9. Palliativtherapie – Ösophaguskarzinom

Hintergrund

In vielen randomisierten Phase-III-Studien für das Magenkarzinom stellte die Subgruppe der Adenokarzinome des gastroösophagealen Überganges und der distalen Adenokarzinome des Ösophagus einen erheblichen Anteil der Studienpopulation dar [615], [616], [613], [614], [617]. So konnte mit einer Platin- und Fluoropyrimidinbasierten Kombinationschemotherapie mit Docetaxel oder Epirubicin eine signifikante Verbesserung hinsichtlich des Überlebens, der Zeit bis zur Tumorprogression und ein Vorteil in der Lebensqualität gegenüber älteren Chemotherapie-Protokollen (FUP, FAMTX) nachgewiesen werden (DCF vs. FUP: Mediane Überlebenszeit 9,2 Monate vs. 8,6 Monate [p = 0,02] und progressionsfreies Überleben 5,6 Monate vs. 3,7 Monate [p < 0,001] sowie ECF vs. FAMTX: Mediane Überlebenszeit 8,9 Monate vs. 5,7 Monate [p = 0,0009] und FFS 7,4 Monate vs. 3,4 Monate [p = 0,00006]) [616], [614] 

Patienten mit negativem HER2-Status und einem PD-L1 CPS<5 (kombinierter positiver Score) soll daher eine Platin- und Fluoropyrimidinhaltige Zwei- oder Dreifachkombination angeboten werden. Hierbei kommen u.a. folgende Kombinationen in Betracht: S-1/Cisplatin oder Capecitabin/Cisplatin [XP], infusionales 5-Fluorouracil, Folinsäure und Cisplatin [PLF], Epirubicin, Cisplatin, Capecitabin [ECX], Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabin [EOX], Epirubicin, Cisplatin, infusionales 5-Fluorouracil [ECF], Docetaxel, Cisplatin, infusionales 5-Fluorouracil [DCF], infusionales 5-Fluorouracil/Folinsäure und Oxaliplatin (FLO) oder die Kombination aus 5-Fluorouracil (infusional), Folinsäure, Oxaliplatin und Docetaxel (FLOT-Regime) [57], [123], [615], [616], [613], [614], [617], [618], [619], [620], [623], [624], [625].

Für Patienten, die sich nicht für eine Platin-(Oxaliplatin oder Cisplatin) basierte Therapie qualifizieren, stellt infusionales 5-Fluorouracil, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) eine Therapieoption dar. In einer randomisierten Phase-3-Studie wurde ECX versus FOLFIRI verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war die TTF (time-to-treatment failure). In dieser Studie zeigte sich eine signifikante Verlängerung der TTF zugunsten von FOLFIRI (5,1 vs 4,2 Monate, p = 0,008) und eine vergleichbare mediane Überlebenszeit (9,5 vs.9,7 Monate, p = 0,95). Das Nebenwirkungsprofil von FOLFIRI war gegenüber ECX günstiger [626].

Bei der Auswahl der Therapieregime sind Allgemeinzustand, Alter, Begleiterkrankungen, Toxizitäten der Therapie und die individuelle Situation des Patienten zu berücksichtigen. Ist eine Docetaxel-basierte Dreifachkombination indiziert, sollten modifizierte Schemata dem klassischen DCF-Regime vorgezogen werden, da das DCF-Regime mit einer erhöhten Toxizität assoziiert ist. In mehreren zum Teil randomisierten Phase-II-Studien konnte gezeigt werden, dass u. a. die Kombination aus 5-Fluorouracil (infusional), Folinsäure, Oxaliplatin und Docetaxel (FLOT-Regime) eine dem DCF-Regime vergleichbare Aktivität bei günstigerem Nebenwirkungsprofil aufweist [624] [627].

Für ältere Patienten konnte in mehreren klinischen Studien gezeigt werden, dass die Kombination aus Oxaliplatin mit einem Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil oder Capecitabin) hinsichtlich der Nebenwirkungen durchgeführt werden kann. Das mediane Alter der Patienten lag in diesen Studien zwischen 70-77 Jahren. Das mediane Überleben betrug 9,5 bis 11,7 Monate [628], [629], [630], [631].

Eine palliativeChemotherapie sollte zum frühestmöglichen Zeitpunkt der Diagnosestellung der fortgeschrittenen Erkrankung eingeleitet werden.

