8. Therapie des Mundhöhlenkarzinoms – Mundhöhlenkarzinom
8.1 Allgemeine Behandlungsempfehlungen
Die Behandlung des Mundhöhlenkarzinoms soll interdisziplinär nach Abstimmung jedes individuellen Falls innerhalb von Tumorboards unter Beteiligung der Fachdisziplinen Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Strahlentherapie, Onkologie, Pathologie und Radiologie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Der Patient soll ausführlich und mehrfach über seine Erkrankung, Behandlungsmöglichkeiten und Folgestörungen informiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Patienten mit einem Mundhöhlenkarzinom sollten zur Feststellung des Zahnstatus vor Behandlungsbeginn durch einen erfahrenen Zahnarzt untersucht werden.
Sofern der Allgemeinzustand des Patienten es zulässt, sollte bei kurativ resektablen Mundhöhlenkarzinomen die Operation, ggf. in Kombination mit einer sofortigen Rekonstruktion, durchgeführt werden. Bei fortgeschrittenen Karzinomen sollte zusätzlich eine postoperative Therapie erfolgen.
Hintergrund 8.1-8.4
Die Möglichkeiten einer kurativ intendierten Behandlung sind
- die alleinige chirurgische Therapie
- die alleinige Strahlentherapie
- die Strahlentherapie in Kombination mit einer Chemotherapie sowie
- Kombinationen aus chirurgischer Therapie, Strahlentherapie und Chemotherapie.
Die Therapie des Mundhöhlenkarzinoms ist generell abhängig von der Lage und Größe des Primärtumors, dem Allgemeinzustand des Patienten, der voraussichtlichen behandlungsbedingten Morbidität mit ihren funktionellen und ästhetischen Konsequenzen sowie dem voraussichtlichen Behandlungserfolg.
Ziel der Behandlung ist es, eine dauerhafte oder möglichst lange lokoregionäre Tumorkontrolle bei möglichst geringen funktionellen oder ästhetischen Beeinträchtigungen zu erreichen. Während der Behandlung des Mundhöhlenkarzinoms sollten als wichtigste Funktionen die Artikulation, Phonation sowie die Kau- und Schluckfunktion erhalten oder wiederhergestellt werden. Die grundsätzlich interdisziplinär ausgerichtete Therapie sollte entsprechend der vorliegenden Leitlinie und nach Abstimmung innerhalb eines am Zentrum etablierten Tumorboards geplant und durchgeführt werden. Mitglieder des Tumorboards sind neben dem Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen jeweils ein Arzt für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Strahlentherapie, Onkologie, Pathologie, Radiologie sowie bei Bedarf auch Plastische Chirurgie oder Neurochirurgie. Diese Zusammensetzung entspricht den Vorgaben der Deutschen Krebsgesellschaft für das "Modul Kopf/Hals". Die Definition onkologischer Organzentren kann unter "www.onkozert.de" nachgelesen werden.
Weder für das frühe (Stadium I und II) noch für das fortgeschrittene Mundhöhlenkarzinom (Stadium III und IV) konnten prospektiv randomisierte kontrollierte Multicenterstudien identifiziert werden, die eine Aussage zur Überlegenheit der chirurgischen Therapie oder der Strahlentherapie zulassen [266],[267], [268],[269], [270],[271], [272], [273], [274], [275], [276], [277], [278], [279], [280], [281], [282], [283], [284], [285] .
Vor der Behandlung soll der Patient ausführlich und mehrfach über seine Erkrankung, Behandlungsmöglichkeiten und Folgestörungen informiert werden [286], [92], [287]. Ebenfalls ist aus prophylaktischen Gründen eine frühzeitige zahnärztliche Betreuung des Patienten essentiell, um bei geplanter oder zurückliegender Strahlentherapie der hierbei sonst gehäuft auftretenden Strahlenkaries, einem Zahnverlust sowie einer möglichen infizierten Osteoradionekrose entgegenzuwirken [288], [289]. Weiterhin ist eine professionelle Ernährungsberatung wichtig, mit der die notwendige Kalorien- und Nährstoffaufnahme ermittelt und die hierfür notwendigen Maßnahmen umgesetzt werden sollen (siehe Kapitel Ernährungstherapie).
8.2 Chirurgische Behandlung des Primärtumors
Die Therapie des Mundhöhlenkarzinoms soll die individuelle Situation des Patienten berücksichtigen. Eine Entscheidung zur chirurgischen Therapie soll unter Berücksichtigung der Erreichbarkeit tumorfreier Resektionsgrenzen und der postoperativen Lebensqualität getroffen werden.
HPV-positive und/oder p16-positive Mundhöhlenkarzinome sollen nicht anders als Alkohol- und Nikotin-assoziierte Karzinome behandelt werden.
- Konsens
- Konsens
Im Falle eines mikroskopisch verbliebenen Tumorrestes (verfehlte R0-Resektion) sollte eine gezielte Nachresektion erfolgen, um die Prognose des Patienten zu verbessern.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [223]
Die Kontinuität des Unterkiefers sollte bei der Tumorresektion erhalten bleiben, sofern weder in der Bildgebung noch intraoperativ ein Nachweis einer Tumorinvasion in den Knochen erbracht werden konnte.
Hintergrund
Für die Frage nach der besten Therapie des Mundhöhlenkarzinoms konnten keine verwertbaren Studien gefunden werden. Die einzige publizierte prospektive randomisierte Studie, welche die Überlebensraten nach chirurgischer Therapie in Kombination mit adjuvanter Strahlentherapie mit der alleinigen Radiochemotherapie verglich, war wegen zu geringer Fallzahlen statistisch nicht aussagekräftig [303]. Eine Vielzahl nicht randomisierter, retrospektiver oder monozentrischer Studien beschreiben Überlebensraten oder die Lebensqualität sowohl nach chirurgischer Therapie als auch nach Strahlentherapie. Wegen Fehlern im Studiendesign oder bei der Studiendurchführung ist aus ihnen jedoch keine Empfehlung bezüglich der besten Therapiemodalität abzuleiten [266], [267], [268], [269], [270], [271], [272], [273], [274], [275], [276], [277], [278], [279], [280], [281], [282], [283], [284], [285].
Es konnte jedoch insgesamt gezeigt werden, dass kleine und oberflächliche Karzinome der Mundhöhle (T1, T2) sowohl durch die Operation als auch durch eine Strahlentherapie geheilt werden können [304], [305], [306], [307], [308]. Bei Tumoren mit Knocheninvasion konnte keine Evidenz für eine bessere lokale Tumorkontrolle durch chirurgische Therapie im Vergleich zur Bestrahlung gefunden werden. Das Risiko einer Osteoradionekrose mit anschließendem Verlust des Kiefers ist jedoch nach Strahlentherapie bei diesen Karzinomen deutlich erhöht [309], [310]. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass fortgeschrittene Karzinome der Mundhöhle (T3, T4) nach alleiniger Strahlentherapie eine höhere Rezidivrate aufweisen als andere Kopf-Hals-Karzinome [264]. Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen der Mundhöhle (T3, T4) sollten daher kombiniert chirurgisch und strahlentherapeutisch behandelt werden [265].
Aufgrund der fehlenden Evidenz zur Frage der definitiven Lokaltherapie müssen für die Entscheidung zur Operation folgende Kriterien berücksichtigt werden:
- die Wahrscheinlichkeit funktioneller Beeinträchtigungen
- die Resektabilität des Tumors
- der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten und
- die Wünsche des Patienten.
Bei operationsfähigen Patienten mit resektablen Mundhöhlenkarzinomen sollte eine Tumorresektion in Kombination mit einer Rekonstruktion erfolgen.
Für die Auswahl der Resektionstechnik des Primärtumors sowie für die Technik der Rekonstruktion sind keine kontrollierten randomisierten Vergleichsstudien verfügbar. Die Entscheidung über das Vorgehen bei der Resektion sowie Rekonstruktion hängt daher in erster Linie von der Erfahrung des Operateurs sowie dem Patientenwunsch ab.
Bei der Beurteilung der Resektabilität eines Tumors muss berücksichtigt werden, dass eine verfehlte R0 - Resektion die Prognose signifikant verschlechtert [311], [305], [312], [313], [314], [315]. Gelingt in diesen Fällen eine gezielte Nachresektion mit tumorfreien Absetzungsrändern, verbessert dies die lokale Tumorkontrolle [223]. Auch eine postoperative Strahlentherapie mit einer effektiven Tumordosis von mindestens 60 Gy ist geeignet, die lokale Tumorkontrolle bei Patienten mit knappen oder histologisch befallenen Resektionsrändern zu verbessern [316].
