im Besonderen und das Wohlbefinden im Allgemeinen zu verbessern.
- eine CPAP-Therapie bei Vorliegen einer obstruktiven Schlafapnoe durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empf. 1: Stimuluskontrolle kann bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung angewendet werden, um die Schlafqualität zu verbessern. Empf. 2: Die kognitive Verhaltenstherapie bei Insomnie kann bei Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung durchgeführt werden. Empf. 3: Entspannungstechniken wie autogenes Training und die progressive Muskelrelaxation können zur Insomniebehandlung bei Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung eingesetzt werden. Empf. 4: Hohe Lichtzufuhr tagsüber kann eingesetzt werden, um den Tag-Nacht-Rhythmus im Besonderen und das Wohlbefinden im Allgemeinen zu verbessern. Empf. 5: Eine CPAP-Therapie kann bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und mit obstruktiver Schlafapnoe durchgeführt werden.Hintergrund
Für die Empfehlungen zur kognitiven Verhaltenstherapie und zur CPAP-Therapie wurde eine Leitlinienadaptation vorgenommen. Die restlichen Empfehlungen dieses Kapitels basieren auf der Expert:innenmeinung der Leitliniengruppe.
Die nicht-medikamentösen Therapieverfahren bilden eine wichtige Grundlage in der Behandlung von Schlafstörungen. Ihre Wirksamkeit kann der pharmakologischen Therapie ebenbürtig sein. Da sie weniger Nebenwirkungen als die medikamentöse Therapie haben, ist ihr Stellenwert in der Behandlung von Schlafstörungen hoch.
Die allgemeinen Voraussetzungen für guten Schlaf werden auch unter dem Thema Schlafhygiene zusammengefasst (siehe Tabelle Maßnahmen für gute Schlafhygiene) [1113], [1147]. Nicht jede Maßnahme ist mit Evidenz belegt, ein Einhalten der Maßnahmen ist aber allgemein als förderlich angesehen. Sie sollten nicht nur von Patient:innen mit schon bestehenden Schlafstörungen, sondern auch von allen Gesunden zur Vorbeugung der Entstehung von Schlafstörungen angewandt werden. Eine gute Schlafhygiene kann den Schlaf verbessern. Es ist anzunehmen, dass dies auch für Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung der Fall ist, jedoch fehlen Studien in diesem Patient:innenkollektiv.
Tabelle 27: Maßnahmen für gute Schlafhygiene
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Maßnahmen |
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Verzicht auf koffeinhaltige Getränke nach dem Mittagessen |
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Alkohol weitestgehend vermeiden und nicht als Schlafmittel benutzen |
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Regelmäßige körperliche Betätigung |
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Verringerung der Aktivität vor dem Schlafen |
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Einführen eines persönlichen Einschlafrituals |
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Angenehme Atmosphäre im Schlafzimmer, angemessene Raumtemperatur und Luftfeuchtigkeit |
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Nachts Verzicht auf wiederholte Uhrzeitkontrolle (Wecker, Armbanduhr, Smartphone) |
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Keine Benutzung von Smartphone oder Notebook im Bett |
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Keine salzhaltigen Getränke oder Speisen vor dem Schlafengehen |
Neben den typischen Rahmenbedingungen ist insbesondere auf die Einrichtung einer klaren Tagesstruktur auch für Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung zu achten. Patient:innen im stationären Setting leiden unter dem Verlust einer natürlichen Tageseinteilung. Daher brauchen insbesondere bettlägerige Patient:innen tagsüber eine Aktivierung zum Beispiel durch Beschäftigungsangebote, um eine Tagesstruktur zu erreichen. Durch eine Monotonie des Stationsalltags können Patient:innen eher kleine Schlafpausen haben, welche den Schlafdruck für den Nachtschlaf reduzieren und bei häufigem Auftreten sogar zu vermehrter Tagesmüdigkeit führen können [1148]. Vermehrte Tagesaktivität verbessert die Tagesstruktur, reduziert Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung [1128]. Dies gilt vor allem für körperliches Training: wenn dies möglich ist, ist der Effekt signifikant [1149]. Weitere typische Maßnahmen zur Verbesserung der Tagesstruktur sind feste Zeiten: für Mahlzeiten, für therapeutische Anwendungen, für Freizeitaktivitäten oder Visiten und Besprechungen. Störungen der Nachtruhe z. B. im Rahmen von Routinekontrollen des Pflegepersonals, wenn kein direkter Bedarf es begründet, sind zu vermeiden.
Neben dem präventiven Einsatz von Schlafhygiene sind schlafhygienische Maßnahmen gut geeignet, gestörten Schlaf zu verbessern. Etablierte Maßnahmen zur Verbesserung der Schlafhygiene sind tabellarisch aufgelistet (siehe Tabelle 24) [1150], [1151]. Die Umsetzung der allgemeingültigen Empfehlungen bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung kann sich aufgrund der teils intensiven Pflegebedürftigkeit schwierig gestalten. Dennoch sollte ihre Anwendung versucht werden, da sich ein verbesserter Nachtschlaf erreichen lässt [1089]. Ausführliche Studien mit sorgfältig ausgewählten Kontrollgruppen fehlen. Allerdings konnte bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung nachgewiesen werden, dass die Aktivierung zur Erlangung einer Tagesstruktur und sowie körperliche Aktivität während des Tages den Nachtschlaf verbessert [1128].
Die Stimuluskontrolle ist eine verhaltenstherapeutische Therapie auf der Basis der klassischen Konditionierung. Sie eignet sich zur Behandlung der Insomnieerkrankungen. Es soll der Stimulus des „im Bett Liegens“ wieder mit dem Verhalten „Schlafen“ verknüpft werden [1152]. Es wurde angenommen, dass diese Verknüpfung bei Insomniepatient:innen nicht mehr gut hergestellt ist. Der Aufenthalt im Bett soll das gesamte psychologische Programm des Entspannens, Abschaltens und schließlich Einschlafens anstoßen. Im Gegensatz dazu führt regelmäßiges Fernsehen, Essen oder Rauchen im Bett möglicherweise zur erhöhten Aufmerksamkeit und der Erwartung von Aktivität und somit zur Fehlverknüpfung. Die Technik der Stimuluskontrolle wird erfolgreich eingesetzt und ist eine Grundmethode in der Behandlung von Schlaferkrankungen [1153]. Mittlerweile ist die Stimuluskontrolle typischerweise ein Teil der Programme der kognitiven Verhaltenstherapie bei Insomnie. Studien zur Stimuluskontrolle allein bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung existieren nicht. Bei nichtbettlägerigen Patient:innen kommen folgende Maßnahmen in Betracht (siehe Tabelle Maßnahmen zur Stimuluskontrolle (soweit durchführbar)):
Tabelle 28: Maßnahmen zur Stimuluskontrolle (soweit durchführbar)
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Maßnahmen |
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Nur bei deutlicher Müdigkeit im Sinne der Schlafbereitschaft zu Bett gehen |
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Im Bett soll nur geschlafen werden. |
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Wenn nach 10 Minuten nicht eingeschlafen, dann aufstehen und erst wieder zu Bett, wenn die Müdigkeit groß ist. Dieser Schritt kann und soll wiederholt werden, wenn das Einschlafen weiterhin nicht klappt. |
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Feste Bettzeiten |
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Morgens immer zur selben Zeit aufstehen |
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Keine Verlängerung der Liegezeit, wenn die Nacht schlecht war |
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Kein Schlafen tagsüber |
Für nicht wenige Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung ist das Bett der überwiegende Lebensort, daher kann bei ihnen versucht werden, einen anderen Stimulus zu wählen, z. B. eine bestimmte Schlafkleidung.
Ein für immobile Patient:innen modifiziertes Verfahren der Stimuluskontrolle ist das Counter-Control-Verfahren nach Lichtstein [1154]. Dabei werden die Patient:innen mit erhöhtem Oberkörper gelagert und zur Ausführung von Tätigkeiten wie Lesen, Musikhören und Fernsehen angehalten. Diese Anpassungen sind auch wirksam, jedoch nicht vergleichbar effektiv mit oben erwähnten Maßnahmen der Stimulus-Kontrolle.
Kognitive Verhaltenstherapie bei Insomnie (KVT-i oder CBT-i) ist bei der Allgemeinbevölkerung eine effektive Therapie für Insomnie mit nur geringen Nebenwirkungen. So wird sie in der S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörung mit starkem Empfehlungsgrad und hohem Evidenzniveau zur Behandlung der Insomnie empfohlen [1113]. Die zugrunde liegende Evidenz besteht aus 15 Systematic Reviews mit Metaanalysen. Bei Patient:innen mit einer Krebserkrankung liegen zwei Metaanalysen vor [1155] [1156] . Die Evidenz belegt die Wirksamkeit der KVT-i, auch bei komorbider Insomnie bei Krebserkrankungen (SIGN LoE 1++). In einem typischerweise festen Therapieablauf werden Stimuluskontrolle, Entspannungstechniken und Verhaltenstherapie kombiniert. Die Kombination verschiedener Herangehensweisen verspricht bessere Erfolge als die Anwendung nur einzelner Aspekte [1157], [1158] und sind in patient:innenorientierten Ratgebern zusammengefasst [1159]. In Wirksamkeitsstudien wurde die KVT-i mit einfachen Schlafhygieneratgebern, Bedingungen für eine Wartelistenaufnahme oder mit dem Verzicht auf Therapie verglichen [1160], [1161]. KVT-i kann auch als Video- oder Internetbasierte Therapie eingesetzt werden [1161], [1162], [1163], [1164], sie ist der üblichen Gruppentherapie mit Präsenzform möglicherweise ebenbürtig.
Eine Teilnahme an einer KVT-I erfordert einen klar definierten und strukturierten Therapieplan. Die Umsetzung dieses Therapieplans ist bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung durch die Grunderkrankung und die krankheitsspezifische Therapie möglicherweise eingeschränkt. Studien, die die spezielle Situation bei Palliativpatient:innen und/oder Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung auf die Möglichkeit und Effektivität von KVT-i untersuchen, wurden bisher nicht durchgeführt. Studien bei Krebspatient:innen in nicht-fortgeschrittenen Stadien wurden bisher meist bei Brustkrebspatientinnen durchgeführt [1155], [1165] [1156]. Die Kontrollbedingungen waren meist einfache Beratungen, Schlafhygiene und/oder die Bedingung, auf eine Warteliste zu kommen. KVT-i konnte die Insomnie hierbei deutlich bessern, und die Verbesserungen waren für mindestens 12 Monate anhaltend [1165]. Einige wenige der Studien sind bei Patienti:nnen in fortgeschrittenem Stadium durchgeführt, auch hier zeigen sich positive Effekte, allerdings limitiert durch die zeitliche Begrenzung, da eine KVT-i für die Wirksamkeit mehrere Wochen benötigt. Da jedoch auch digitale Verfahren und Therapie über das Telefon untersucht wurde, kann diese Methode auch bei Palliativpatient:innen wirksam sein. Die Anwendung von Digitalen Gesundheitsanwendungen (DiGA) für Insomnie wurde bei Krebspatienten bisher kaum untersucht, könnte jedoch die Lücke zwischen Wirksamkeit und Anwendbarkeit bei Palliativpatient:innen schließen [1166].
Basierend auf diesen Ergebnissen wird die Empfehlung zur KVT-i aus der S3-Leitlilnie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörung adaptiert. Dennoch ist nur eine schwache Empfehlung möglich aufgrund 1) der erschwerten Umsetzung des Therapieplans im palliativen Kontext und 2) der indirekten Evidenz bzgl. der Patient:innenpopulation (Patient:innen in der Allgemeinbevölkerung bzw. mit einer heilbaren Krebserkrankung). Somit wird ein downgrading der Evidenzstärke vorgenommen (SIGN LoE 2++).
Entspannungstechniken (autogenes Training, Meditation, progressive Muskelrelaxation, Biofeedbackverfahren) können bei Patient:innen mit Insomnie und nächtlichen Ängsten wirksam sein, und können das Einschlafen verbessern. Typischerweise sind sie ein Teil multimodaler Therapieansätze wie zum Beispiel bei Programmen der kognitiven Verhaltenstherapie. Bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung wurde dies in wenigen Studien untersucht. In kleineren kontrollierten, nicht-verblindeten Studien wurden Entspannungstechniken und Massagetherapie zur Verbesserung der Schlafqualität erprobt [1167], [1168], [1169]. Die Ergebnisse zeigen mit Ausnahme der subjektiven Schlafqualität bei progressiver Muskelrelaxation keinen statistisch signifikanten Effekt, allerdings wurden auch keine Nebenwirkungen berichtet.
