8. Kurativ intendierte Therapie – Ösophaguskarzinom

Hintergrund

Pech et al. 2014 [256] berichten über 1000 mukosale Barrettadenokarzinome, die endoskopisch behandelt wurden. In 14,5 % kam es im Follow-up von 56.6 ± 33.4 Monaten zu metachronen bzw. Rezidivkarzinomen. Von diesen 140 Patienten konnten 114 erneut erfolgreich endoskopisch behandelt werden. Dies betrifft besonders die Fälle, in denen die R1 Situation am lateralen Rand besteht. In den Fällen, in denen eine endoskopische Therapie letztendlich versagt, ist eine Operation immer noch unter kurativen Bedingungen möglich. Dies beinhaltet auch die R1-Situation am basalen Resektionsrand [254], [255], [304] 

Hintergrund

Das Problem der endoskopischen Therapie von Barrettneoplasien ist das Auftreten von Rezidiven oder metachronen Läsionen, die bis zu 30 % betragen [253]. Da Rezidive oftmals einer erneuten endoskopischen Therapie zugänglich sind, sollten die Kontrollen in den ersten 2 Jahren nach Therapie engmaschig erfolgen. Die Evidenz für dieses Vorgehen ist gering und richtet sich im Wesentlichen nach der in Studien durchgeführten Praxis.

Hintergrund 

In einem systematischen Review mit Meta-Regressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass eine Mindestanzahl von 20 durchgeführten komplexen Operationen am Ösophagus pro Jahr nötig ist, um eine deutliche Reduktion der postoperativen Mortalität zu erreichen [305], [306]. Aktuelle Literaturdaten bestätigen diese Mindestanzahl und definieren low-volume Kliniken als solche, die weniger als 20 Ösophagektomien pro Jahr durchführen [307], [308]. Hierbei spielt auch die Fallzahl pro Chirurg eine wesentliche Rolle [309]. Weiterhin gibt es Hinweise, dass sich sowohl „Hospital-Volume“ als auch „Chirurgen-Volume“ auf die Prognose der Patienten mit Ösophaguskarzinom auswirkt und in Kliniken mit hoher Fallzahl ein höheres Langzeitüberleben erreicht wird als in Kliniken mit niedriger Fallzahl [308], [310].

Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Fallzahl und der postoperativen Mortalität wurde inzwischen auch flächendeckend für Deutschland nachgewiesen. In dieser Studie [311] wurde anhand der DRG-Statistik 2010-2015 nachgewiesen, dass in Krankenhäusern mit sehr hoher Fallzahl (im Median 62 Behandlungsfälle/Jahr) im Vergleich zu Krankenhäusern mit sehr geringer Fallzahl (im Median 2 Behandlungsfälle/Jahr) eine deutlich geringere Wahrscheinlichkeit bestand, infolge des Ösophaguseingriffs zu versterben (Odds Ratio [OR]: 0,50; 95-%- Konfidenz Intervall: [0,42; 0,60]). Der beobachtete Mengen-Ergebnis-Zusammenhang war wesentlich mit dem besseren Komplikationsmanagement in den Zentren mit hoher Fallzahl assoziiert („failure to rescue“).

Ein grundsätzlich positiver Zusammenhang zwischen Operationszahl und postoperativer Krankenhausletalität, die sog. Fallzahl-Behandlungsergebnis-Beziehung, ist in der Literatur für die Ösophaguschirurgie weltweit vielfach belegt. Wir verweisen dazu auf zwei aktuelle Literatur-Zusammenstellungen: Zum einen die aktuelle Recherche des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) für den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) zu dieser Thematik (https://www.g-ba.de/downloads/40-268-7300/ 2020-12-17_Mm-R_Oesophagus_TrG.pdf (Kapitel3.2.2)), zum anderen die Publikation der Qualitätskommission der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie [312]. Allen ist gemeinsam, dass kein eindeutiger Schwellenwert zu finden war, ab welchem die Ergebnisse (gemessen als Verminderung der Krankenhausletalität) nicht mehr besser wurden.

Aus der Publikation, die vom G-BA in den Grundlagen zur Entscheidung „Tragende Gründen“ (https://www.g-ba.de/downloads/40-268-7300/ 2020-12-17_Mm-R_Oesophagus_TrG.pdf) am häufigsten zitiert wurde, ließ sich kein wissenschaftlicher Beweis für die Zahl 26 ableiten [311]. Die Entscheidungen des G-BA haben normativen Charakter und benötigen keinen wissenschaftlichen Beweis im strengen Sinne, diese sind damit immer auch politisch begründet.

Die Expertenkommission der Leitliniengruppe empfiehlt eine Mindestzahl von 20 komplexen Ösophagusoperationen pro Jahr und Zentrum. Dies ist in der internationalen Literatur die am häufigsten verwendete Definition für „high volume“ Zentren. In den Niederlanden wurde 2011 ein Qualitätsprogramm für die Ösophagus- und Magenchirurgie begonnen, das Dutch Upper Gastrointestinal Cancer Audit (DUCA). Die dafür definierte Mindestmenge von 20 Ösophagusresektionen pro Jahr und Zentrum führte über die nächsten 4 Jahre zu einer Zentralisierung von Ösophagus- und Magenresektionen in spezialisierte Zentren, sowie zu einer nachweisbar verbesserten Qualität. Die Qualitätsparameter waren vergleichbar mit denen der Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) – einer internationalen Gruppe spezialisierter Zentren, welche den internationalen Benchmark definieren [313].

Hintergrund

Aufgrund des abdomino-thorakalen Zugangs und der notwendigen Einseitenventilation stellt die Ösophagektomie auch bei minimal invasiven Verfahren eine Belastung für den Patienten dar. Daher sollte eine präoperative Überprüfung der funktionellen Belastbarkeit des Patienten erfolgen. Diese sollte die kardiale, respiratorische, hepatische und metabolische Funktion sowie die Kooperationsfähigkeit des Patienten beurteilen [314], [315].

In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass bei systematischer Erfassung des Risikos für postoperative Komplikationen eine gute Korrelation zur postoperativen Mortalität und Morbidität besteht. Hierzu stehen verschiedene Score-Systeme zur Verfügung, die speziell für die komplexen Ösophaguseingriffe validiert wurden, z.B. Kölner Risikoscore [314], O-POSSUM (angepasster POSSUM Score für Ösophagektomie, [316], [317]).  

Hintergrund

Die Ösophagektomie und gleichzeitige Resektion von Fernmetastasen bringen nach kleinen retrospektiven Serien keinen prognostischen Vorteil. Daher sollte bei präoperativer M1-Situation die Ösophagektomie vermieden werden. Wird jedoch intraoperativ eine kleine gut resektable Metastase z. B. an Lunge oder Leber entdeckt, kann die Metastasenresektion zum einen zur histologischen Sicherung und zum anderen zur vollständigen Tumorresektion im Rahmen der Ösophagektomie ausgeführt werden [389], [390]. Die Ergebnisse der AIO-FLOT 3 Studie veränderten den therapeutischen Ansatz für die kleine Gruppe der begrenzt metastasierten Magen- und AEG-Tumore, schienen diese doch von einer neoadjuvanten Chemotherapie mit anschließender Resektion von Tumor und Metastasen zu profitieren [391]. Dieser Ansatz wird zurzeit in einer laufenden, prospektiv randomisierten Studie überprüft (AIO-FOLT5) [392]. In einem Review der bis 2019 erschienenen Publikationen wurde die bis dahin bekannte, wenige Evidenz aus 14 retrospektiven Studien zum Management von oligometastasierten Ösophaguskarzinomen zusammengefasst [393]. Lunge und Leber sind die häufigsten Lokalisationen, ein individueller therapeutischer Ansatz wird von den meisten Studien befürwortet.

Hintergrund

Der Einfluss des Ernährungsstatus auf die postoperative Komplikationsrate nach großen Eingriffen ist vielfach gezeigt worden [394], [395]. Trotz krankheitsassoziiertem Gewichtsverlust kann der Körpermassenindex (BMI) bei Patienten mit Übergewicht präoperativ deutlich über der von der World Health Organization (WHO) als kritisch definierten Grenze von 18.5 kg/m2 liegen. Der Gewichtsverlust für sich bedeutet eine Veränderung der Körperzusammensetzung, die ein „metabolisches Risiko“ nach sich zieht, welches bei Patienten bei der Planung einer großen Tumoroperation berücksichtigt werden muss [248].

Das krankheitsassoziierte metabolische Risiko kann sehr leicht mit dem "Nutritional Risk Score" (NRS) [396] erfasst werden. Dieses Screening-Instrument ist auch für chirurgische Patienten in aktuellen Studien validiert worden [397], [398]. In einer großen Kohortenstudie hat sich bei abdominalchirurgischen Patienten die im NRS erfasste verminderte Nahrungsaufnahme in der Woche vor der Krankenhausaufnahme sogar als alleiniger Risikoprädiktor gezeigt [399]). Für ältere chirurgische Patienten (>65 Jahre) konnten in einer systematischen Übersicht von 15 Studien aus den Jahren 1998 bis 2008 nur der Gewichtsverlust und die mit einem schlechten Ernährungsstatus assoziierte Verminderung des Serumalbumins als prädiktive Parameter der postoperativen Morbidität gefunden werden [248].

Von der Europäischen Gesellschaft für Klinische Ernährung und Stoffwechsel (ES-PEN) [394] wird das hohe metabolische Risiko bei Vorliegen eines der folgenden Kriterien definiert:

• Gewichtsverlust >10-15 % innerhalb von 6 Monaten
• BMI <18,5 kg/m2
• SGA Grad C oder NRS>5 
• Serumalbumin <30 g/L (bei Ausschluss einer Leber- oder Niereninsuffizienz) 

Ein präoperativ niedriger Serumalbuminspiegel ist häufig mit einem schlechten Ernährungsstatus assoziiert und ein prognostischer Faktor für postoperative Komplikationen und Letalität [400], [401]. Eine unmittelbare Beeinflussung des Albuminspiegels durch eine Ernährungstherapie ist jedoch nicht möglich [402]. 

Hintergrund

Während in Deutschland eine Diätberatung, wenn überhaupt, zumeist postoperativ vor der Entlassung oder während einer Rehabilitationsbehandlung erfolgt, werden in vielen europäischen Ländern die Diätassistentinnen („dietitians“) in der Chirurgie bereits sehr früh präoperativ eingebunden. 

In einer Metaanalyse von neun Studien, in denen insgesamt 442 Patienten mit Ösophagusresektion und 418 Patienten mit Magenresektion eingeschlossen waren, zeigten sich bei Ernährungsberatung und enteraler Ernährung bei neoadjuvant behandelten Patienten mit Ösophaguskarzinom positive Effekte für die Stabilität des Körpergewichts und auch das Entstehen von chirurgischen Komplikationen. Die GRADE Evidenzbewertung für die Studienqualität war sehr niedrig. Die präoperative Ernährung bei den Patienten führte zu einer Verminderung der Surgical Site Infekte, der Krankenhausverweildauer und –kosten, wobei hier die Bewertung nach GRADE nicht möglich war [403]

Von einer niederländischen Arbeitsgruppe [404] ist der Einfluss einer intensiven perioperativen Ernährungstherapie (INS) bei Patienten mit Ösophaguskarzinom über ein Jahr prospektiv untersucht worden. Hierbei wurden 37 Patienten (35 mit neoadjuvanter Therapie) in der Interventionsgruppe mit 28 in den drei Jahren zuvor nach Standard, wenn auch mit einem geringeren Anteil neoadjuvant behandelter Patienten verglichen. 

Die intensive Ernährungstherapie beinhaltete eine durch eine onkologisch spezialisierte Diätassistentin durchgeführte Beratung mit dem Ziel einer Gewichtserhöhung durch Energieaufnahme von 1.3-1.5 mal dem geschätzten Energiebedarf. Die Patienten wurden zu häufigen Mahlzeiten unter Supplementierung mit Trinknahrung angehalten. Während der neoadjuvanten Phase bestanden ein-zweiwöchentliche telefonische Kontakte zur Frage von Ernährungsproblemen und zur Gewichtskontrolle. Bei inadäquater oraler Gewichtsaufnahme wurde eine ergänzende Sondenernährung begonnen. Während der Operation erhielten die Patienten eine Feinnadelkatheterjejunostomie, die während des stationären Aufenthalts und auch nach der Entlassung zur Supplementierung bis zum Erreichen einer energiebedarfsdeckenden oralen Nahrungsaufnahme genutzt wurde. Während der stationären Phase wurden die Patienten zweimal wöchentlich von der Diätassistentin visitiert, nach der Entlassung oder während einer adjuvanten Chemo- oder Radiotherapie alle 1-2 Wochen für 3 Monate, danach monatlich bei Bedarf ggf. häufiger bis zum Ende des ersten Jahres. Die Patienten der Kontrollgruppe erhielten nicht regelhaft präoperativ noch eine Diätberatung, jedoch bei der ersten stationären Aufnahme. Intraoperativ wurde auch bei diesen Patienten eine FKJ angelegt. Die Betreuung nach der Entlassung erfolgte nicht strukturiert, sondern vor allem telefonisch. 

In der Interventionsgruppe stieg das Körpergewicht zwischen dem ersten Kontakt und der Operation relativ zur Kontrollgruppe um +4.7+ 1.7 % adjustiert für die möglichen Confounder neodadjuvante Vorbehandlung, ASA Score, Rauchen und Alkohol signifikant an (p=0,009).

Die postoperative Rate schwerer Komplikationen (≥IIIb) nach Dindo war signifikant niedriger in der Interventionssgruppe (9/28 = 32 % vs. 22/37= 60 %; p=0,045). Keine Komplikation trat bei 7/28=25 % vs. 3/37=8 %; p=0,037 auf. Sowohl die Länge des Intensivaufenthalts als auch die Krankenhausverweildauer (25 vs. 19.5 Tage) waren signifikant kürzer (p=0,039). Die Krankenhausmortalität (3/28=11 % vs. 1/37=3 %) war ohne signifikanten Unterschied. Auch diese Ergebnisse sprechen für eine intensive perioperative ernährungsmedizinische Mitbehandlung gerade bei den großen Tumoroperationen.

Die Indikation zur perkutanen endoskopischen Gastrostomie während einer neoadjuvanten Therapie sollte insbesondere bei geplanter Ösophagusresektion und Magenhochzug äußerst kritisch und nur in Rücksprache mit dem verantwortlichen Chirurgen gestellt werden. Dann ist eine Direktpunktion zur Vermeidung einer Verschleppung von Tumorzellen bei Durchzugstechnik anzustreben [405]. Günstiger ist die Anlage einer Feinnadelkatheterjejunostomie z.B. laparoskopisch, die auch bei der Resektion belassen werden kann. 