Wenn das Erreichen tumorfreier Resektionsränder eine Entfernung des Kieferknochens erforderlich macht, sollte in geeigneten Fällen die Kontinuität des Unterkiefers durch kastenförmige Resektion oder Resektion der Innenspange erhalten werden [317], [318], [319], [320]. Kontinuitätserhaltende Resektionen sind in aller Regel dann indiziert, wenn der makroskopische Tumorabstand zum Unterkiefer mehr als 5 mm beträgt oder wenn im Falle klinisch direkt anliegender Tumoren die intraooperative Schnellschnittuntersuchung am Periost keinen Tumorbefall aufweist [297]. Selbst bei Beteiligung des Periostes kann in geeigneten Fällen die Kontinuität des Unterkiefers erhalten werden, wenn weder in der Bildgebung noch im intraoperativen Befund eine Arrosion der Kortikalis erkennbar ist [300]. Durch die in diesen Fällen indizierte Kasten- oder Innenspangenresektion resultiert eine im Vergleich zur Segmentresektion signifikant verbesserte Lebensqualiät [301]. Eine Kontinuitätsresektion wird empfohlen, wenn in der präoperativen Bildgebung (siehe Kapitel Bildgebende Verfahren zur Diagnostik des Primärtumors) eine eindeutige Knocheninfiltration erkennbar war [297]. Ist eine Segmentresektion nicht vermeidbar, so kann durch eine adäquate Rekonstruktion des Unterkiefers mit einem Knochentransplantat eine mit kontinuitätserhaltenden Techniken vergleichbare Lebensqualität erreicht werden [321].
Wie im Hintergrundtext zur Diagnostik bereits ausführlich beschrieben, spielt der HPV-Status beim Mundhöhlenkarzinom – im Gegensatz zum Oropharynxkarzinom- als prognostischer Faktor nach derzeitiger Studienlage keine Rolle. Daher sollen HPV-positive Mundhöhlenkarzinome nicht anders als Alkohol- und Nikotin-assoziierte Karzinome behandelt werden.
8.3 Halslymphknotenausräumung
Liegt ein klinisch unauffälliger Lymphknotenstatus vor (cN0), so unterscheiden sich die Ergebnisse der selektiven Neck Dissection (Level I-III) nicht von denen der modifizierten radikalen oder radikalen Neck Dissection.
Bei Patienten mit klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus (cN0) soll unabhängig von der T-Kategorie eine elektive Neck Dissection durchgeführt werden.
Für das Oberkieferkarzinom ist die Evidenz nicht ausreichend, um eine generelle Empfehlung gegen eine Neck Dissection Level I-III (SOHND) und für ein „wait and see“ abzuleiten.
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
Beim cT1cN0–Karzinom des Oberkiefers kann auf eine Neck Dissection Level I-III verzichtet werden, sofern die Lokalisation auf Alveolarfortsatz und harten Gaumen beschränkt ist, die Invasionstiefe weniger als 3 mm beträgt, eine dauerhafte engmaschige Nachsorge gewährleistet ist und die T Kategorie nach histologischer Aufarbeitung bestätigt wurde.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund 8.9 - 8.13.
Fester Bestandteil der Therapie des Mundhöhlenkarzinoms ist die Behandlung der Halslymphknoten, die - abhängig von der präoperativen Diagnostik - als klinisch unauffällig, suspekt oder in hohem Maße verdächtig auf einen Tumorbefall eingestuft werden können. Bei der Therapieentscheidung ist jedoch in jedem Fall zu berücksichtigen, dass auch bei klinisch und in der Bildgebung unauffälligem Befund (cN0) histologisch in 20-40% okkulte Metastasen gefunden werden [203], [252], [309], [356], [357], [358], [359], [360], [361], [362], [363], [364], [365], [366], [367]. Eine Tiefeninvasion des Primärtumors von mehr als 4mm in der MRT ist häufig assoziiert mit dem Vorliegen ipsilateraler Halslymphknotenmetastasen [322]. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass in der histologischen Aufarbeitung von Präparaten elektiver Halslymphknotenausräumungen in einem hohen Prozentsatz sogar ein extrakapsuläres Wachstum der nach klinischen Kriterien unauffälligen Lymphknoten vorgelegen hat [203], [252], [309], [356], [357], [358], [359], [360], [361], [362], [363], [364], [365], [366]. Im Falle eines Verzichts auf eine prophylaktische Neck-dissection ist die Prognose deutlich eingeschränkt, auch wenn bei später eingetretener Metastasierung eine radikale Halslymphknotenausräumung nachgeholt wird [365], [368], [161], [369], [370], [371].
Gemäß der gängigen Klassifikation nach Robbins werden folgende sechs Lymphknotenlevel unterschieden, die bei der Neck-dissection ausgeräumt werden können (siehe Abbildung im Anhang) [372]:
Tabelle 4: Klassifizierung der Halslymphknoten nach Robbins
|
Level |
Bezeichnung |
anatomische Begrenzung |
|
IA |
submentale Knoten |
ventral |
|
II A |
obere juguläre Lymphknotengruppe |
ventral |
|
III |
mittlere juguläre Lymphknotengruppe |
zwischen Höhe des Zungenbeins und Membrana cricothyroidea |
|
IV |
untere juguläre Lymphknotengruppe |
zwischen Höhe der Membrana cricothyroidea und Clavicula |
|
V A |
hinteres Halsdreieck |
zwischen SCM und Trapezius |
|
VI |
anteriore prätracheale Lymphknotengruppe |
zwischen Höhe des Hyoids und Jugulum |
Abhängig von der Intention spricht man von einer elektiven (prophylaktischen) Neck-dissection, wenn ein cN0- Befund vorliegt und einer kurativen Neck-dissection, wenn sich aufgrund der klinischen und radiologischen Voruntersuchungen der Verdacht auf das Vorliegen einer oder mehrerer Lymphknotenmetastasen ergeben hat. Bezüglich des Ausmaßes der Neck-dissection werden folgende Modifikationen unterschieden [202],[373]:
Radikale Neck Dissection
Ausräumung der Level I-V zusammen mit Opferung des N. accessorius, der V. jugularis und des M. sternocleidomastoideus
Modifizierte radikale Neck Dissection
Ausräumung der Level I-V unter Erhalt einer oder mehrerer nicht-lymphatischer Strukturen
Selektive Neck Dissection
Ausräumung von weniger Levels als I-V; beim Mundhöhlenkarzinom in der Regel Ausräumung der Level I-III
Erweiterte Neck Dissection
Ausräumung oder Entfernung zusätzlicher Lymphknotengruppen oder nicht-lymphatischer Strukturen
Das Risiko einer okkulten Metastasierung bei klinisch unauffälligem Halsbefund (cN0) macht eine Empfehlung zur Indikationsstellung einer elektiven (prophylaktischen) Halslymphknotenausräumung erforderlich. Es liegen jedoch keine prospektiv randomisierten Studien vor, die eine Risikogrenze, ab der eine elektive Neck-dissection vorgenommen werden muss, näher festlegen. Somit kann umgekehrt auch keine Empfehlung zur Unterlassung einer elektiven Neck-dissection beim Mundhöhlenkarzinom ausgesprochen werden [374],[375]. Eine computergestützte Risikoanalyse unter Verwendung retrospektiver Daten konnte jedoch zeigen, dass die für das Mundhöhlenkarzinom zutreffende Wahrscheinlichkeit einer okkulten Metastasierung von über 20% eine elektive Neck-dissection eindeutig rechtfertigt [376]. Randomisierte klinische Studien, die bei klinisch unauffälligem Halsbefund die Ergebnisse der elektiven Neck-dissection mit denen einer alleinigen Nachbeobachtung verglichen lassen die Schlussfolgerung zu, dass im Falle einer später eintretenden Metastasierung trotz einer nachgeholten therapeutischen Halslymphknotenausräumung ("salvage Neck-dissection") grundsätzlich mit einer schlechteren Prognose zu rechnen ist [365],[368], [161],[369], [370], [377], [371] . Aufgrund der beim "wait and see" - Konzept bis zu sechsfach erhöhten Inzidenz späterer Lymphknotenmetastasen kam es in den Beobachtungsgruppen zu einer signifikant verkürzten krankheitsfreien Überlebenszeit [378],[379]. Somit ist selbst bei initalen Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und bei klinisch unauffälligem Hals eine elektive Neck-dissection zu empfehlen [365],[368], [161],[369], [370], [377], [371], [380],[381], [378],[379], [382]. In einer weiteren prospektiven randomisierten Studie mit sehr strikten, engmaschigen Nachkontrollen der nicht am Hals ausgeräumten Patienten wurde - auch unter Berücksichtigung der hierfür erforderlichen Patientencompliance - eine regelhafte selektive Halslymphknotenausräumung (Level I-III) empfohlen [383].
Die professionelle Literaturrecherche zur Beantwortung der Frage, ob beim cT1 cN0 Plattenepithelkarzinoms des Oberkiefers auf eine Neck Dissection verzichtet werden kann, konnte selbst nach Erweiterung auf die Kategorie cT2 lediglich 4 entsprechende Studien identifizieren. Hierbei handelt es sich bei allen um Fallserien (LoE 3) mit hohem Verzerrungsrisiko. Es ergab sich in der „wait and see“ – Gruppe im Verlauf ein Lymphknotenbefall in 2/15 [384] und in der Gruppe der mit Neck Dissection behandelten Patienten ein Nachweis okkulter Metastasen bei cT1 in 2/8 [385] bzw. 2/5 Fällen [386] sowie bei cT2 in 4/19 [385] bzw. 3/18 Patienten [386]. Während Berger et al. [387] in einem Gesamtkollektiv von 171 Patienten bei der Kategorie pT1 Metastasen in 6% bzw. bei pT2 in 41% finden konnten, beschrieben Poeschl et al. [388][389], [390] in keiner der genannten Kategorien okkulte Metastasen oder Lymphknotenrezidive (T1: 8 Patienten, T2: 9 Patienten). Mundhöhlenkarzinome mit einer Invasionstiefe von weniger als 3 mm weisen nur eine sehr geringe Metastasierungswahrscheinlichkeit auf, weswegen in diesen Fällen ein zuwartendes Vorgehen gerechtfertigt sein kann . Die Problematik der exakten präoperativen Bestimmung der Invasionstiefe schließt eine generelle Empfehlung auf einen Verzicht einer Neck Dissection beim oberflächlich wachsenden, invasiven Mundhöhlenkarzinom jedoch aus.