Die innere Uhr benötigt Licht zur Synchronisation. Die Lichttherapie ist vor allem aus der Depressionsbehandlung bekannt. Bei Patient:innen, die aufgrund von Immobilisation zu wenig Licht tagsüber erhalten, könnte eine Lichttherapie sinnvoll sein. Auch in Situationen, in denen nicht klar eine Desynchronisation der Inneren Uhr gezeigt wurde, kann ausreichende Lichtzufuhr von mehr als 1000 Lux zu einer Verbesserung von Schlaf und einer Verringerung von Fatigue und Depressionen führen [1143]. In einer kontrollierten Studie bei Palliativpatient:innen wurde blaues Licht mit rotem Licht verglichen, beide Interventionen verbesserten den Schlaf [1170]. Möglichkeiten der erhöhten Lichtzufuhr sind spezielle Lampen, Vermeidung von Lichtblockaden an Fenstern (z. B. dunkle Vorhänge) oder auch den Patienten, sogar im Bett, an das Tageslicht zu bringen.
Die häufigste nicht-medikamentöse Behandlungsmethode bei Schlafbezogenen Atmungsstörungen ist die Überdruckbeatmung (positive airway pressurem, PAP). Bei der obstruktiven Schlafapnoe erreicht die PAP-Therapie eine Schienung der zusammengefallenen Atemwege durch ein typisches Überdruckniveau von 6-12 mbar. Da die Methode jedoch einen apparativen Aufwand und spezifische Diagnostik mittels Polysomnographie bedeutet, und auch auf einen langfristigen Benefit, zum Beispiel auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ausgerichtet ist, wird sie bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung insbesondere bei begrenzter Prognose eine untergeordnete Rolle spielen. Aus diesem Grund wird die adaptierte Empfehlung aus der S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/ Schlafstörung [1080] mit einem schwachen Empfehlungsgrad formuliert. Ein downgrading des Empfehlungsgrads und entsprechend der Evidenzstärke (SIGN LoE 1- auf 2-) ist außerdem durch das Heranziehen von indirekter Evidenz hinsichtlich der Patient:innenpopulation (Patient:innen mit Schlafapnoe ohne Krebserkrankung und außerhalb des palliativen Kontextes) zu begründen.
Bei längerfristiger Lebenserwartung sollte sie jedoch in Betracht gezogen werden, da die Beatmung das Schlafprofil, den Tiefschlaf- und REM-Schlafanteil verbessert. Die Patient:innen fühlen sich erholter nach dem Schlaf, die Tagesmüdigkeit und die Neigung tagsüber einzuschlafen reduzieren sich. Bei der Indikationsstellung, Anwendung, Beatmungsparameter, Nebenwirkungen und Zielparameter wird auf die Leitlinie der DGSM verwiesen [1080].
Maßnahmen der Komplementär- und Alternativmedizin zur Behandlung von Schlafstörungen werden in der palliativmedizinischen Praxis häufig eingesetzt. Zur Evidenzbasierung dieser Maßnahmen in der Onkologie verweisen wir auf entsprechende Leitlinien (siehe Statement im Vorwort). Akupunktur ist vor allem als zusätzliche Behandlung bei Insomnie untersucht. Sie verbessert subjektiv die Schlafqualität. In einer erheblichen Zahl kontrollierter Studien wurde traditionelle Akupunktur/ Akupressur mit Akupunktur/ Akupressur von nicht-traditionellen Zielpunkten verglichen. Sowohl im Vergleich gegen nicht-interventionelle Kontrollgruppen als auch gegen Gruppen mit Akupunktur, aber nicht-traditionellen Zielpunkten, war die traditionelle Akupunktur/ Akupressur überlegen [1171], [1172]. Sogar im Vergleich zu Medikamenten in nicht-verblindeten Studiendesigns war die Akupunktur überlegen. Auch Ohrakupunktur schien effektiv zu sein [1173]. Neben der Insomniebehandlung wurde Akupunktur auch für das Restless-Legs-Syndrom angewendet und hatte in nicht verblindeten Studien Erfolg. Es existieren nur sehr wenige Studien, die verblindet die Akupunkturtechniken oder Akupunktur und andere Therapien vergleichen [1171], [1172], [1174].
Die Überlegenheit der Akupunktur gegenüber Placebo kann wegen systematischer Einschränkungen der Studien (ungenaue Diagnosekriterien, nicht-systematische Therapiewahl, ungenaue Verblindung und schlechte Messung von Outcomes) nicht angenommen werden [1174], [1175]. Akupunktur im Allgemeinen wird wegen der möglichen reinen Placebowirkung kontrovers diskutiert [1176], [1177], [1178].
Bei Patient:innen mit einer (nicht-heilbaren) Krebserkrankung wurde bereits Studien zur Akupunktur als Behandlung bei Insomnie durchgeführt [1179]. Sie verbessert den Schlaf und die Lebensqualität bei Krebspatienten. Hochwertige, randomisierte, doppel-blinde Studien fehlen aber [1179].
Aromatherapie mit und ohne Massage kann die Lebensqualität bei Patient:innen mit einer Krebserkrankung im Allgemeinen und bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung im Speziellen verbessern [1048], [1180], [1181], [1182], [1183], [1184]. Die Ergebnisse zeigen meist eine Besserung verschiedener Symptomkomplexe, jedoch ist die Evidenz durch meist fehlende Kontrollgruppen schwach. Angst und Depression bessern sich subjektiv kurzfristig, sind jedoch nicht objektiv messbar über einen längeren Zeitraum verbessert [1185]. Die Wirkung von Aromatherapie auf Schlafstörungen wurden hauptsächlich bei asiatischen Patient:innen untersucht [1186], [1187], [1188]. Die Studien waren entweder Kohortenstudien oder verglichen die Aromatherapie mit einer nicht-aromatherapeutischbehandelten Gruppe. Gemessen wurden nur subjektive Schlafparameter und keine Polysomnographien. Die getesteten Aromastoffe waren sehr heterogen. Lavendel war eines der häufigsten Aromen, die Kontrolle in diesen Untersuchungen oft natives Mandelöl [1188]. Eine einfache Verblindung der Interventions- und Kontrollgruppen wurde teilweise durchgeführt, die Auflösung der Verblindung durch den Geruch wurde jedoch meist nicht ausführlich genug diskutiert. Die subjektiven Schlafparameter waren unter Therapie deutlich gebessert [1187].
Bei Palliativpatient:innen wurde eine kleine kontrollierte Studie mit dem Vergleich von Massage, Massage mit Aromatherapie und Kontrollgruppen durchgeführt. Hier besserte sich der subjektive Verran and Snyder-Halpern Sleep-Score in den beiden Therapiegruppen signifikant [1189].
12.6 Medikamentöse Therapien
Die medikamentöse Therapie von Schlafstörungen soll ursachenspezifisch erfolgen.
- Konsens
- Konsens
Bei Verwendung sedierender Medikamente in anderer Indikation sollte deren Wirkung auf den Schlaf bei zusätzlicher Insomnie genutzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Für dieses Kapitel wurde eine systematische Recherche zur Frage der Wirksamkeit von Antipsychotika, Antidepressiva, Z-Substanzen, Benzodiazepine, Melatonin, Pregabalin, Orexinantagonisten und Phytotherapeutika für die Behandlung von Schlafstörungen bei Palliativpatient:innen durchgeführt.
Die Therapie von Schlafstörungen unterliegt bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung besonderen Anforderungen. Sie sollte einen raschen Wirkeintritt haben, sollte den Patient:innen nicht durch übermäßigen Zeitanspruch belasten und sollte die Durchführung anderer Therapien nicht unangemessen beeinträchtigen. Daher stellt die medikamentöse Therapie von Schlafstörungen bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung eine der wichtigsten Therapiesäulen dar.
Die medikamentösen Therapien von Schlafstörungen sind für gesunde Menschen mit Schlafstörungen und Patient:innen mit verschiedenen Erkrankungen (inkl. Tumorerkrankungen) teilweise sehr gut mit Daten belegt, in der speziellen Gruppe der Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sind teilweise nur wenige Daten verfügbar. Die grundlegenden Therapieprinzipien der Schlafstörungen unterscheiden sich konzeptuell nicht, daher verweisen wir auch auf die S3-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin (www.dgsm.de).
Bei der medikamentösen Therapie stellen die Therapien der Insomnien bei Patient:innen mit nicht-heilbaren Krebserkrankungen die deutlich relevanteste Erkrankungsgruppe dar. Daher konzentriert sich diese Darstellung auf die Insomnien, mit kurzer Darstellung weiterer Erkrankungen. Dabei sollte aber erneut betont werden, wie vielfältig Schlafstörungen sind, und dass die Therapie von „gestörtem Schlaf“ oder erhöhter Tagesmüdigkeit unbedingt erfordert, dass zuvor eine möglichst genaue Diagnose gestellt wurde. So wird beispielsweise der durch ein Restless-legs-Syndrom gestörte Schlaf nur wenig von der Gabe eines Benzodiazepins profitieren und würde durch ein sedierendes Antidepressivum sogar möglicherweise weiter gestört. Eine erhöhte Tagesmüdigkeit wegen einer Schlafapnoe würde durch die Benzodiazepingabe weiter verschlechtert, da der Muskeltonus des Schlundes weiter abnehmen würde und damit das Zusammenfallen des Atemwegs weiter begünstigt. Auch ist essentiell, dass spezifische Ursachen von gestörtem Schlaf, wie zum Beispiel Schmerzen, auch spezifisch behandelt werden, zum Beispiel mit Schmerzmitteln und nicht nur eine undifferenzierte Sedierung stattfindet.
Synergien der Medikamentenwirkung
Neben der Behandlung von Schlafstörungen durch Medikamente können Medikamente mit anderen Indikationen die Schlafqualität verändern. Die für Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung wichtigsten Medikamentengruppen werden in ihrer Wirkung auf den Schlaf diskutiert.
Medikamente haben typischerweise viele Wirkorte und damit verschiedene Wirkungen. Beispiele sind die Wirkung von Opioiden auf Schmerzen und Atemnot oder die Wirkung von Benzodiazepinen auf Angst und Schlaflosigkeit. Oft sind diese Wirkmechanismen auch zunächst als Nebenwirkungen von Medikamenten aufgefallen, zum Beispiel als sedierende Nebenwirkung mancher Antidepressiva. Diese mehrfachen Wirkungen und Nebenwirkungen sind gut synergistisch nutzbar. So könnte zum Beispiel die sedierende Wirkung von Pregabalin bei Schmerzbehandlung als Zusatznutzen auf den Schlaf oder von anticholinergen und sedierenden Antidepressiva wie Amitriptylin auf Hypersalivation und Schlaf ausgenutzt werden. Andererseits ist dann auch darauf zu achten, dass zum Beispiel sedierende Antidepresssiva nach Möglichkeit abends und nicht morgens gegeben werden.
Diese Kombination von Wirkprinzipien als synergistische Nutzung ist im klinischen Alltag oft umgesetzt, aber nicht in Studien auf ihre messbare Wirksamkeit evaluiert. Es lohnt sich aber, sie in der Auswahl von Medikamenten zu bedenken und könnte zur Reduktion der Medikamentenzahl führen.
12.6.1 Medikamentöse Therapie von Insomnien
Die medikamentöse Therapie der Insomnien bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung unterscheidet sich in ihren Grundzügen nicht von der Therapie bei Patient:innen ohne Krebserkrankung. Daher verweisen wir auf das Kapitel „Insomnie bei Erwachsenen“ der S3-Leitlinie „Nicht-erholsamer Schlaf“ der Deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin [1113].
12.6.1.1 Behandlungsgrundsätze
Medikamente zur Insomniebehandlung sollten so kurz wie möglich und so niedrig dosiert wie möglich eingesetzt werden. Der übliche Zeitraum einer Kurzzeitbehandlung sind 3-6 Wochen. Sie dienen auch der Unterstützung anderer Therapieverfahren und nach Verbesserung des Schlafs kann und soll ihr Gebrauch reduziert und/ oder beendet werden. Bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung können diese Therapiegrundsätze jedoch teilweise schwer umsetzbar sein, da manche Ursachen der Insomnien wie depressive Verstimmungen, Atemnot, Sorge wegen der Erkrankung oder psychosoziale Belastungen, gerade wegen der Grunderkrankung nicht enden, sondern sich sogar im Verlauf verstärken. Daher wird diese Therapie auch oft bis in die letzte Lebensphase weitergeführt. Sie sollte dann mit erhöhter Vorsicht beobachtet werden.
Mittlerweile stehen viele Substanzen zur Behandlung von Schlafstörungen zur Verfügung. Es können dabei zwei Gruppen unterschieden werden: Medikamente, die eine primäre sedierende und schlafanstoßende Wirkung haben, wie zum Beispiel Benzodiazepine oder die Z-Substanzen Zopiclon und Zolpidem und solche Medikamente, bei denen die sedierende Wirkung zunächst nur eine Nebenwirkung darstellt, welche aber in der Insomniebehandlung als primäre Wirkung eingesetzt werden. Beispiele für letztere sind sedierende Antidepressiva, sedierende Antipsychotika und sedierende Antihistaminika. Die Medikamente der ersten Gruppe sind oft für die Behandlung von Insomnien zugelassen, letztere sind formal meist nicht für die Behandlung zugelassen, werden jedoch mittlerweile sogar häufiger eingesetzt.