Zwischenzeitlich wurden Phase-III-Studien publiziert, die den Stellenwert der Immuntherapie in der Systemtherapie des fortgeschrittenen nicht kurativ behandelbaren Adenokarzinoms des Ösophagus, des ösophagogastralen Übergangs und Magens etabliert haben.

In der KEYNOTE-590-Studie konnte für das HER-2 negative fortgeschrittene Adenokarzinom des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs (AEG-Typ 1) für die Erstlinientherapie ein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombination von Pembrolizumab mit Cisplatin und 5-Fluorouracil gegenüber der alleinigen Chemotherapie bei Tumoren mit einem PD-L1 CPS ≥10 gezeigt werden (HR 0,62; 13,5 vs 9,4 Monate, p < 0,0001) [622]. Basierend auf diesen Daten wurde Pembrolizumab für das nicht kurativ behandelbare HER2-negative Adenokarzinom des Ösophagus oder des ösophagogastralen Übergangs mit einem PD-L1 CPS ≥10 in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zugelassen.

In der dreiarmigen CheckMate-649 Studie erhielten Patienten mit einem fortgeschrittenen HER2-negativen Adenokarzinom des Ösophagus, des ösophagogastralen Übergangs oder des Magens entweder eine Oxaliplatin-basierte Kombination mit einem Fluoropyrimidin (Standard-Chemotherapie, (N=792) oder zusätzlich zur Chemotherapie Nivolumab (N=789), oder eine alleinige Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab. Der größte Teil (70%) der eingeschlossenen Patienten hatte ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens.

In der ersten Auswertung der Studie (Chemotherapie +/- Nivolumab) zeigte sich eine signifikante Verbesserung des Überlebens für die zusätzliche Gabe von Nivolumab gegenüber der alleinigen Chemotherapie für Karzinome mit einem PD-L1 CPS ≥5, (14,4 vs 11,1 Monate; HR 0,71 p<0,0001) [621]. Basierend auf diesen Daten wurde Nivolumab in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen HER2-negativen Adenokarzinoms des Ösophagus, des ösophagogastralen Übergangs und des Magens mit einem PD-L1 CPS ≥5 zugelassen.

Hintergrund zu HER2-überexprimierenden Tumoren

Hierbei handelt es sich um eine Leitlinienadaptation für Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, nicht kurativ behandelbaren Adenokarzinom des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs [60].

Neben dem PD-L1 Status ist der HER2-Status als prädiktiver Faktor anzusehen.

In einer Phase-III-Studie (ToGA-Studie) verbesserte der HER2-Antikörper Trastuzumab das OS und PFS von Patienten mit HER2-positiven, fortgeschrittenen Magenkarzinomen und Adenokarzinomen des ösophagogastralen Überganges, deren Tumoren entweder immunhistochemisch HER2-positiv (IHC 3+) waren oder eine Amplifikation des HER2-Gens in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung aufwiesen (FISH+) (siehe auch [60]). Trastuzumab ist formal nur mit einer Cisplatin-/Fluoropyrimidin-Kombination zugelassen.

In einer Phase-3-Studie mit 780 Patienten wurde der Stellenwert von Pertuzumab in der Erstlinientherapie für Patienten mit HER2-positiven, fortgeschrittenen Magenkarzinomen und Adenokarzinomen des ösophagogastralen Überganges geprüft (Jacob-Studie, [632]). Der primäre Endpunkt einer signifikanten Überlebenszeitverlängerung wurde nicht erreicht.  Das mediane Überleben lag für die Pertuzumab-basierte Kombination bei 17,5 Monaten gegenüber 14,2 Monaten für die Standardtherapie mit Trastuzumab, Cisplatin, Fluoropyrimidin (Capecitabin oder 5-Fluorouracil) (HR 0,84 p=0,0565). Damit ergibt sich keine Indikation für den zusätzlichen Einsatz von Pertuzumab in der Therapie des HER2-positiven, fortgeschrittenen Magenkarzinoms und des Adenokarzinoms des ösophagogastralen Überganges. 

In einer Phase-3-Studie mit 345 Patienten wurde der Stellenwert von Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) in der Zweitlinientherapie für Patienten mit HER2-positiven, fortgeschrittenen Magenkarzinomen und Adenokarzinomen des ösophagogastralen Überganges geprüft (Gatsby-Studie). Es zeigte sich für Trastuzumab-Emtansin kein Überlebensvorteil gegenüber einer Therapie mit einem Taxan (Docetaxel, Paclitaxel). Das mediane Überleben betrug 7,9 Monate für Trastuzumab-Emtansin und 8,6 Monate für die die Taxan-behandelten Patienten (HR 1,15, p=0,86) [633].