In einigen Studien wird die ventro-dorsale Lage des Tumors als bedeutsam für das Risiko einer Halslymphknotenmetastase beschrieben. So finden sich diese bei präcaniner Lage [391] oder anteriorer Lage [384] seltener.
Zur Frage, welche Level des Halses bei klinisch unauffälligem Lymphknotenbefund im Rahmen einer elektiven Neck-dissection ausgeräumt werden sollten, ist die Studienlage eindeutig. Für das Mundhöhlenkarzinom konnte schon früh gezeigt werden, dass die Metastasierung im Wesentlichen in die Level I-III stattfindet, während Level V nur in ca. 1% betroffen ist [392], [393], [394] . Bei den Zungenkarzinomen wurde eine häufigere Metastasierung auch im Level IV beobachtet, so dass dessen Ausräumung bei Zungenkarzinomen zusätzlich erwogen werden kann [395]. Abhängig von der Lokalisation des Primärtumors in der Mundhöhle ist der Level IIB im Falle eines klinisch unauffälligen Halses nur selten befallen, und zwar in bis zu 5%, wobei es sich hier fast ausnahmslos um Zungenkarzinome handelt [396], [397], [398]. Für die Zungenkarzinome muss daher die Ausräumung des Level IIB gefordert werden, während für die Mundbodenkarzinome ein Verzicht auf die Ausräumung von Level IIB erwogen werden kann, wenn ansonsten kein Hinweis auf Lymphknotenfiliarisierung besteht [399].
Die Wahrscheinlichkeit einer kontra- oder bilateralen Metastasierung ist bei Karzinomen des Mundbodens und allgemein bei Mittellinien- nahen Karzinomen erhöht [400], [401] . Zahlreiche Therapiestudien konnten bezüglich der lokoregionären Tumorkontrolle und des Gesamtüberlebens beim cN0-Hals keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der selektiven Neck-dissection (Level I-III) und der modifizierten radikalen Neck Dissection [356],[365], [402],[403], [404], [405], [406], [407], [408] oder der radikalen Neck-dissection [409], [410] nachweisen. Ergibt sich in der histopathologischen Aufarbeitung des Präparates einer selektiven Neck-dissection (Level I-III) ein Lymphknotenbefall, so wird vereinzelt dennoch die Erweiterung der Ausräumung auf die Level IV und V sowie eine adjuvante Strahlentherapie empfohlen [382], [411]. Für eine generelle Empfehlung eines Verzichts auf eine adjuvante Strahlentherapie besteht auch bei nicht kapselüberschreitendem pN1 Befund keine gesicherte Evidenz.
Hintergund 8.14
Mehrere systematische Reviews, von denen mindestens 50% der inkludierten Quellen als Studien konzipiert waren, haben sich mit der Frage der SLN-Biopsie beim Mundhöhlenkarzinom beschäftigt. Die Studien der letzten 20 Jahre wurden zusammengefasst und es wurden Detektionsraten von durchwegs über 95% festgestellt. In der umfassendsten und aktuellsten von Liu et al.[412], die zudem mit nur einem geringen Verzerrungsrisiko bewertet wird, werden 66 Studien mit 3566 Patienten kompiliert und die Sensitivität der SLN-Biopsie hinsichtlich der Aufdeckung von Lymphknotenmetastasierung mit 0,87 [0,85-0,89] angegeben (bei Einschluss aller Studien einschließlich der Validierungsstudien mit unmittelbar folgender Neck Dissection). Betrachtet man nur die Studien, bei denen Patienten mit negativem SLN nachbeobachtet wurden und die falsch-negativen über den Verlauf detektiert wurden, liegt die Sensitivität bei 0,85 [0,82-0,88].
Obwohl es bislang keinen randomisierten Vergleich der beiden Vorgehensweisen gibt, deuten alle verfügbaren Daten darauf hin, dass die SLN-Biopsie hinsichtlich der Zuverlässigkeit der Vorhersage des Lymphknotenstatus der elektiven Neck Dissection nicht unterlegen ist [389].
Da die Treffsicherheit der SLN-Biopsie stark von der Art der sorgfältigen Durchführung abhängig ist, erfordert diese Methode eine besondere Expertise. Dies gilt insbesondere im Mundbodenbereich, weil sich hier aufgrund der Nähe des Tumors zu den ersten Lymphknotenstationen der „uptake“ des SLN und des peritumoralen Injektionsbereichs überlagern kann („shine-through“-Effekt) und dadurch die Detektion des SLN fehleranfälliger ist. Im Mundbodenbereich wird sie deshalb nicht immer empfohlen [419] bzw. sollte bei unsicherer Detektion eine Level Ia/Ib-Ausräumung erfolgen. Bei Notwendigkeit eines transzervikalen Zugangs durch Resektion oder Rekonstruktion sollte ebenfalls der selektiven Neck Dissection der Vorzug gegeben werden.
In den bisherigen Ergebnissen ist die SLN-Biopsie aber hinsichtlich des Überlebens den konventionellen Ausräumungen bei kleinen Plattenepithelkarzinomen (T1/T2) gleichwertig [420], [421]. Hinsichtlich postoperativer Lebensqualität und Funktionalität ergeben sich Vorteile für die SLN Biopsie [422], wie auch hinsichtlich niedrigerer Komplikationsraten [421].
Die SLN-Biopsie kann bei frühen, transoral resektablen Mundhöhlenkarzinomen, die keinen transzervikalen Zugang im gleichen Eingriff erforderlich machen, angeboten werden.
- Konsens
- Konsens
Bei positivem Sentinel-Lymphknoten und bei nicht sicherer Detektion soll eine komplettierende Neck Dissection durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Ergebnisse einer selektiven Neck-dissection (Level I-III) in Kombination mit einer postoperativen Radiochemotherapie können in ausgewählten Fällen bei bereits eingetretener Lymphknotenmetastasierung denen einer modifizierten radikalen Neck-dissection mit postoperativer Radiotherapie gleichwertig sein.
Die Evidenz ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausreichend, um eine klare Formulierung für eine Empfehlung zu einer Neck Dissection Level I-III (SOHND) anstelle einer Neck Dissection Level I-V bei invasivem Mundhöhlenkarzinom mit cN1 abzuleiten.
Bei Vorliegen einer cN1 oder N1 Subgruppe kann die selektive Neck Dissection lediglich bis Level III alternativ zu einer MRND bis Level V durchgeführt werden, sofern kein extranodales Wachstum vorliegt und die Neck Dissection mindestens ein Level kaudaler reicht, als das Level der LK-Metastasierung.
- Konsens
- Starker Konsens
Für das invasive Mundhöhlenkarziom mit LK-Metastasierung in Level IIb-III ist, bezogen auf das Auftreten von LK-Rezidiven oder Überlebensraten, weder für die MRND (Level I-V) noch für die SOHND (I-III) eine Überlegenheit durch Studien ausreichend belegt.
Liegt klinisch ein Verdacht auf Lymphknotenbefall vor (cN+), soll eine angemessene Halslymphknotenausräumung, in der Regel eine modifizierte radikale Neck-dissection vorgenommen werden.
Hintergrund
Einheitlicher Konsens besteht in der Literatur auch darüber, dass bei klinisch und radiologisch auffälligem Halsbefund eine in der Regel operative Behandlung erforderlich ist. Wenn die befallenen Lymphknoten fixiert oder nicht resektabel sind, kann die Radiochemotherapie die einzige therapeutische Option darstellen. Bei der histopathologischen Aufarbeitung von Neck-dissection - Präparaten der Stadien N2 und N3 konnten trotz vorausgegangener Radiochemotherapie in mehr als 30% residuale Tumorzellen gefunden werden, obwohl sich post radiationem klinisch eine komplette Remission gezeigt hatte [442], [443], [444].