Hintergrund

Hierbei handelt es sich um eine Leitlinienadaptation [249]. Da sehr viele Patienten ihren Energiebedarf präoperativ durch die normale Ernährung nicht decken, sollten diese Patienten unabhängig vom Ernährungsstatus zur Einnahme einer oralen Trinknahrung motiviert werden.

Obwohl die Vorteile einer immunmodulierenden Trinklösung in vielen Studien für Patienten mit Tumoren im Gastrointestinaltrakt gezeigt worden sind, ist die Datenlage für Patienten mit Ösophaguskarzinom nicht eindeutig. Eine Metaanalyse von sechs prospektiven randomisierten kontrollierten Studien mit Einschluss von 628 Patienten mit Operationen von Ösophagus und Magen konnte keine Konsistenz in den klinischen Outcome-Parametern bei enteraler Immunonutrition zeigen [411]. In einer aktuellen Metaanalyse von 16 Studien mit 1387 Patienten mit gastrointestinalem Karzinom hat die Einnahme einer immnunmodulierenden Trinknahrung für 5-7 Tage zu einer signifikanten Verminderung der infektiösen Komplikationen sowohl im Vergleich mit einer Kontrollgruppe ohne Supplementierung als auch im Vergleich mit einer Standardtrinknahrung geführt (OR 0.52, 95%CI 0.38-0.71, p<0.0001) [412]. 

Die Verschiebung einer Operation mit dem Ziel der ernährungsmedizinischen Konditionierung ist nur bei Patienten mit hohem metabolischem Risiko, d.h. schwerer Mangelernährung gerechtfertigt. Primär sollte immer einer enteralen Ernährung der Vorzug gegeben werden – möglichst prästationär zur Vermeidung einer noskomialen Infektion (Leitlinienadaptation Magenkarzinom und Klinische Ernährung) [60], [249].

Jie et al. [409] haben in einer kontrollierten Studie die Indikation zur präoperativen Ernährung nach dem NRS gestellt. 512 Patienten waren nach dem NRS Risikopatienten (NRS>3). Diese erhielten auf Grund der Erfahrung des Chirurgen ohne Kenntnisse über den NRS enterale oder parenterale Ernährung für sieben Tage präoperativ. Unterschiede der Infektionsrate und der Krankenhausverweildauer wurden bei Patienten mit einem NRS von drei und vier im Fall einer präoperativen Ernährung nicht gefunden. Von 120 Patienten mit einem NRS von mehr als fünf profitierten diejenigen, welche eine präoperative Ernährung erhielten mit signifikant niedrigerer Komplikationsrate (25,6 vs. 50,6 %, p=0,008) und kürzerer Krankenhausverweildauer (13,7±7.9 vs. 17,9±11,3 Tage, p=0,018).

Die Datenlage ist gerade auch für ältere Patienten begrenzt. Daniels et al. (2020) schlossen in ihrer auf ältere Patienten mit abdominalchirurgischer Tumoroperation zielenden Übersicht 33 Studien mit 3962 Patienten ein. Bei gezielter präoperativer Ernährungstherapie konnte in der Metaanalyse eine Senkung der postoperativen Komplikationsraten erreicht werden. (Risikodifferenz – 0.18 (95%CI -0.26 bis -0.10); p<0.001, I2=0%) [413]

Durch parenterale Ernährung kann eine Erholung der physiologischen Funktion und des Körpergesamtproteins innerhalb von 7 Tagen erwartet werden. Zu einer weiteren signifikanten Verbesserung kommt es jedoch auch noch in der zweiten Woche [408]. Eine aktuelle Cochrane Analyse zur präoperativen parenteralen Ernährung bei Patienten mit gastrointestinalen Operationen zeigte eine signifikante Reduktion der Komplikationen von 45 auf 28 % [407]. Diese Autoren diskutierten einen Bias, da drei der eingeschlossenen Studien mehr als 20 Jahre alt waren. Zwei wichtige Studien [406], [414] mit positivem Ergebnis waren jedoch nicht eingeschlossen worden. Wenn eine parenterale Ernährung bei Patienten mit einem Gewichtsverlust >10 % für 10 Tage präoperativ durchgeführt und postoperativ neun Tage fortgeführt wurde, war die Komplikationsrate signifikant um 30 % niedriger mit Tendenz zur Reduktion der Letalität [406].

Hintergrund

Eine postoperative künstliche Ernährung ist bei Patienten mit Mangelernährung und solchen ohne manifeste Mangelernährung indiziert, wenn vorherzusehen ist, dass der Patient für mehr als fünf Tage unfähig zur oralen Kostzufuhr sein wird. Die Indikation besteht ebenfalls für Patienten, die für mehr als sieben Tage nicht in der Lage sind, mehr als 50% der empfohlenen Energiemenge oral oder enteral aufzunehmen [415], [416], [417].

Die Vorteile einer postoperativ frühzeitigen enteralen Ernährung beginnend innerhalb von 24 Stunden sind in mehreren Metaanalysen im Hinblick auf eine Verminderung der Infektionsrate, der Krankenhausverweildauer und sogar der Mortalität gezeigt worden [418], [419], [420]. Auch wenn die Ergebnisse einer randomisierten Studie gezeigt haben, dass nach minimal-invasiver Ösophagusresektion eine frühe orale Nahrungszufuhr ohne Risiko für eine Anastomoseninsuffizienz erfolgen kann [421], wird zumeist längerfristig eine am Kalorienbedarf orientierte Ernährung nicht möglich sein. So empfiehlt es sich, bereits intraoperativ eine Ernährungssonde entweder duodenal/jejunal zu platzieren oder als Feinnadelkatheterjejunostomie (FKJ) anzulegen [249]. 

Für Patienten nach Ösophagusresektion zeigte eine Beobachtungsstudie signifikante Vorteile der sicheren längerfristigen enteralen Ernährung über die FKJ, insbesondere beim Vorliegen von Anastomosenproblemen [395]. Die Komplikationsrate der FKJ war niedrig (1,5 %) [422]. Für die frühzeitige enterale Ernährung nach Ösophagusresektion und die katheterassoziierten Komplikationen fand sich in einer prospektiven randomisierten kontrollierten Studie kein signifikanter Unterschied zwischen dem Einsatz einer nasoduodenalen Sonde oder einer FKJ [423].

Da nasojejunale und nasoduodenale Sonden signifikant häufiger und früher dislozieren [424], [425] ist die FKJ der nasojejunalen oder –duodenalen Sonde zur längerfristigen enteralen Ernährung überlegen [425]. 

Eine parenterale Supplementierung der enteralen Zufuhr sollte erfolgen, wenn weniger als 50 % der Energiemenge auf dem enteralen Weg zugeführt werden können [415], [416].

Hintergrund

Es gilt als gesichert, dass eine inkomplette Entfernung des Primärtumors einen Tumorrückfall nach sich ziehen wird, also als palliativ anzusehen ist. Dies ist für die R2-Resektion unbestritten (makroskopischer Tumorrest verbleibt bei der OP). Jüngere retrospektive Daten aus Großbritannien ziehen jedoch in Zweifel, dass eine R1-Resektion mit mikroskopischem Tumorrest im sog. zirkumferentiellen Resektionsrand unzweifelhaft mit einer schlechten Prognose verbunden ist [427], [426]. Dennoch wird jeder Chirurg ggf. durch Schnellschnittdiagnostik anstreben, eine R0-Resektion nicht nur longitudinal, sondern auch zirkumferentiell zu erzielen.

Falls dies primär nicht gelungen ist, wird bei einer longitudinalen R1-Resektion üblicherweise im Behandlungsteam eine Nachresektion diskutiert, obwohl dies beim Ösophaguskarzinom meist mit einem (zu) großen Aufwand bzw. (zu) hohem Risiko verbunden ist. Darüber hinaus ist das optimale Vorgehen nach einer inkompletten Resektion beim Ösophaguskarzinom nicht gut durch Daten belegt. Prospektive Studien aus den 80iger Jahren legen nahe, dass eine additive Radiotherapie die Lokalrezidivrate, jedoch nicht das rückfallfreie oder gar das Gesamtüberleben verbessern kann [428]; [429]. Zur additiven Chemotherapie gibt es keine belastbaren Daten. 

Hintergrund

Prospektive und retrospektive Studien haben gezeigt, dass isolierte Lokalrezidive oder Lymphknotenmetastasen von Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus nach Operation ohne eine prä- oder postoperative Radiochemotherapie mit einer definitiven Strahlentherapie oder Radiochemotherapie im Rezidiv eine kurative Chance haben [430], [432], [433]. 

Dabei stellte sich auch in dieser Situation die simultane Radiochemotherapie als effektiver heraus. Die 5-Jahre-Überlebensraten nach Salvage-Radiochemotherapie lagen in den genannten Studien zwischen 14 % und 45 %, sie unterscheiden sich also nicht wesentlich von denen in der Primärtherapie. Anastomosenrezidive hatten in zwei der Studien eine schlechtere Prognose als regionale Lymphknotenmetastasen. Mit zunehmender Zahl befallener regionaler Lymphknotenmetastasen im Rezidiv nimmt die Prognose ab. Das Zeitintervall zwischen Primärtherapie und Rezidivtherapie war in keiner der Studien von Bedeutung.

Bei isolierten Lokalrezidiven von Adenokarzinom des Ösophagus kommt ebenfalls eine Radiochemotherapie in Frage. Langzeitüberlebende wurden auch hier beobachtet [431], [435]. Teilweise erhielten Patienten nach vorausgegangener neoadjuvanter Radiochemotherapie im Rezidiv eine Salvage-Radiochemotherapie. Isolierte Lokalrezidive sind nach neoadjuvanter Therapie und Resektion mit unter 15 % selten [435], [434]. In der Studie von Sudo et al. [435] hatten 5,4 % von 518 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs ein isoliertes Lokalrezidiv nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und Operation. Die Rezidivbehandlung war stark von den individuellen Risikofaktoren des einzelnen Patienten und der Rezidivlokalisation abhängig. 44 % der Patienten mit isoliertem lokoregionalen Rezidiv erhielten eine Radiochemotherapie bei Rezidiven außerhalb der initial bestrahlten Volumina. Die 3-Jahre-Überlebensrate dieser Patienten betrug 25 % nach der Rezidivtherapie. Die Mehrzahl der Patienten entwickelten im Verlauf Fernmetastasen.

Hintergrund

Malthaner et al. [439] analysierten für das Cancer Care Ontario's Program die randomisierten Studien zur präoperativen Strahlentherapie im Vergleich zur alleinigen Operation beim Ösophaguskarzinom. In dieser Metaanalyse wurden die Überlebensraten nach einem Jahr von 5 randomisierten Studien für beide Therapiearme verglichen. Alle randomisierten Studien wurden vor 1988 beendet. Insgesamt gingen in diese Analyse Daten von 716 Patienten ein. Eine identifizierte Studie wurde ausgeschlossen, da hier keine Überlebensdaten nach einem Jahr verfügbar waren. Das relative Risiko im ersten Jahr zu versterben, betrug nach präoperativer Strahlentherapie 1.01 (95 % KI 0,88-1,16) im Vergleich zur alleinigen Operation. Somit wurde kein Vorteil für eine neoadjuvante Strahlentherapie im Vergleich zur alleinigen Operation bei Patienten mit operablem Ösophaguskarzinom gefunden. In einer zweiten Metaanalyse wurden individuelle Überlebensdaten von 1038 Patienten aus 5 randomisierten Studien mit bis zu 10 Jahren Nachbeobachtungszeit ausgewertet [437]. Die beiden Metaanalysen stimmten im Einschluss von 4 Studien überein, unterschieden sich aber bei der fünften Studie. Plattenepithelkarzinome waren die vorherrschende histologische Gruppe in den eingeschlossenen Studien. Sie wurden bei 86 % diagnostiziert. Keine der Studien verwendete eine nach heutigen Standards adäquate Dosierung der Strahlentherapie. In drei der Studien wurden Einzeldosen von über 3,0 Gy pro Tag verwendet. In zwei Studien wurden sehr geringe Gesamtdosen von 20 Gy mit 2,0 Gy pro Fraktion oder von 35 Gy mit 1,75 Gy pro Fraktion appliziert. 

In dieser Metaanalyse wurde eine Hazard-Ratio von 0.91 (95 % KI 0.80-1.04) zugunsten der präoperativen Strahlentherapie errechnet. Da das Konfidenzintervall die 1 schneidet, konnte auch hier ein Überlebensvorteil durch eine präoperative Radiotherapie nicht nachgewiesen werden.

Neben den randomisierten Studien wurde eine retrospektive Analyse zur präoperativen Strahlentherapie beim Ösophaguskarzinom mit Daten der Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Datenbank des Nationalen Krebsregisters der USA durchgeführt [438]. In dieser Datenbank wurden 441 Patienten mit einem Ösophaguskarzinom der Kategorien cT2-cT4 ohne Fernmetastasen gefunden, die mit präoperativer Strahlentherapie behandelt wurden. Im gleichen Zeitraum wurden 592 Patienten mit alleiniger Operation identifiziert. Adenokarzinome waren der vorherrschende histologische Tumortyp (bei 67 % der Patienten). Patienten mit präoperativer Strahlentherapie zeigten hier in der multivariaten Analyse einen signifikanten Überlebensvorteil mit einem Hazard Ratio von 0.67 (0.57-0.75). Daten zur begleitenden Chemotherapie waren aber nicht in der SEER Datenbank verzeichnet, so dass eine simultane Chemotherapie bei einer Vielzahl der Patienten nicht ausgeschlossen werden konnte. Auch muss mit einem Selektionsbias innerhalb einer derartigen retrospektiven Studie gerechnet werden. Insgesamt ist beim Plattenepithelkarzinom die Evidenz für einen Überlebensvorteil mit einer präoperativen Radiochemotherapie beim Plattenepithelkarzinom deutlich besser als mit einer alleinigen präoperativen Strahlentherapie. Beim Adenokarzinom gilt dies für die perioperative Chemotherapie und die präoperative Radiochemotherapie.

Die Ergebnisse der genannten Studien haben nach Meinung der Arbeitsgruppe keinen Einfluss auf die Empfehlung 8.22, welche eine präoperative Radiotherapie beim resektablen SCC des Ösophagus nicht empfiehlt. 