Hintergrund

Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenem (nicht kurativ behandelbarem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus), die nicht für eine Immuntherapie qualifizieren, sollte eine systemische palliative Chemotherapie mit dem Ziel einer Erhaltung der Lebensqualität angeboten werden. Die Datenlage ist hinsichtlich randomisierter klinischer Studien sehr begrenzt und bezieht sich oft nur auf eine Subpopulation von Patienten [57], [123], [143], [615], [636], [637].

In den publizierten klinischen Studien wurde häufig eine Kombinationstherapie von Cisplatin mit einem Fluoropyrimidin (infusionales 5-Fluorouracil oder Capecitabin) eingesetzt. In anderen Studien, insbesondere aus Asien, wurden Platin-basierte Kombinationen u. a. mit Taxanen untersucht.

In einer bislang nur als Abstract publizierten randomisierten Phase-3-Studie aus Indien wurde eine palliative Erstlinientherapie mit Paclitaxel (wöchentliches Regime) gegenüber BSC in 281 Patienten mit einem fortgeschrittenen Karzinom des Ösophagus oder des ösophagogastralen Übergangs untersucht. 269 Patienten (95,7%) der Studienpopulation wiesen ein fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus auf. In dieser randomisierten Studie zeigte sich ein 1-Jahresüberleben von 30,8% für Paclitaxel gegenüber 11,6% für BSC, das mediane Überleben betrug 8,6 Monate für Paclitaxel und 4,2 Monate für BSC (HR 0,52, p<0,001) . 

Zwischenzeitlich wurden die Ergebnisse mehrerer Phase-III-Studien berichtet, die den Stellenwert der Immuntherapie auch in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms etabliert haben.

In der KEYNOTE-590 Studie konnte für die Erstlinientherapie fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome (SCC) des Ösophagus und für HER-2-negative Adenokarzinome (AC) des Ösophagus und des gastroösophagalen Übergangs (AEG Typ 1) ein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombination von Pembrolizumab mit Cisplatin und 5-Fluorouracil gegenüber der alleinigen Chemotherapie bei Tumoren mit einem CPS≥10 gezeigt werden (Überleben SCC PD-L1 CPS≥10: HR 0,57; 13,9 vs 8,8 Monate, p < 0,0001 zugunsten der zusätzlichen Gabe von Pembrolizumab) [622].

Pembrolizumab wurde für das lokal fortgeschrittene, nicht kurativ behandelbare Plattenepithelkarzinom des Ösophagus und für das HER2-negative Adenokarzinom des Ösophagus oder gastroösophagalen Übergangs mit einem CPS≥10 in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zugelassen. [638]

In der 3-armigen randomisierten globalen CheckMate-648 Studie konnte für die Erstlinientherapie fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome des Ösophagus ein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombination von Nivolumab mit Cisplatin und 5-Fluorouracil gegenüber der alleinigen Chemotherapie gezeigt werden. Der Studieneinschluss erfolgte unabhängig vom PD-L1 Status. Bei PD-L1 positiven (hier Definition PD-L1 TPS ≥1%) Karzinomen betrug die HR 0,54 und die mediane Überlebenszeit 15,4 gegenüber 9,1 Monate für die alleinige Chemotherapie. Der alleinige Immuntherapie-Arm mit Nivolumab und Ipilimumab führte gegenüber Cisplatin und 5-Fluorouracil ebenfalls zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit bei PD-L1 positiven Tumoren (HR 0,64; 13,7 vs 9,1 Monate, p=0,0010), bei sich allerdings in den ersten Monaten zu ungunsten der Immuntherapie kreuzenden Überlebenskurven [634].

Nivolumab wurde in Kombination mit einer fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit einer PD-L1 TPS≥1% bei Erwachsenen zugelassen.

Zusätzlich wurde auch Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit einer PD-L1 TPS≥1% von der EMA zugelassen.

In einer weiteren randomisierten chinesischen Phase-III-Studie (ESCORT-1 Studie führte der PD-1 Immun–Checkpoint-Inhibitor Camrelizumab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie (Cisplatin und Paclitaxel) gegenüber der alleinigen Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens in der Erstlinientherapie (medianes Überleben: 15,3 Monate [95% CI, 12,8-17,3] vs 12,0 Monate [95% CI, 11,0-13,3]; HR 0,70 [95% CI, 0,56-0,88], P=0,001) [635].