Da bei klinisch auffälligem Lymphknotenbefund (cN+) das Risiko zusätzlicher okkulter Metastasen in klinisch unauffälligen Levels groß ist, kann eine lokale Ausräumung der betroffenen Lymphknotenregion allein nicht ausreichend sein. Es muss daher mindestens eine selektive Neck-dissection der Level I-IV oder eine modifizierte radikale oder radikale Neck-dissection vorgenommen werden [358], [409]. Allgemein wird für das Mundhöhlenkarzinom mit Befall der Level I-III die Wahrscheinlichkeit für eine Beteiligung des Levels IV mit 7-17% und des Levels V mit 0-6% angegeben [392], [364]. Dennoch wird auf das Risiko von "skip Metastasen" hingewiesen, die zu einem Befall von Level V führen können, obwohl keine Metastasierung in den Levels II -IV vorlag [445]. Bei klinisch auffälligem Halsbefund (cN+) ist in 5% [399] mit einem Befall des Level IIB zu rechnen, das somit in jedem Fall ausgeräumt werden sollte [446]. Mit steigender T-Kategorie, Befall mehrerer ipsilateraler Lymphknoten und höherem Grading steigt das Risiko einer kontralateralen Metastasierung [447],[448], insbesondere bei Karzinomen nahe der Mittellinie und bei Karzinomen des Mundbodens [400],[448]. In diesen Fällen ist daher eine elektive Ausräumung der Level I-III auf der kontralateralen Halsseite in Betracht zu ziehen [449].
Zahlreiche retrospektive und prospektive Studien wurden durchgeführt, um über das Ausmaß der Radikalität der Neck Dissection bei positivem Lymphknotenstatus entscheiden zu können. Bei vergleichbaren Tumor- und Lymphknotenstadien erbringt die modifizierte radikale Neck-dissection eine ebenso zuverlässige lokale Tumorkontrolle wie die radikale Neck Dissection [407], [450], [451], [452], [453], [454], [455], [456], [457], [458]. Der Erhalt nicht lymphatischer Strukturen, insbesondere des N. accessorius, führt zu einer Verbesserung der Lebensqualität [423]. Die Ausräumung des Level V ist mit einem erhöhten Risiko einer Schädigung des N. accessorius und einer negativen Beeinflussung der Lebensqualität verbunden [424]. Auch konnte gezeigt werden, dass bei ausgewählten Patienten ohne lokal fortgeschrittenen Lymphknotenbefall eine selektive Neck-dissection in Kombination mit einer postoperativen Radiochemotherapie eine ebenso zuverlässige Tumorkontrolle ermöglicht wie eine alleinige radikalere Halslymphknotenausräumung. Bei ausgewählten Patienten ohne lokal fortgeschrittenem Lymphknotenbefall ermöglicht eine selektive Neck-dissection in Kombination mit postoperativer Radiochemotherapie eine zuverlässige regionale Tumorkontrolle [459],[460], [461]. Eine Studie der selektiven Neck-dissection mit Ausräumung der Level I-III zeigte bei pN0 und pN+ - Befunden über einen Zeitraum von 38 Monaten keine Unterschiede in Bezug auf die lokale Tumorkontrolle, wenn es sich bei der pN+-Gruppe lediglich um singuläre und kleine Lymphknoten handelte [462]. Es liegt jedoch momentan keine ausreichende Evidenz vor, das Konzept einer selektiven Neck-dissection bei einem cN+ Befund allgemein zu empfehlen. Retrospektive Daten legen die Schlussfolgerung nahe, dass das Risiko eines lokalen Lymphknotenrezidivs mit histologisch bestätigter Größe des befallenen Lymphknotens von mehr als 3 cm (N2) sowie bei zwei oder mehreren befallenen Lymphknoten steigt [463]. Eine postoperative Radio- oder Radiochemotherapie reduziert in diesen Fällen das Rezidivrisiko am Hals signifikant [107], [356], [361], [365], [464], [465].
Im Hinblick auf die Frage, ob bei Patienten mit invasivem Mundhöhlenkarzinom mit N1-Subgruppe oder N1 bei mehr als 50% der Patienten eine Neck Dissection Level I-III (SOHND) einer Neck Dissection Level I-V (MRND) vorzuziehen sei, konnten fünf relevante Publikationen eingeschlossen werden [386], [437], [438], [439], [439]. Die Ergebnisse der Studien zeigten leichte Vorteile der MRND gegenüber der SOHND hinsichtlich des Auftretens von LK-Metastasen, Auftretens eines lokoregionären Rezidivs, 3-Jahres-Überleben und dem Gesamtüberleben. In der Arbeit von Feng et al zeigte sich bei 2/11 Patienten der N1 SND Subgruppen ein Regionalrezidiv, von denen beide verstarben. In der CND Gruppe („comprehensive ND“) zeigte sich bei der N1 Subgruppe ein Regional- oder Lokoregionalrezidiv bei 3/29, wovon 2 verstarben. Bei Schiff et al. zeigten sich in der N1 SND Gruppe mit Radiatio bei 0/23 Patienten und bei N1 SND ohne Radiatio bei 2/24 Patienten ipsilaterale Lymphknotenmetastasen. In der N1 RND Gruppe mit Radiatio kam es bei 0/2 Patienten und bei N1 RND ohne Radiatio bei 0/1 Patienten ipsilaterale Lymphkontenmetastasen. Bei Shin et al. lag eine N1 Subgruppenanalyse ausschließlich für die Regionalrezidivrate vor. Hierbei zeigte sich bei 2/11 Patienten der N1 SND Subgruppen ein Regionalrezidiv, von denen beide verstarben. In der CND Gruppe zeigte sich bei der N1 Subgruppe ein Regional- oder Lokoregionalrezidiv bei 3/29, wovon 2 verstarben. In der Arbeit von Liao et al. ließen sich aus den erhobenen Daten Ergebnisse in der N1 Subgruppe für 123 mit einer SND und für 28 mit einer CND extrahieren. Es wurde eine 5 Jahresgesamtüberlebensrate von 51% und krankheitsbezogen von 70% für die N1 SND Gruppe berichtet. Für die N1 CND Gruppe ergaben sich 5 Jahresgesamtüberlebensraten von 68% und krankheitsbezogen von 81%. Die krankheitsfreie Überlebenszeit nach 5 Jahren betrug für die N1 SND Gruppe 64% und für die N1 CND Gruppe 77%.
Einschränkend ist jedoch zu erwähnen, dass es sich sämtlich um retrospektive Fallserien mit hohem Verzerrungsrisiko handelt (LoE 3). Dem gegenüber stehen andere Studien, laut derer eine modifizierte radikale Neck Dissection nicht als Standardtherapie anzusehen ist [466] und eine Dissection der Level I bis III in der Regel als ausreichend erachtet wird [467], [468], insbesondere wenn eine adjuvante Radio-/Radiochemotherapie angeschlossen wird. Die Entscheidung über das Ausmaß der Neck Dissection ist nicht nur von der Lymphknotenmetastase N1 a/b sondern auch von der Lage und der Kategorie des Primärtumors und der histopathologischen Besonderheit wie z.B. Lymphangiosis [469], perineurale Invasion oder Gefäßinvasion abhängig [470]. Die eingeschlossenen Studien legen zudem nahe, zwischen Level IV und V weiter zu differenzieren. Die Neck Dissection sollte sich jedenfalls nicht nur auf das Level der manifesten Lymphknotenmetastase beziehen, sondern ein weiter kaudal davon gelegenes Level mit einbeziehen. Bei Befall der Level IIB und III ist eine Ausdehnung der Neck Dissection auf Level IV, jedoch nicht auf Level V indiziert [471].
Wurde beiden Kategorien N2 oder N3 eine Bestrahlung durchgeführt, die zu keiner kompletten Remission des Halslymphknotenbefundes geführt hat, kann eine nachgeholte Neck-dissection sowohl die lokoregionäre Tumorkontrolle als auch die Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zur alleinigen Nachbeobachtung verbessern [472],[473]. Grundsätzlich konnte auch gezeigt werden, dass eine modifizierte radikale Neck-dissection im Anschluss an eine Radiochemotherapie im Sinne eines neoadjuvanten Behandlungskonzeptes unabhängig von der Ansprechrate der Radiochemotherapie das krankheitsfreie Überleben wie auch das Gesamtüberleben bei N2 und N3 Stadien, nicht aber bei N1 Stadien steigert [474]. Die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Salvage Neck-dissection bei bereits eingetretenem Lymphknotenrezidiv nach Radiochemotherapie ist allerdings gering [475]. Liegt ein kleiner Primärtumor, jedoch ein fortgeschrittener Lymphknotenbefund am Hals vor ist es möglich, operativ lediglich eine adäquate Neck-dissection vorzunehmen und anschließend den Primärtumor wie auch den Hals zu bestrahlen, ohne einen Verlust der lokalen Tumorkontrolle in Kauf nehmen zu müssen [476], [477].
Die Frage, ob bei kleinem Primärtumor (pT1,pT2) mit einer Lymphknotenmetastase (pN1) und Fehlen weiterer Risikofaktoren eine adjuvante Radio(chemo)therapie empfohlen wird, ist in prospektiven Studien bisher nicht berücksichtigt worden. Die Ergebnisse einer prospektiven Multicenterstudie (DOESAK-pN1) liegen bisher nicht vor. Ein systematisches Review, das die Daten älterer retrospektiver Studien zusammenfasst, kommt zum Ergebnis, dass eine adjuvante Radiotherapie keinen Überlebensvorteil mit sich bringt [478]. Es findet sich lediglich eine Fall-Kontroll-Studie, in der zwar Vorteile für die adjuvante Radiotherapie bezüglich der lokoregionären Kontrolle, jedoch kein Unterschied im Gesamtüberleben beschrieben werden [479]. Eine andere retrospektive Studie beschreibt einen Überlebensvorteil bei adjuvanter RT in der Subgruppenanalyse der Patienten unter 70 Jahre, sowie bei pT2, nicht aber pT1 [480]. In einer weiteren retrospektiven Analyse wird der Effekt der adjuvanten RT bei pN1 eher in Frage gestellt [481].