Die Zulassungen vieler Hyponitika sind zeitlich auf in der Regel vier Wochen begrenzt. Längerer Zulassungszeiträume haben Eszopiclon (6 Monate) und Daridorexant (12 Monate).
Insgesamt ist die Evidenz bei Palliativpatient:innen sehr gering, allerdings ist die Evidenz in der Allgemeinbevölkerung für die meisten Medikamente so gut, dass aus der Expert:innengruppe ein hoher Evidenzgrad vergeben wurde, da der Wirkmechanismus bei Palliativpatient:innen gleich bleibt.
12.6.1.2 Empfehlungen und Datenlage bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung
Zur Behandlung der Insomnien bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollten nur kurzfristig bevorzugt Eszopiclon, Zopiclon und Zolpidem, mittelfristig aber bevorzugt sedierende Antidepressiva eingesetzt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1190] [1191] [1192] [1193] [1194] [1195] [1196] [1197] [1198]
Änderungshinweis
Zur Behandlung der Insomnien bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebser-krankung sollten kurzfristig bevorzugt Zopiclon und Zolpidem und mittelfristig bevorzugt sedierende Antidepressiva eingesetzt werden.Evidenztabellen (1)
Schlafbezogene ErkrankungenHintergrund
Head-to-head-Vergleiche der Medikamente für die Behandlung von Insomnien sind schon in der Population außerhalb der Palliativmedizin nur teilweise verfügbar, bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung liegen kaum Vergleiche vor. Daher basieren die Empfehlungen zur Therapie bei Insomnien bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung auf einem pragmatischen Vorgehen unter Berücksichtigung der Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung und der Nebenwirkungen.
In der Empfehlung werden zunächst nur Eszopiclon, Zopiclon, Zolpidem und sedierende Antidepressiva erwähnt. Evidenzergebnisse zu den einzelnen Substanzen werden weiter unten in den entsprechenden Unterkapiteln beschrieben. Auch die anderen verfügbaren Medikamente können je nach klinischer Situation früh zum Einsatz kommen, sie sind im jeweiligen Abschnitt besprochen und die Schlüsselempfehlungen sind dort aufgeführt.
12.6.1.2.1 Z-Substanzen (Eszopiclon, Zopiclon und Zolpidem)
Hintergrund
Die Z-Substanzen Eszopiclon, Zopiclon und Zolpidem wirken am Benzodiazepinrezeptor. Sie haben ein gewisses Abhängigkeitspotential, ein geringeres Suchtpotential als die reinen Benzodiazepine, unterscheiden sich aber vor allem aufgrund der deutlich kürzeren Halbwertszeit von den meisten reinen Benzodiazepinen (siehe Z-Substanzen und Benzodiazepine zur Therapie der InsomnieZ-Substanzen und Benzodiazepine zur Therapie der Insomnie). Daher wird ihnen der Vorzug gegenüber Benzodiazepinen gegeben, wenn nicht andere Indikationen auch für Benzodiazepine sprechen. Z-Substanzen können in sehr hohen Dosierungen auch muskelrelaxierend und anxiolytisch wirken. Diese Dosierungen sind aber deutlich außerhalb der üblichen Dosierungen, daher ist die synergistische Nutzung hier nicht sinnvoll durchführbar.
Typische Nebenwirkungen der Z-Substanzen sind Müdigkeit, seltener tritt ein Hangover in den nächsten Tag auf. Weitere Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen und Mundtrockenheit. Es sind vermehrt Episoden mit „Schlafwandeln“ beschrieben, auch noch am nächsten Tag, daher sind die Patient:innen über Fahrtauglichkeit aufzuklären.
Studienergebnisse bei Patient:innen mit nicht-heilbaren Krebserkrankungen liegen nur für Zopiclon und Zolpidem vor. Für Zopiclon wurde doppelblind gezeigt (n=39), dass sich die Schlaflatenz und die Schlafdauer bessern, letzteres bei kleiner Gruppengröße nicht auf signifikantem Niveau. Eine doppelblinde RCT untersuchte als Hauptvariable die Wirksamkeit der Behandlung von Hitzewallungen mit Zolpidem in Kombination mit Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern bei 38 Brustkrebspatientinnen [1199]. Als sekundäres Ergebnis konnten keine signifikanten Unterschiede der Schlafquantität und -qualität zwischen Interventions- und Kontrollgruppe festgestellt werden (SIGN LoE 1-).
Der Einsatz bei Insomnie ohne den Kontext einer Krebserkrankung ist jedoch mit sehr verläßlichen Daten hinterlegt und wird deswegen hier dargestellt, es wird auch auf das Update der S3-Leitlinie „Insomnie“ (2025) mit einer Metaanalyse zur Wirksamkeit und Sicherheit der Z-Substanzen gewartet. In der dieser Leitlinie zugrunde liegenden systematischen Recherche nach Systematic Reviews konnten insgesamt zehn hochwertige Reviews bzw. Netzwerk-Metaanalysen (N > 60 randomisierte kontrollierte Studien) identifiziert werden, die Eszopiclon, Zolpidem (IR / ER), Zaleplon (in Deutschland nicht mehr erhältlich, daher nicht dargestellt) und Zopiclon in einer allgemeinen Population (nicht spezifisch onkologische oder palliative Population) untersuchten ([1200],[1190] [1191]; [1192]; [1194]; [1193][1195]; [1196]; [1197]; [1198]). Da sich die eingeschlossenen RCTs in den Reviews weitgehend überschneiden und die Ergebnisse in dieselbe Richtung weisen, werden die Befunde folgend gemeinsam dargestellt (für detaillierte Effektgrößen siehe Evidenztabellen). Für die Insomniebehandlung sind mehrere objektive Parameter enstcheidend, die auch in der Auswahl der Substanzen genutzt werden können. So ist bei reinen Einschlafstörungen eher ein Medikament mit deutlicher Schlaflatenzverkürzung zu bevorzugen und bei Durchschlafstörungen eher ein mittellangwirksames mit Reduktion der Wachzeit nach dem Einschlafen (WASO).
Wirksamkeit: Alle Wirkstoffe – Eszopiclon, Zolpidem und Zopiclon - verkürzen die objektive Einschlaflatenz (SOL), jedoch in unterschiedlicher Stärke: So berichtet beispielhaft [1198] das Eszopiclon die SOL konsistent um die 26 Minuten in der ersten Woche und bis zu 34,1 Minuten nach 24 Wochen reduziert. Zolpidem erreicht mit 19,7 Minuten nach einer Woche und bis zu 27,7 Minuten nach 24 Wochen ähnlich robuste Einschlaflatenz-Verkürzungen [1198]). Zopiclon ist ebenfalls signifikanter als Placebo, zeigt jedoch kein signifikantes Alleinstellungsmerkmal gegenüber den anderen Z-Substanzen ([1197]). Als einzige der zehn Systematic Reviews konnten Bei [1194] zeigen, dass Zopiclon die SOL um 40,87 Minuten am wirksamsten senken konnte.
Größere Unterschiede zwischen den vier Z-Substanzen zeigen sich hingegen bei der Gesamtschlafzeit (TST), der Wachzeit nach Schlafbeginn (WASO) und der subjektiven Schlafqualität: Eszopiclon verlängert die TST um 51 Minuten in der ersten Woche und 71,8 Minuten nach 24 Wochen ([1198]), reduziert gleichzeitig die WASO (Woche 1: -25,6; Woche 24: -34,8) und verbessert die subjektive Schlafqualität signifikant ([1197]). Bei Zolpidem steigt die Gesamtschlafzeit um 42,2 Minuten nach einer Woche und bis zu 62,9 Minuten nach 24 Wochen. Die verzögert freisetzende Form verringert zudem deutlich die WASO um etwa 27-36 Minuten [1198] bzw. 15,6 Minuten [1190]. Auch Patient:innen unter Zolpidem berichten von einer signifikanten Verbesserung der Schlafqualität [1194].
[1191] berichten für Eszopiclon, Zolpidem und Zoplicon in der Akutbehandlung eine höhere Wirksamkeit als Placebo (mittlere bis hohe Evidenz ; SMD: 0,36 bis 0,83).
Langzeit-RCTs (> 12 Wochen) sind rar. [1198] haben – wie bereits oben erwähnt - die Wirkung von Z-Substanzen nach 24 Wochen untersucht, wobei die Schlaflatenz und die WASO deutlich verringert werden und die Gesamtschlafzeit ansteigt (für Daten zu Eszopiclon siehe auch [1192]. Eszopiclon ist nach den Recherchen von [1191] in der Langzeitwirkung am effektivsten (SMD 0.63). Diese Information muss jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da es noch nicht viele Langzeitstudien zu z-Substanzen gibt und die Ergebnisse wie auch bei [1191] oft von nur geringer Qualität sind.
Unerwünschte Wirkungen: Zentrale unerwünschte Wirkungen sind Tagesmüdigkeit und kognitive bzw. psychomotorische Defizite, die vor allem unter Eszopiclon und Zolpidem auftreten (Brasure et al., 2015; [1194]). Für ältere Menschen (≥ 65 Jahre) dokumentierte eine Metaanalyse ein um 39 % erhöhtes Sturzrisiko unter Zolpidem ([1192]). Komplexe schlafbezogene Verhaltensweisen wie Schlafwandeln sind ebenfalls überwiegend mit Zolpidem assoziiert[1193]. Zopiclon (OR 2,00) weist eine höhere Drop-Out-Rate als Zolpidem (OR 1,79) und Eszopiclon (OR 1,82) auf [1191] und wird somit als besonders schlecht verträglich aufgefasst. Das Risiko für Abhängigkeit, Toleranz-Entwicklung und Entzugssymptome besteht bei allen Wirkstoffen und steigt mit Dosierung sowie Therapiedauer über vier Wochen [1195]. Auffällig ist die niedrige Drop-Out-Rate unter Eszopiclon (2 % vs. 9 % unter Placebo; [1198]).
Schlussfolgernd zeigen Eszopiclon und Zolpidem die stärksten kurzfristigen Effekte auf objektive und subjektive Schlafparameter, gehen jedoch mit Hang-over-, Sturz- und Verhaltensrisiken einher. Zopiclon wird in weniger Studien erwähnt, ist jedoch wirksam, aber geht mit hohen Drop-Out-Rate einher. Es fehlen belastbare Daten zur Langzeitwirksamkeit, zu komplexen Verhaltens-Unerwünschte Nebenwirkungen sowie zu alters-, geschlechts- und komorbiditätsspezifischen Effekten [1191]; [1194]).
Die eingeschlossenen Übersichtsarbeiten erfüllen überwiegend die Kriterien für Evidenzniveau 1 nach Oxford (Version 2011), da sie mehrere Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien zusammenführen. Für Eszopiclon und Zolpidem ergibt sich damit eine sehr hohe Evidenzgüte für die kurzfristige Verbesserung von Einschlaflatenz, Gesamtschlafzeit und Wachzeit nach Schlafbeginn; die Ergebnisse sind konsistent. Auch die Verträglichkeit differiert: Sie ist moderat für Eszopiclon und moderat bis niedrig für Zolpidem (aufgrund höherer Sicherheitsrisiken). Da es sich allerdings um indirekte Evidenz im Bezug auf die Patient:innenpopulation handelt (außerhalb des onkologischen und palliativen Setting), vor allem mit der Frage nach möglichen paradoxen Wirkungen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen wird ein Downgrading der Evidenz vorgenommen auf Oxford Level of Evidence auf 2.
Insgesamt stützt die Evidenzbasis somit einen kurzfristigen, dosis- und dauerbegrenzten Einsatz von Z-Substanzen, betont jedoch den Bedarf an weiteren hochwertigen Studien zu Langzeitnutzen und patientenrelevanten Sicherheitsendpunkten.