Hintergrund

Hierbei handelt es sich um eine Leitlinienadaptation [446]. In den vorliegenden randomisierten Studien zur prä- oder perioperativen Chemotherapie bei Ösophaguskarzinomen ist der Anteil an Patienten mit einer initialen T1/2 Kategorie entweder nicht angegeben , [441], [440] oder, soweit aus der primär operierten Patientengruppe extrapolierbar, sehr klein (32 % Ychou 2011, 36,8 % Cunningham 2006, 9 % Law 1997, 12% van der Gaast 2012) [444][442][445], [448]. Es gibt keine separaten Daten über den Nutzen einer prä- oder perioperativen Therapie bei dieser kleinen Subgruppe der Patienten. Aufgrund einer geringeren Rate an Lymphknotenmetastasierung und occulten Fernmetastasen ist die T2 Kategorie prognostisch günstiger als T3/4 und ein zu erwartender Effekt einer neoadjuvanten Therapie wahrscheinlich geringer. Dennoch waren auch Patienten mit T2 Tumoren Teil der Studienpopulation, bei der durch eine perioperative Chemotherapie ein Überlebensgewinn erzielt werden konnte [447], [443].

Die Empfehlungsstärke zur perioperativen Chemotherapie ist jedoch aufgrund der geringen Patientenzahl schwächer („kann“-Empfehlung). Da die beste Evidenz für den Nutzen einer Chemotherapie aus Studien mit perioperativer Applikation der Chemotherapie herrührt [447], [443], wird die postoperative Fortsetzung der Chemotherapie empfohlen.

Vor Einleitung einer postoperativen Chemotherapie im Rahmen eines perioperativen Therapiekonzeptes sollte mit einfachen Mitteln (Röntgen-Thorax, Sonographie Abdomen) eine Metastasierung ausgeschlossen werden. Im Falle des Nachweises einer Metastasierung ist es nicht sinnvoll, dass in kurativer Intention präoperativ begonnene Chemotherapiekonzept fortzusetzen. In den veröffentlichten Phase III-Studien zur perioperativen Chemotherapie bei Adenokarzinomen wurde die Chemotherapie bei Metastasennachweis beendet [447], [443]. 

Folgende Überlegungen sollten bei der Entscheidungsfindung bzgl einer präoperativen Therapie von T2 Ösophaguskarzinomen berücksichtigt werden.

a) In den positiven Studien zur präoperativen Therapie waren jeweils auch T2 Tumore eingeschlossen und zeigten in Subgruppenanalysen ebenfalls einen positiven Effekt [447], [449], [450]

b) Aufgrund eines Stagingfehlers ist davon auszugehen, dass knapp 50% der präoperativ als T2N0 eingeschätzten Tumoren im Resektat tatsächlich ein höheres Stadium haben. Markar et al. [451] konnten zeigen, dass 34,7 % in der T-Kategorie und 48,1% in der N-Kategorie präoperativ einer zu niedrigen Kategorie zugerechnet wurden. Bei Speicher et al. [452] waren 41,6 % präoperativ in ein zu niedriges Stadium eingeteilt, bei Crabtree et al. [453], waren von 482 Patienten, die präoperativ als T2N0 eingeschätzt worden waren, 27,4% im Vergleich zum pathologischen Staging korrekt gestaged, 29,9% wurden in ein niedrigeres Stadium eingeteilt und 46,7% wurden höher gestaged, so dass sie eigentlich für eine präoperative Therapie sicher qualifiziert hätten.

Auch in einem neueren Review mit Metaanalyse, das die Literatur bis einschließlich 2019 berücksichtigt hat, blieben die Staging-Ergebnisse enttäuschend ungenau [454]. Der primäre Endpunkt war die diagnostische Genauigkeit der kombinierten T-N-Kategorie. Die Einschlusskriterien waren bei 20 Studien erfüllt, in denen 5.213 Patienten erfasst waren. Die Genauigkeit in der Festlegung der kombi­nierten T-N-Kategorie lag nur bei 19 % (95 %-CI: 15–24). Für die T-Kategorie allein lag diese bei 29 %. Der Anteil der Patienten, bei denen nach Vorliegen des histopathologischen Ergebnisses ein T-Downstaging erfolgte, lag bei 41 %, ein Upstaging war bei 34 % notwendig. Das bedeutet, dass für einen wesentlichen Anteil der Patienten (T1-Unterstadien waren nicht angegeben) eine endoskopische Therapie möglicherweise ausreichend gewesen wäre und ein Drittel der Patienten von einer neoadjuvanten Therapie profitiert hätte. 

Aufgrund dieser Ungenauigkeit im präoperativen Staging, gibt es ein klinisches Dilemma, weil Patienten möglicherweise eine präoperative Chemotherapie vorenthalten wird, welche die Heilungsrate verbessert hätte. 

Theoretisch bestehen 4 mögliche Vorgehensweisen [455]: 

• Der fatalistische Ansatz hält sich an das präoperative Staging und akzeptiert, dass im Stadium cT2N0 auch aufgrund von "understaging" die Überlebensrate nach 5 Jahren nur 40 % beträgt.
• Der pragmatische Ansatz empfiehlt für die Patienten, die am Resektat ein höheres Stadium als initial vermutet diagnostiziert bekommen eine postoperative Therapie. Diese ist allerdings für Plattenepithelkarziome nicht belegt und bei Adenokarzinomen in caucasischen Patienten nur bei weniger als der Hälfte durchführbar [443], [449]. Zudem verbessert die adjuvante Chemotherapie die Prognose in deutlich geringerem Ausmaß als die perioperative Chemotherapie (ca. 6 % vs. ca. 24 %) [455][449] 
• Der aggressive Ansatz behandelt auch T2 N0 Patienten mit einer präoperativen Therapie und baut darauf, dass bei den Patienten, die dadurch eventuell eine Überbehandlung bekommen, eine präoperative Therapie in Studien zumindest nicht schadet.
• Der wissenschaftliche Ansatz versucht mittels elaborierter Staginguntersuchungen (PET-CT, Feinnadelpunktion) und Biomarkerm (MSI) die aktuell noch nicht validiert sind, Hinweise zu finden, welche Patienten von einer präoperativen Therapie profitieren.

Hintergrund

Zur prognostischen Bedeutung der präoperativen Therapie wurde vom Ärztlichen Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ) für die Version 1.0 der Leitlinie ein Evidenzbericht erstellt, der Publikationen bis Februar 2013 einschloss. Für die Version 2.0 (Suchzeitraum Januar 2013 bis Juli 2017) und für die Version 3.0 der Leitlinie (Suchzeitraum Juni 2017 bis September 2019) wurde jeweils eine erneute systematische Literaturrecherche durchgeführt (siehe Leitlinienreport).

Präoperative Radiochemotherapie

Aus großen Meta-Analysen ergeben sich global statistisch signifikante Überlebensvorteile für eine kombinierte präoperative Radiochemotherapie gegenüber alleiniger Operation [450], [466], [467], [464], [468], [469], [470]. Wie unten ausgeführt, sind viele der zugrunde gelegten Arbeiten von geringer Qualität. Damit leidet auch die Aussagekraft der Meta-Analysen. Die einzelnen randomisierten Studien haben Cisplatin/5-FU, teilweise plus dritter Substanz oder Carboplatin/Paclitaxel eingesetzt simultan zur Radiotherapie mit einer Dosis von 40 bis 50,4 Gy in konventioneller Fraktionierung, entsprechend 1,8 Gy bis 2,0 Gy pro Fraktion. Dies gilt für lokal fortgeschrittene Tumoren sowohl beim Plattenepithel- als auch beim Adenokarzinom. Die Vorteile dieser Therapie sind allerdings in beiden Tumorentitäten unterschiedlich ausgeprägt, sodass eine differenzierte Betrachtung angezeigt ist. Oft bleibt unklar, welche Patientengruppen profitieren.

Analog zur Chemotherapie bei fortgeschrittenen ösophagogastralen Adenokarzinomen kann offenbar auch in der kombinierten Radiochemotherapie Cisplatin durch Oxaliplatin ersetzt werden.  Jedenfalls konnte eine randomisierte Phase II/III Studie unter Einschluss von Adenokarzinomen (14 %) und Plattenepithelkarzinomen (86 %) die Gleichwertigkeit von FOLFOX gegenüber Cisplatin/5-FU im Rahmen einer definitiven Radiochemotherapie (ohne OP) belegen. Die Toxizität war ebenfalls nicht unterschiedlich [471]. 

Adenokarzinom:

Beim lokal fortgeschrittenen Adenokarzinom des Ösophagus (Kategorie cT3/cT4 oder cN+) können 6 randomisierte Phase III-Studien betrachtet werden [465], [474], [473], [475], [476], [477]. Zwei dieser Studien wurden in der aktuellen ASCO Guideline ausgeschlossen [475], [476], da die therapeutischen Strategien veraltet waren. Von den vier übrigen Studien sind folgende Parameter von Relevanz für die Entscheidung für oder gegen eine neoadjuvante Radiochemotherapie:

Gesamtüberleben: das Gesamtüberleben war in 2 Studien signifikant verlängert: einerseits in der US amerikanischen Studie, die wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebrochen wurde (n=23 vs. 19) und in der allerdings auch Plattenepithelkarzinome und alle Tumorstadien gemeinsam analysiert wurden [474]; andererseits in der sog. CROSS-Studie [473], [478], wo der Vorteil für Adenokarzinome geringer war als für Plattenepithelkarzinome (median 43,2 vs. 27,1 Monate; HR 0,73 (0,55-0,98) (p=0,038) und eine transhiatale Resektion in der Regel angewandt wurde, die heute beim Ösophaguskarzinom nicht mehr als onkologisch adäquat gilt. Eine Studie zeigte keinen signifikanten Vorteil der neoadjuvanten Therapie gegenüber der alleinigen Chirurgie [466] (n=80 vs 78), wobei hier sowohl die Chemotherapie (nur 1 Kurs Cisplatin / 5-FU) als auch die Radiotherapie (35 Gy) unter den üblicherweise eingesetzten Dosierungen lag. Eine Studie berichtet keine Überlebensdaten [477].

Rezidivfreies Überleben: In zwei Studien wurde das rezidivfreie Überleben durch die trimodale Therapie verlängert [463][448][478]. Das rezidivfreie Überleben war in der abgebrochenen Studie nach trimodaler Therapie besser für das gemischte Kollektiv aus Plattenepithel- und Adenokarzinomen mit 1,01 vs. 3,47 Jahre [463]. Auch in der CROSS Studie war das rezidivfreie Überleben nach trimodaler Therapie verlängert (Median 17,7 vs. 29,9 Monate) [473], [478]. Eine Studie zeigte für Adenokarzinome keinen Vorteil im progression-freien Überleben durch die trimodale Therapie [465]. Eine Studie berichtete nicht die rezidivfreie Überlebensrate [477].

R0 Resektionsrate: Die R0 Resektionsrate wurde in drei Studien verbessert und zwar von 59 auf 80% (Plattenepithel- und Adenocarcinome) [465] bzw. von 69 auf 92 % (Plattenepithel- und Adenocarcinome) [473], [478]. In der dritten Studie, die nur Adenokarzinome des gaströsophagealen Übergangs untersuchte, wurde die R0 Resektionsrate von 80 auf 100% verbessert [477]. In einer Studie wurde die R0 Resektionsrate nicht berichtet [474].

Plattenepithelkarzinom:

Für das lokal fortgeschrittene Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (Kategorie cT3/cT4 oder cN+) können 8 randomisierte Studien analysiert werden [465], [479], [474], [473], [475], [478], [480], [481], [482]. Die Arbeit von Urba [475] wurde, wie bereits erwähnt, in der ASCO Guideline vom Juni 2020 wegen veralteter therapeutischer Methoden (z.B. transhiatale Ösophagektomie) ausgeschlossen. Die wegen schlechter Rekrutierung abgebrochene Studie von Tepper [474] beinhaltet nur 14 Patienten mit Plattenepithelkarzinom (7 Patienten pro Arm), was eine Analyse dieser Patienten nicht sinnvoll macht. Die Studie von Cao [480] kommt aus demselben chinesischen Zentrum wie Lv et al. [481] mit überlappenden Zeiten des Studieneinschluss, so dass es unklar bleibt, ob hier unterschiedliche Patientengruppen berichtet wurden.

Analog zum Adenokarzinom können Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben und R0 Resektionsrate getrennt in den fünf verbliebenen Studien [483][462][448][478][484][491]analysiert werden.

Gesamtüberleben: In zwei Studien (n=45 vs. 50 und n=50 vs. 51) zeigte sich kein signifikanter Überlebensvorteil durch die trimodale Therapie. In einer dieser Studien sind alle resektablen Tumoren (Kategorie cT1-3 und cN1-3) zusammengefasst [465]. Zur Limitation der präoperativen Therapie siehe oben. In der anderen Studie wurden Tumoren der Kategorie >cT1 und/oder >cN0 eingeschlossen. Diese Studie wurde wegen einer unerwartet hohen Konversionsrate zur Chirurgie (31%) vorzeitig geschlossen [479]. In einer Studie zeigte sich ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben durch die Chemoradiotherapie in der Langzeitbeobachtung (41,5 vs. 56,5 Monate) (n=64 vs. 76) [481]. Dieser Vorteil war unabhängig davon, ob die Chemoradiotherapie vor oder nach der Resektion erfolgte, obwohl nur 40% der Patienten (30/78) die postoperative Therapie nach Protokoll erhalten konnten. In zwei Studien zeigte sich ein signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben nach trimodaler Therapie mit median 21,1 vs. 81,6 Monaten (n=41 vs 43) (Einschluss von Tumoren der Kategorie >cT1 und/oder >cN0) [473], [478], bzw. mit 66,5 vs 100,1 Monaten (n=227 vs. 224) (Tumoren der Kategorie cN+ oder cT4 N0) [482].

Rezidivfreies Überleben: In nur einer Studie war das rezidivfreie Überleben durch die trimodale Therapie nicht verlängert (nach 2 Jahren 51 % vs 49%) [479]. In den vier anderen Studien wurde das rezidivfreie Überleben beim Plattenepithelkarzinom durch die neoadjuvante Radiochemotherapie signifikant verlängert (11,6 vs. 74,7 Monate [473], [478] ; 39,5 vs. 48 Monate [481]; 41,7 vs 100,1 Monate [482] sowie p=0,014 ohne Angabe von Monaten [465]. Allerdings lässt die Methode der Nachverfolgung (per Telefon oder „outpatient service) in der Chinesischen Studie [484] keine Aussage über das progressionsfreie Überleben zu (Bias, da Rezidive nur bei Symptomen erkannt werden), obwohl dies das primäre Zielkriterium der Studie war.