Ein Nutzen von prophylaktischen Lymphknotendissektionen beim Lippenkarzinom ist gegenwärtig nicht belegt [482] und keines der Lymphknotenbehandlungskonzepte wurde bisher randomisiert prospektiv untersucht. Eine gesonderte S2k Leitlinie zum Lippenkarzinom ist in Vorbereitung (https://www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/007-103.html).
Einige Studien deuten allerdings darauf hin, dass ab etwa Tumorgröße T2 das Risiko für das Auftreten von Lymphknotenmetastasen signifikant steigt bzw. die Prognose sich deutlich verschlechtert [483], [484], [485][486], so dass spätestens ab T3 eine elektive Neck Dissection der Level I-III empfohlen werden sollte.
Ebenfalls bei high-risk Tumoren
- ab einer Tumordicke (Td) von 5 mm
- ab Differenzierungsgrad G3
- bei Vorliegen einer Desmoplasie
- bei perineuralem Wachstum
- bei Lymph- oder Blutgefäßinvasion
- bei Knocheninfiltration
- bei Immunsuppression
definiert werden [487], [488], [489], [490], [491].
Bei klinischem Verdacht auf Befall von regionären Lymphknoten (cN+) ist eine therapeutische Lymphadenektomie der jeweiligen Regionen geboten, sofern der Primärtumor operativ behandelt wird. Bei manifesten Lymphknotenmetastasen ist die regionäre Dissektion der Level I-V indiziert, in der Regel in der Form einer funktionserhaltenden modifizierten radikalen Neck Dissection (MRND).
Bei Rezidiven in der Lymphregion ist eine Re-Operation sinnvoll, sofern sie technisch ohne vitale Bedrohung für den Patienten durchführbar ist. Ist dies nicht der Fall oder gelingt nur eine R1-Resektion, ist eine Strahlenbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Die Ergebnisse einer selektiven Neck Dissection (Level I-III) in Kombination mit einer postoperativen Radiochemotherapie können in ausgewählten Fällen bei bereits eingetretener Lymphknotenmetastasierung denen einer modifizierten radikalen Neck Dissection mit postoperativer Radiotherapie gleichwertig sein.
8.4 Rekonstruktion
Rekonstruktive Maßnahmen sollen grundsätzlich Teil eines chirurgischen Konzeptes sein. Die Planung der Rekonstruktion soll unter Berücksichtigung der onkologischen Gesamtsituation erfolgen. Der Aufwand der Rekonstruktion soll durch die zu erwartende funktionelle oder ästhetische Verbesserung gerechtfertigt werden.
Die Rekonstruktion im Bereich der Mundhöhle mit mikrochirurgisch anastomosierten Transplantaten stellt eine bewährte Methode dar. In vielen Fällen ist die Technik des mikrovaskulären Gewebetransfers bereits im Rahmen der Tumorresektion indiziert, um eine sichere Defektdeckung zu erreichen.
Die geplante knöcherne Rekonstruktion des Ober- und Unterkiefers kann CAD-/CAM-gestützt durchgeführt werden. Dies gilt vor allem bei komplexen (mehrsegmentigen) Defekten.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Als Folge der Entfernung des Primärtumors mit ausreichendem Sicherheitsabstand entstehen häufig Defekte, die rekonstruktive Maßnahmen erforderlich machen. Ziel dieser Maßnahmen ist der Erhalt - oder bei sekundärer Rekonstruktion die Wiederherstellung - der Kau-, Sprech- und Schluckfunktion sowie der Gesichtsästhetik. Rekonstruktive Verfahren umfassen lokale Lappenplastiken, die freie Haut-, Schleimhaut- oder Knochentransplantation, muskelgestielte Transplantate sowie den mikrovaskulären Gewebetransfer. Besonders für Defekte des Oberkiefers und den Orbitabereich bieten sich weiterhin die Defektprothetik und die Epithetik an.
Während sich die Indikation für eine sofortige Weichgewebsrekonstruktion häufig bereits aus der Notwendigkeit einer sicheren Defektdeckung ergibt, ist die Frage einer primären Knochenrekonstruktion noch umstritten. Anders als am Weichteilgewebe kann am Knochen der histologische Nachweis tumorfreier Resektionsränder intraoperativ nicht erbracht werden, so dass bei später nachgewiesenem Tumorrest ein bereits eingebrachtes Knochentransplantat wieder entfernt werden muss. Obwohl gezeigt wurde, dass durch eine sofortige knöcherne Rekonstruktion die Lebensqualität der Patienten nach einer Kontinuitätsresektion des Unterkiefers erhalten werden kann [321], stellt deshalb die Überbrückungsplatte zum Ersatz des Unterkiefers, auch wegen ihrer einfachen Anwendbarkeit, weiterhin eine sinnvolle rekonstruktive Option dar. Die Rekonstruktionstechniken variieren abhängig von der anatomischen Lokalisation sowie der Belastbarkeit und dem Wunsch des Patienten. So konnte gezeigt werden, dass sich der muskelgestielte myokutane Pectoralis major - Lappen besonders für ältere, wenig belastbare Patienten eignet [492]. Es konnte jedoch keine randomisierte kontrollierte Multicenterstudie identifiziert werden, in der die Ergebnisse verschiedener Rekonstruktionstechniken prospektiv miteinander verglichen wurden. Allerdings besteht aus zahlreichen retrospektiven Fallserien Evidenz dafür, dass der mikrovaskuläre Gewebetransfer eine sichere und zuverlässige Technik darstellt, die sich besonders für die intraorale Rekonstruktion bewährt hat [503], [504], [505], [506], [507], [508], [509], [510]. In einer retrospektiven Fallserie mit 400 konsekutiven mikrochirurgisch anastomosierten Transplantaten wurde über einen vollständigen Transplantatverlust in weniger als 1%, eine partielle Nekroserate in 3% und eine perioperative Mortalität von 1,3% berichtet [493].
Im Rahmen der Tumorresektion beim Mundhöhlenkarzinom mit Knochenbeteiligung können ausgedehnte Defekte des Ober- und/oder Unterkiefers entstehen. Die knöcherne Rekonstruktion erfolgt üblicherweise mittels alloplastischem Material oder körpereigenem Knochen. Hierfür kann die Hilfe von CAD-/CAM-Techniken in Anspruch genommen werden. In den letzten Jahren wurde die virtuelle Planung vor allem für das mikrovaskuläre Fibulatransplantat etabliert [511], [512], [513]. Dabei werden Resektion und Rekonstruktion des Ober- und/oder Unterkiefers im Vorfeld virtuell geplant und Osteotomieschablonen hergestellt.
Weiterhin kann auch ein patientenspezifisches Implantat hergestellt werden. Diese Verfahren ermöglichen dem Behandler oft eine höhere Genauigkeit der Rekonstruktion mit besserer Funktion und ästhetischem Ergebnis [514], [515], [516], [517], [518], [519] . Ob dies letztlich zu einer höheren Lebensqualität der Patienten führt, ist bislang wissenschaftlich nicht belegt.
8.5 Strahlentherapie
Bei einer alleinigen primären perkutanen Bestrahlung sollte eine alternative Fraktionierung (Hyperfraktionierung/Akzelerierung) gewählt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die konservative, kurativ intendierte Behandlung des Mundhöhlenkarzinoms besteht aus der Strahlentherapie oder aus der Kombination von Strahlentherapie und Chemotherapie. Die alleinige Chemotherapie wird beim Mundhöhlenkarzinom mit palliativer Intention eingesetzt.
Die Strahlentherapie macht sich ionisierende Strahlen zur Behandlung maligner Tumore zu Nutze. Ionisierende Strahlen können von extern auf den Tumor gerichtet (perkutane Strahlentherapie) oder nach Implantation von speziellen Kathetern im Nachladeverfahren (Afterloading: ferngesteuertes Einbringen eines radioaktiven Strahlers von außen) direkt in den Tumor eingebracht werden. Die Gesamtdosis der Strahlentherapie wird in der Regel in mehreren Einzeldosen entweder konventionell fraktioniert (1,8-2,0 Gy täglich, 5x/Woche), akzeleriert (>10 Gy/Woche) oder hyperfraktioniert (1,1-1,2 Gy, 2x täglich) verabreicht. Die auf den Tumor einwirkende Gesamtdosis der Strahlenbehandlung ist durch die Strahlentoleranz der umgebenden gesunden Gewebe limitiert, die trotz maximaler Gewebeschonung in das Bestrahlungsfeld mit einbezogen werden müssen. Zur Graduierung der strahlenbedingten Nebenwirkungen (Strahlentoxizitäten) auf das gesunde umgebende Gewebe sind verschiedene Klassifizierungen in Gebrauch [523], [524], [525], wobei in der Regel Grad 1 die mildeste und Grad 4 die stärkste Toxizität darstellt.