Tabelle 29: Z-Substanzen und Benzodiazepine zur Therapie der Insomnie
|
Wirkstoff und Dosis (mg) |
HWZ (h) |
Insomnie-Zulassung |
Kommentar |
Anwendungshinweise |
|
Z-SUBSTANZEN |
Alle Z-Substanzen und Benzodiazepine sind nur für die Kurzzeitbehandlung (3-4 Wo-chen) von Insomnien zugelassen. Kleinste Packungsgröße rezeptieren. Sorgfältige Indikationsprüfung. Therapiedauer vor Beginn festlegen. Frühzeitige Dosisreduktion. Bei Suchtanamnese vermeiden. Z-Substanzen: Kann zu Schlafwandeln führen Daridoxidant: Verbessert vor allem das Durchsschlafen |
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Eszopiclon 1-3 (>65a 1-2) |
6 |
ja |
CYP3A4 metabolisiert, Zulassung für 6 Monate |
|
|
Zolpidem 5-10 |
2-4 |
Ja |
keine aktiven Metabolite, meist verordnetes Hypnotikum, Dosierung >10mg ist BtM |
|
|
Zopiclon 3,75-7,5 |
5-6 |
Ja |
typische Nebenwirkung: bitterer oder metallischer Geschmack |
|
|
BENZODIAZEPINE** |
||||
|
Triazolam 0,125-0,25 |
2-5 |
Ja |
Dosierung >0,25mg ist BtM |
|
|
Lormetazepam 0,5-1 |
12 |
Ja |
HWZ bei älteren Patienten bis >20h |
|
|
Temazepam 10-20 |
5-13 |
Ja |
Dosierung >20mg ist BtM |
|
|
Oxazepam 10-20 |
8-12 |
Ja |
Metabolit von Diazepam, selbst keine aktiven Metabolite |
|
|
Nitrazepam 5-10 |
15-30 |
Ja |
Hangover möglich, wenig Einfluss auf REM-Schlaf |
|
|
Diazepam* 5-10 |
24-48 |
Nein |
HWZ aktiver Metaboliten 50-80h, Verfügbarkeit auch i.v. und p.r. |
|
|
Clonazepam* 0,25-2 |
30-30 |
Nein |
Verwendung bei Epilepsie und Parasomnien |
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| OREXINANTAGONISTEN | ||||
| Daridorexant 25-50 mg | 8 | ja | Gut verträglich, Interaktion mit CYPP450 3A4 und CYP P450 2C9 | |
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* Off-Label-Use ** Lorazepam wird bei Anxiolyse und in der Therapie von epileptischen Anfällen eingesetzt. Für die Insomnie ist Lorazepam nicht Mittel der ersten Wahl und wird deshalb in dieser Tabelle nicht erwähnt. |
||||
12.6.1.2.2 Sedierende Antidepressiva
Hintergrund
Sedierende Antidepressiva werden typischerweise bei Patient:innen mit Depressionen und Schlafstörungen in der abendlichen Gabe eingesetzt. Mittlerweile sind sie auch eine weit verbreitete Substanzgruppe zur Behandlung von nicht-depressionsassoziierten Insomnien in der allgemeinen Bevölkerung, wenn nicht-medikamentöse Verfahren nicht ausreichend wirksam sind (siehe Tabelle sedierende Anitdepressiva). Es werden zur reinen Insomniebehandlung typischerweise niedrigere Dosierungen eingesetzt als in der Depressionsbehandlung. Für manche Substanzen ist die schlaffördernde Wirkung bei höheren Dosierungen sogar nicht mehr wesentlich gegeben (z. B. Mirtazapin). Sie sind zur reinen Insomniebehandlung wegen fehlendem Abhängigkeitspotential und geringem hang-over den Benzodiazepinen vorzuziehen.
Als wichtige synergistische Wirkung ist die Nutzung in der Schmerztherapie zum Beispiel von Amitriptylin zu nennen. Die wichtigsten typischen Nebenwirkungen sind bei den älteren Substanzen die anticholinergen Wirkungen (zum Beispiel Mundtrockenheit, Verdauungsstörungen) und die Wirkungen auf das Reizleitungssystem des Herzens. Die Gefahr eines serotonergen Syndroms besteht nur bei Kombinationstherapie mit anderen serotonergen Medikamenten. Eine wichtige Nebenwirkung, vor allem bei Mirtazapin, ist die Möglichkeit einer Verstärkung eines Restless-legs-Syndroms.
Es konnten vier Primärstudien zur Wirkung von Antidepressiva auf Schlafstörungen bei Patient:innen mit einer Krebserkrankung identifiziert werden. Zwei davon waren RCTs, die Mirtazapin und Imipramin (n=53) [1201] sowie Paroxetin mit Placebo (n=426) [1202] verglichen. Während die erstgenannte Studie keine signifikante Überlegenheit von Mirtazapin oder Imipramin zeigen konnte, konnte für Paroxetin eine signifikante Überlegenheit zu Placebo festgestellt werden (X2(1) = 5,97; p = 0,01; Cohen d = 0,23) (Oxford 2011 LoE 2). Der Anteil der Patient:innen mit Schlafproblemen nach der Intervention (nach Chemo-Zyklus 4) lag in der Interventions-Gruppe bei 79 % (n=172/217) und in der Placebo-Gruppe bei 88 % (n=184/209). Diese Unterschiede blieben auch nach Kontrolle (adjustment) der Baseline-Schlafprobleme und -Depression signifikant (p < 0,05; I2: 80,6 %; n=175/217 vs. C: 81,1 %; n=171/209).
Eine Crossover-RCT mit sehr hohem Risiko für Bias zur Wirkung von Mirtazapin auf verschiedene Symptome – u. a. Insomnie - bei 36 Patient:innen mit einer Krebserkrankung konnte keine signifikanten Unterschiede zwischen einer Dosierung von 15 mg/d und 30 mg/d feststellen (Oxford 2011 LoE 3) [1203]. Eine prospektive Beobachtungsstudie betrachtete den Effekt der Behandlung von Schlafstörungen und Albträumen mit Trazodon bei Krebspatient:innen (n=30), von denen 50 % eine Verbesserung der Schlafstörungen aufwiesen (Oxford 2011 LoE 4) [1204].
Tabelle 30: Sedierende Antidepressiva
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Wirkstoff und Dosis (mg) |
HWZ (h) |
Kommentar |
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Doxepin 3-100 |
8-24 |
Zugelassen für Schlafstörungen im Zusammenhang mit einer Depression; Nebenwirkungen: anticholinerge Effekte; EKG-Veränderungen; phototoxische Reaktionen möglich |
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Agomelatin* 25-50 |
1-2 |
Wirkung auf Melatonin- und Histaminrezeptoren. Möglicherweise circadiane Resynchronisierung |
|
Trazodon* 25-100 |
5-8 |
keine anticholinergen Nebenwirkungen, keine Gewichtszunahme; QTc-Verlängerung; in Kombination kann serotonerges Syndrom auftreten |
|
Amitryptilin 25-100 |
10-28 |
Adjuvante Schmerztherapie; in der speziellen Kopfschmerztherapie wirksam; anticholinerge Nebenwirkungen; QTc-Verlängerung; Abbau über CYP3A4 |
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Trimipramin 50-100 |
24 (15-40) |
Zugelassen für Schlafstörungen im Zusammenhang mit einer Depression; anticholinerge Nebenwirkungen, adjuvante Schmerztherapie; Leukopenie; Gewichtszunahme |
|
Mirtazapin* 7,5 |
20-40 |
Schlafanstoßende Wirkung vor allem im niedrigen Dosisbereich. Nebenwirkungen: Auftreten von RLS-Symptom. Appetitzunahme (möglicherweise erwünscht bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung) |
|
*Off-Label-Use |
||
12.6.1.2.3 Benzodiazepine
Benzodiazepine sollten zur Behandlung der Insomnie bevorzugt nur bei ebenfalls bestehenden anderen Indikationen für ihren Einsatz verwendet werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1205] [1206] [1207]
Evidenztabellen (1)
Schlafbezogene ErkrankungenHintergrund
Benzodiazepine sind die klassischen Hypnotika. Sie sind sehr gut schlafanstoßend, haben jedoch ein deutliches Abhängigkeitspotential und das Absetzen wird durch eine deutliche Reboundsymptomatik erschwert. Als Behandlung der Insomnie sind sie nur für Kurzzeitbehandlungen zugelassen und in Studien evaluiert. Bei der Kurzzeitbehandlung von Insomnien in der Allgemeinbevölkerung stehen sie mittlerweile hinter den Z-Substanzen Zopiclon und Zolpidem zurück. Grund hierfür ist das Abhängigkeits- und Suchtpotential und der vermehrte Hangover wegen längerer Halbwertszeit. Zudem verändern sie die Schlafarchitektur deutlicher als Z-Substanzen oder sedierende Antidepressiva.
Bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung können Benzodiazepine wegen der Behandlung anderer Symptome, wie zum Beispiel Angst, einen höheren Stellenwert haben, die synergistische Wirkung ist nicht untersucht. Die Halbwertszeiten der Benzodiazepine unterscheiden sich teilweise stark (siehe Tabelle Z-Substanzen und Benzodiazepine zur Therapie der Insomnie). Dies sollte in der Auswahl beachtet werden und es sollte auf Nebenwirkungen am nächsten Tag wie zum Beispiel Müdigkeit, Gangunsicherheit oder die Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit geachtet werden.
Ein qualitativ hochwertiger systematischer Review von RCTs zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benzodiazepinen oder Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten bei Schlaflosigkeit unter Palliativpatient:innen im Allgemeinen konnte keine RCTs einschließen, was den Mangel an hochwertigen Studien aufzeigt [1205]. Eine retrospektive Kohortenstudie (n= 167) verglich Midazolam mit Flunitrazepam [1206]. In Bezug auf die subjektive Schlafqualität war der Unterschied zwischen beiden Präparaten nicht signifikant (SIGN LoE 2-). Allerdings verursachte Flunitrazepam signifikant häufiger Atemdepression im Vergleich zu Midazolam (17 % vs. 3.8 %, p=.0073). Bei Patient:innen, die ≥ 14 Tage die Schlafmittel erhielten, war die Notwendigkeit der täglichen Dosissteigerung zur Erreichung eines adäquaten Schlafes dagegen bei Midazolam signifikant höher als bei Flunitrazepam (11 % versus 2.6 %, p = 0.015). In einer retrospektiven, deskriptiven Studie betrug die Rate der Patient:innen, die über sechs Stunden Schlaf erreichten, 57 % in der Midazolamgruppe und 75 % in der Flunitrazepamgruppe – ohne relevante Nebenwirkungen (SIGN LoE 3) [1207].
12.6.1.2.4 Sedierende Antipsychotika
Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung können sedierende Antipsychotika zur Behandlung der Insomnie eingesetzt werden, wenn andere Therapien nicht möglich sind, oder wenn sie für andere Symptome synergistisch genutzt werden können.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1208]
Evidenztabellen (1)
Schlafbezogene ErkrankungenHintergrund
Antipsychotika werden bei isolierten Schlafstörungen in der Allgemeinbevölkerung nicht zur Therapie empfohlen. Bei Krebspatienten und älteren Patient:innen mit Risiko für die Entwicklung eines Delirs können sie jedoch präventiv hilfreich sein. Wenn eine andere Indikation für die Gabe eines Antipsychotikum besteht, dann könnte bei gleichzeitiger Schlafstörung eher ein sedierendes Antipsychotikum gewählt werden (siehe Tabelle Sedierende Antipsychotika).
Zu Antipsychotika wurde lediglich eine Fallstudie mit sechs weiblichen Brustkrebspatienten identifiziert, die Quetiapin (mind. 25 mg) für ihre Schlafstörungen erhielten [1208]. Fünf der sechs Frauen zeigten eine Verringerung der Schlafstörungen von „moderat“ zu „nicht vorhanden“ auf der italienischen Version der Insomnia Severity Index scale (ISI) (SIGN LoE 3). Studien zu niederpotenten Antipsychotika wie Melperon fehlen.
Tabelle 31: Sedierende Antipsychotika
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Wirkstoff und Dosis (mg) |
HWZ (h) |
Kommentar |
|
Melperon 10-100 |
6-8 |
Für Insomnie zugelassen. Extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS, Dyskinesien) selten; als Saft verfügbar |
|
Pipamperon 40-120 |
17-22 |
Für Insomnie zugelassen. Delirbehandlung; keine anticholinergen NW; mehr EPMS als Melperon; als Saft verfügbar |
|
Prothipendyl* 40-120 |
2-3 |
Deutlicher First-pass-effect, daher i.v. und i.m. niedrigere Dosierungen; Blutdrucksenkung; Mundtrockenheit; als Tropfen verfügbar |
|
Quetiapin* 12,5-150 |
7(-12) |
Potentes Antipsychotikum in höheren Dosierungen. Für schlafanstoßende Wirkung eher unretardiert verwenden, sehr niedriges EPMS-Risiko; Orthostase; Abbau über CYP3A4; als Saft verfügbar |
|
Chlorprothixen* 15-90 |
8-12 |
Zur Therapie der Manie; bei Depression nur mit besonderer Vorsicht zu verwenden; anticholinerge NW |
|
Levomepromazin* 2,5-5 |
15-30 |
Lange HWZ, daher eher allgemein dämpfend, Gefahr des Hangover. Als i.v.-Lösung und als Tropfen verfügbar |
|
Olanzapin* 5-10 |
32-52 |
Potentes Antipsychotikum. Lange HWZ, daher eher allgemein dämpfend, Gefahr des Hangover. Als Schmelztablette und als Tropfen verfügbar. |
|
*Off-Label-Use |
||
12.6.1.2.5 Melatonin
Melatonin kann als Therapie einer Insomnie nach den anderen Substanzklassen eingesetzt werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1209] [1210] [1211]
Evidenztabellen (1)
Schlafbezogene ErkrankungenHintergrund
Melatonin ist als körpereigenes Nachthormon eine Alternative zur Behandlung von Schlafstörungen. Zu bedenken ist, dass bereits physiologisch beim Patient:innen Melatonin ausgeschüttet wird, sodass je nach Einnahmezeitpunkt das schlafanstoßende Signal mehr oder weniger stark wahrgenommen wird, Melatonin sollte primär als Medikament für die Innere Uhr verstanden werden. Es ist in der Allgemeinbevölkerung zur Therapie der Insomnie bei Patient:innen über 55 Jahren zugelassen. Melatonin soll laut Zulassung nicht in Kombination mit anderen Hypnotika angewendet werden.