R0 Resektionsrate: In allen fünf Studien wurde durch die trimodale Therapie die R0 Resektionsrate verbessert. Der Unterschied betrug 59 vs. 80%; 87,5% vs 100%; 69% vs. 92%; 73,3% vs. 98,3% bzw. 91,2 % vs 98,4% [465], [479], [473], [478], [484][491]. Erwähnt werden sollte hier nochmals, dass sich die Studien in der therapeutischen Technik und den Einschlusskriterien wie oben beschrieben deutlich unterschieden.

Schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen traten durch die Radiochemotherapie bei 13 % bis 57 % der Patienten auf. Todesfälle waren jedoch sehr selten (in der Regel unter 1 %, bei Tepper 4% [463]. Die perioperative Letalität war in einer randomisierten Studie nach Radiochemotherapie + OP signifikant höher als nach primärer Resektion [461]. Dies betrifft aber ausschließlich Patienten mit Plattenepithelkarzinomen (entsprechend der Lokalisation im oberen und mittleren Thoraxdrittel) und ist insbesondere auf heute nicht mehr verwendete hypofraktionierte Schemata der Strahlentherapie zurückzuführen. Nur wenn man Studien mit solch veralteten Fraktionierungsschemata berücksichtigt, ergibt sich nach einer Metaanalyse [485] eine signifikant erhöhte postoperative Letalität nach präoperativer Radiochemotherapie für Plattenepithelkarzinome (HR 1,95, 95 %KI 1,06-3,60), nicht aber für Adenokarzinome (HR 0,79, 95 %KI 0,39-1,61). Insbesondere wird auch die Rate an Anastomoseninsuffizienzen durch die präoperative Radiochemotherapie nicht erhöht (HR 1,00). Zudem wird die Lebensqualität bei Langzeitüberlebenden nicht verschlechtert [486].

Insgesamt ist ein positiver Effekt der präoperativen Chemoradiotherapie insbesondere beim Plattenepithelkarzinom nachzuweisen. Die Frage, welche Subgruppen der Patienten hiervon in der klinischen Realität profitieren, ist aber ungeklärt. Diese Unsicherheit ergibt sich insbesondere aus der mangelnden Genauigkeit des präoperativen Stagings, vor allem hinsichtlich tumorbefallener Lymphknoten. So zeigte eine Studie bei frühen Plattenepithelkarzinomen (Stadien I bis IIb) [487] an überwiegend sehr erfahrenen französischen Zentren, dass von den Patienten im Arm mit primärer Chirurgie 39% tatsächlich ein Stadium III aufwiesen, also „understaged“ waren. Auch die chirurgische Technik und Radikalität spielen eine Rolle und sind nicht standardisiert. Zudem muss die Erfahrung eines Zentrums bedacht werden (hospital volume), weil sie die postoperative Letalität und die Langzeitergebnisse beeinflusst. Es ist denkbar, dass Tumoren der Kategorie cT3N0 mit primärer Chirurgie gleich gut behandelt werden könnten, die Patienten also durch den Standard der trimodalen Therapie übertherapiert wären. Aus älteren Studien wissen wir aber, dass Tumoren der Kategorie cT3 in über 80% der Fälle zumindest regionale Lymphknotenmetastasen ausbilden [488] und Patienten  in diesem Fall auch nach optimaler Chirurgie eine sehr schlechte Prognose aufweisen [489].

Nur wenige Studien differenzieren die eingeschlossenen Stadien präzise und nur eine Studie untersucht die Tumorstadien I und II. In der Studie von Mariette et al [487] wurden T1,2, N0,1 und T3N0, M0 untersucht, allerdings wurden sowohl Adenokarzinome als auch vorwiegend Plattenepithelkarzinome eingeschlossen. Ein Überlebensvorteil zeigte sich nicht durch die neoadjuvante Therapie. Aus der gleichen Arbeitsgruppe wurde zuvor eine Analyse der T3 Plattenepithelkarzinome veröffentlicht. Auch hier zeigte sich bei Tumoren der Kategorie T3N0 kein signifikanter Überlebensvorteil durch die neoadjuvante Radiochemotherapie [490]. Die zentrenspezifische, oft geringe Verlässlichkeit des präoperativen Stagings in Bezug auf den Lymphknotenbefall, die deutlich ausgeprägte Variabilität der Radikalität der Chirurgie und damit einhergehende unterschiedliche R0 Resektionsraten, erschweren in dieser Situation die Erstellung allgemeingültiger Empfehlungen für diese besondere Tumorsituation (klinisches Stadium T3 N0 M0).

In einem jüngeren Review haben Montagnani et al. [464] über alle Formen der multi-modalen Therapie beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus berichtet. In mehreren Meta-Analysen wurden dann einzelne Therapiestrategien miteinander verglichen und anschließend in einer sog. rank probability analysis berechnet, welche der multimodalen Therapie den höchsten Therapieeffekt im Vergleich zur primären Operation aufweist. Ein signifikanter Vorteil gegenüber alleiniger Operation ergab sich für die präoperative Chemoradiotherapie gefolgt von OP und für die definitive Chemoradiotherapie. In der „rank probability analysis“ wies die präoperative Chemoradiotherapie die höchste Wahrscheinlichkeit auf, die Prognose gegenüber alleiniger OP zu verbessern. Die Daten dieser umfassenden Analyse bestätigen die Strategie der präoperativen CRT plus OP als eine Standardempfehlung beim (lokal fortgeschrittenen) Plattenepithelkarzinom des Ösophagus.

Die präoperative SEMS-Einlage als „Bridge-to-surgery“ oder vor einer geplanten perioperativen Radiochemotherapie wird nicht empfohlen, da sie mit einer erhöhten Inzidenz von Komplikationen einhergeht und mit der Einlage von Ernährungssonden valide Alternativen bestehen. In einer systematischen Meta-Analyse von 9 Studien mit 180 Patienten zeigte sich, dass es zu einer hohen Rate an schweren Komplikationen kam (Stentmigration in 32% und Schmerzen in 51,4%) [492]. Eine Europäische Kohortenstudie mit 2944 Patienten erbrachte ähnliche negative Ergebnisse [496]. Die präoperative Mortalität lag in der Stentgruppe bei 13,2 % versus 8,6 % in der Kontrollgruppe und die Morbidität bei 63,2 % versus 59,2 %. Auch die R0-Resektionsrate, die mediane Zeit bis zum Rezidiv und das 3-Jahres-Überleben war in der SEMS-Gruppe deutlich schlechter als in der Gruppe ohne Stent. Die European Society of Gastrointestinal Endoscopy spricht sich demzufolge in ihren 2016 publizierten Empfehlungen [498] gegen eine Stentimplantation bei simultaner Radiotherapie als auch als „bridge to surgery“ oder vor einer präoperativen Radiochemotherapie aus.

Auch in weiteren systematischen Reviews [493], [497] wird aufgezeigt, dass die Implantation eines Stents die onkologischen Ergebnisse verschlechtern kann. In einer retrospektiven Observationsstudie aus Finnland und Schweden [494] führte die präoperative Implantation eines Stents zu einer Erhöhung der 30 Tage Letalität (3,9 % versus 1,6 %) und der 90 Tage Letalität (11,8 versus 7,0 %), ohne dass diese Unterschiede statistische Signifikanz erreichten. Eine retrospektive Studie aus den Niederlanden [495] zeigt, dass eine früher durchgeführte Radiochemotherapie zu erhöhten Stentkomplikationen führt.

Hintergrund

In den Phase III-Studien zur perioperativen Therapie erfolgte bei fehlendem Hinweis auf Tumorprogression die neoadjuvante Therapie planmäßig und sie führte in dieser Form für die gesamte Patientengruppe zu einer Verbesserung des Überlebens [447], [443],[499]. 

Falls im Verlauf der neoadjuvanten Therapie jedoch klinische Hinweise auf einen Tumorprogression bestehen (Verschlechterung tumorbedingter Symptome oder des Allgemeinzustandes) erscheint es sinnvoll, eine symptomorientierte Diagnostik mit erneutem Computertomogramm und Endoskopie durchzuführen. Im Falle einer lokalen Tumorprogression unter neoadjuvanter Therapie sollte eine frühzeitige Operation durchgeführt werden, da diese Patienten wahrscheinlich nicht von einem Fortsetzen dieser Therapie profitieren. Bisher gibt es keine ausreichenden Daten, die eine Therapieumstellung oder Therapieintensivierung rechtfertigen würden. Die präoperative Therapie sollte jedoch nicht abgebrochen werden, wenn keine Tumorprogression vorliegt (Leitlinienadaptation S3-Leitlinie Magenkarzinom) [60]. 

Hintergrund 

Der Stellenwert der Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) zur Vorhersage des Ansprechens auf eine neoadjuvante Chemotherapie wurde von mehreren Arbeitsgruppen untersucht. 

Etliche Studien untersuchten die FDG-PET nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und vor Tumorresektion mit der Frage der histopathologischen Responseprädiktion und Prognoseabschätzung [500]. In Zusammenschau zeigen die meisten Studien eine mehr oder weniger starke Korrelation zwischen metabolischer Response (FDG-PET) und klinischem oder histopathologischem Ansprechen. Die Prognose metabolischer Responder war in fast allen Studien statistisch signifikant besser als die Prognose metabolischer Non-Responder. Allerdings wurden die entsprechenden Cut-off-Werte bisher nicht in prospektiven Studien validiert und multizentrische Studien fehlen. Schlussendlich erscheint der positive prädiktive Wert des Tests (d.h. die Fähigkeit mittels FDG-PET eine histopathologische Komplettremission vorherzusagen) nicht hoch genug, um daraus Entscheidungen für oder gegen eine chirurgische Resektion abzuleiten.

Andere Autoren untersuchten sequenziell mittels FDG-PET die Veränderung der Tumor-Glukoseaufnahme während neoadjuvanter Chemotherapie oder Radiochemotherapie. Es wurde beobachtet, dass eine Abnahme des sog. Standard Uptake Value (SUV) um ≥ 35 % in Relation zu Baseline innerhalb 2 Wochen nach Start einer neoadjuvanten Chemotherapie eine hohe Genauigkeit zur Vorhersage des histopathologischen Ansprechens nach neoadjuvanter Chemotherapie hat [501], [502], [503]. Insbesondere die richtige Erkennung von Nicht-Ansprechern (negativer prädiktiver Wert) war in bis zu 95 % der untersuchten Patienten bemerkenswert hoch [501]. Die metabolische Response während neoadjuvanter Chemotherapie fand sich darüber hinaus mit der Gesamtprognose bei Patienten mit Adenokarzinomen des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs assoziiert. Frühe metabolische Response (PET-Response) erwies sich als genauer zur Vorhersage von histologischer Regression als das morphologische Ansprechen mittels hochauflösender Mehrschicht-CT [504]. Basierend auf diesen Beobachtungen führte die Münchner Arbeitsgruppe interventionelle Studien durch und konnte erstmals darstellen, dass die frühe PET-Response Grundlage eines individualisierten Behandlungsplans beim Adenokarzinom des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs sein kann [505], [506]. Bislang konnte aber noch nicht überzeugend dargestellt werden, dass sich durch frühe PET-basierte Therapiealgorithmen die Gesamtprognose der Patienten mit Ösophaguskarzinom verbessern oder unwirksame Chemotherapie einsparen lässt.

Eine randomsierte Phase II Studie aus Australien weist darauf hin, dass bei fehlender PET-Response nach 1 Kurs Cisplatin und 5-FU eine Eskalation auf eine präoperative kombinierte Chemostrahlentherapie (Addition von Docetaxel plus 45 Gy) das histologische Ansprechen, die Lokalrezidivrate und die Überlebenszeiten verbessern kann. Eine alleinige Intensivierung der Chemotherapie (2 Kurse DCF) erreichte dies nicht [507].

Die Cancer and Leukemia Group B hat in einer randomisierten Phase II Studie untersucht, ob das metabolische Ansprechen auf Chemotherapie in der frühen PET-CT zur weiteren Steuerung der präoperativen Therapie genutzt werden kann [508]. Patienten mit Adenokarzinom des Ösophagus (n=91) oder AEG (n=133) wurden zunächst einer Induktionschemotherapie mit FOLFOX (n=129) oder Carboplatin/Paclitaxel (CP) (n=128) zugeteilt. Bei metabolischem Ansprechen wurde die gleiche Chemotherapie in der präoperativen Chemoradiotherapie (50,4 Gy) fortgesetzt. Bei Nicht-Ansprechen wurde die Chemotherapie währende der Chemoradiotherapie gewechselt. Der primäre Endpunkt war das komplette histologische Ansprechen (pCR). Patienten mit PET-Response nach FOLFOX und folgender Chemoradiotherapie mit FOLFOX hatten die höchste Rate an pCR mit 40,3%. Diese war signifikant höher als mit PET-Response nach CP und folgender Chemoradiotherapie mit CP (14,1%, p<0,001). Der Wechsel der Chemotherapie zur präoperativen Bestrahlung nach fehlendem metabolischem Ansprechen führte zu ähnlich niedrigen pCR-Raten wie mit der durchgehenden Gabe von CP (FOLFOX -> CP 18,0%, CP -> FOLFOX 20,0%), konnte aber das nicht-Ansprechen auf die Induktions-Chemotherapie nicht ausgleichen. Auch die Überlebensrate nach 5 Jahren lag bei Respondern nach FOLFOX (53,0%) deutlich höher als bei Respondern nach CP (43,9%) oder bei Non-Respondern nach FOLFOX oder CP und jeweils Wechsel der Chemotherapie zur Betrahlung (37,5% vs. 40,4%). Die Studie bestätigt die Rolle des frühen PET-CT als Prädiktor für histologisches Ansprechen aber nicht als Instrument für eine Verbesserung der Prognose bei Non-Respondern.

Darüber hinaus zeigt sich, dass die Aussagefähigkeit der frühen PET-basierten Response während neoadjuvanter Chemotherapie nicht ohne Abstriche auf eine simultane Radiochemotherapie übertragen werden können. Die positive und negative Vorhersagekraft hinsichtlich histopathologischer Regression erwies sich in mehreren Studien als deutlich schwächer [509], [510], [511], [512]. Dies wird unter anderem auf radiogen induzierte inflammatorische Reaktionen zurückgeführt, welche zu schwierig interpretierbaren Signalalterationen in der FDG-PET führen können.

