3. Risikofaktoren – Mundhöhlenkarzinom
3.1 Nikotin- und Alkoholabusus
Hintergrund
Hauptrisikofaktoren für das Auftreten eines Mundhöhlenkarzinoms sind chronischer Tabak- oder Alkoholabusus, wesentlich seltener auch andere Faktoren. Bei chronischem Tabak- oder Alkoholabusus ist ein bis zu 6-fach, bei Kombination beider Risikofaktoren ein bis zu 30-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko vorhanden [27], [15], [28]. Auch für das Lippenkarzinom gilt der Kontakt der Lippe mit der Zigarette, unabhängig von der Gesamtmenge des Tabakkonsums, als ein Hauptrisikofaktor [29]. Weiterhin ist der Gebrauch von Kautabak ein prädisponierender Faktor für die Entstehung eines Mundhöhlenkarzinoms [30]. Neben dem Konsum von Tabak oder Alkohol kann auch eine einseitige Ernährung, wie etwa ein übermäßiger Konsum von Fleisch oder gebratenem Essen, die Gefahr einer Karzinomentstehung in der Mundhöhle erhöhen [31], [32], [33], [34]. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass bei einer ausgewogenen mediterranen Ernährung das Risiko für eine Karzinomentwicklung in der Mundhöhle, adjustiert nach Nikotinkonsum und BMI, mehr als halbiert wird [35]Die protektiven Schlüsselelemente der mediterranen Ernährung sind Zitrusfrüchte, Gemüse - besonders frische Tomaten -, Olivenöl und Fischöle [36], [37], [38], [39]. Eine Erhöhung der Aufnahme vielfach ungesättigter Fettsäuren auf 1 g/Woche reduziert ebenfalls das Risiko eines Mundhöhlenkarzinoms [40].
Die Adressaten dieser Leitlinie sollten ihre Patienten darauf hinweisen, den Tabakkonsum aufzugeben und den Alkoholkonsum weitgehend zu reduzieren.
- Konsens
- Starker Konsens
3.2 Weitere Risikofaktoren
Hintergrund
Findet man eine vornehmlich weiße Läsion der Mundschleimhaut, die nicht einer anderen genau bestimmbaren Läsion zugeordnet werden kann, so handelt es sich um eine Leukoplakie, von denen sich einige in ein Karzinom transferieren werden [44], [45]In der WHO-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren (2005) wird das Konzept der squamösen intraepithelialen Neoplasie (SIN) auf Vorläuferläsionen des Plattenepithelkarzinoms angewandt. Der Begriff der intraepithelialen Neoplasie ist der alten Bezeichnung der Epitheldysplasie gleichzusetzen und zu bevorzugen, da der potentiell neoplastische Charakter der Läsionen damit auch in der Nomenklatur abgebildet ist. Zur Verbesserung der Lesbarkeit wird im folgenden Text einheitlich der Begriff der Vorläuferläsion anstelle der ansonsten sehr unterschiedlichen Bezeichnungen (Präkanzerose, präkanzeröse Läsion, potentiell maligne Läsion, Precursorläsion etc.) verwendet.
Man unterscheidet analog der Dysplasiegrade eine niedriggradige, mäßiggradige und hochgradige intraepitheliale Neoplasie [46], [47], [48] In dieser Nomenklatur entspricht die hochgradige intraepitheliale Neoplasie [48] dem alten Begriff des Karzinoma in situ (Karzinomrisiko von 90%). Die Leukoplakie muss engmaschig, ggf. auch durch wiederholte histologische oder zytologische Untersuchungen auf ihre Dignität kontrolliert werden. Bei dysplastischen Läsionen wird die komplette Entfernung empfohlen. Grundsätzlich gilt, dass jede länger als 2 Wochen bestehende Schleimhautveränderung tumorverdächtig ist und abgeklärt werden muss.
Die Diagnositk und Management der Vorläuferläsionen wird in einer eigenen Leitlinie abgehandelt (AWMF 007-092).
Neben den genannten Faktoren besteht Evidenz für die Annahme, dass auch genetisch prädisponierende Faktoren die Entwicklung von Karzinomen in der Kopf-Hals-Region begünstigen können; für die Identifikation dieser Risikofaktoren stehen momentan noch keine Screening-Methoden zur Verfügung [49], [50], [51], [52], [53] Multiple prospektive und retrospektive Studien haben sich mit der HPV-Assoziation bei Kopf-Hals-Karzinomen beschäftigt, um die ätiologische Bedeutung und den prognostischen Stellenwert in den jeweiligen Lokalisationen zu untersuchen [54], [55], [56][53].