Zwei doppelblinde placebo-kontrollierte RCTs und eine prospektive, nicht-kontrollierte open-label-Phase II-Studie untersuchten die Wirksamkeit bzw. den Effekt von Melatonin auf Schlafstörungen bei Brustkrebspatientinnen. Die nicht gepowerte RCT von Hansen et al. (n=54) mit hohem Risiko für Bias ergab eine signifikant größere Schlafeffizienz in der Interventionsgruppe zwei Wochen postoperativ (mean difference = 4,28 % [95 % CI 0,57; 7,82]; p=0,02). 12 Wochen postoperativ waren die Ergebnisse aber nicht mehr signifikant [1209]. Die gesamte Schlafzeit war zwölf Wochen postoperativ signifikant länger (mean difference = 37,0 min [95 % CI 3,6; 69,7]; p=0,03), aber nicht zwei Wochen postoperativ. Eine weitere gepowerte RCT (n=48) mit mittlerem Risiko für Bias ergab ebenfalls signifikant bessere Ergebnisse für Melatonin im Vergleich zu Placebo (Verbesserung der Schlafstörungen auf AIS [Athens insomnia scale]: AIS-Mittelwert 9,56 (SD: ±2,58) versus 14,44 (SD: ±4,69), t = -4,5562, p = 0,00001)) (SIGN LoE 1+) [1211].
Eine unkontrollierte Phase II-Studie überprüfte den Effekt von Melatonin (5 mg/d) bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Mamma-Karzinom (n=32) im Prä-Post-Vergleich [1210]. Dabei wurde eine signifikante Verbesserung der durchschnittlichen Tagesaktivität (p = 0,031), der Schlaffragmentierung (p = 0,037) sowie ein signifikanter Anstieg der Gesamtschlafdauer (p = 0,012) festgestellt. Daten zur Effektgröße ließen sich der Arbeit nicht entnehmen (SIGN LoE 3).
Derzeit wird außerdem untersucht, ob die Wirkung von Melatonin auch über den Schlaf hinausgeht und das Risiko eines Delirs bei Insomnie reduziert wird [1212].
12.6.1.2.6 Phytotherapeutika
Phytotherapeutika (Baldrian, Hopfen, Lavendel, Mistel, siehe Tabelle Phytotherapeutika in der Insomniebehandlung) sind in Deutschland zwar teilweise apothekenpflichtig, aber sie sind frei verkäuflich. Sie sind pharmakologisch schwer zu analysieren, da sie oft ein Substanzgemisch darstellen. Sie können den Schlaf verbessern und sind in der Allgemeinbevölkerung beliebte Medikamente zur Selbstmedikation. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden und Überempfindlichkeitsreaktionen.
Die Evidenzlage zur Wirksamkeit von Phytotherapeutika in der palliativmedizinischen Versorgung ist schwach [1213], [1214]. Zur Evidenzbasierung dieser Maßnahmen bei onkologischen Patienten verweisen wir auf die Leitlinie Komplementärmedizin in der Behandlung von onkologischen Patient:innen (siehe Statement im Vorwort).
Tabelle 32: Phytotherapeutika in der Insomniebehandlung
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Wirkstoff |
Kommentar |
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Baldrian |
Häufigstes Phytotherapeutikum, Einnahme 30-60 Minuten vor dem Zubettgehen, Wirkmechanismus unklar; mögliche NW: Verdauungsstörungen und Überempfindlichkeitsreaktionen. |
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Mistel |
In der Krebstherapie häufig verwendetes Phytotherapeutikum; für Schlafförderung Anwendung vor dem Zubettgehen. Mögliche NW: gastrointestinale NW, Kopfschmerzen. |
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Lavendel |
Anwendung unter anderem als Öl oder als Tee; NW: gastrointestinal und allergische Reaktionen |
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Hopfen |
Verfügbar als Kombinationspräparat oder als Tee; Wirkeintritt oft nicht sofort |
12.6.2 Medikamentöse Therapie des Restless-Legs-Syndroms
Die medikamentöse Therapie des Restless-Legs-Syndroms sollte synergistische Effekte anderer symptomorientierter Therapien nutzen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Das Restless-legs-Syndrom ist wegen seiner hohen Prävalenz eine wichtige Differentialdiagnose. Die Patient:innen können wegen der unangenehmen Missempfindungen der Beine nicht gut ein- und durchschlafen. Die oben aufgeführten Medikamente zur Insomniebehandlung sind wenig zielführend in der Therapie des RLS, daher ist die diagnostische Abgrenzung von Insomnie und RLS wichtig.
Die medikamentöse Therapie des RLS in der Allgemeinbevölkerung ist gut mit Studien belegt [1080]. Wir verweisen auf die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (www.dgn.org/leitlinien). Die Erstlinientherapien sind je nach Schweregrad Eisenpräparaten, Dopaminagonisten und Gabapentinoide. Bei Versagen dieser Therapien können auch Opioide zum Einsatz kommen. Diese Therapieprinzipien unterscheiden sich nicht grundsätzlich bei der Therapie von Patient:innen mit nicht-heilbaren Krebserkrankungen, jedoch bestehen hier sehr wahrscheinlich deutliche synergistische Therapiemöglichkeiten.
Es ist klinisch zu erwarten, dass Opioidtherapien bei Krebspatienten (Schmerz, Atemnot) ein mögliches RLS gut behandeln könnten. Möglicherweise ist dies der Grund für die sehr variablen Prävalenz des RLS bei Krebspatient:innen in Studien [1105], [1106]. Ein weiteres mögliches synergistisches Therapiekonzept ist durch Pregabalin und Gabapentin gegeben. Beide Substanzen werden zur adjuvanten Schmerztherapie verwendet und sind in der Therapie eines RLS eine wirksame Therapiealternative. Sowohl Opioide als auch Gabapentinoide werden in der Therapie des RLS in der Allgemeinbevölkerung typischerweise erst nach den dopaminergen Therapien verwendet. Bei Krebspatient:innen bestehen aber häufiger andere Indikationen zur Anwendung dieser beiden Substanzgruppen.
12.6.3 Besondere Aspekt
12.6.3.1 Nebenwirkungen auf den Schlaf bei typischen Medikamenten in der Therapie von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung
12.6.3.1.1 Opioidtherapie und Schlaf
Opioide sind für die Behandlung von Schmerzen und Atemnot eine häufig verwendete Stoffklasse in der symptomatischen Therapie bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung. Opioide können jedoch je nach Dosis den Schlaf auch direkt verändern, es treten bei akuter Gabe vermehrt Änderungen der Schlaftiefe und weniger physiologischer Schlaf auf [1215], [1216], [1217], [1218]. Die kurzfristige Störung des Schlafs allein muss noch nicht zu langfristigen Störungen führen [1219]. Bei langfristiger Gabe von Opioiden zur Schmerztherapie bleibt die positive Wirkung auf die subjektive Schlafqualität durch Reduktion des Schmerzes erhalten. Die Gabe von retardierten Präparaten verursacht weniger negative Effekte auf den Schlaf [1220], [1221], [1222]. Durch Langzeitbehandlung mit Opioiden treten bei Patient:innen mit vorbestehenden schlafbezogenen Atmungsstörungen etwas mehr zentrale Schlafapnoen (verringerter Atemantrieb) auf, obstruktive Schlafapnoen treten nicht vermehrt auf [1223], [1224].
Durchbruchschmerzen können den Schlaf deutlich verschlechtern. Durch Anwendung kurzwirksamer Opioide ist neben der Behandlung der Schmerzen auch die Schlafqualität und –dauer verbessert, wenn diese zu einer besseren Wachheit tagsüber führen [1086]. Hier scheinen die möglichen negativen Wirkungen der kurzfristigen Gabe von Opioiden auf die Schlafstruktur durch den positiven Effekt auf Schmerzen und folgend auch den Schlaf aufgewogen zu werden. Auch eine nächtliche Dosiserhöhung kann Schlafstörungen durch Schmerzen reduzieren [1225].
Die Auswirkungen der Opioide auf den Schlaf sind vor allem bei Patient:innen mit schlafbezogenen Atmungsstörungen kritisch zu bedenken. Atemnot ist ein belastendes Symptom bei Patienten in der Palliativsituation (siehe Kapitel Atemnot). Atemnot und ihre zugrunde liegenden Erkrankungen führen oft zur Schlafstörungen [1226], [1227], [1228]. Eine der symptomatischen Behandlungsoptionen der Atemnot ist eine Opioidtherapie. Neben der Atemnot können Opioide auch die subjektive Schlafqualität verbessern, das Aufwachen durch Atemnot wird deutlich reduziert [1229]. Die o. g. Auswirkungen der Opioide auf den Schlaf sollten vor Therapiebeginn abgewogen werden. Möglicherweise ist dies erst im Verlauf durch eine sorgfältige Schlafanamnese zu bewerten.
12.6.3.1.2 Benzodiazepine bei Atemnot und ihre Wirkung auf den Schlaf
Eine Behandlung mit Benzodiazepinen kann Atemnot verbessern, jedoch auch eine störende Mundtrockenheit verursachen. Da sie aber auch den Muskeltonus reduzieren können, ist denkbar, dass das Auftreten von schlafbezogenen Atmungsstörungen gefördert wird [1230]. Allerdings ist dieser Effekt wahrscheinlich gering [1231]. In der klinischen Anwendung sollte die Gabe von Benzodiazepinen kritisch geprüft sowie der Effekt auf die Tagesmüdigkeit durch vermehrte nächtliche Apnoen erwogen werden. Zudem sollte, auch aufgrund des Abhängigkeitspotenzials, die therapeutische Anwendung zeitlich möglichst begrenzt werden bzw. bezüglich der individuellen Relevanz mit einbezogen werden [1230].
12.6.3.2 Dauersedierung und Schlaf
Eine intermittierende Sedierung (parenteral oder Sedativa mit langer Halbwertzeit) sollte außer im Kontext anderer Symptomtherapien nicht als Therapie für Schlafstörungen eingesetzt werden.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Auch in der Palliativversorgung kommen je nach Situation Sedierungstherapien zur Anwendung. Diese nutzen eine medikamentöse Sedierung zur Behandlung von Symptomen, die mit direkt symptomorientierten Therapien nicht mehr zu behandeln sind (siehe Abschnitt Medikamente und Maßnahmen in der Sterbephase/Absetzen von Medikamenten und Maßnahmen in der Sterbephase im Kapitel Sterbephase). Der klinische Eindruck eines so behandelten, „schlafenden“ (eigentlich zunächst ja nur bewusstlosen, aber erweckbaren) Patient:innen darf nicht zur direkten Interpretation führen, dass der Patient:innen auch erholsam physiologisch schlafen würde. Bei kontinuierlicher Sedierungstherapie ist die Schlafqualität nur noch schwer zu beurteilen. Zwar ist bei flacher Sedierung mit relativ (abhängig vom Gewöhnungsgrad) geringen Dosierungen ein annähernd physiologischer Schlaf denkbar, aber hier sind keine belastbaren Untersuchungen durchgeführt.
Eine intermittierende Sedierung kann die nächtliche Ruhephase unterstützen, die Datenlage ist jedoch sehr gering, und es ist nicht bekannt, ob die Effekte der Erholung durch Schlaf ebenso gut auftreten. Daher sollte die intermittierende Sedierung außer im Kontext anderer Symptomtherapien nicht als Standardschlaftherapie eingesetzt werden [1232].