Die Strahlentherapie kann mit kurativer Intention (primäre radikale Strahlentherapie), zur Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle nach oder vor chirurgischer Therapie (adjuvante oder neoadjuvante Strahlentherapie) sowie zur Linderung von tumorbedingten Symptomen (palliative Strahlentherapie) eingesetzt werden.
Der Effekt der Strahlentherapie auf den Tumor und die umgebenden gesunden Gewebe ist von der Gesamtdosis, der Einzeldosis und der gesamten Behandlungsdauer abhängig.
Bei der konventionellen Fraktionierung wird die Gesamtdosis von ca. 70 Gy auf tägliche Einzeldosen von 1,8 - 2 Gy, fünfmal pro Woche verteilt. Modifikationen sind die Hypo-, die Hyperfraktionierung sowie die akzelerierte Fraktionierung. Bei der Hypofraktionierung werden sehr viel höhere Einzeldosen als die üblichen 1,8 - 2 Gy in vorzugsweise palliativen Situationen verabreicht. Bei der Hyperfraktionierung wird mit geringeren, dafür aber zahlreicheren Einzeldosen bestrahlt; hierbei kann die Gesamtdosis erhöht werden. Während die wöchentliche Gesamtdosis von ca. 10 Gy bei der Hyperfraktionierung eingehalten wird, strebt man bei allen Formen der akzelerierten Bestrahlung eine höhere wöchentliche Gesamtdosis und somit eine Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit an. Studien belegen, dass beide Modifikationen in der Behandlung von Kopf-Hals-Karzinomen im Vergleich zur konventionellen Fraktionierung zu einer verbesserten lokoregionären Tumorkontrolle, jedoch vorübergehend zu einer erhöhten Strahlentoxizität führen können [526], [527], [528], [529], [530], [531], [532], [533].
Neuere Metaanalysen auf Grundlage randomisierter klinischer Studien und basierend auf individuellen Patientendaten zur alternativen Fraktionierung bei einer alleinig durchgeführten definitiven Bestrahlung (Hyperfraktionierung/Akzelerierung) [534], [535] zeigen neben einer verbesserten lokoregionären Kontrolle auch eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur konventionellen Fraktionierung. In der Subgruppenanalyse zeigt sich, dass insbesondere junge Patienten (< 50 Jahre) signifikant von einer alternativen Fraktionierung bezüglich des Überlebens profitieren.
Eindeutig nachgewiesen ist es, dass eine Verlängerung der Behandlungszeit, etwa durch Unterbrechung der Bestrahlung aufgrund von Komplikationen im Krankheitsverlauf, zu einer Verschlechterung der lokalen Tumorkontrolle führt [536], [537].
Um die Toxizität der Strahlentherapie zu verringern, gleichzeitig aber keine Verschlechterung der lokalen Tumorkontrolle oder des Gesamtüberlebens hinnehmen zu müssen, wurde die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) für Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen eingeführt. Das Ziel, durch Dosisreduktion an den Ohrspeicheldrüsen eine strahlenbedingte Xerostomie zu vermeiden, konnte in ersten Fallserien erreicht werden [538]. Auch in der Zweitbestrahlung, etwa zur Behandlung eines Rezidivtumors, kann die IMRT indiziert sein [539].
Es besteht keine gesicherte Evidenz dafür, dass die direkte Applikation der Strahlung durch eine implantierbare Bestrahlungsquelle (Brachyterapie) im Vergleich zur perkutanen Bestrahlung oder zur Operation bei Kopf-Hals-Karzinomen zu einer Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle oder des Gesamtüberlebens führt. Allerdings liegen Fallserien vor, die für das Zungen- und Mundbodenkarzinom bei initialen Tumorstadien (T1, T2) eine lokale Tumorkontrolle nach 5 Jahren von 65-97% [306], [540], [541], [542], [543], [544], [545], [546], [547] und bei fortgeschrittenen Karzinomen von 49-70% beschreiben [306], [542], [546], [548]. Als optimale Tumordosis werden 65 Gy angegeben [543], die zur Vermeidung von Nekrosen oder Knochenkomplikationen nicht überschritten werden sollen [548], [549], [550]. Eine Kombination der Brachytherapie mit der perkutanen Strahlentherapie ist möglich [551], [552]. Im Vergleich zur alleinigen perkutanen Strahlentherapie konnte bei dieser Kombination jedoch keine sichere Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden [553].
8.6 Strahlentherapie in Kombination mit Chemotherapie
Bei einer simultanen primären Radiochemotherapie sollte die Chemotherapie mit Cisplatin oder einer Cisplatin-haltigen Kombination erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht operablem und nicht metastasiertem Mundhöhlenkarzinom soll, besonders in den Altersgruppen bis 70 Jahren, eine primäre Radiochemotherapie einer alleinigen Strahlentherapie vorgezogen werden.
Eine Radiochemotherapie soll nur an Einrichtungen stattfinden, an denen Strahlen- oder Chemotherapie-bedingte akute Toxizitäten erkannt und adäquat behandelt werden können.
- Konsens
- Starker Konsens
Alternativ zu einer Radiochemotherapie kann eine Kombination der Strahlentherapie mit Cetuximab durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund 8.29 bis 8.33
Während für die alleinige Chemotherapie kein kurativer Effekt bei der Behandlung des Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region gefunden werden konnte, ist für die Kombination der Strahlentherapie mit der Chemotherapie ein Überlebensvorteil klar belegt worden [557], [534]. Dieser beträgt im Vergleich mit der alleinigen Strahlentherapie beim Mundhöhlenkarzinom 17% [534]. Es konnte gezeigt werden, dass der Effekt einer die Strahlentherapie begleitenden Chemotherapie besonders bei Patienten unter 60 Jahren gegeben ist und bei dieser Gruppe 22-24% sowie bei den 60-70-Jährigen noch 12% beträgt [557], [534].
Die Chemotherapie kann grundsätzlich neoadjuvant, adjuvant oder begleitend zu anderen Therapiemodalitäten, in der Regel zur Strahlentherapie, erfolgen. Während bei der neoadjuvanten Therapie die Chemotherapie in den Wochen vor der Strahlentherapie oder Operation stattfindet, wird sie bei der adjuvanten Therapie erst nach erfolgter Bestrahlung oder Operation durchgeführt. Häufig wird die Chemotherapie begleitend zur Strahlentherapie, und zwar nach erfolgter operativer Behandlung durchgeführt (adjuvante Radiochemotherapie). Die alleinige Chemotherapie führt bei neoadjuvanter Applikation zu einem statistisch nicht signifikanten Überlebensvorteil von 2% nach 5 Jahren und zu keinem Effekt bei adjuvantem Behandlungskonzept [557], [534], [558], [559]. Es gibt somit keine Evidenz, die einen Nutzen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie in Kombination mit einer Operation belegt [557], [534], [560], [558], [559]. Eine neoadjuvante Chemotherapie mit Cisplatin und 5-FU verbessert dagegen im Vergleich zu einer alleinigen lokoregionären Therapie (Operation) die 5-Jahres Überlebensrate bei Patienten mit nicht-metastasierenden Kopf-Hals-Karzinomen statistisch signifikant um 5% [557], [534].
Zum Zeitpunkt des Leitlinien-Updates konnten jedoch keine neuen Daten eruiert werden, die eine Empfehlung für eine neoadjuvante Radiotherapie oder Chemotherapie zulassen.
Wird die Chemotherapie begleitend zur Strahlentherapie durchgeführt, kommt es sowohl bei resektablen als auch bei nicht-resektablen Tumoren im Vergleich zur alleinigen Radiatio zu einer Verbesserung der 5-Jahres Gesamtüberlebensrate von 8% sowie zu einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle von ebenfalls 8% [534]. Die Prognoseverbesserung durch eine die Strahlentherapie begleitende Chemotherapie wurde überwiegend bei der konventionellen, aber auch bei der modifizierten Strahlentherapie beschrieben [557], [534], [561].
Im Vergleich zu anderen Chemotherapeutika kommt dem Cisplatin hierbei die größte Bedeutung zu, da es im Vergleich zu einer Cisplatin enthaltenden Polychemotherapie ebenso effektiv wie seine alleinige Gabe ist, eine Polychemotherapie ohne Cisplatin jedoch zu signifikant schlechteren Ergebnissen führt [557], [534], [561].
Die durch die Kombination mit der Chemotherapie erzielten Überlebensvorteile werden jedoch von einer signifikanten Erhöhung der akuten Strahlentoxizität begleitet. So kommt es neben vermehrter nachteiliger Auswirkungen auf die Hämatologie zu einer Verstärkung der Mukositis [289], [268], [562], [563],[564], [565],[566], [567],[568], [569],[570], [571], wie auch zu vermehrten Langzeitfolgen, besonders Zahnschäden [289], [572]. Diese verstärkten Nebenwirkungen wurden vermehrt bei Kombination mit der konventionellen Strahlentherapie gefunden [289], [568], [573], [574], [575]. Es ist deshalb zu empfehlen, dass eine Radiochemotherapie nur an Einrichtungen stattfindet, an denen Strahlen- oder Chemotherapie-bedingte akute Toxizitäten erkannt und adäquat behandelt werden können.