Hintergrund

Für Patienten, die medizinisch nicht operabel sind oder deren Ösophaguskarzinom als nicht resektabel eingeschätzt wird, besteht, sofern keine Fernmetastasen vorliegen, eine kurative Chance mit definitiver Radiochemotherapie. Sowohl beim Plattenepithelkarzinom als auch beim Adenokarzinom im Stadium II-III wurden in prospektiven Studien [521], [515] und in großen Registerstudien [521], [515] Langzeitüberlebensraten von 10-35 % nach 5 Jahren beobachtet. Dabei hängt das Langzeitüberleben von der T- und N-Kategorie nach endoskopischem Ultraschall und Computertomogramm, sowie dem Allgemeinzustand der Patienten ab [515], [513], [514], [517].

Die definitive Radiochemotherapie ist effektiver als die Strahlentherapie alleine, weshalb bei Patienten ohne Kontraindikationen gegen eine Cisplatin-, Carboplatin-, oder Oxaliplatin-haltige Chemotherapie immer die Kombination zu bevorzugen ist [472], [519]. Zu den Behandlungsschemata wird auf Tabelle 12 verwiesen.

Im klinischen Stadium I sind die Langzeitergebnisse nach definitiver Radiochemotherapie bei T1-Tumoren mit 5-Jahres-Überlebensraten um 60-70 % besser, als in den höheren Stadien [520], [516]. Auch gibt es bei T1 N0 M0 Tumoren ausreichend Daten zur lokalen Kontrolle und zum Langzeitüberleben nach alleiniger perkutaner Strahlentherapie +/- Brachytherapie. Bei diesen Tumoren wurden lokale Tumorkontrollraten von 45-90 % und 5-Jahres-Überlebensraten von 38-76 % in mehreren Studien erzielt, so dass bei Kontraindikationen gegen eine begleitende Chemotherapie, die definitive Strahlentherapie bei nicht operablen Patienten eingesetzt werden kann [517], [518].

Es ist derzeit unklar, ob Patienten mit klinisch kompletter Remission (unterschiedliche Definitionen in der Literatur) nach kurativ intendierter Chemoradiotherapie von einer chirurgischen Resektion profitieren [522]. Eine Meta-Analyse fasst 4 retrospektive Studien zusammen (648 Patienten), die überwiegend Patienten mit Plattenepithelkarzinom verfolgt haben [523]. Patienten mit chirurgischer Resektion hatten zwar ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben (DFS) nach 2 Jahren. Nach 5 Jahren waren jedoch weder das DFS (HR 1,78, 95%CI 0,87-3,66) noch das Gesamtüberleben (HR 1,36, 95%CI 0,57-3,24) signifikant unterschiedlich. Klinische Studien zu diesem Thema sind derzeit in Frankreich (nur Plattenepithelkarzinom) und in den Niederlanden aktiviert. Das Problem liegt u.a. in der Vorhersage einer histologisch kompletten Zerstörung des Tumors durch klinische Methoden einschließlich PET-CT, MRT [109] und Biopsien in der ehemaligen Tumorregion. Die o.g. Daten retrospektiver Studien erlauben jedoch ein abwartendes Vorgehen (watch and wait) nach klinisch kompletter Remission bei Patientenwunsch nach Organerhalt oder bei erhöhtem OP-Risiko. Regelmäßige Verlaufskontrollen mit Endoskopie und CT sind dann sinnvoll, wenn der Nachweis einer lokalisierten Tumorprogression im Ösophagus zu einer umgehenden chirurgischen Resektion (sog. Salvage-OP) führen kann. Eine Salvage-OP eröffnet die Chance auf Langzeitüberleben, insbesondere wenn primär nach Chemoradiotherapie eine klinisch komplette Remission diagnostiziert worden war [524].

Hintergrund

Mit der definitiven Radiochemotherapie werden beim Plattenepithelkarzinom des zervikalen Ösophagus Langzeitüberlebensraten von 17-55 % erreicht [525], [526]. Die besten Ergebnisse wurden in Serien mit einem hohen Anteil an Patienten im Stadium I und IIA beobachtet [527]. Die simultane Chemotherapie der definitiven Radiochemotherapie wird bei Plattenepithelkarzinomen des zervikalen Ösophagus wie bei Karzinomen des thorakalen Ösophagus durchgeführt. Die Gesamtstrahlendosis liegt in den größeren retrospektiven Fallserien meist oberhalb von 50 Gy bei 60-66 Gy in konventioneller Fraktionierung [525], [526] und damit höher als beim thorakalen Ösophagus. Bezüglich der Zielvolumina wird der makroskopische Primärtumor mit cranio-caudalen Sicherheitssäumen von 3,0-4,0 cm und radialen Sicherheitssäumen von 1,0-1,5 cm, nicht jedoch über intakte anatomische Grenzen hinaus, ins klinische Zielvolumen bis zu einer Basisdosis von 50 Gy einbezogen. Makroskopisch befallene Lymphknoten werden mit einem Saum von 1,5 cm ins klinische Zielvolumen einbezogen [518], [528], [529]. Zur Berücksichtigung von set-up Abweichungen bei der täglichen Einstellung wird um das klinische Zielvolumen (CTV) noch ein Saum von 1,0-1.5 cm in alle Raumrichtungen addiert. Das resultierende Planungszielvolumen umfasst dann den makroskopischen Tumor in der Regel mit einem Saum von 4-5 cm kranio-caudal und 1,5-2,0 cm radial. Bei Karzinomen des zervikalen Ösophagus werden meist auch Lymphknotenstationen mit hohem Befallsrisiko, die zervikalen parajugulären Lymphknoten der Level III –IV, die paratrachealen und paraösophagealen Lymphknoten des Halses und im oberen Mediastinum und die medialen supraklavikulären Lymphknoten elektiv bis zu einer Basisdosis von 50 Gy ins Zielvolumen einbezogen [530], [531]. Jedoch ist die Evidenz für eine elektive Mitbestrahlung von klinisch nicht befallenen Lymphknotenstationen gering [531]. Oberhalb von 50 Gy werden die klinischen Zielvolumina auf ca.1,0 cm um den makroskopischen Tumor reduziert [532]. 

Vergleichende Untersuchungen zwischen operativem Vorgehen mit neoadjuvanter Radiochemotherapie und der definitiven Radiochemotherapie gibt es nur bei Plattenepithelkarzinomen des thorakalen Ösophagus. Sie zeigten dort keinen Unterschied im Überleben [327]. Beim zervikalen Ösophagus ist die Morbidität der Operation mit und ohne Pharyngolaryngektomie höher als im thorakalen Ösophagus [526], [533], [534]. Daher sollte die Operation nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Die 5-Jahres-Überlebensraten nach Operation mit oder ohne neoadjuvanter oder adjuvanter Radiochemotherapie betragen in den größeren Serien 14-47 %, ein Bereich der auch durch die Studien zur definitiven Radiochemotherapie abgedeckt wird [526].

Hintergrund

Bei Patienten mit resektablen Plattenepithelkarzinomen des thorakalen Ösophagus der Kategorie cT3/cT4 ohne hämatogene Fernmetastasen wurden randomisierte Studien zum Vergleich von definitiver Radiochemotherapie mit einer Operation durchgeführt, wobei in der Mehrzahl der Studien in den chirurgischen Armen der Operation eine neoadjuvante Radiochemotherapie vorangestellt worden war [327], [535]. Keine der Studien zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil im Arm mit Chirurgie. Auch zeigten die Metaanalysen keine Unterschiede bezüglich des Überlebens [327], [535]. Loko-regionale Rezidive waren hingegen nach definitiver Radiochemotherapie häufiger als nach zusätzlicher Operation. Zudem ergab sich häufiger die Notwendigkeit zur Bougierung. Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und Operation waren ganz überwiegend Fernmetastasen als erster Rezidivort aufgetreten [536]. Die therapiebedingte Letalität war in den Patientengruppen mit Chirurgie höher als nach definitiver Radiochemotherapie ohne OP. Somit bestehen Unterschiede in der loko-regionalen Effektivität und in der Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen, die bei ähnlicher Überlebenschance für die Therapieempfehlung beim einzelnen Patienten von Bedeutung sind. 

Zwei jüngere Meta-Analysen haben sich (unter anderem) dem Vergleich von definitiver und präoperativer Chemostrahlentherapie gewidmet. Li et al. [538] werteten dafür 13 nicht-randomisierte Studien und einen RCT der Jahre 2001 bis 2018 aus, die insgesamt über 10.000 Patienten eingeschlossen hatten. Die Heterogenität der Studien ist sehr groß (z.B. Patientenzahl je Arm zwischen 23 und 2.848). Die trimodale Therapie zeigte einen Vorteil hinsichtlich Lokalrezidivrate (HR 0,35; CI 0,22-0,57) und Gesamtüberleben (HR 0,65; CI 0,56-0,76), wobei bei den retrospektiven, nicht-randomisierten Studien ein Selektionsbias möglich ist. Montagnani et al. [464] haben einen umfassenden Review aus 25 Studien (1988-2014) mit 3866 über alle Formen der multimodalen Therapie beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus erstellt. In mehreren Meta-Analysen wurden dann einzelne Therapiestrategien miteinander verglichen und anschließend in einer sog. rank probability analysis berechnet, welche multimodale Therapie den höchsten Therapieeffekt im Vergleich zur primären Operation aufweist. Auch in dieser Analyse wird auf die Heterogenität der Studien verwiesen. Ein signifikanter Vorteil gegenüber alleiniger Operation ergab sich für die präoperative Chemoradiotherapie gefolgt von OP und für die definitive Chemoradiotherapie. Die höchste Risikoreduktion von 38% wurde nach dieser Analyse durch die definitive Chemoradiotherapie erzielt: HR 0,62 (CI 0,41-0,96). In der rank probability analysis wies die definitive Radiochemotherapie gefolgt von der neoadjuvanten Radiochemotherapie und Operation mit 8,28 % und 54,9 % die höchste Wahrscheinlichkeit auf, die Prognose gegenber alleiniger OP zu verbessern. Allerdings weisen die Autoren darauf hin, dass die Daten zur neoadjuvanten Radio-chemotherapie die robustesten Ergebnisse zur Überlebensverbesserung aufweisen und somit die trimodale Therapie den besten Vorteil gegenüber der alleinigen Operation aufzuweisen scheint. 

Die Daten dieser umfassenden Analyse bestätigen die Strategie der präoperativen Radiochemotherapie plus OP als eine Standardempfehlung beim (lokal fortgeschrittenen) Plattenepithelkarzinom des Ösophagus. Die definitive Radiochemotherapie ist darüber hinaus eine gut belegte Behandlungsalternative (insbesondere bei hochsitzendem Tumor, fraglicher Resektabilität des Tumors, erhöhtem OP-Risiko des Patienten, Patientenalter > 70 Jahre, Wunsch nach Organerhalt).

Registeranalysen sind wichtige Ergänzungen zu prospektiv-randomisierten Studien. Für eine populations­basierte Kohorten-Studie wurden die Daten der National Cancer Database (NCDB) der Jahre 2004–2015 ausgewertet [539]. Zur Vergleichbarkeit der Gruppen wurde ein Propensity-Score-Matching durchgeführt. Ausgewertet wurden die Verläufe von 5.977 Patienten nach definitiver RCTx sowie 13.555 nach trimodaler Therapie. Die Patienten nach multimodaler Therapie waren jünger, hatten weniger Komorbiditäten, einen geringeren Anteil an Plattenepithelkarzinomen sowie mehr tumorbefallene Lymphknoten. Nach dem Matching war die multimodale Therapie gegenüber der alleinigen RCTx mit einem signifikant besseren Überleben verbunden (HR 0,6: 0,95 %-CI: P < 0,001). Dies bestätigte sich auch in den Sub­gruppen-Analysen bei den Adenokarzinomen (HR 0,6: 0,95 %-CI: 0,56–0,63; P < 0,001) sowie den Plattenepithelkarzinomen (HR 0,58: 95 %-CI, 0,53–0,63; P < 0,001). Von den 829 Patienten, die nach dRCTx eine Salvage-Resektion erhielten, wurden 823 mit 1.643 nach multimodaler Therapie gematcht. Beide Gruppen unterschieden sich nicht im Gesamtüberleben (HR 1,00: 95 % CE, 0,90–1,11; P = 1,0). Die Autoren schlussfolgerten, dass die operative Resektion integraler Bestandteil der Therapie von Ösophaguskarzinomen bleibt und eine trimodale Therapie die besten Heilungschancen bietet.

Bei der definitiven Radiochemotherapie sind als Chemotherapieschemata simultan zur Strahlentherapie Cisplatin und ein Fluoropyrimidin [536], [537], [540], Carboplatin und Paclitaxel [473], [541], Cisplatin und Paclitaxel [542], oder das FOLFOX4-Schema [471] effektiv und tolerabel. Bezüglich der zu applizierenden Gesamtdosis der Strahlentherapie bei der definitiven Radio-Chemotherapie zeigte die Nordamerikanische Intergroup-Studie INT0123 keinen Überlebensvorteil nach der höheren Gesamtstrahlendosis von 64,8 Gy im Vergleich zur niedrigeren Gesamtdosis von 50,4 Gy bei konventioneller Fraktionierung [537]. Allerdings kann diese eine Studie wegen gehäufter Protokollverstöße und einer höheren Sterblichkeit im Hochdosisarm in einem Zeitraum, in dem die Therapie in beiden Armen gleich ist, als Hinweis auf ein Ungleichgewicht von Prognosefaktoren kritisiert werden. Seit dieser Studie ist eine Gesamtstrahlendosis von 50,4 Gy bei simultaner Chemotherapie die Standarddosis für eine definitive Radiochemotherapie in Nordamerika [528]. Die randomisierten Studien zum Vergleich der neoadjuvanten Radiochemotherapie und Operation mit einer definitiven Radiochemotherapie beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus verwendeten jedoch alle Gesamtstrahlendosen von ≥ 60 Gy [327], [536], [543]. Diese Studien zeigen, dass höhere Gesamtdosen bei definitiver Radiochemotherapie sicher applizierbar sind. Für die Existenz einer Dosis-Effekt-Beziehung für die lokale Tumorkontrolle durch eine definitive Radiochemotherapie sprechen retrospektive Analysen [514]

In der Phase III - Studie ARTDECO [544] aus 16 niederländischen Zentren wurden prospektiv-randomisiert 50,4 Gy (SD; 1,8 Gy/Fraktion) mit 61,6 Gy (HD; 1,8 Gy/Fraktion plus Boost auf den Tumor mit 0,4 Gy/Fraktion)  in Kombination mit wöchentlich Carboplatin und Paclitaxel verglichen (n=260 Pat.). Der primäre Studienendpunkt war das lokale progressionsfreie Überleben (LPFS), sekundäre Studienendpunkte das lokoregionale progressionsfreie Überleben (LRPFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Toxizität. Patienten mit Plattenepithelkarzinom (61,9%) und Adenokarzinom (38,2%) des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs wurden aufgrund medizinischer Inoperabilität, technischer Irresektabilität oder Patientenpräferenz in die Studie eingeschlossen (T1-4N0-3M0 oder M1 in supraclaviculären Lymphknoten). Das Staging schloss auch ein PET-CT ein.