In einer aktuell als Abstract publizierten großen globalen Phase-III-Studie mit 649 Patienten zeigte der PD-1 Immun–Checkpoint-Inhibitor Tislelizumab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie (Cisplatin oder Oxaliplatin) eine signifikante Verlängerung des Überlebens in der Erstlinientherapie (17,3 vs 10,6 Monate, HR 0,66, p< 0,0001).  Für die Analyse der PD-L1 Score>10% Population betrug das mediane Überleben für die Kombination Tislelizumab/Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chemotherapie (16,8 vs 10,0 Monate, HR 0,6, p=0,0017) [639].

In der aktuellen Literatur gibt es nur wenige Publikationen, die sich mit der chirurgischen Therapie des metastasierten bzw. lokal rezidivierten Ösophaguskarzinoms beschäftigen. Während randomisierte Studien bzw.  Kohortenstudien nicht vorliegen, liegen einige Fallserien bzw. Case-Reports vor, die die Wertigkeit einer chirurgischen Therapie in diesem onkologischen Setting evaluiert haben [57], [328], [552], [640], [641], [642], [643], [644], [645], [646]. Im Rahmen der chirurgischen Therapie des metastasierten Ösophaguskarzinoms beschäftigen sich die bisher vorliegenden Publikationen vor allem mit der Versorgung von metachronen Lungen- bzw. Lebermetastasen. Dabei lassen die Studien vermuten, dass die operative Versorgung einer metachronen, solitären Lungenmetastase im Rahmen einer individuellen Therapieplanung durchgeführt werden kann, jedoch bei vorliegenden metachronen Lebermetastasen bzw. multilokolären Lungenmetastasen eine chirurgische Versorgung eher nicht durchgeführt werden sollte. So zeigten Ichida et al. [643] in 26 Patienten mit metachronen Leber- bzw. 27 Patienten mit Lungenmetastasen, die sich zuvor einer Ösophagektomie unterzogen, dass zwar Patienten mit solitären pulmonalen Metastasen einen Prognosevorteil haben können, aber vor allem für Patienten mit Lebermetastasen eher kein relevanter Benefit besteht.

Bei Patienten mit einem lokal rezidivierten Ösophaguskarzinom haben die bisherigen Analysen fast ausschließlich Patienten nach definitiver Radiochemotherapie analysiert, die sich einer sogenannten Salvage-Ösophagektomie unterzogen [57], [328], [552], [644], [645], [646].

Dabei kann man zusammenfassen, dass die meisten Studien eine relevante Erhöhung der Morbidität bzw. Mortalität für diese Patientengruppe aufweist und somit nur im Rahmen einer individuellen Therapieplanung eine solche operative Versorgung durchgeführt werden sollte. 

Die von der British Association of Surgical Oncology aus dem Jahre 2011 vorliegenden Leitlinien empfehlen ein individuelles therapeutisches Vorgehen bei Lokalrezidiv nach definitiver Radiochemotherapie, jedoch wird ein chirurgisches Vorgehen bei solitären Fernmetastasen von Lunge bzw. Leber nicht diskutiert [57].

Hintergrund

Das Behandlungsschema richtet sich nach der jeweiligen Vortherapie. Therapieziel ist die Verlängerung der Überlebenszeit, der Zeit bis zur Tumorprogression und der Erhalt der Lebensqualität.

Es gibt inzwischen mehrere Phase-III-Studien, die eine Verlängerung des Gesamtüberlebens und zum Teil Erhalt der Lebensqualität unter Zweit- und Drittlinientherapie zeigen. Dies gilt für die folgenden zytotoxischen Einzelsubstanzen Irinotecan, Paclitaxel, und Docetaxel [647], [648], [649] sowie für den VEGFR2-Antikörper Ramucirumab alleine oder in Kombination mit Paclitaxel [554], [650] .

Nach Progression unter Erstlinienchemotherapie wurde der VEGFR2-Antikörper Ramucirumab als Monotherapie (REGARD Studie) im Vergleich zu best supportive care [655] oder in Kombination mit Paclitaxel (RAINBOW Studie) [650] im Vergleich zu einer Paclitaxel Monotherapie eingesetzt. Das Gesamtüberleben wurde sowohl in der REGARD Studie (5,2 Monate vs. 3,8 Monate, HR 0,776) als auch in der Rainbow Studie (9,6 Monate vs. 7,4 Monate / HR 0,807) signifikant verbessert. Die Patienten schienen auch in Bezug auf die Lebensqualität zu profitieren. Beide Studien schlossen Patienten mit Magenkarzinom oder Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs ein. In der RAINBOW Studie zeigte sich auch eine höhere Ansprechrate in der Kombinationsgruppe.