Für Patienten mit nicht resektablen, lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region zeigten erste Ergebnisse einer Phase III-Studie einen signifikanten Überlebensvorteil bei neoadjuvanter Cisplatin/5-FU und Doxetacel Vorbehandlung im Vergleich zu einer Cisplatin/5-FU Kombinationstherapie vor radikaler Strahlentherapie [576][577]. Eine ähnliche Studie zeigte ebenfalls eine signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebensrate durch Zugabe von Doxetacel zu einer Cisplatin/5-FU - Induktionschemotherapie im Vergleich zur alleinigen Induktion mit Cisplatin und 5-FU, gefolgt von einer Radiochemotherapie mit Carboplatin [577].
In einer randomisierten Multicenterstudie wurde der Nutzen des gegen den EGF Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörpers Cetuximab in Kombination mit einer radikalen Strahlentherapie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Karzinomen, jedoch ohne Einschluss von Mundhöhlenkarzinomen, untersucht. Hierbei ergab sich eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle sowie des Gesamtüberlebens von 11 bzw. 10% im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie, ohne dass eine Zunahme der Strahlentoxizität festgestellt wurde [578]. Allerdings hatte die Gabe von Cetuximab bei 17% der Patienten akneiforme Hautveränderungen dritten Grades und bei 3% weitere, durch die Infusion bedingte Toxizitäten zur Folge.
Bei Vorliegen einer pN1 Kategorie eines pT1 oder pT2 Plattenepithelkarzinoms kann die Indikation zur adjuvanten Radio(chemo)therapie angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine postoperative Radio- oder Radiochemotherapie soll bei fortgeschrittener T-Kategorie (T3/T4), knappen oder positiven Resektionsrändern, perineuraler Invasion, Gefäßinvasion und/oder Lymphknotenbefall erfolgen.
Die postoperative Strahlentherapie soll konventionell fraktioniert werden und bei durchschnittlichem Risiko mit 54-60 Gy in 27-30 Fraktionen über 5,5-6 Wochen sowie bei Tumoren mit erhöhtem Rezidivrisiko mit 66 Gy in 33 Fraktionen über 6,5 Wochen erfolgen.
Die postoperative Strahlentherapie sollte möglichst früh begonnen werden und innerhalb eines Zeitraums von höchstens 11 Wochen nach der Operation beendet werden.
Sofern die Indikation zu einer Radiotherapie gestellt wurde, sollte bei Patienten mit erhöhten histopathologischen Risikokriterien für ein Tumorrezidiv (Resektionsrand <5mm und/oder extrakapsuläres Tumorwachstum) nach erfolgter Tumorresektion die adjuvante Behandlung in Form einer Radiochemotherapie mit Cisplatin erfolgen.
Patienten mit kleinen und zugänglichen Tumoren (T1 / T2) der Mundhöhle können in ausgewählten Fällen durch eine interstitielle Brachytherapie behandelt werden.
Hintergrund 8.34-8.39
Zur Indikationsstellung und Effektivität einer Radio- oder Radiochemotherapie für die Behandlung des Mundhöhlenkarzinoms sind zahlreiche Studien durchgeführt worden, aber es konnten keine randomisierten klinischen Studien gefunden werden, die eine Strahlentherapie oder Radiochemotherapie mit den Ergebnissen einer alleinigen Operation verglichen. Monozentrische Fallserien zeigen jedoch, dass kleine und oberflächliche Karzinome der Mundhöhle ebenso wie durch eine Operation auch durch eine Strahlentherapie geheilt werden können [304], [305], [306], [307], [308]. Ähnliches gilt für die Behandlung des klinisch unauffälligen Halses (cN0), bei der sich die Ergebnisse einer elektiven Neck-dissection in Bezug auf die lokale Tumorkontrolle nach 5 Jahren nicht signifikant von denen einer prophylaktischen Strahlentherapie unterscheiden [595]. Das Risiko einer Osteoradionekrose ist erhöht, wenn die Tumoren den Kieferknochen arrodieren [309], [310].
Während bei Initialstadien oder kleineren Mundhöhlenkarzinomen keine Indikation für eine Radiochemotherapie besteht, sollten fortgeschrittene operable Karzinome der Mundhöhle mit einer Kombination aus Operation und Radiochemotherapie behandelt werden [304],[596]. Entsprechend der Ergebnisse von zwei Multicenter Phase III-Studien zur adjuvanten Therapie fortgeschrittener Kopf-Hals-Karzinome wird nach der Subgruppenanalyse der Risikoprofile empfohlen, bei Vorliegen von Resektionsrändern unter 5 mm und bei extrakapsulärem Tumorwachstum die Radiochemotherapie mit Cisplatin vorzunehmen, sofern unter Berücksichtigung der Gesamtsituation eine Indikation für eine Strahlentherapie gestellt wurde [597].
Zur Frage, ob beim pT1/2 pN1 Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle bei vollständiger Tumorresektion (R0) und ohne extrakapsuläre Ausbreitung die Indikation zur adjuvanten Radio/Radiochemotherapie besteht, konnten in einer systematischen de novo Recherche keine randomisierten kontrollierten Studien ab 1994 eingeschlossen werden. Eine von der DGMKG aufgelegte prospektive Studie zu dieser Fragestellung stand zum Zeitpunkt des LL-updates noch vor ihrer endgültigen Auswertung.
Nicht randomisierte Studien legen nahe, dass Patienten mit positiven Resektionsrändern und/oder Lymphknotenbefall in Bezug auf die lokale Tumorfreiheit und das Gesamtüberleben nach drei Jahren von einer adjuvanten Radiochemotherapie profitieren [598] und dass hierdurch das Risiko eines Lymphknotenrezidivs, besonders bei Patienten mit schlecht differenzierten Tumoren, reduziert wird [405], [599], [600], [601], [602].
Die postoperative, adjuvante Strahlentherapie schneidet im Vergleich zu einer neoadjuvanten Behandlung bezüglich der lokalen Tumorkontrolle bei Patienten mit chirurgisch entfernten T2-T4-Karzinomen ohne Lymphknotenbefall signifikant besser ab [603], [604].
Unter Berücksichtigung der histopathologischen Tumoreigenschaften, die mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden sind, wurden die Indikationen für eine Radio- oder Radiochemotherapie genauer definiert. Es konnte gezeigt werden, dass ein extrakapsuläres Wachstum von Lymphknotenmetastasen den wichtigsten Risikofaktor für ein Lokalrezidiv nach einer Neck-dissection darstellt [238],[247], [605], [606], [607],[608], [609]. Ebenfalls erhöhte lokale Rezidivraten finden sich bei knappen oder positiven Resektionsrändern, einem fortgeschrittenen Tumorstadium, jeglichem Lymphknotenbefall mit mehr als 3cm im Durchmesser, multiplem Lymphknotenbefall und bei Gefäß- oder Nervinfiltration [216],[247], [610],[605], [608],[609], [611],[612]. Die lokoregionäre Tumorkontrolle ist dabei besonders in allen Fällen mit zwei oder mehr der genannten Risikofaktoren verschlechtert [311],[605], [606]. Während bei durchschnittlichem Risiko eine Dosis von 54-60 Gy in 27-30 Fraktionen, verteilt über 5 Tage/Woche als ausreichend angesehen wird, soll in den beschriebenen Fällen eines stark erhöhten Risikos für ein Tumorrezidiv die adjuvante Strahlentherapie mit einer konventionellen Fraktionierung und mit nicht weniger als 57,6 Gy appliziert werden [584]. So kann bei einer knappen R0- oder einer R1-Resektion mit Dosen von mindestens 60 Gy eine lokale Tumorkontrolle von bis zu 92% erreicht werden [316]. Besonders bei extrakapsulärem Lymphknotenwachstum ist eine Dosiserhöhung auf mindestens 63 Gy in Fraktionierungen von 1,8 Gy oder ein Boost auf 66 Gy in 33 Fraktionen indiziert [464], [465], [613]. Eine postoperative akzelerierte Strahlentherapie bietet im Vergleich zur konventionellen Strahlentherapie keine Vorteile in Bezug auf die Gesamtüberlebensrate [614], [610]. Die Zeitspanne von der Operation bis zur Beendigung der Strahlentherapie beeinflusst die lokoregionäre Kontrolle und das Gesamtüberleben signifikant und sollte höchstens 11 Wochen betragen [610], [615].
Bei Patienten mit histopathologischen Kriterien für ein erhöhtes Rezidivverhalten soll nach Resektion des Mundhöhlenkarzinoms anstelle einer adjuvanten Strahlentherapie eine adjuvante Radiochemotherapie erfolgen, da die Kombination mit der Chemotherapie (Cisplatin) zu einer Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle, des krankheitsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens führt [464], [465], [616], [617]. Dieser Effekt wirkt sich besonders nach R1-Resektionen und bei befallenen Lymphknoten mit extrakapsulärem Wachstum aus [590].