Nach einem medianen Follow-up von 50 Monaten zeigten sich folgende onkologische Ergebnisse:

Aus den Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass eine Erhöhung der Strahlendosis von 50,4 auf 61,6 Gy nicht zu einer Verbesserung der lokalen Kontrolle bzw. des Überlebens führt, so dass eine Dosis von 50,4 Gy von den Autoren abschließend als Standarddosis angesehen wird.

Bezüglich der Zielvolumina wird der makroskopisch befallene Primärtumor mit cranio-caudalen Sicherheitssäumen von 2,0-4,0 cm und radialen Sicherheitssäumen von 1,0-1,5 cm, nicht jedoch über intakte anatomische Grenzen hinaus, ins klinische Zielvolumen bis zu einer Basisdosis von 50 Gy einbezogen. Makroskopisch befallene Lymphknoten werden mit einem Saum 1,0-1,5 cm ins klinische Zielvolumen einbezogen [518], [529], [528]. Oberhalb von 50 Gy werden die klinischen Zielvolumina auf ca.1,0 cm um den makroskopischen Tumor reduziert. Die Dosis-Volumen-Grenzwerte für die Lunge werden in einigen Institutionen bei der Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms niedriger als beim Lungenkarzinom gewählt [545], [546]. Mit der intensitätsmodulierten Strahlentherapie lässt sich die Belastung des Herzens im Vergleich zur dreidimensional konformalen Strahlentherapie reduzieren [545]. Für die elektive Bestrahlung klinisch nicht befallener Lymphknotenstationen gibt es keine höhergradige Evidenz und daher wird deren Notwendigkeit kontrovers eingeschätzt.

Hintergrund

Es galt lange als ungeschriebenes Gesetz, dass eine Ösophagusresektion möglichst nicht später als 6 Wochen nach Abschluss einer Radio(chemo)therapie durchgeführt werden sollte, weil durch einsetzende Fibrosierungsvorgänge nicht nur die OP technisch aufwändiger, sondern die postoperative Letalität deutlich ansteigen würde.

Retrospektive Daten großer Zentren aus Italien und den USA haben allerdings gezeigt, dass relevante postoperative Komplikationen und die Letalität nicht signifikant ansteigen, wenn später als 8 Wochen nach Therapie operiert wird [547], [548]. Dies gilt für Plattenepithel- und Adenokarzinome, vorausgesetzt es besteht große Erfahrung des Behandlungsteams.

Diese Erkenntnisse sind Grundlage dafür, das Konzept der Salvage-OP (OP nur für ausgewählte Patienten) zu verfolgen und den Ergebnissen der geplanten OP (OP in der Regel) gegenüberzustellen. Bei der Salvage-OP müssen dabei zwei unterschiedliche Szenarien unterschieden werden: die Ösophagektomie direkt im Anschluss an eine nicht ausreichend wirksame Radiochemotherapie (histologisch nachgewiesene Tumorpersistenz) und die Operation bei histologisch nachgewiesenem, isoliertem Lokalrezidiv nach primär klinisch kompletter Remission durch Radiochemotherapie (Tumorrezidiv).

Zahlreiche Gruppen insbesondere aus Asien haben dazu retrospektive Daten ihrer meist unizentrischen Erfahrungen publiziert [549]. Aus diesen Publikationen kann man ablesen, dass die postoperativen Komplikationen und die Prognose sich deutlich unterscheiden, je nachdem ob es sich um Patienten mit Tumorpersistenz oder Tumorrediziv nach CR handelt. Darüber hinaus ist die R0-Resektion der wichtigste Prognosefaktor [550] und eine Salvage-OP ist nur dann sinnvoll, wenn eine komplette Resektion gelingt. Die Hospitalmortalität liegt zwischen 6 und 22 %.

Im Rahmen einer aktuelleren Literatur-Recherche der Jahre 2007–2017 wurden 28 Studien ausgewählt, in denen 1.046 Patienten mit persistierendem oder rezidivierendem Ösophaguskarzinom nach dRCTx salvage-ösophagusreseziert waren [551]. Patienten mit persistierendem Ösophaguskarzinom wiesen eine signifikant höhere postoperative Komplikationsrate auf: respiratorisch (36,6 % vs. 22,7 %), cardio-vasculär (10,4 % vs. 4,5 %). Die gepoolte 30- und 90-Tages-Mortalität lag bei 2,6 % bzw. 8 %. Das 3-Jahres und das 5-Jahres-Gesamt-Überleben lag bei 39 % bzw. 19,4 %. Statistisch unterschied sich das Gesamt-Überleben nicht signifikant, ob ein persistierender oder rezidivierender Tumor vorgelegen hatte. Die Autoren schlussfolgerten, dass die Salvage-Operation eine potentiell kurative Therapieoption für Patienten wäre, bei denen initial keine Operation durchgeführt wurde, die aber in einem operationsfähigen Zustand sind [551].

Einzelne große Zentren haben mittels sog. „matched pair Analysen“ die regelhafte mit der Salvage OP nach Radiochemotherapie verglichen [552], [553]. Forscher aus dem MD Anderson Cancer Center (USA) [554] haben 65 Patienten mit einem Adenokarzinom des Ösophagus nach trimodaler Therapie (Chemoradiotherapie + 50 Gy gefolgt von OP) mit 65 Patienten verglichen, die ähnliche Risikofaktoren hatten, aber nach der gleichen Chemoradiotherapie (definitive CRT mit 50 Gy) nur dann eine OP erhielten, wenn eine lokale Tumorpersistenz oder ein lokales Tumorrezidiv auftraten. Das Intervall zwischen Ende der CRT und Salvage-OP betrug median 31 Wochen. Die Rate an R0-Resektionen war nach geplanter OP höher (99 % vs. 91 %). Die Komplikationsrate (z. B. Anastomoseninsuffizienz 16,9 % vs. 18,5 %), die Hospitalmortalität (7,7 % vs. 4,6 %) und die Überlebensrate nach 3 Jahren (55 % vs. 48 %) unterschieden sich nicht signifikant.

Eine prospektive Studie aus Japan [555] behandelte Patienten mit lokalisiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus auf dem Boden einer sog. informed decision. Patienten wählten entweder eine Chemoradiotherapie (Cisplatin/5-FU + 60 Gy) gefolgt von OP (n=48) oder die gleiche Chemoradiotherapie gefolgt von einer Salvage-OP nur bei isoliert lokalem Tumorrest/Tumorprogression (n=51). Aus der ersten Gruppe wurden 46/48 Patienten operiert, aus der 2. Gruppe erhielten nur 13/51 Patienten (26 %) eine OP. Die mediane Überlebenszeit (41,2 vs. 52,9 Monate) und die Überlebensrate nach 5 Jahren (51 % vs. 76 %) waren in der Gruppe mit Salvage-OP signifikant höher.

Zum Vergleich einer geplanten versus selektiven OP nach Chemoradiotherapie liegt auch eine Metaanalyse liegt inzwischen zum Vergleich geplante versus selektive OP nach Chemoradiotherapie vor [328]. Die Metaanalyse schloss 8 vergleichende Studien (in der Regel retrospektiv) mit 954 Patienten unterschiedlicher histologischer Typen des Ösophaguskarzinoms ein. In dieser Analyse war die Salvage-OP mit signifikant mehr Komplikationen (z.B. Anastomoseninsuffizienz 14,5 % vs. 24 %, p=0,005) und höherer postoperativer Letalität (4 % vs. 9,5 %, p<0,001) verbunden. Die Rate inkompletter Resektionen war nicht unterschiedlich. Die Registeranalyse der französischen FREGAT-Gruppe gibt die detaillierteste Auskunft über Risikofaktoren in Bezug auf eine Salvage-Operation [556]. Das Register enthält die Details von 2.944 Patienten mit Ösophaguskarzinomen, die von 30 französisch-sprechenden, europäischen Zentren zwischen 2002 und 2010 eingegeben waren. So konnten 308 Patienten mit einer Salvage-Operation ausgewertet werden. Die Hospitalmortalität lag bei 8,4 %, die Morbidität bei 34,7 %. Plattenepithel-Karzinome (P = 0,040) und eine Strahlendosis ≥ 55 Gy (P = 0,047) waren unabhängige Prädiktoren einer höheren Morbidität. Die Anastomoseninsuffizienz-Rate lag bei 12,7 %, signifikant häufiger bei cervicaler Anastomose (P = 0,002). 34,0 % der Patienten lebten nach fünf Jahren; eine Strahlendosis ≥ 55 Gy (P = 0,003), das Auftreten postoperativer Komplikationen (P = 0,006), ein ypTNM-Stadium III und R1-Resektionen korrelierten signifikant mit einem schlechteren Langzeitüberleben. Wichtig ist der Hinweis, dass die Strahlendosis im Rahmen der definitiven Radiochemotherapie nicht über 54 Gy liegen sollte, um die Komplikationsrate bei einer Salvage-Operation in einem vertretbaren Rahmen zu halten.

Ergänzende Daten gibt es aus einer US-amerikanischen Kohortenstudie [539]. Dort wurden Patienten mit geplanter OP nach Radiochemotherapie < 50,4 Gy verglichen mit Patienten, die eine definitive Radiochemotherapie (mind. 50,4 Gy) erhalten hatten. Nach definitiver RCT erhielten 14% der Patienten (N=829) eine Salvage-Operation, ganz überwiegend (84%) wegen Tumorpersistenz. In dieser Situation war weder die postoperative Letalität (nach 90 Tagen: geplante OP 8,7% vs. Salvage OP 9,8) noch das Überleben unterschiedlich (HR 0,99; p=0,8).

Zusammenfassend ist das Konzept der selektiven Salvage-OP nach Chemoradiotherapie durchführbar. Das Vorgehen bietet sich insbesondere für Patienten mit erhöhtem OP-Risiko und/oder hohem Tumorsitz (suprabifurkal) an. Die Gleichwertigkeit mit einer trimodalen Therapie hinsichtlich der Prognose ist bisher nicht belegt.

Hintergrund

In der palliativen Behandlung fortgeschrittener Adenokarzinome des Magens oder des gastroösophagogastralen Übergangs wurden Phase-III-Daten publiziert, die einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit HER2-positiven Tumoren nachweisen, wenn sie zur Chemotherapie aus Cisplatin und einem Fluoropyrimid den HER2 Antikörper Trastuzumab erhielten [242]. Es ist aber trotz erster Ergebnisse (randomisierter) Phase-II-Studien weiterhin unklar, ob Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie auch die Ergebnisse einer präoperativen Therapie bei lokalisierten, HER2-positiven Karzinomen verbessert [60]. Trastuzumab soll daher bei lokalisierten Tumoren nicht eingesetzt werden.

Auch in der präoperativen Chemostrahlentherapie beim Her2-positiven Adenokarzinom hat die Zugabe von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel die Überlebenszeiten nicht verbessert (DFS 19,6 vs. 14,2 Monate, HR 0,99, p=0,97) [557]. Der Einsatz von Trastuzumab ist in dieser Situation nicht indiziert.

Bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus gibt es keine positiven Ergebnisse mit zielgerichteter Therapie oder monoklonalen Antikörpern. Der Einsatz zielgerichteter Substanzen ist daher außerhalb klinischer Studien nicht indiziert.

Hintergrund

Die oben ausgesprochene Empfehlung 8.38 betrifft eine kleine Gruppe von Patienten, die einerseits präoperativ zu niedrig stadiiert wurden und andererseits postoperativ in der Lage sind, eine weitere Therapie zu erhalten. Für die Patienten, die schon beim initialen Staging ein lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom aufweisen (cT3-4 oder cN1-3), gilt diese Empfehlung ausdrücklich nicht (siehe stattdessen Empfehlung 8.28).

Laut Experten-Leitlinie der ASCO sollte Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Karzinom des Ösophagus eine multi­modale Therapie angeboten werden (Recommendation 1) [563]. Dies gilt auch für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus. Sollte ein Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nach klinischem Staging primär als frühes Stadium (localized) eingestuft worden sein und sich erst postoperativ nach Aufarbeitung des Resektats ein lokal fortgeschrittenes Stadium (Kate­gorie cT3/cT4 oder Kategorie cN1-3) herausgestellt haben, dann ist die Prognose nach alleiniger Chirurgie ungünstig (Überlebensrate nach 3 Jahren für pT3 ca. 50%, für pT4 ca. 25%, ab pN2 <20%) [564]. Risikofaktoren können z.B. eine hohe Zahl befallener [565]oder eine geringe Zahl entfernter Lymphknoten sein [335]ebenso wie ein ungünstiges Verhältnis (>20%) aus dem Quotienten der Anzahl befallener zur Anzahl histopathologisch untersuchter Lymphknoten [566], [567].

Die randomisierten Studien zur Effektivität der adjuvanten (postoperativen) alleinigen Strahlentherapie beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nach kompletter Resektion fassten Malthaner et al. [568] in ihrer Metaanalyse zusammen. Die postoperative Strahlentherapie war mit keinem signifikanten Überlebensvorteil verknüpft und es bestand auch kein Trend zu einem besseren Überleben mit postoperativer Strahlentherapie. Die Studie von Thallinger mit 45 randomisierten Patienten [559] verglich eine postoperative Radiotherapie mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung und simultanem Cisplatin/5-FU mit einer alleinigen postoperativen Chemotherapie. Ein Trend zu einem Überlebensvorteil mit der postoperativen Radiochemotherapie wurde nicht gefunden. In einer jüngeren Meta-Analyse haben Liu et al. [569] die Daten um einige neuere retrospektive Studien ergänzt. Insgesamt wurden für die Meta-Analyse 8.198 Patienten aus 6 RCTs und 13 retrospektiven Studien zur adjuvanten Radiotherapie beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus berücksichtigt (OP 5.419, OP + Radiotherapie 2.779). Während sich nur aus den retrospektiven Studien (mit hohem Risiko für Bias) ein Vorteil im Gesamtüberleben ergibt, zeigen alle dafür auswertbaren RCTs (414 Patienten) lediglich einen signifikanten Vorteil für das krankheitsfreie Überleben (HR 0,69; CI 0,54-0,88). Die Schwäche der Meta-Analyse besteht in der geringen Qualität der einbezogenen Studien und in der Tatsache, dass es unklar ist, wie viele Patienten zur Radiotherapie auch eine adjuvante Chemotherapie erhielten.