Die Kombination Trifluridin/Tipiracil (TAS-102) zeigte in der TAGS-Studie bei Patienten (n=505) mit einem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens (71% der Patienten) oder des ösophagogastralen Übergangs (29% der Patienten) einen signifikanten Überlebensvorteil mit 5,7 Monaten gegenüber 3,6 Monaten in der Placebogruppe (HR 0,69, p=0,00058) in der Drittlinien- bzw. Folgetherapie. In einer geplanten Subgruppenanalyse war der Unterschied im Überleben für die Übergangskarzinome allerdings nicht signifikant. In der TAGS-Studie waren > 90% der Patienten in der Trifluridin/Tipiracil-Behandlungsgruppe ausgiebig vorbehandelt (Platinderivat 100%, Fluoropyrimidin >99%, Taxan 92%) [651].

Hintergrund zu Adenokarzinomen mit MSI-high-Status oder mit einer Mismatch-reparatur-Defizienz (dMMR):

Patienten mit einem Magenkarzinom oder einem Adenokarzinom des gastro-ösophagealen Übergangs mit einem MSI-high oder dMMR-Status zeigen ein hohes Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren unabhängig von der Therapielinie [652], [654], [653], [621].

In der globalen KeyNote-061-Studie wurde Pembrolizumab gegenüber eine Zweitlinientherapie mit Paclitaxel bei Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens oder der GE-Junktion untersucht. Die Gabe von Pembrolizumab führte in der MSI-high Subgruppe (5,3% der Patienten, 27 von 514 auswertbaren Patienten) zu einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit und der Progressions-freien Zeit gegenüber der Chemotherapie mit Paclitaxel.

Pembrolizumab ist für Patienten mit Tumoren mit einem MSI-high-Status oder mit einer Mismatch-reparatur-Defizienz (dMMR) als Monotherapie für das nicht resezierbare oder metastasierte Magenkarzinom (aber nicht für das Adenokarzinom des Ösophagus) mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie von der EMA zugelassen worden.

Hintergrund zu Her2-überexprimierenden Tumoren:

Das Antikörper-Drug-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan aus dem anti-HER2-Antikörper Trastuzumab und einem Topoisomerase-Inhibitor, hat eine hohe Wirksamkeit in Patienten mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten oder refraktären HER2-positiven Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. So führte die Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan in ausgiebig Trastuzumab-vorbehandelten asiatischen Patienten mit einer HER2-Überexpression (IHC3+ oder Genamplifikation) zu einer signifikanten Erhöhung der Remissionsrate (51% vs 14%) im Vergleich zu einer Chemotherapie (Irinotecan, Paclitaxel) und zu einer Verlängerung des medianen Überlebens (12,5 Monate vs 8,4 Monate) [656]. Die Ergebnisse der randomisierten DESTINY-Gastric04 Phase-III-Studie (Trastuzumab-Deruxtecan vs Ramucirumab/Paclitaxel) beim fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder der GE-Junktion mit HER2-Überexpression nach dem Versagen einer Trastzumab-basierten Therapie stehen noch aus.

Derzeit besteht keine Zulassung der EMA für die Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan beim fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder der GE-Junktion.

Hintergrund

Es gibt keine belastbaren Daten, die eine Wirksamkeit einer Zweit-Chemotherapie beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus zeigen. Es existieren lediglich Phase-II-Studien mit Substanzen wie Taxane, Platinderivate und Irinotecan, aber auch solche mit älteren Substanzen wie Mitomycin C [660].

Mehrere Phase-III-Studien zeigen eine Aktivität der Immuntherapie beim fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom des Ösophagus. In der der Attraction-3 Studie zeigte sich für Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom des Ösophagus ein Überlebensvorteil von 2,5 Monaten für die Gabe von Nivolumab nach dem Versagen einer 5-FU und Platin-basierten Chemotherapie gegenüber der Kontrollgruppe, die eine weitere Chemotherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielt (10,9 Monate versus 8,4 Monate, HR 0,77, p=0,019). Das Ein-Jahres-Überleben betrug für Nivolumab 47% und für die Kontrollgruppe 34%. Allerdings zeigten sich in den ersten Monaten zu Ungunsten der Immuntherapie kreuzenden Überlebenskurven. 