Evidenztabellen
Schlafbezogene Erkrankungen
11.1 Medikamentöse Therapie
11.1.1 Antidepressiva
11.1.1.1 Primärstudien
|
Reference |
Type of study/ Design |
Number of included patients (I/C); Dropouts
|
Patients characteristics |
Intervention (I)/ control (C) |
Outcomes (1.O=primary; 2.O= secondary) Outcome measure Follow up |
Results |
Comments |
LoE SIGN |
|
Cankurtaran, Support Care Cancer |
RCT; |
n= 53 (I1=20;I2=13; C=20); 19 dropouts |
Adult cancer patients with major depressive disorder, anxiety disorder or adjustment disorder No other serious chronic physical illness or psychiatric disorder |
- I1: mirtazapine T0: 12.2 ±5.7 (7.5–30 mg/d), T2 (after 6 weeks): 18±7.9 (5–30 mg/d), T3: 18.7±9.1 (7.5–30 mg/d); n=20 - I2: imipramine; T1: 13.8±7.1 (5–25 mg/d), T2: 26.5±23.2 (5–75 mg/d), T3:29.4 ±34.4 (5–100 mg/d), n=13 - C (no medication): n=20 |
1.O: - Pain - Nausea - Vomiting assessed on a single-symptom scale rated by physician; - weights noted during each visit; appetite evaluated by patients; - sleep disturbance evaluated on the Hamilton Depression Rating Scale (HDS) 2.O: Hospital Anxiety Depression Scale (HADS) Measurement: T0 (baseline), T1 (21 days), T2 (42 days) |
1. O: sleep disturbance: Between-group comparison: n.s. Pre-post comparison in I1: sign. within the mirtazapine group between the different visits (p=0.001, p=0.001, p=0.003); insomnia scores improved; |
- Randomization only for I1 and I2 = RCT; control group = patients who agreed to participate in the study but did not agree to take any psycotropic drugs = CCT - No description of randomization - Single blind (evaluation) - high dropout rate (35,8% in total), esp. at third visit in control group (n=10; 50%) - no intention to treat analysis - not powered |
1- |
|
Palesh, Sleep Med |
RCT;
|
n= 549, 123 dropouts
|
Adult cancer patients 23 – 87 years) receiving chemotherapy |
I: parotexine (20 mg/d); n= 217 C: placebo (identically matched); n=209 Duration: 60 days |
Sleep problems (Hamilton Depression Inventory - HDI + 3 extra items); Depression (CES-D) Measurement: T0 (baseline, after chemotherapy cycle 1), T1-T4 (5-7 days after chemotherapy cycle 2 up to cycle 4 maximum) |
Sleep (HDI): significant superiority of paroxetine compared to placebo group in sleep problems ((X2(1) = 5.97, p = 0.01, Cohen d = 0.23) at end of study (seven days post Cycle 4); Proportion with sleep problems at Cycle 4: I: 0.79, n=172/217 vs. C: 0.88, n=184/209; Baseline (Cycle 2): I: 80.6%, n=175/217 vs. C: 81.1%, n=171/209. Superiority remained significant even after adjustment for baseline sleep problems and depression (p < 0.05). Relative risk of sleep problems at Cycle 4 for patients with sleep problems at baseline = 1.48 (p<.001); effect of baseline depression on sleep problems smaller, but still sign., (all p<.001) CES-D: n.s. |
- not specifically designed to test impact of paroxetine on sleep problems: secondary data analysis of a RCT (so not powered); - Inclusion criteria was fatigue - serotonin antagonists like nefazodone and mirtazapine might produce larger effect than SSRIs in improving patients’ sleep - no intent-to-treat analysis |
1- |
|
Tanimukai, Am J Hosp Palliat Care, |
Observational study; |
n= 30 Dropouts: 0 |
Adult cancer patients with - insomnia - Age: 37 – 84 years |
Trazodone (starting dose of 12.5 to 25 mg/d): dose was increased to 25 to 50 mg/d until insomnia was improved Duration: open |
O: Rate of patients whose insomnia improved without a request for an additional hypnotic within 7 days after prescription of trazodone Measurement: T0 (baseline), T1 (7 days), T2 (42 days); BDI and Ham-D not administered at T1 |
Main results: Effect of trazodone was observed in 15 (50%) patients |
- No standardized measure or definition for the change in insomnia |
3 |
|
Theobald, J Pain Symptom Manage, |
Pilot open-label, crossover RCT; |
n= 36; 16 dropouts |
Adult advanced cancer patients with - on opioid medication - life expectancy ≥ 3 months - age: 40 - 83 years |
I1: Mirtazapine (dose 15 mg/d) Duration: 49 days |
1.O: Pain and other symptoms 2.O: Depression and Quality of Life (Depression: ZSDS; Quality of Life: FACT-G); weight gain Measurement: T0 (baseline), T1 (28 days), T2 (56 days) |
Main results: no significant group differences; RS scales for insomnia (mean = 3.4 to mean = 2.3) (f=1.5, p = 0.25), interpreted as a trend toward improvement from baseline to Week 7. |
- Small sample (n=20) because of 44% (16/36) dropout - No wash-out period - No description of randomization - No significant within-group improvements for pain and other symptoms (nausea, insomnia, anxiety and appetite) - Depression, quality of life and weight gain significantly improved |
1- |
11.1.2 Benzodiazepin
11.1.2.1 Systematic Review
|
Reference |
Type of study (SR=Sys Review; MA=Meta-analysis); Aim |
Inclusion criteria (studies, population) |
Interventions evaluated |
Results |
Comments |
LoE SIGN |
|
Hirst, Cochrane, |
SR; |
- Design: RCT - Databases: Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, BNI, CINAHL, Biological Abstracts, PSYCInfo, CANCERLIT, HealthStar, PubCrawler, Web of Science, SIGLE, Dissertation Abstracts, Index to Theses, ZETOC, metaRegister of Controlled Trials and handsearched references, as well as personal communications and pharmaceutical companies, - Population: Palliative care patients ≥ 18 years receiving palliative care or suffering an incurable progressive medical condition with explicit complaint of insomnia |
- Drug therapies for the relief of insomnia were any benzodiazepine, zolpidem, zopiclone and zaleplon. - Studies had to compare a benzodiazepine, zolpidem, zopiclone or zaleplon with placebo or active control for the treatment of insomnia |
Study Number: No studies included |
Thirty-seven studies did not meet the pre-specified inclusion criteria and were therefore excluded. Prime reasons for exclusion; - patient population not having progressive incurable medical conditions (17 studies). - No explicit subjective complaint of insomnia by study patients (nine studies). - No RCT (six studies). |
1++ (Body of evidence: not stateable) |
11.1.2.2 Primärstudien
|
Reference |
Type of study/ Design; aim |
Number of included patients (I/C); Dropouts
|
Patients characteristics |
Intervention (I)/ control (C) |
Outcomes (1.O=primary; 2.O= secondary) Outcome measure Follow up |
Results |
Comments |
LoE SIGN |
|
Kaneishi, J Pain Sympt Manag |
Retrospective observational controlled study; |
n=69 |
Adult patients with: - advanced cancer - on palliative care unit - poor sleep - difficulty taking medic. orally |
I: (n=61) midazolam s.c., single dosis/day (mean dose: SD 2,2 mg (.28); median: 2 (1,5-2,5)) or: (n=28) flunitrazepam s.c., single dosis/day (mean dose: SD 0,88 mg (.12); median: 0,8 (0,6-1)) |
Rate of patients with > 6 hours sleep/day Adverse events |
Midazolam group: 57% Flunitrazepam group: 75% No adverse events |
Bias associated with retrospective design No statistical comparison (descriptive design) |
3 |
|
Matsuo, J Palliat Med |
Multicenter retrospective observational controlled study;
|
n= 167; 4 dropouts |
Adult, terminally ill cancer patients - with primary insomnia - without other indications than primary insomnia (e.g. delirium and sedation) - Age: 52 – 79 years |
I1: midazolam (median initialdose 10 mg/d, median max dose 18 mg/d); n= 104 I2: flunitrazepam (median initial dose 2mg/d, median max dose 2 mg/d); n=59 Duration: 1-207 days (median 6 days for midalozam, 9 days for flunitrazepam) |
- Efficacy (sleep description as poor, fair, good or unknown) - Safety (defined as: presence or absence of a hangover effect, delirium at night and the next morning (diagnosed by DSM-IV), respiratory depression, the reason for treatment withdrawal, and treatment-related death) - Tolerance - Cost effectiveness
|
No significant differences in efficacy (I1: 91% vs. I2: 81%, p =0.084). Safety: Flunitrazepam caused respiratory depression significantly more frequently than midazolam (17% vs. 3.8%, p=.0073) Tolerance: For patients treated for 14 days or longer, daily escalation dose ratio required for maintaining adequate sleep significantly higher in I1 than in I2 (11% versus 2.6%, p = 0.015). Cost effectiveness: costs of initial and maximum administration sign. higher in I1 than in I2 (p=.001) |
- ad-hoc retrospective and observer rating of outcome - difficulties to completely evaluate effects of other medications for insomnia - patients receiving benzodiazepines to palliate physical and psychical symptoms other than primary insomnia excluded - no unification of administration protocol due to large variance in clinical practice in institutions
|
2- |
11.1.3 Neuroleptika
11.1.3.1 Primärstudie
|
Reference |
Type of study/ Design |
Number of included patients (I/C); Dropouts
|
Patients characteristics |
Intervention (I)/ control (C) |
Outcomes (1.O=primary; 2.O= secondary) Outcome measure Follow up |
Results |
Comments |
LoE SIGN |
|
Pasquini, Psycho-somatics, |
Case series; |
n= 6 Dropouts: 0 |
Adult female patients with - breast cancer (TNM Stage I–IIIA) - receiving tamoxifen therapy (20 mg) after a definitive primary therapy - without depression |
Quetiapine (25 mg/d): dose adjustments upward were made in 25-mg increments, titrated to a maximum dose of 100 mg Duration: 42 days |
Italian version of the Insomnia Severity Index scale (ISI) Measurement: T0 (baseline), T1 (7 days), T2 (42 days); BDI and Ham-D not administered at T1 |
Main results: 5of 6 women showed improvement of insomnia, moving from the ISI moderate category to absence
|
- Very small sample (n=6) - No inference statistical measures reported, just descriptive - Depression could not be excluded safely - Reported side effects at second follow-up were weight gain (N=2) and dizziness (N=1) |
3 |
11.1.4 Phytotherapeutika
11.1.4.1 Primärstudien
|
Reference |
Type of study/ Design |
Number of included patients (I/C); Dropouts
|
Patients characteristics |
Intervention (I)/ control (C) |
Outcomes (1.O=primary; 2.O= secondary) Outcome measure Follow up |
Results |
Comments |
LoE SIGN |
|
Barton, J Support Oncol, |
Double-blind RCT; |
n= 227 (I: n=62; C: n=57 with 108 dropouts) |
Adult cancer patients - receiving therapy (radiation, chemotherapy, oral anti-tumor agents, or endocrine therapy) - with sleeping difficulty of ≥ 4 (on a scale of 10) - life expectancy ≥ 6 months - ECOG Performance Score (PS) of 0 or 1 - without |
- I: Valerian (450 mg/d); n=62 versus - C: Placebo; n=57 Duration: 56 days |
1.O: Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ) 2.O: Profile of Moods States (POMS), Brief Fatigue Inventory (BFI) Measurement: T0 (baseline), T1 (28 days), T2 (56 days) |
Total PSQI: n.s. FOSQ: n.s. POMS: sign. improvement for valerian group for fatigue-inertia subscale in T1 ( I: 13.9 vs. C: 2.8, p= =0.004) and T2 ( I: 17.5 vs. C: 9.2, p=0.02) BFI: sign. improvement for valerian group on categories “fatigue now”- and “usual fatigue” T1 (I: 13.2 vs. C: 1.5, p=0.003 and I: 12.8 vs. C: 4.2 p=0.01) and T2 (I: 22.1 vs. C: 10.5, p=0.02; and I: 19.4 vs. C: 10.0 p=0.046) |
- Randomization and blinding not described - Intent-to-treat analysis - Powered - Hypothesis related to the inconsistencies in the results: PSQI may measure different dimensions of well-being than the BFI or POMS, the former concentrating on sleep quality measures, while the latter two measures concentrate on daytime symptoms. |
1- |
|
Tröger, Dtsch Arztebl Int, |
RCT, open-label; |
n= 220; 7 dropouts |
Adult cancer patients with inoperable locally advanced or metastatic pancreatic carcinoma (UICC stage III/IV) and - unsuitability for, or unwillingness to undergo other type of cancer treatment - leukocyte count ≥ 3,000/mm³; platelet count ≥ 100,000/mm³ - Exclusion: life expectancy < 4 weeks; weight loss of ≥ 20% in past 6 weeks; brain metastases |
I: mistletoe (50 mg/d); n=110 C: control n=110 Duration: up to 12 months |
1. O.: Overall survival 2. O.: Quality of Life (EORTC QLQ-C30); weight loss (CTCAE 3. O.: Undesired events (GCP) Measurement: T0 (baseline), T1 (1 month), T2 (2 months), T3 (3 months), T4 (6 months), T5 (9 months), T6 (12 months) |
Quality of Life: sign. difference between groups in scores of all 6 functioning-scales (p< .001) including pain, fatigue appetite loss, and insomnia (95% CI –45.8 to –28.6). Effect size for insomnia increased with duration of intervention (1 month: 0.93 - 9 month 1.83) Weight loss: sign. difference averaged over all follow-up visits - patients in intervention group gained and patients in control group lost weight (p < .001) Undesired events: n.s. |