Zur postoperativen Strahlenche­motherapie bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus ist mit der Studie von Lv et al. [481] bisher nur eine randomisierte Studie publiziert worden, die auch die Einschlusskriterien zur Aufnahme in die sys­tematische ASCO Guideline erfüllte [563]. Insgesamt wurden in die unizentrische Studie aus Nanjing, China 238 Patienten in 3 Arme randomisiert, 80 in den Arm mit alleiniger Chirurgie, 80 ein einen Arm mit präoperativer Radioche­motherapie und 78 Patienten in den Arm mit postoperativer Radiochemotherapie. Daher erfolgte die Randomisation präoperativ. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Das PFS war sowohl mit präoperativer, als auch im Arm mit postoperati­ver Radiochemotherapie signifikant besser als nach alleiniger Chirurgie (log-rank p = 0,009 bzw. 0,02). Ein Bias ergibt sich aus der Tatsache, dass das follow-up per Telefon oder über einen „outpatient service“ erfolgt ist, also nicht im Rahmen strukturierter Verlaufskontrollen. Dies macht den primären Endpunkt angreifbar.

Auch das Gesamtüberleben (OS) war in der Kaplan-Meier Analyse mit multimodaler Therapie signifikant besser als mit alleiniger OP (log-rank p = 0,005 für präoperative CRT und 0,02 für postoperative CRT), obwohl 20% der Patienten im Arm mit postoperativer Radiochemotherapie keine oder nur eine inkomplette Resektion erhalten hatten.

Auch in einer Netzwerk Meta-Analyse aus 25 prospektiv randomisierten und retrospektiv vergleichenden Studien [464] wurde eine Tendenz für eine Verbesserung der Prognose durch eine postoperative Strahlenchemotherapie im Vergleich zur alleinigen Operation gesehen, allerdings bei weiten Vertrauensbereichen (postoperative Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Operation: Hazard Ratio 0,73 (95% CI: 0,47 – 1,12). Die Effektstärke der neoadjuvanten Radiochemotherapie + Operation versus alleinige Operation war in dieser Metaanalyse gleich, allerdings mit signifikantem Vorteil für die multimodale Therapie (HR 0,73 (95% CI: 0,62 – 0,86)). Wie sehr der Einschluss unterschiedlicher retrospektiver Daten die Ergebnisse derartiger Metaanalysen verzerren kann, zeigt der Vergleich mit anderen Metaanalysen. In der Meta-Analyse von Luo [560] wurde kein Vorteil für die postoperative Strahlenchemotherapie beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus hinsichtlich des Gesamtüberlebens gefunden (HR 0,94 ( 95% CI: 0,85–1,04). Die Meta-Analyse von Kang [561] hat dahingegen einen Vorteil für die postoperative Chemoradiotherapie hinsichtlich Gesamtüberleben und Rezidivwahrscheinlichkeit ermittelt. In die Analyse wurden ausschließlich Studien von niedriger Evidenz (keine prospektiv randomisierten Studien) bzw. von geringer Qualität eingeschlossen.  Zu berücksichtigen ist auch, dass die meisten Studien aus Asien stammen (11/13 Studien).

Insgesamt ist die Evidenz für die postoperative Strahlenchemotherapie als schwach einzuschätzen. Bei der ungünstigen Prognose nach alleiniger Operation von Patienten mit thorakalem Plattenepithelkarzinomen im postoperativen Stadium III mit den angegebenen Risikofaktoren kann aber im Einzelfall bei erhöhtem Lokalrezidivrisiko die Indikation zu einer postoperativen Radiochemotherapie gestellt werden (zur adjuvanten Immuntherapie siehe Kapitel 8.4.9). Diese kann z.B. in Anlehnung an das Schema der CROSS Studie [473], [478] bis zu einer Gesamtdosis von 50,4 Gy durchgeführt werden. Auf eine sorgfältige Minimierung der Toxizität durch Wahl individualisierter Zielvolumina auf die Hochrisikoregionen soll dabei geachtet werden. Befallene Lymphknotenstationen sollten in das Zielvolumen eingeschlossen werden, wobei die Anastomosenregion und das Primärtumorbett nicht obligat eingeschlossen werden brauchen, wenn keine befallenen Lymphknoten in unmittelbarer Nachbarschaft nachgewiesen wurden [570].

Bezüglich der Toxizitäten durch die postoperative Strahlentherapie zeigten kleine randomisierte Studien aus den 80iger Jahren des letzten Jahrhunderts ausgeprägtere Toxizitäten. Diese Studien wurden entweder mit hohen Einzeldosen von 3,5 Gy pro Fraktion durchgeführt [571] die heute zugunsten einer Fraktionierung mit 1,8 Gy pro Fraktion aufgegeben wurden, oder mit sehr großen Zielvolumina [572]. Derartige Toxizitäten wurden in neueren Studien zur postoperativen Radiotherapie mit aktueller strahlentherapeutischer Technik nicht oder in deutlich geringerem Ausmaß gesehen [573], [574].

Wegen der insbesondere in der präoperativen Therapie nachgewiesenen höheren Effektivität der Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie erscheint es sinnvoll, die Radiotherapie mit einer simultanen Chemotherapie zu kombinieren, wenn im Einzelfall die Indikation zu einer postoperativen Therapie gestellt wird. Diese Empfehlung wird durch eine kleine randomisierte Studie aus China unterstützt [575]. Dort verbesserte eine adjuvante Radio- oder Radiochemotherapie das krankheitsfreie Überleben bei Plattenepithelkarzinomen im pathologischen Stadium IIb und III gegenüber Beobachtung signifikant (DFS nach 3 Jahren 53,8% vs. 36,7%, p=0,020). Der Vorteil war für 64 Patienten mit adjuvanter Radiochemotherapie größer bei 54 Patienten mit adjuvanter Radiotherapie. Allerdings ist ein Vergleich der adjuvanten Therapiestrategien wegen der kleinen Vergleichsgruppen formal nur explorativ möglich.

Hintergrund

Die Evidenz für einen Nutzen einer präoperativen Radiochemotherapie oder perioperativen Chemotherapie ist höher als der für eine postoperative Radiochemotherapie, so dass eine präoperative Behandlung eindeutig präferiert werden soll (siehe 8.4.2). Falls aufgrund einer präoperativ unterschätzten Tumorausdehnung ("understaging") keine präoperative Therapie erfolgt ist, kann eine postoperative Radiochemotherapie oder eine postoperative Chemotherapie durchgeführt werden. Die alleinige postoperative Therapie stellt jedoch keine gleichwertige Alternative zur präoperativen Therapie dar, so dass, wenn immer möglich und indiziert, eine neoadjuvante Therapie stattfinden soll. 

Vor Beginn einer adjuvanten Radiochemotherapie oder Chemotherapie ist das Fortbestehen der kurativen Therapieintention zu überprüfen und Fernmetastasen sind auszuschließen. Im Falle von Fernmetastasen ist ein Konzept mit kombinierter Radiochemotherapie nicht mehr sinnvoll. Stattdessen ist die Umstellung auf eine palliative Therapie indiziert (siehe Kapitel 9).

Der Effekt einer postoperativen Radiochemotherapie wurde beim Adenokarzinom des Magens in 8 randomisierten Studien im Vergleich zur alleinigen Operation oder Operation mit postoperativer Chemotherapie untersucht [576]. Die Metaanalyse dieser Studien zeigt ein verbessertes progressionsfreies Überleben (HR 0,66: 95 % KI 0,55-0,78) und Gesamtüberleben (HR 0,75; 95 % KI 0,63-0,89) [576] mit postoperativer Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Operation und ein verbessertes progressionsfreies Überleben (HR 0,77; 95 % KI 0,65-0,91) im Vergleich zur Operation mit postoperativer Chemotherapie. Der Anteil von Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs und der Kardia lag in den Studien bei 6-23 % [577], [579], [580], [581]. Daher kann, wie beim Magenkarzinom, auch für Adenokarzinome des ösophago-gastralen Übergangs eine postoperative Radiochemotherapie durchgeführt werden, wenn ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko angenommen wird. Dies kann bei multiplen befallenen Lymphknoten oder bei eingeschränkter Lymphadenektomie der Fall sein [579], [580]. Bei der adjuvanten postoperativen Radiochemotherapie wird eine Gesamtdosis von 45-50,4 Gy in konventioneller Fraktionierung mit 1,8-2,0 Gy pro Fraktion, 5 Fraktionen pro Woche, appliziert. Bezüglich des originalen Schemas der Intergroup 0116-Studie wurden von den Verfassern der NCCN-Leitlinie zum Ösophaguskarzinom Sicherheitsbedenken geäußert. Die simultane Chemotherapie kann eher mit Capecitabin, wie in der ARTIST1-Studie [578], durchgeführt werden. Dies umso mehr als die Phase III-Studie ALLIANCE [582] keinen Vorteil ergab, wenn statt der Chemotherapie mit 5-FU/Folinsäure vor und nach der adjuvanten Chemoradiotherapie eine intensivierte Therapie mit Epirubicin/Cisplatin/5-FU (ECF) eingesetzt wurde.

In der ARTIST 1 Studie (576) schien der Nutzen einer Radiochemotherapie insbesondere bei Lymphknoten-positiven Patienten zu bestehen. In der Phase III Studie Artist 2 [583]wurden daher nur Patienten mit Magenkarzinom und positiven Lymphknoten eingeschlossen und postoperativ mit alleiniger Chemotherapie oder Radiochemotherapie behandelt. Die Hinzunahme der Radiatio zu einer effektiven Chemotherapie mit S1 und Oxaliplatin konnte die Rate an Rezidiven und das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie mit S1 und Oxaliplatin nicht verbessern. Der Anteil der Adenokarzinome im ösophago-gastralen Übergang war jedoch auch in dieser Studie gering (10 %). Dennoch unterstützt diese Studie die Rationale, dass auch eine alleinige effektive postoperative Chemotherapie aus Platin/Fluoropyrimidin ohne Radiatio nach primärer R0 Resektion eines fälschlicherweise nicht vorbehandelten Adenokarzinoms im ösophagogastralen Übergang verabreicht werden kann. 

Die Empfehlungen bezüglich einer alleinigen adjuvanten Chemotherapie bei Adenokarzinomen des gastro-ösophagealen Übergangs orientieren sich an der S3-Leitlinie zum Magenkarzinom [60]. Die beim Magenkarzinom durchgeführten Metaanalysen unterscheiden nicht zwischen dem eigentlichen Magenkarzinom und dem Adenokarzinom des gastro-ösophagealen Übergangs. Eine primäre R0-Resektion (ohne präoperative Chemotherapie) mit anschließender adjuvanter Chemotherapie ist kein adäquater Ersatz für eine präoperativ begonnene Therapie und sollte als geplantes Therapiekonzept vermieden werden. 

Diese relative Negativempfehlung beruht auf der Überzeugung der Leitliniengruppe, dass bei Adenokarzinomen des ösophago-gastralen Übergangs eine Präferenz für die perioperative Chemotherapie bzw. präoperative Radiochemotherapie als primäre Behandlungsstrategie etabliert werden sollte. Eine alleinige adjuvante Chemotherapie wird nicht als primäres Therapiekonzept empfohlen, da 1) eine alleinige adjuvante Therapie aufgrund des postoperativen Allgemeinzustandes bei viel weniger Patienten durchführbar ist [443] zudem 2) der Nutzen eines perioperativen Therapiekonzeptes durch positive Einzelstudien besser belegt ist (siehe 8.4.2) und 3) die Überlebensverbesserung durch eine perioperative Therapie größer ist, als durch eine alleinige adjuvante Therapie (13,8 % vs. 5,8 %; [584]. 

Sollte jedoch bei Patienten durch ein unzureichendes Staging oder Notoperation kein präoperatives Therapieverfahren eingeleitet worden sein, kann bei Patienten mit primär lokal fortgeschrittenem Tumorstadium, v.a. mit positiven Lymphknoten, die adjuvante Chemotherapie, basierend auf Oxaliplatin und einem Fluorpyrimidin nach der vorliegenden Evidenz erwogen und angeboten werden [60], [583][585].

Adjuvante Therapiemaßnahmen, zumal nach multimodaler Therapie, wurden bei Patienten mit Ösophaguskarzinom bisher kaum durchgeführt. Dies hat sich durch die Einführung der Immuntherapie geändert. Die internationale Phase III-Studie CheckMate 577 hat untersucht, ob eine einfache Checkpoint-Blockade mit Nivolumab das Rezidivrisiko nach präoperativer Radiochemotherapie und R0-Resektion für solche Patienten verbessert, bei denen keine pathologisch komplette Remission erzielt wurde [586]. In diese Studie wurden Patienten mit einem Stadium-II/III-Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs (71 % Adenokarzinome, 29% Plattenepithelkarzinome) aufgenommen. Wenn nach neoadjuvanter RCT und OP im Resektat noch ein Tumorbefund ≥ ypT1 oder ≥ ypN1 vorhanden war, wurden die Patienten randomisiert in den Nivolumab-Arm (n = 532; 240 mg alle 2 Wochen x 8, dann 480 mg alle 4 Wochen, Gesamttherapiedauer 1 Jahr) oder den Placebo-Arm (n = 262). Die Studie zeigt, dass eine adjuvante Immuntherapie über 12 Monate durchführbar ist (mediane Therapiedauer 10,1 Monate) und dass die Lebensqualität der Patienten gegenüber Placebo nicht negativ beeinflusst wird. Der primäre Endpunkt wurde im Verlauf der Studie (vor Auswertung) von der Kombination aus krankheitsfreiem und Gesamtüberleben auf das krankheitsfreie Überleben verändert (DFS: Ereignisse Rezidiv oder Tod). Die Auswertung ergab eine signifikante Verlängerung des DFS von median 11,0 Monate mit Placebo auf 22,4 Monate mit Nivolumab (p<0,001, HR=0,69; CI 0,56-0,86). Nivolumab reduzierte vor allem den Anteil an Fernrezidiven (29% vs. 39%). Patienten mit Karzinomen beider Histologien profitieren signifikant (Plattenepithelkarzinome: DFS 11,0 vs. 29,7 Mo., HR=0,61 (95% CI, 0,42–0,88); Adenokarzinome: DFS 11,1 vs. 19,4 Mo., HR=0,75 (96,4% CI, 0,56–0,86)). Das Ergebnis unterschied sich nicht zwischen PD-L1 positiven (72% der Patienten) oder negativen Tumoren, wobei für die Studie abweichend von anderen Studien beim oberen GI-Trakt nur die Tumorzellen berücksichtigt wurden (TPS score ≥ 1% oder <1%).

Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Fernmetastasen traten unter Nivolumab seltener auf als unter Placebo (29% vs. 39%). Das galt auch für lokoregionale Rezidive (12% vs. 17%). Das mediane Fernmetastasen-freie Überleben war im Nivolumab-Arm und Placebo-Arm signifikant unterschiedlich (28,3 Mo. (95% CI:21,3–nicht erreicht) vs. 17,6 Mo. (95% CI:12,5–25,4), HR 0,74; 95% CI: 0,60 – 0,92).

Das DFS im Kontrollarm erscheint mit median 11 Monaten ungewöhnlich kurz. In einer ebenfalls 2021 (vorläufig) publizierten Registerstudie aus den Niederlanden beträgt das DFS für Patienten ohne pCR nach Radiochemotherapie und OP median immerhin 19,2 Monate [587]. Das ungünstige DFS in der CheckMate-577-Studie könnte am hohen Anteil von Hochrisikopatienten mit fehlendem Downsizing (ypT3-4) oder anhaltend positiven Lymphknoten (ypN+) liegen, der bei nahezu 60% lag. Diese Angaben fehlen in der vorläufigen Publikation der niederländischen Studie, was eine Vergleichbarkeit erschwert.

Auf dem Boden der CheckMate 577-Studie wurde Nivolumab in Europa zugelassen zur adjuvanten Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit pathohistologisch gesicherter Resttumorerkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Radiochemotherapie und durchgeführter R0 Resektion.

Hintergrund

Nachsorgeuntersuchungen sollten an das Stadium der Erkrankung, an die persönliche Lebenssituation und die Bedürfnisse der Patienten angepasst werden. Es gibt Gründe für eine symptomorientierte Nachsorge bei Patienten mit einem ösophagogastralen Karzinom:

• um Funktionsstörungen zu entdecken in Verbindung mit einem Rezidiv oder als benigne Komplikationen der Behandlung
• um den Ernährungszustand zu beurteilen und ggf. Ernährungsprobleme zu handhaben
• um für den Patienten und die Familie psychische Unterstützung anzubieten, mit angemessenen medizinischen Maßnahmen in Verbindung mit der Palliativmedizin

Im Rahmen der symptomorientierten Nachsorge ist eine Anamnese, eine körperliche Untersuchung einschließlich Gewicht und eine Blutbild-Bestimmung (ggf. ergänzt um Eisen, Ferritin, Transferrin-Sättigung) durchzuführen. Diese Untersuchungen erfolgen zu Beginn kurzfristiger, um Komplikationen schneller zu entdecken und eine Balance des Nahrungshaushaltes zu sichern [588], [589].

Es gibt bislang keinen Nachweis einer Prognoseverbesserung durch strukturierte Nachsorge großer Patienten-Kollektive für alle Tumorstadien. Dennoch gibt es gute Gründe, in bestimmten Situationen eine strukturierte, ganzheitlichen Nachsorge zu empfehlen. So ist das frühzeitige Erkennen von lokoregionären Rezidiven nach definitiver Radiochemotherapie bei Patienten, die für einen Salvage-Resektion in Frage kommen, nur im Rahmen einer strukturierten Nachsorge möglich. Außerdem gibt es erste Hinweise, dass auch Patienten mit einer limitierten Metastasierung (Oligometastasierung) von einer multimodalen Therapie inklusive Resektion der Metastasen oder lokal ablativer Verfahren profitieren könnten. In dem 2022 publizierten Review mit Metaanalyse einer internationalen Arbeitsgruppe [590] wurde sowohl die in der Literatur verwendete Definition der Oligometastasierung untersucht als auch das Überleben nach lokaler Therapie von Metastasen versus systemische Therapie verglichen. Unter Beachtung aller Einschränkungen, welche eine Metaanalyse meist retrospektiver Studien mit sich bringt, schien die lokale Therapie einer Oligometastasierung mit Überlebensvorteilen verbunden zu sein. In einer prospektiv randomisierten Phase II Stude war nachgewiesen, dass bei einer strukturierten Nachuntersuchung Metastasen früher erkannt und palliativ chemotherapiert wurden [591]. Der frühere Beginn der Chemotherapie verbesserte jedoch das Überleben nicht. 

Ein weiterer Grund für eine strukturierte Nachsorge ist der berechtigte und häufige Wunsch der Patienten auf Information über ihren Gesundheitszustand.

Es gibt keine durch Studien gesicherte Empfehlungen zum Umfang und zur Häufigkeit der strukturierten Nachsorge. Im Sinne einer Leitlinienadaptation an die S3 Leitlinie Magenkarzinom (2.0 – August 2019) wird, bis diese Daten vorliegen, eine halbjährliche Kontrolle mit Endoskopie und Schnittbildgebung (Computertomographie) in den ersten 2 postoperativen Jahren empfohlen, danach bis zum Ablauf des 5. perioperativen Jahres in jährlichen Abständen.

Hintergrund

Selbst bei völlig unkompliziertem postoperativem Verlauf wird bei den meisten Patienten die orale Kalorienzufuhr für eine längere Periode oftmals erheblich unter dem tatsächlichen Energiebedarf liegen. So kann nach Ösophagusresektion bei 30 % der Patienten ein Gewichtsverlust von mehr als 15 % innerhalb von 6 Monaten erwartet werden [592].

Eine prospektive Kohortenstudie hat nur bei 10 % der Patienten mit Ösophagusresektion (n=96), die eine Rekonstruktion als Magenhochzug erhielten, eine den allgemeinen Empfehlungen folgende ausreichende Zufuhr an Mikronährstoffen gezeigt [593]. Die Ursachen entsprechen denen der bariatrisch durchgeführten Magenschlauchbildung als „Sleeve“ Gastrektomie: Verlust an Appetit, verminderte enterale Toleranz, evtl. mit Dumping-Syndrom, Meteorismus und Diarrhoe.

Koterazawa et al. zeigten ergänzend, dass ein schwerer Gewichtsverlust 3 Monate nach Ösophagusresektion durch eine enterale Ernährung nicht verhindert werden konnte, dies jedoch signifikanten Einfluss auf die Prognose mit der 5-Jahres-Überlebensrate hatte [594]Nach Ösophagusresektion ist auch bei poststationärer Fortsetzung einer enteralen Ernährungstherapie ein perioperativer Gewichtsverlust >10% bei 40% der Patienten zu beobachten [595]Eine Stabilisierung des Körpergewichts wurde bei fortgesetzter enteraler Supplementierung erst nach 4-6 Monaten erreicht.

Im Rahmen der der Leitlinie entsprechenden früh postoperativen Ernährungstherapie [249] wird eine Ernährungsberatung dringend empfohlen und von den meisten Patienten sehr gerne angenommen. 

Sofern bei der Operation eine Feinnadelkatheterjejunostomie (FKJ) implantiert wurde, kann es von Vorteil sein, diese nicht bereits bei der Entlassung aus dem Krankenhaus zu entfernen. Wenn notwendig, kann eine supplementierende enterale Ernährung über die FKJ z. B. mit 500-1000 kcal/Tag über Nacht über mehrere Monate erfolgen. Eine entsprechende Unterweisung des Patienten und seiner Familie ermöglicht in den meisten Fällen die Versorgung ohne Einbindung eines Pflegedienstes. Auch wenn ein weiterer Gewichtsverlust häufig unvermeidlich ist, kann doch zumindest eine Abschwächung erwartet werden [246], [596]. 

Die ESPEN Leitlinien empfehlen die Implantation einer Ernährungssonde bei der Operation, wobei die Feinnadelkatheterjejunostomie (FKJ) eine Möglichkeit der längerfristigen, auch poststationären Supplementierung bietet [597]

Im Vergleich mit einer Kontrollgruppe haben Chen et al in einer randomisierten Studie bei 60 älteren Patienten nach Ösophagusresektion signifikante Vorteile für eine zu Hause fortgesetzte orale Supplementierung der Ernährung über 8 Wochen bezüglich BMI, PG-SGA Score, Serumalbumin und Immunparameter gezeigt [598]

In einer aktuellen Metaanalyse wurden bei Patienten mit Resektionen am oberen Gastrointestinaltrakt heimenterale Ernährung (HERN) und orale Trinksupplemente verglichen [599]15 randomisierte kontrollierte Studien mit 1059 Patienten wurden eingeschlossen. Die heimenterale Ernährung erscheint überlegen, da ein signifikanter Unterschied im Gewichtsverlust (-3.95 vs. -5.82 kg; SMD: 1.98 kg; 95% CI 1.24-2.73) und eine Verminderung des Auftretens einer Mangelernährung oder latenten Mangelernährung beobachtet wurde (RR = 0.54; p < 0.01). Außerdem verbesserten sich der Albumin-, Hämoglobin-, Präalbumin- und Transferrinspiegel. Weiter zeigte sich, dass der Gewichtsverlust in der heimenteral ernährten Gruppe signifikant niedriger war als in der Kontrollgruppe ohne eine Supplementierung (WMD = 2.69, p < 0.01). Keine signifikanten Unterschiede wurden hingegen im Vergleich zwischen den Patienten mit oraler Supplementierung und der Kontrollgruppe gefunden. Hier waren weder der Gewichtsverlust noch Funktionalität (WMD: 5.29; 95% CI 1.86-8.73) oder Fatigue (WMD: -8.59; 95% CI -12.61, -4.58) unterschiedlich. In der HERN Gruppe fielen auch die Dimensionen der Lebensqualität signifikant besser aus.

Eine Verlaufskontrolle des Ernährungsstatus kann mit der Beobachtung des BMI leicht durchgeführt werden. Jedoch ist der BMI nicht sensitiv für Unterschiede in der Körperzusammensetzung. Die Bioelektrische Impedanz Analyse (BIA) ist eine leicht durchführbare nicht-invasive Methode, welche auch bei ambulanten Patienten ohne Belastung durchgeführt werden kann. Der intraindividuelle Verlauf kann in einem Drei-Kompartiment-Model (Extrazellulärmasse, Körperzellmasse und Fettmasse) dargestellt und beobachtet werden. Von der Körperimpedanz sind das Verhältnis der Extrazellulärmasse zur Körperzellmasse und der Phasenwinkel einfach verfügbare Werte, welche zuverlässige und valide Informationen über den Zellgehalt des Körpers ermöglichen. Idealerweise wird die erste Untersuchung bereits bei Diagnosestellung durchgeführt.

Hintergrund

Um die Muskelmasse der Patienten mit Ösophaguskarzinom zu erhalten, sollten ein leichtes Ausdauer- und ein spezielles Muskelaufbautraining empfohlen werden. Es gibt keine spezifischen Studien zu Patienten mit  Ösophaguskarzinom. In einer Cochrane Übersichtsarbeit [600] haben die Autoren insgesamt 56 Studien mit 4826 Krebspatienten eingeschlossen. In 36 Studien wurden Teilnehmer während einer laufenden Therapie untersucht, in 10 Studien während der Therapie und danach und in 10 Studien vor Beginn der Therapie. Die Übungsgruppe wies eine signifikante Reduktion von Angst, Depression, Fatigue und Schlafstörungen nach der Bewegungstherapie auf. Ebenso war die körperliche Leistungsfähigkeit verbessert, die soziale Befähigung und Teilhabe wie auch die Lebensqualität. Darüber hinaus untermauern auch neuere Übersichtsarbeiten und Studien [601] bei Patienten mit Lungenkarzinomen, dass eine Bewegungstherapie zur Verbesserung von Ausdauer und Erhalt der Muskelmasse beitragen können.

Patienten mit Ösophaguskarzinom leiden häufig unter einem Gewichtsverlust und einem Erschöpfungssyndrom mit körperlich eingeschränkter Leistungsfähigkeit. Daher sollte ein spezielles Rehabilitationsprogramm zur Verbesserung der Ernährungssituation und der kardio-respiratorischen Ausdauer angeboten werden [602]. Auftrag der Rehabilitation ist die möglichst weitgehende Beseitigung – zumindest aber Kompensation – Tumor- oder therapiebedingter Folgen sowie die Hilfestellung bei der Akzeptanz verbleibender Behinderungen mit dem Ziel einer selbstbestimmten Teilhabe am gesellschaftlichen Leben. Für die rehabilitative Maßnahme sind ausgewiesene Reha-Zentren bzw. Kliniken mit gastrointestinaler und onkologischer Expertise zu bevorzugen, die den Standards des Qualitätssicherungsverfahrens der Deutschen Rentenversicherung entsprechen und somit auch Elemente zur Motivation zu mehr Sport und Bewegung beinhalten [603].

Ziel jeder Rehabilitation sind Sicherung und erforderlichenfalls Verbesserung der Lebensqualität des Betroffenen, wobei die Notwendigkeit dieser Maßnahmen individuell einzuschätzen ist. Rehabilitation ist vom Gesetzgeber als sozialer Anspruch definiert (SGB I, § 19). Art und Umfang der erforderlichen Leistungen werden im SGB I (§ 29), SGB V (Krankenversicherung), SGB VI (Rentenversicherung), SGB III (Arbeitsforderung), ferner im RehAnglG und im SGB IX konkretisiert. Der Rehabilitationsbedarf nach Behandlung von Ösophaguskarzinomen ist äußerst variabel und im Wesentlichen abhängig von Art und Ausmaß des operativen Vorgehens sowie der Therapiefolgen. Rehabilitationsverfahren sollten bei definiertem Rehabilitationsbedarf und individueller Rehabilitationsfähigkeit möglichst im Anschluss an die Primärtherapie stattfinden.

Zum Stellenwert rehabilitativer Maßnahmen bei Patienten mit Ösophaguskarzinom liegt keine auswertbare Literatur vor. In einer Cochrane Übersichtsarbeit [603] haben die Autoren insgesamt 40 randomisierte und kontrollierte klinische Studien mit 3694 Patienten und unterschiedlichen Krebsarten nach abgeschlossener Primärtherapie eingeschlossen. Im Vergleich zu den Kontrollgruppen zeigte sich ein positiver Effekt nach Abschluss des Bewegungsprogramms bezüglich Angst, Müdigkeit, Depression, Sexualität, Schlafstörungen, Schmerzen, Lebensqualität und der sozialen Rolle. Zur Reduzierung des durch die Tumorerkrankung oder therapiebedingten Fatigue-Syndroms sollte ein sich an der individuellen Belastungsfähigkeit orientierendes Ausdauertraining durchgeführt werden.