Die Therapie mit Nivolumab ging mit einer besseren Therapieverträglichkeit und Lebensqualität einher. In die Attraction-3 Studie wurden allerdings nahezu ausschließlich asiatische Patienten eingeschlossen (96% asiatische Patienten) [657].

Nivolumab wurde für die Therapie von Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, nicht kurativ behandelbaren Plattenepithel des Ösophagus nach einer vorangegangenen Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie unabhängig vom PD-L1-Status zugelassen.

In einer randomisierten Phase-3 Studie (Rationale 302) zeigte der anti-PD-1 Antikörper Tislelizumab gegenüber einer Zweitlinienchemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel, Irinotecan) für Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom einen signifikanten Überlebensvorteil (8,6 vs 6,3 Monate, HR=0,70, P=0,0001) [659].

In einer großen asiatischen randomisierten Phase-3 Studie (ESCORT) mit 457 Patienten wurde für die Immuntherapie mit Camrelizumab gegenüber einer Zweitlinienchemotherapie (Docetaxel oder Irinotecan) ein signifikanter Überlebensvorteil (8,3 vs 6,2 Monate; HR=0,71; P = 0,001) gezeigt [658]. 

Ebenso zeigt die KEYNOTE-181 Studie für Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom und einem CPS ≥10 unter Therapie mit Pembrolizumab eine Verlängerung des Überlebens gegenüber einer Chemotherapie mit Docetaxel oder Irinotecan in der Zweitlinientherapie [661].

Hintergrund 

Das Ziel der palliativen Behandlung des Ösophaguskarzinoms ist die Linderung typischer Symptome der fortgeschrittenen Erkrankung wie Dysphagie, Schmerzen oder Blutungen. Eine Verlängerung des Überlebens ist durch eine palliative Therapie nicht zu erwarten [662]. Insofern ist für die Beurteilung palliativer Therapieverfahren die subjektive Beschwerdelinderung aus Sicht der Patienten von entscheidender Bedeutung. Durch diese Betrachtung werden Therapieeffekt und Toxizität einer Therapie gleichermaßen erfasst. 

Die verfügbare Literatur zur Beurteilung von Palliativtherapien anhand von Patientenbefragungen wurde von Amdal et al. in einer Übersichtsarbeit zusammengestellt [662]. Insgesamt 28 Studien, die Patientenbeurteilungen ausgewertet hatten, konnten identifiziert und ausgewertet werden. Der Vergleich der Ergebnisse nach Polychemotherapie, alleiniger Radiotherapie und einer Radiochemotherapie zeigte die Überlegenheit der Radiochemotherapie. Als Radiosensitizer wurden 5-FU oder Mitomycin C verwendet. Während eine akzelerierte Radiochemotherapie mit hoher Akuttoxizität vergesellschaftet war, zeigte eine normofraktionierte Radiotherapie mit simultaner Gabe von 5-FU ein gutes Ansprechen bei geringer Toxizität [662], [664]. 

Die Entscheidung für eine lokale Palliativtherapie (perkutane Radiochemotherapie, Brachytherapie oder Stentimplantation) sollte in einem multidisziplinären Team abgestimmt werden [143].

Eine perkutane Radiotherapie 4-6 Wochen nach Stentimplantation verlängert das Dysphagie freie Intervall [663].

Hintergrund 

Wie in zwei randomisierten Studien gezeigt wurde, kann die palliative Brachytherapie die Dysphagie und die Lebensqualität von Patienten mit inoperablen Ösophaguskarzinomen verbessern [662], [666]. Im Vergleich zur Stentimplantation tritt die Wirkung der Brachytherapie später ein, hält jedoch länger an. Eine Kombination von Stentimplantation mit der Brachytherapie ist möglich und sollte besonders bei Patienten zum Einsatz kommen, die eine längere projektierte Lebenserwartung haben. In dieser Situation kann die Brachytherapie die Dauer der Wirkung des Stents auf die Dysphagie verlängern [662], [665]. 

Bei einer ausgeprägten Dysphagie sollte zunächst eine Stentimplantation erfolgen, die 1-4 Wochen später durch eine Brachytherapie ergänzt wird [663], [665].

Bei einer geringen Dysphagie erzeugt die alleinige Brachytherapie einen anhaltenden palliativen Effekt [665] und ist wegen der geringeren Komplikationsrate im Vergleich zur Stentimplantation als Therapie der Wahl anzusehen [666].

Die Wirkung der Brachytherapie kann durch eine zusätzliche perkutane Radiotherapie oder eine Radiochemotherapie verbessert werden [667].