- data of 52 patients could not be analyzed (I: n=14, C: n=38) - patients were not blinded (mistletoe treatment supposed to be initiated with dose escalation) - not powered - results for Insomnia are given for intervention and control group stratified into six strata depending on the time of the last assessment before death. |
1- |
11.1.5 Melatonin
11.1.5.1 Primärstudien
|
Reference |
Type of study/ Design |
Number of included patients (I/C); Dropouts
|
Patients characteristics |
Intervention (I)/ control (C) |
Outcomes (1.O=primary; 2.O= secondary) Outcome measure Follow up |
Results |
Comments |
LoE SIGN |
|
Hansen, Int J Breast Cancer |
Double-blind RCT;
Study reports secondary endpoints from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial that primarily sought to investigate depressive symptoms. |
n= 54 (I: n=28; C: n=26); 11 dropouts |
Postoperative adult female patients with - Breast cancer (ASA I-III) without depression |
- I: Melatonin (6 mg/d); n=28 versus - C: Placebo; n=26 Duration: 3 months |
Primary trial endpoint: depressive symptoms Secondary endpoints reported in this study: 1.O: cognitive dysfunction (Neuropsychological tests: ISPOCD Test Battery) Measurement: T0 (baseline, preoperatively), T1 (2 weeks postoperatively), T2 (12 weeks postoperatively) 2.O: Sleep quantity (diary) and subjective sleep quality (visual analogue scale ; VAS) Measurement: Period 1 (3 days preoperatively - 8 days postoperatively), Period 2 (2 – 12 weeks postoperatively) |
Cognitive dysfunction: n.s. Sleep diary: sleep efficiency (%): sign. greater in melatonin group at short term postoperative (T1): mean difference = 4.28% [95% CI 0.57; 7.82]; p = 0.02. Long term (T2): n.s. Total sleep period: significantly longer in the melatonin group at long term (T2): mean difference = 37.0 min [95% CI 3.6; 69.7];p=0.03. At short term (T1): n.s. Sleep quality: n.s. |
- Randomization and blinding well reported - Study reports secondary endpoints - Not powered - Per-protocol-analysis; drop-out rate significantly lower in the melatonin group - Postoperative patients
|
1- |
|
Innominato, Support Care Cancer |
Prospective, non-controlled open-label phase II trial;
|
n= 41; 9 dropouts
|
Adult patients with metastatic breast cancer - receiving either no systemic treatment, bisphosphonates, hormonal therapy (tamoxifen, aromatase inhibitors, or progestins), or trastuzumab - no shift work, intake of steroids or beta blockers and ECOG performance status >2 |
- I: Melatonine (dose 5 mg/d) Duration: 2 months |
1.O: sleep and circadian rhythmicity (actigraphy, diurnal patterns of serum cortisol and expression of core clock genes PER2 and BMAL1) 2.O: subjective parameters (European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 questionnaire) Measurement: T0 (baseline), T1 (21 days), T2 (42 days) |
1. O.: Actigraphy recordings: Sign. post-treatment decrease in average activity during 6 most active hours (L6), probabilistic metric of activity fragmentation (sAR), and sleep fragmentation index (SFI) (p=.031, p=.033, p=.037); significant increase in total duration of rest (p=.012). No significant difference in the distribution of the circadian parameter before and after treatment with melatonine. Subjective parameters: Sign. improvement in global quality of life (p=.016), social (p=.013) and cognitive functioning (p=.005) domains and self-rated sleep disturbance (p=.022) and fatigue (p=.011). No further data was reported. |
- Some parameters could be calculated only in a smaller number of recordings due to technical issues. - No control group |
3 |
|
Kurdi, Ind J Pall Care, |
Double-blind RCT; |
n = 50; 2 dropouts |
Pain clinic patients with malignancies meeting the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition criteria for primary insomnia Age: 20-65 years |
At 7pm orally every day for 14 days: I: melatonin (3 mg/d); n= 24 or C: Placebo (vitamine tablet); n = 24 Duration: 14 days |
Subjective sleep quality (Athens insomnia scale (AIS) oral questionnaire) Measurement: T0 (baseline), T1 (7 days), T2 (14 days) |
Significant differences in favor of I in insomnia (improvement I: 46.53%; p = 0.00001 vs. C: 11.30%; p = 0.1026), improvement in sleep from 1 to 7 days (I: 19.91%; p = 0.00001 vs. C: 0.98%; p = 0.2563) and from 7 to 14 days (I: 33.24%; p = 0.00001 vs. C: 10.42%; p = 0.1469). |
- Randomization and blinding adequate - Powered, despite relative small sample - No objective measure of sleep (polysomnography, actigraphy) - daily sleep diary and Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) was not feasible for poorly educated patients - all stages of cancer included |
1+ |
11.1.6 Zolpidem
11.1.6.1 Primärstudie
|
Reference |
Type of study/ Design |
Number of included patients (I/C); Dropouts
|
Patients characteristics |
Intervention (I)/ control (C) |
Outcomes (1.O=primary; 2.O= secondary) Outcome measure Follow up |
Results |
Comments |
LoE SIGN |
|
Joffe, J of the North-Amercian Menopause Society |
Double-blind RCT; |
n= 53; 15 dropouts |
Adult female patients (18 - 65 years ) with - breast cancer or a high risk for the disease - clinical insomnia syndrome - without previous primary sleep disorders
|
- I: venlafaxine (dose 10 mg/d)/ SSRI with zolpidem; n=22 - C: placebo (identically matched); n=16 Duration: 35 days |
1.O: wake time after sleep onset (WASO), measured with actigraphic watch or subjective sleep quality (PSQI) 2.O: quality of life (QOLI); hot flashes (diary); mood state (BDI) Measurement: daily |
wake time after sleep onset: n.s. 2.O: n.s.
|
- modification of primary endpoint (classifying non-com-pleters as non-responders) as reaction to unanticipated differential dropout rate - heterogeneous population: women already taking SSRI/ SNRI and women who had started intake with study start |
1- |
11.1.7 Update 2025 – Z-Substanzen
|
Reference |
Type of study (SR=Sys Review; MA=Meta-analysis); aim |
Databases; Inclusion criteria (study design, population) |
Interventions evaluated; outcomes |
Results |
Comments |
Oxford 2011 |
|
Pan, Drugs, 2023 |
SR and Network MA; |
PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, PsycINFO, and ClinicalTrials.gov (searched until January 10, 2022);
|
I: non-benzodiazepines (including eszopiclone, zopiclone, zolpidem, indiplon, gaboxadol, zaleplon, and propofol); |
Sleep time significantly improved with non-benzodiazepine (both subjectively and objectively measured) compared with placebo (subjective: mean difference [MD] 25.07, 95% confidence interval [CI] 15.49–34.64, low certainty; objective: MD 22.34, 95% CI 7.64–37.05, high certainty); |
Potential limitations of the available evidence, thus potentially resulting in uncertainties, including the characteristics of the patient, dose, treatment setting, severity of the insomnia, etc. |
2 (indirect evidence) |
|
Brasure, AHRQ Report, |
SR - comparative effectiveness review |
Ovid Medline, Ovid PsycINFO, Ovid Embase and the Cochrane Library; In total: 169 RCTs; included are RCTs of pharmacologic therapies available in the US and other interventions if they enrolled adults with insomnia disorder, provided at least 4 weeks of follow-up and reported global or sleep outcomes, included are observational studies that reported harms if they (1) included adults with chronic insomnia without other major diagnoses, such as cancer or Parkinson's disease, or the hypnotics evaluated were FDA indicated for insomnia and likely administered for sleep disorders; (2) had a duration of at least 6 months; (3) reported on at least 100 individuals; and (4) reported harms by drug class; Population: Adults age 18 and older with insomnia disorder. Specific subgroups: Older adults (trials that exclusively enroll adults age 55 and older), adults with coexisting medical or mental health disorders (such as mild depression/anxiety) |
I: Psychological, pharmaceutical (available in the United States), CAM; Patient recorded sleep outcomes: sleep diaries (including sleep onset latency, wake time after sleep onset, total sleep time, sleep efficiency, and sleep quality), |
???? |
Data were limited for specific comparisons; |
2 (indirect evidence) |
|
Zheng, Sleep Med., 2020 |
Modellbasierte Meta-Analyse |
Datenbanken: PubMed/EMBASE/Cochrane; Inklusion: RCTs bei primärer Insomnie |
Intervention: Eszopiclon, Zolpidem (IR/ER), Zaleplon; Outcomes: SL, WASO, TST, Schlafqualität, Drop-out |
Nach 4 Wochen : Eszopiclon Schlaflatenz: –31,2 min (95 %-KI –35,4 bis –26,9) Wake after Sleep Onset: –31,3 min (–36,9 bis –25,7) Totale Schlafzeit: +63,4 min (+54,2 bis +72,5) Schlafqualität (7-P-Likert, ↓ = besser): –1,6 Punkte (–2,0 bis –1,2) Therapieabbruch: 2,2 % vs 8,8 % Placebo (KI 0 bis 4,7 %) Zolpidem (IR) Schlaflatenz: –28,4 min (–32,0 bis –24,8) Wake after Sleep Onset: –33,0 min (–39,9 bis –26,1) Totale Schlafzeit: +54,5 min (+47,6 bis +61,4) Zolpidem (ER) Schlaflatenz: –24,7 min (–32,3 bis –17,2) Wake after Sleep Onset: –33,2 min (–40,9 bis –25,5) Totale Schlafzeit: +61,1 min (+47,2 bis +75,1) Zaleplon Schlaflatenz: –27,6 min (–31,1 bis –24,1) Totale Schlafzeit: +41,3 min (+35,0 bis +47,6) Schlafqualität: kein signifikanter Unterschied zu Placebo Weitere Ergebnisse sind vorhanden für 1 und 12 Wochen. |
Eszopiclon mit stärkster Wirkung und geringster Abbruchrate Insgesamt liefert Eszopiclon das stärkste und zugleich konsistenteste Wirksamkeitsprofil, dicht gefolgt von beiden Zolpidem-Formulierungen. Zaleplon wirkt primär auf das Einschlafen und bleibt bei anderen Parametern zurück. Hinsichtlich Therapietreue schneidet Eszopiclon am besten ab; signifikante Abbrüche oder schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei den anderen Substanzen nicht gesondert berichtet. |
2 (indirect evidence) |
|
Liang, Sleep Med., 2019 |
Systematische Review + Meta-Analyse zur Wirksamkeit/Sicherheit von Eszopiclon |
Datenbanken: MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CENTRAL, PubMed, ClinicalTrials.gov; Inklusion: nur doppelblind‐RCTs bei primärer Insomnie. |
Intervention: Eszopiclon 1–3 mg vs Placebo Outcome: subjektive SL, WASO, TST, Schlafqualität, Funktions-Scores, UAW. |
6 RCTs mit 2.809 Teilnehmenden. SL –39 min (1 Woche) bis –20 min (6 Monate); TST +52 min (1 Woche) bis +43 min (6 Monate); WASO –30 min (1 Woche) bis –12 min (6 Monate); signifikante Verbesserungen der Schlafqualität und Tagesfunktion; häufigste UAW unangenehmer Geschmack und Schwindel bei Älteren |
Konsistente Effekte bei geringer Heterogenität; |
2 (indirect evidence) |
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Chiu, Sleep, 2021 |
Netzwerk-Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien, um Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Hypnotika bei älteren Insomnie-Patient*innen zu vergleichen, mit besonderem Blick auf die best-rankenden Substanzen pro Schlafparameter. |
Datenbases: EMBASE, PubMed, ClinicalTrials.gov und ProQuest Dissertations bis 12.September 2020; Inklusion: nur RCTs mit Teilnehmer*innen ≥ 59 J |
Interventionen: Eszopiclon, Zolpidem (IR und ER) sowie Zaleplon vs Placebo
Outcomes: objektive & subjektive Gesamtschlafzeit (TST) objektive & subjektive Schlaflatenz (SOL) objektive & subjektive Wachzeit nach Schlafbeginn (WASO) objektive Schlafeffizienz (SE) Gesamtinzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen.
|
Eszopiclon objektive TST + 26,69 min; rangiert mit SUCRA 81 % auf Platz 1. subjektive TST + 25,08 min; ebenfalls signifikant verlängert. objektive SE + 5,90 %. subjektive WASO – 12,32 min (signifikant). Zaleplon objektive SOL – 21,63 min; bestes Ergebnis aller Wirkstoffe, SUCRA 96 %. subjektive SOL – 15,86 min; ebenfalls Spitzenplatz. Keine signifikanten Effekte auf TST oder WASO. Wurde als Referenz für das insgesamt niedrigste Nebenwirkungsrisiko genutzt (Triazolam zeigte im Vergleich ein erhöhtes AE-Risiko). Zolpidem IR-Form: subjektive TST + 23,07 min; subjektive SOL – 9,75 min. ER-Form: objektive WASO – 15,60 min; verbesserte Schlafkontinuität. Kein statistisch signifikanter Anstieg von Gesamtereignissen gegenüber Placebo |
Bei älteren Patient*innen bietet Eszopiclon die verlässlichste Verlängerung der Schlafdauer und Verbesserung der Effizienz, Zaleplon ist am wirksamsten für das rasche Einschlafen, während Zolpidem ER v. a. nächtliche Wachphasen reduziert. Insgesamt wurden für die Z-Substanzen keine erhöhten Gesamtraten unerwünschter Ereignisse festgestellt; das größte AE-Signal betraf einen Benzodiazepin-Vergleich (Triazolam).