Der Nachweis von Hochrisiko HPV-DNA in der Mundhöhle variiert in verschiedenen Studien von 4 bis 43% ([57], [58], [59], [60], [61]), wobei HPV16 der am häufigsten nachgewiesene Hochrisiko HPV-Typ ist. HPV18 sowie andere Hochrisiko-Typen konnten in Mundhöhlenkarzinomen nur selten nachgewiesen werden ([62],[63], [64]). Die hohe Diskrepanz zwischen p16 Immunhistochemie bzw. HPV-RNA und HPV-DNA Nachweis zeigt, dass HPV-DNA in dieser Lokalisation zwar häufig nachweisbar ist, jedoch in der Mehrheit der Fälle wahrscheinlich nicht biologisch aktiv ist ([65]). Daten mit kombinierten HPV-Nachweismethoden aus retrospektiven Studien fehlen häufig. Bei simultanen DNA, RNA und/oder p16 Testungen sind die Detektionsraten deutlich niedriger ([66]). In der bisher größten systematischen Studie mit 3680 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, bei der 1264 Mundhöhlenkarzinome untersucht wurden, ließ sich HPV-DNA in 7,4% (n = 93) der Fälle nachweisen. Die simultane Nachweisrate von HPV-DNA und HPV-RNA lag jedoch nur bei 3,9% (n = 49) und verringerte sich auf 3,0% (n = 38) beim simultanen Nachweis von HPV-DNA und HPV-RNA und p16 ([66]).
Auch mehrere retrospektive und prospektive serologische Untersuchungen auf verschiedene HPV16 Antikörper zeigen im Gegensatz zum Oropharynxkarzinom nur ein gering erhöhtes Erkrankungsrisiko für Mundhöhlenkarzinome. Die Prävalenz von HPV16 E6 oder E7 Antikörpern in Mundhöhlenkarzinomen lag bei 0 bis 13,9% in Patienten, und zwischen 0,5 und 11,1% in gepaarten Kontrollen ([67], [68], [69]). In mehreren, in prospektive Kohortenstudien eingebetteten Fall-Kontroll-Studien war das relative Risiko, bei Vorliegen von E6 oder E7 Antikörpern ein Mundhöhlenkarzinom zu entwickeln, nicht signifikant erhöht ([67], [69]). Gleiches gilt für L1-Antikörper, die mit relativen Risiken von 1,0 bis 1,2 nicht signifikant mit der Entstehung von Mundhöhlenkarzinomen assoziiert sind ([67], [69]). Das Risiko, Mundhöhlenkarzinome zu entwickeln, ist somit deutlich geringer als das für Oropharynxkarzinome, bei denen das Risiko bei Vorliegen von E6 oder E7 Antikörpern signifikant 2,4- bis 274-fach erhöht ist ([67], [69], [70]).
Die Prävalenz HPV-getriebener Tumoren in der Mundhöhle wird aufgrund der derzeitigen Studienlage auf unter 5% geschätzt; höhere Schätzwerte in älterer Literatur basieren überwiegend auf alleinigem HPV-DNA Nachweis, was in den meisten Fällen auf eine transiente Infektion in der Mundhöhle bzw. ein falsch positives Testergebnis zurückgeführt wird. Die Verwendung kombinierter HPV-Nachweismethoden (z.B. DNA-Nachweis kombiniert mit RNA-Nachweis oder p16-Immunhistochemie) wird dringend empfohlen ([71]). Außerdem kann bei fortgeschrittenem Tumorstadium die klinische Differenzierung zwischen Mundhöhlenkarzinom und Oropharynxkarzinom erschwert sein und somit den eigentlichen Anteil HPV-assoziierter Mundhöhlenkarzinome verfälschen. Eine valide Aussage zur prognostischen Bedeutung einer HPV-Assoziation bei Patienten mit einem Mundhöhlenkarzinom existiert nicht. Vielmehr zeigen die unterschiedlichen Studien gegensätzliche Ergebnisse (gute Prognose: [72], [73], [74], [75]; schlechte Prognose: [76], [77], [78]; kein Einfluss: [63], [65], [79], [80], [81]). In 3 RTOG-Studien sowie im DAHANCA Konsortium (Dänemark) konnten ebenfalls keine verbesserten Überlebensraten bzgl. des HPV-Status in nicht-oropharyngealen Karzinomen im Gegensatz zu Patienten mit HPV-assoziierten Oropharynxkarzinomen gefunden werden ([79], [74]). Klinische Studien zu de-intensivierten Therapiekonzepten bei HPV-assoziierten Mundhöhlenkarzinomen scheinen auf Grund der mangelnden prognostischen Bedeutung des HPV-Status nicht sinnvoll, und damit auch keine Adaption der Therapie im Vergleich zu Noxen-assoziierten Karzinomen.
Der HPV-Status spielt beim Mundhöhlenkarzinom als prognostischer Faktor nach derzeitiger Studienlage somit keine Rolle. Zusammenfassend existiert keine Evidenz, welche eine routinemäßige HPV-Diagnostik bei Patienten mit Mundhöhlenkarzinom rechtfertigt.
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