Die Entscheidung für eine palliative Brachytherapie und deren Kombination mit einer Stentimplantation oder einer perkutanen Radiochemotherapie sollte in einem multidisziplinären Behandlungsteam abgestimmt werden.

Hintergrund 

Der Einsatz selbstexpandierender Metallstents (SEMS) zur schnellen Linderung der Dysphagie hat sich in den letzten Jahren als Standardtherapie etabliert [57], [668]. Dies wurde auch durch eine Metaanalyse von 16 randomisierten Studien mit insgesamt 1027 Patienten belegt [668]. Nach Implantation eines SEMS können etwa 2/3 der Patienten mit stenosierendem Ösophaguskarzinom initial wieder feste Nahrung zu sich nehmen [669]. 

Allerdings war bei 10 % der Patienten bereits 6 Wochen nach Stent-Implantation die Dysphagie schlechter als initial. [670] Stents mit kleinem Durchmesser (18mm) scheinen ähnlich effektiv zu sein wie breitere Stents (24mm), aber induzieren weniger Schmerzen nach Implantation [670].

Es stehen eine Vielzahl von SEMS zur Verfügung. Nicht gecoverte SEMS sind initial gleich effektiv wie gecoverte Stents, jedoch besteht eine erhöhte Gefahr, dass Tumorgewebe durch die Maschen einwächst, so dass es bald wieder zu einer Tumorstenose kommen kann [671].

Ein Vorteil von ungecoverten SEMS ist allerdings eine niedrigere Migrationsrate. Der Einsatz von teilgecoverten SEMS scheint die Vorteile beider Typen zu vereinen, jedoch existieren hierzu kaum belastbare Daten. Eine prospektive randomisierte multizentrische holländische Studie mit 98 Patienten zeigt eine ähnliche Offenheitsrate von vollgecoverten und teilgecoverten SEMS bei der palliativen Therapie bei Ösophaguskarzinom. Auch die Komplikationsrate unterschied sich bei beiden Stent-Typen nicht signifikant [672]. In einer aktuellen Meta-Analyse von 5 Studien mit 542 Patienten wurde die Gleichwertigkeit von vollgecoverten und teilgecoverten SEMS bestätigt [673]. Bei Ösophaguskarzinomen mit Fisteln sind gecoverte Metallstents die Therapie der Wahl und haben eine Verschlussrate von 77 bis 92 % [674], [675].

Selbst-expandierbare Plastikstents sind obsolet und werden nicht mehr verwendet [676]. Patienten mit einem Tumor im distalen Ösophagus leiden nach Stent-Implantation häufig an massivem gastroösophagealen Reflux. SEMS mit Anti-Reflux-Ventil scheinen keinen Vorteil gegenüber normalen SEMS zu bringen. Zwei Meta-Analysen und eine aktuelle prospektive randomsierte Studie zeigten keinen Unterschied zwischen SEMS mit und ohne Antireflux-Ventil bezüglich des klinischen Outcomes, der Reflux-Symptomatik und der Komplikationsrate [677], [678].

Erste Studienergebnisse zu den neuen radioaktiven SEMS zeigen eine längere Offenheit der radioaktiven im Vergleich zu den konventionellen SEMS. In einer Meta-Analyse von 6 randomisierten Studien mit 403 Patienten war die Dauer bis zur Re-Stenosierung in der Patientengruppe mit radioaktivem SEMS signifikant länger. Überraschenderweise zeigte die Gruppe mit radioaktivem SEMS ein signifikant besseres Überleben. Die Komplikationsrate unterschied sich bei beiden Stent-Typen nicht signifikant [679]. Um eine generelle Empfehlung zur Verwendung von radioaktiven SEMS auszusprechen, sollten noch die Ergebnisse weiterer Studien abgewartet werden.

Die Einlage eines SEMS bei gleichzeitiger Radiatio soll aufgrund der erhöhten Komplikationsrate vermieden werden. Allerdings kann in besonderen ausgewählten Fällen zur Linderung einer ausgeprägten Dysphagie ein vollgecoverter SEMS eingelegt werden, der wieder bei Beginn einer Radiatio oder Radiochemotherapie entfernt wird.