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2 (indirect evidence) |
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Yue, Sleep Med Rev, 2023 |
Systematic Review & Netzwerk-Metaanalyse von doppelblinden RCTs. Die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 20 Arzneimitteln bei primärer Insomnie quantifiziert; Schwerpunkt auf objektiven Schlafparametern (PSG/Aktigraphie).
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Databases: PubMed/MEDLINE; Embase (Ovid), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Web of Science Core Collection, Scopus, PsycINFO, CINAHL, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) und Protokollregister von Anbeginn bis 1. März 2022; nur RCTs an Erwachsenen ≥ 18 J. mit diagnostisch gesicherter primärer Insomnie; Doppelblinddesign obligatorisch. |
Intervention: Z-Substanzen (Eszopiclon, Zolpidem IR, Zaleplon, Zopiclon) vs, Placebo / vs. andere Wirkklassen Outcomes: Primäre Endpunkte: Schlaflatenz (SL), Wake After Sleep Onset (WASO) und Therapieabbrüche wegen UAW (AED). Sekundär: Total Sleep Time (TST), Schlafeffizienz (SE), subjektive Schlafqualität (SQ), Gesamt-UAW (ADE). |
Klassenebene Z-Drugs verkürzten SL und WASO und verlängerten TST & SE versus Placebo; gleichzeitig höhere Abbruchrate durch Nebenwirkungen (OR 1,67; 95 % CI 1,29–2,15). Einzelwirkstoffe Zaleplon: Verlängerte WASO gegenüber Placebo (+2,51 SMD; 0,60 bis 4,42); rangierte aber hoch für TST-Verlängerung (SUCRA 0,93). Eszopiclon: Signifikante Verbesserung der subjektiven Schlafqualität gegenüber Placebo; quantitative SMD im Bericht nicht ausgewiesen, jedoch bevorzugt für SQ eingeordnet. Zopiclon: In den Netzvergleichen enthalten, zeigte kein signifikantes Alleinstellungsmerkmal gegenüber den oben genannten Z-Drugs (keine separaten Zahlen berichtet).
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Zolpidem bietet unter den Z-Substanzen den konsistentesten objektiven Nutzen über alle Kernparameter, während Zaleplon primär die Gesamtschlafzeit verbessert, aber die Schlaferhaltung eher verschlechtert. Eszopiclon punktet vor allem bei der subjektiven Schlafqualität. Allen Z-Drugs gemeinsam ist ein erhöhtes Abbruch- und UAW-Risiko, sodass klinisch ein sorgfältiges Nutzen-Risiko-Abwägen erforderlich bleibt, insbesondere im Vergleich zu neueren Orexin-Antagonisten, die sowohl stärker als auch verträglicher abschneiden |
2 (indirect evidence) |
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De Crescenzo, Lancet, 2022 |
Systematische Review und frequentistische Netzwerk-Metaanalyse zur relativen Wirksamkeit, Akzeptanz, Verträglichkeit und Sicherheit sämtlicher zugelassener Schlafmittel bei Erwachsenen mit Insomnie; |
Datenbanken: Cochrane CENTRAL, MEDLINE, PubMed, Embase, PsycINFO. Zeitraum: Inception – 25 Nov 2021; keine Sprachbeschränkung. |
Interventionen: Eszopiclon, Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon vs Placebo Outcome: subjektive Schlafqualität (Primär-Effektmaß; SMD),
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Akute Behandlung (≈ 4 Wochen) Wirksamkeit ggü. Placebo: Akzeptanz: Eszopiclon senkte Abbrüche vs Ramelteon (OR 0,71) . Toleranz: Zolpidem (OR 1,79) und Zopiclon (OR 2,00) verursachten mehr AE-bedingte Drop-outs als Placebo; Zopiclon auch mehr als Eszopiclon (OR 1,82) . Sicherheit: Alle vier Z-Substanzen zeigten höhere Gesamt-AE-Raten als Placebo; Zaleplon wies das niedrigste OR im Z-Cluster auf (Bandbreite 1,27 – 2,78) . Langzeitbehandlung (> 3 Monate) Wirksamkeit: Nur Eszopiclon blieb Placebo überlegen (SMD 0,63); es war zugleich wirksamer als Ramelteon und Zolpidem (Differenz SMD ≈ 0,60). Akzeptanz: Langfristig geringere Gesamtabbrüche für Eszopiclon und Zolpidem vs Ramelteon (beide OR 0,43). Toleranz: Zolpidem verursachte weiter mehr AE-bedingte Drop-outs als Placebo (OR 2,00). Zu Zaleplon lagen keine Langzeitdaten; Zopiclon fehlte bei Effizienz-Analysen. |
Eszopiclon bietet das breiteste Nutzenprofil: beste Kombination aus Wirksamkeit und niedrigen Abbruchraten kurz- und langfristig, aber erhöhtes AE-Risiko bleibt. Zolpidem zeigt gute akute Effekte, verliert langfristig an Evidenz und weist ein deutlich höheres Risiko für AE-bedingte Therapieabbrüche auf. Zopiclon ist wirksam, jedoch besonders schlecht verträglich (höchste Drop-out-ORs). Zaleplon gilt als gut verträglich, liefert aber in dieser Analyse keinen signifikanten Effektnachweis auf primäre Outcomes. |
2 (indirect evidence) |
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Rösner, Cochrane, 2018 |
Aktualisierte Cochrane-Übersicht mit Meta-Analyse (Suchende bis 10. Feb 2016, Update-Suche 21. Feb 2018). Ziel war es, Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Eszopiclon bei erwachsenen Patient*innen mit Insomnie zu bewerten. |
Datenbanken: CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO, PSYNDEX sowie WHO ICTRP und ClinicalTrials.gov. Inclusion: Insgesamt 14 RCTs (n = 4.732) erfüllten die Kriterien. |
Intervention: Eszopiclon in üblicher Dosierung (1 – 3 mg) versus Placebo. Outcomes: Primäre Endpunkte:
Sekundäre Endpunkte:
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Wirksamkeit (patientenberichtete Daten) Schlaflatenz (SOL): –11,94 min (95 % KI –16,03 bis –7,86) – 9 RCTs / 2.890 Teilnehmende Wachzeit nach Schlafbeginn (WASO): –17,02 min (–24,89 bis –9,15) – 8 RCTs / 2.295 Totale Schlafzeit (TST): +27,70 min (+20,30 bis +35,09) – 10 RCTs / 2.965 Tageswachheit: +0,46 Punkte auf einer 0–10-Likert-Skala (+0,28 bis +0,63) – 8 RCTs / 2.061 (klinisch kleiner, aber statistisch signifikanter Zuwachs) Sicherheit & Verträglichkeit Kein Anstieg schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (Risikodifferenz 0,00) und kein signifikanter Unterschied bei AE-bedingten Therapieabbrüchen (RD 0,01; 95 % KI –0,01 bis 0,02) Häufigste, signifikant vermehrte Nebenwirkungen: Unangenehmer Geschmack (RD 0,18; Number Needed to Harm ≈ 6) Mundtrockenheit (RD 0,04; NNTH ≈ 25) Tagesmüdigkeit / Somnolenz (RD 0,04; NNTH ≈ 25) Schwindel (RD 0,03; NNTH ≈ 33) Kein Hinweis auf klinisch relevanten Rebound oder Entzug nach Therapieende (z. B. SOL-Rebound +17 min; statistisch nicht signifikant) |
Eszopiclon verbessert Schlafbeginn, -aufrechterhaltung und Gesamtschlafdauer im Mittel um rund eine halbe Stunde pro Nacht und steigert subjektiv die Tageswachheit geringfügig. Das Nebenwirkungsprofil ist insgesamt moderat; auffällig ist jedoch ein klar erhöhtes Risiko für metallischen/bitteren Geschmack sowie milde anticholinerge Effekte (Mundtrockenheit) und zentrale Dämpfung (Somnolenz, Schwindel). Weder die Abbruch- noch die SAE-Rate stiegen an. Die Evidenzqualität wurde für Wirksamkeit und allgemeine AEs als moderat eingestuft. |
2 (indirect evidence) |
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Samara, Acta Psychiatry Scand, 2020 |
Systematische Review + frequentistische Netzwerk-MA (53 RCTs, n = 6.832) zur vergleichenden Wirksamkeit, Akzeptanz und Sicherheit aller pharmakologischen und nicht-pharmakologischen Insomnie-Interventionen im Alter. |
Datenbanken: MEDLINE, Embase, PsycINFO, CENTRAL, CDSR sowie ClinicalTrials.gov & WHO-ICTRP; Suchende bis 25 Mai 2019. Eingeschlossen: Doppelblind-RCTs > 5 Tage bei Patient*innen > 65 J.;
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Intervention: Z-Drugs als Klasse (Eszopiclon, Zolpidem, Zaleplon, Zopiclon) Outcomes: TST, SQ, Schlaflatenz (SOL), Wachzeit nach Schlafbeginn (WASO) und Anzahl nächtlicher Aufwachereignisse. |
Ergebnisse für Z-Substanzen (vs. Placebo) Totale Schlafzeit: +24 min mittlerer Zuwachs; rangierte hinter Nahrungsergänzung und Benzodiazepinen . Schlafqualität: Standardisierte MD –0,31 (negativ = besser); besser als Placebo, aber schwächer als mehrere Alternativen (z. B. Melatonin) . Schlaflatenz (SOL): Eszopiclon verkürzte SOL um ca. 7 – 25 min; klinische Präzision begrenzt . Wake After Sleep Onset: Zolpidem und Eszopiclon reduzierten WASO um 12 – 24 min; Effektschätzungen mit breiten Konfidenzintervallen . Nächtliche Aufwachereignisse: Zolpidem zeigte die stärkste Reduktion (MD –0,96 bis –0,30 Aufwache / Nacht), jedoch große Unsicherheit . Sicherheit & Verträglichkeit Für Abbrüche insgesamt und AE-bedingte Abbrüche fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Z-Drugs und Placebo; Konfidenz aufgrund weniger Daten sehr niedrig. Auch bei Gesamt-AE-Raten ließen sich wegen breiter KI keine klaren Effekte nachweisen. |
Bei Senior*innen liefern Z-Substanzen nur moderate Vorteile: eine knappe halbe Stunde mehr Schlaf und kleine Verbesserungen der subjektiven Qualität. Die Evidenz ist sehr gering (spärliche Daten, schwach vernetzte Vergleiche, breite KI), sodass sich keine sichere Rangfolge innerhalb der Z-Gruppe ableiten lässt. Klinisch sollte angesichts der unklaren Sicherheitssignale und des marginalen Zusatznutzens eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, alternativen Klassen (v. a. Orexin-Antagonisten) bieten mitunter günstigere Profile.
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2 (indirect evidence) |
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Xiang, Sleep Med, 2021 |
Meta-Analyse randomisiert-kontrollierter, placebo-kontrollierter Studien; Zweck: Wirksamkeit und Sicherheit einer vierwöchigen Zolpidem-Monotherapie bei Erwachsenen mit Insomnie bewerten. |
Datenbanken: PubMed, MEDLINE, Embase, PsycINFO, Web of Science, Cochrane CENTRAL plus ClinicalTrials.gov. Zeitraum: Anbeginn – 13 Mai 2021; nur RCTs ≥ 18 J., Zolpidem als Monotherapie ≥ 4 Wochen, placebokontrolliert, englische Volltexte.
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Intervention: Zolpidem IR (10 mg Erwachsenen; 5–6,25 mg Ältere) vs Placebo. Outcomes: Primär: Total Sleep Time (TST), Schlaflatenz (SL). Sekundär: Wake After Sleep Onset (WASO), subjektive Schlafqualität (VAS), Gesamt- und Ereignis-bezogene Nebenwirkungen.
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Gesamt (6 RCTs, n = 1.068) TST: deutliche Verlängerung (p < 0,001). SL: signifikante Verkürzung (p < 0,001). WASO: kein signifikanter Unterschied (p = 0,106). Schlafqualität: signifikante Verbesserung (p = 0,016). Subgruppen Ältere (≥ 55/65 J.): TST-Zuwachs und SL-Verkürzung ausgeprägter als Placebo. Nicht-Ältere: Unterschiede zu Placebo bei TST und SL nicht signifikant. Sicherheit Kein signifikanter Unterschied in der Gesamt-NW-Rate zwischen Zolpidem und Placebo (jeweils Erwachsene und Ältere). Häufigste NW (ohne Signifikanz gegenüber Placebo): Kopfschmerz, Schläfrigkeit/Somnolenz, Schwindel, Dyspepsie. |
Eine einmonatige Zolpidem-Therapie verbessert Schlafdauer, Einschlafzeit und Selbstbeurteilung der Schlafqualität signifikant, jedoch ohne gesicherten Effekt auf nächtliches Wachliegen. Der Nutzen konzentriert sich vor allem auf die ältere Subgruppe; bei jüngeren Patient*innen bleibt der Vorteil gegenüber Placebo fraglich. Nebenwirkungsprofil vergleichbar mit Placebo, dennoch sollten Schwindel- und Somnolenz-Risiken bei älteren Personen beachtet werden. |
2 (indirect evidence) |
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