In einer retrospektiven Arbeit mit 997 Patienten zeigte sich eine Radiochemotherapie als einziger Risikofaktor für eine Stent-assoziierte Komplikation [495]. Eine kleine asiatische Studie legt nahe, dass es dadurch zu einer signifikant erhöhten Rate an Fisteln kommt [680]. Außerdem scheint eine maligne Fistel, die durch eine Radiatio entsteht, ein prädiktiver Faktor für ein therapeutisches Versagen eines Fistelverschlusses darzustellen [681]. Auch die European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) spricht sich in ihrer Leitlinie gegen eine simultane externe Radiotherapie bei einliegendem Stent unter Berücksichtigung der erhöhten Nebenwirkungsrate aus [498].

Eine aktuelle prospektiv-randomisierte Studie aus UK mit 220 Patienten verglich die Stent-Implantation alleine mit Stent-Implantation und zusätzlicher Radiatio mit 20-30 Gy. Eine zusätzliche Radiatio erbrachte keine Verbesserung der Dysphagiefreiheit. Die Stent-bezogenen Komplikationen waren in beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Die zusätzliche Radiatio hatte lediglich einen positiven Effekt auf tumorbezogene Blutungskomplikationen [682]. In einer aktuell publizierten Meta-Analyse von 9 Studien mit insgesamt 851 Patienten zeigte sich hingegen eine signifikante Verbesserung der Dysphagie und des Overall-Survivals ohne eine Zunahme der Komplikationen (Blutung, Schmerzen, Stent-Migration) [683].

Eine Alternative zur Palliation der Dysphagie bei Ösophaguskarzinomen ist die Brachytherapie. Im Vergleicht zu Stents tritt hier die Linderung der Dysphagie verzögert ein, allerdings war die Brachytherapie der SEMS-Implantation nach 3 Monaten überlegen [666], [684].

Die Stent-Implantation ist kosteneffektiver als die Brachytherapie [685]. Eine Kombination beider Methoden scheint effektiv und sicher zu sein, allerdings gibt es dafür kaum prospektive Daten [686]. 

Hintergrund 

Zur intraluminalen Tumortherapie stehen mehrere Methoden zur Verfügung. Eine palliative Therapie mittels photodynamischer Therapie (PDT) und intratumoraler Alkoholinjektion ist vor allem aufgrund der hohen Komplikationsrate und der Verfügbarkeit effektiverer Alternativmethoden obsolet [670], [687].

Für die Lasertherapie existieren die meisten Daten, welche die Effektivität belegen [687], [688], [689], [690], [691], [692], allerdings steht heutzutage in den wenigsten Endoskopie-Abteilungen ein Laser zur Verfügung. 

Die heute in Deutschland am häufigsten eingesetzte Methode zur thermoablativen Therapie ist die Argon-Plasma-Coagulation (APC) [693], [694], [695].

Sie scheint ähnlich effektiv zu sein wie die Lasertherapie, allerdings gibt es dafür kaum vergleichende Studien [693], [695]. Zur Tumorablation sind im Mittel 2,3 Sitzungen notwendig. Die Rate an schweren Komplikationen, wie Perforationen, lag in einer Serie unter 1 % [693], [695]. Neuere Kohortenstudien legen nahe, dass mit der Kryospray-Therapie eine deutliche Verbesserung der Dysphagie erzielt werden kann. Allerdings ist dieses Verfahren bislang nur in den USA verbreitet [696][697].

Eine prospektive randomisierte Studie mit 93 Patienten verglich die alleinige APC-Therapie mit einer Kombinationstherapie von APC plus Hochdosis-Brachytherapie sowie APC plus PDT [698]. Die effektivste Therapie mit der geringsten Komplikationsrate war eine Kombination von APC mit Brachytherapie. Ein Rezidiv der Dysphagie trat erst nach 88 Tagen auf. Somit war das Dysphagie-freie Intervall signifikant länger als in den beiden Vergleichsgruppen (59 und 35 Tage).

Zur Frage, ob eine lokale Ablation von Metastasen bei Patienten mit Ösophaguskarzinom hinsichtlich Lebensqualität und Überleben gegenüber anderen therapeutischen Verfahren wie palliative Chemotherapie und BSC einen nachweisbaren Vorteil erbringt, gibt es aktuell keine Studien. In der Literatur finden sich lediglich Fallberichte oder Sammelkasuistiken. Dies gilt für Verfahren wie transarterielle Chemoembolisation (TACE), selektive interne Radiotherapie (SIRT), Radiofrequenzablation (RFA), Laser-induzierte Thermotherapie (LITT), Mikrowellenablation und stereotaktische Radiotherapie. Diese Verfahren sollten daher im Rahmen von kontrollierten, prospektiven Studien in dieser Indikation evaluiert werden.