Es liegen keine randomisierten kontrollierten Studien vor, die das Ergebnis einer Brachytherapie mit einer perkutanen Bestrahlung bei Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen vergleichen. Die Evidenz für eine Indikation der Brachytherapie ergibt sich aus großen Fallstudien erfahrener Zentren.
Mit der interstitiellen Brachytherapie konnten bei Patienten mit Frühstadien eines Zungen- oder Mundbodenkarzinoms lokale Tumorkontroll-Raten nach 5 Jahren von 79-97% bei T1- und 65-8% bei T2 - Tumoren erzielt werden [306],[540], [541],[542], [543],[544], [545], [546], [547]. Die 5-jährige lokale Tumorkontrolle war vergleichbar mit der alleinigen chirurgischen Resektion an denselben Zentren [592]. Die 5-jährige lokale Tumorkontrolle bei Patienten mit T3 - Mundhöhlenkarzinomen betrug 49-70% [306],[542], [546], [548].
Während eine Dosis von 65 Gy führte zu einer optimalen lokalen Kontrolle führte [618], hatte eine Dosiserhöhug lediglich eine Risikosteigerung für Komplikationen wie Nekrosebildung und Osteonekrosen zur Folge [548],[549], [550]. Eine Dosis-Rate von mehr als 0,55 Gy/Stunde und ein Quellenabstand von mehr als 15 mm erhöht das Risiko für Weichgewebs- und Knochennekrosen signifikant [545],[551], [552],[619].
8.7 Prävention und Behandlung strahlenbedingter Begleiterscheinungen
Es bestehen Hinweise dafür, dass mit der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) die Häufigkeit und der Schweregrad einer strahleninduzierten Xerostomie reduziert werden können.
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [538]
Patienten, die wegen eines Karzinoms im Bereich der Mundhöhle bestrahlt werden, sollen eine optimale Zahn- und Mundpflege erhalten.
- Konsens
- Starker Konsens
Patienten sollen vor der Durchführung einer Radio/ Radiochemotherapie im Bereich der Mundhöhle zur Vermeidung einer Osteoradionekrose eine zahnärztliche Untersuchung und ggf. eine konservierende und/oder chirurgische Zahnsanierung erhalten.
- Konsens
- Starker Konsens
Zu Beginn einer Strahlentherapie im Bereich der Mundhöhle soll eine Fluoridierungsschiene und bei Bedarf eine Distanzschiene angefertigt werden.
- Konsens
- Konsens
Patienten, die wegen eines Karzinoms im Bereich der Mundhöhle bestrahlt wurden, sollte bei erhaltener Restfunktion der Speicheldrüsen dreimal täglich Pilocarpin oral angeboten werden, sofern keine Kontraindikationen vorliegen.
Hintergrund
Die Nebenwirkungen einer Radiatio werden durch die unvermeidbare Mitbestrahlung gesunder, den Tumor umgebender Nachbargewebe verursacht. Man unterscheidet akute Nebenwirkungen, die während oder unmittelbar nach der Strahlentherapie auftreten von späten Nebenwirkungen, die erst nach Monaten oder Jahren sichtbar werden.
Die wichtigste akute Nebenwirkung bei einer Bestrahlung und/oder Zytostatikabehandlung im Kopf-Hals Bereich ist die Mukositis, eine entzündliche, schmerzhafte Schädigung des Schleimhautepithels und der Submukosa des bestrahlten Aerodigestivtraktes. Zur Graduierung der strahlenbedingten Nebenwirkungen (Strahlentoxizitäten) auf das gesunde umgebende Gewebe sind verschiedene Klassifizierungen in Gebrauch [523],[524], [525], wobei in der Regel Grad 1 die mildeste und Grad 4 die stärkste Toxizität darstellt. Mit steigender Bestrahlungsdosis nimmt auch der Schweregrad der Mukositis zu, so dass die Nahrungsaufnahme mit Erreichen von Grad 3 oder Grad 4 erheblich eingeschränkt sein kann. Bestehen starke Schmerzen, ist häufig das Anlegen einer PEG-Sonde sowie- auch wegen des erhöhten Risikos lokaler und systemischer Infektionen - eine stationäre Betreuung der Patienten erforderlich. Ähnlich wie die Schleimhaut kann auch die äußere Kopf-, Gesichts- und Halshaut vom akuten Strahlenschaden betroffen sein.
Zu den Spätschäden gehören die Schädigung der Zahnhartsubstanz und des Zahnhalteapparates. Bei der Behandlung des Mundhöhlenkarzinoms ist daher aus prophylaktischen Gründen eine frühzeitige zahnärztliche Betreuung essentiell, um bei geplanter oder zurückliegender Strahlentherapie dem sonst gehäuft auftretendem Zahnverlust oder einer Strahlenkaries entgegenzuwirken; hierzu gehört auch die Anfertigung einer Fluoridierungs- und ggf. einer Distanzschiene vor Beginn der Strahlentherapie [288], [289]. Weiterhin kommt es häufig zu einer ausgeprägten und dauerhaften Mundtrockenheit (Xerostomie), wenn die Speicheldrüsen, besonders die Ohrspeicheldrüse, im Strahlenfeld liegen. Diese Nebenwirkung kann durch die Technik der IMRT abgemildert werden. Als Folge der Xerostomie resultieren Sprech-, Schluck- und Geschmacksstörungen sowie durch den fehlenden Reinigungseffekt des Speichels eine weitere Schädigung der Zahnhartsubstanz. Eine gefürchtete Langzeitkomplikation ist die infizierte Osteoradionekrose, die in ca. 5% der bestrahlten Patienten auftritt und zum Teilverlust des Unterkiefers führen kann. Das Risiko einer Osteoradionekrose ist erhöht, wenn es zu einer Tumorarrosion am Unterkiefer gekommen ist und dieser somit im direkten Strahlenfeld liegt [309], [310], [622]. Die chirurgische Behandlung der infizierten Osteoradionekrose des Unterkiefers ist technisch anspruchsvoll und kann langfristig in der Regel nur durch einen mikrovaskulären Knochentransfer gelöst werden. Schließlich tritt als Spätfolge einer Strahlentherapie im Bereich der Kau- und Schlundmuskulatur eine Fibrose ein, die zu einer Einschränkung der Schluckfunktion und der Mundöffnung (Trismus) führen kann.
Momentan liegen noch keine Studien vor, welche die Lebensqualität nach Radio- oder Radiochemotherapie ausführlich darstellen.
Zur Prophylaxe und Behandlung einer strahleninduzierten Mukositis gehört zunächst eine Basis-Mundpflege, die vom Patienten selbst, aber auch gemäß etablierter Mundpflegeprotokolle vom Pflegepersonal vorgenommen werden sollte. Die symptomatische Therapie beinhaltet vorwiegend eine suffiziente Schmerztherapie entsprechend der WHO-Richtlinien, beginnend mit topischen Analgetika bis hin zur Opioidtherapie. Der Einsatz von Benzidamin - Mundspüllösungen reduziert die Anzahl und den Schweregrad der Mundschleimhautläsionen und verringert den Schmerz der Mukositis [623],[624], [625] . In der größten der vorliegenden Studien wurde ein Behandlungsschema mit 4-8 mal täglichen Anwendungen einer 15 ml Spüllösung verwendet. Die Spülungen erfolgten bereits vor Beginn der Strahlenbehandlung, erstreckten sich kontinuierlich über den gesamten Bestrahlungszeitraum und wurden erst 2-3 Wochen nach Beendigung der Therapie abgeschlossen [626]. Die meisten Patienten dieser Studie waren mit einer konventionell fraktionierten Radiatio behandelt worden, so dass der Nutzen von Benzidamin im Falle einer Radiochemotherapie oder einer modifiziert fraktionierten Bestrahlung nicht sicher belegt werden kann. Es findet sich allerdings keine Evidenz für den Nutzen anderer Interventionen oder Substanzen zur Behandlung einer strahleninduzierten Mukositis [627], [628], [629], [630], [631], [632], [633], [634], [635], [636], [637], [638], [639], [640], [641].
Die durch Radio- oder Radiochemotherapie hervorgerufene akute und als Spätfolge einsetzende Xerostomie kann durch eine zeitgleich mit der Bestrahlung erfolgende Gabe von Amifostin signifikant reduziert werden [628]. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass hierdurch die Ansprechrate der Bestrahlung, die Rezidivrate nach 18 Monaten oder das Gesamtüberleben nach 24 Monaten beeinträchtigt wird [627], [629]. Unter der Gabe von Amifostin wurde Erbrechen signifikant häufiger als in einer Kontrollgruppe beobachtet, nicht jedoch Hypotonie oder Übelkeit [629]. Die Gabe von Amifostin für die Prävention der strahleninduzierten Xerostomie kann nicht außerhalb klinischer Studien empfohlen werden.
Um die Xerostomie zu verringern, gleichzeitig aber keine Verschlechterung der lokalen Tumorkontrolle oder des Gesamtüberlebens hinnehmen zu müssen, wurde die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) für Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen eingeführt. Das Ziel, durch Dosisreduktion an den Ohrspeicheldrüsen eine strahlenbedingte Xerostomie zu vermeiden, konnte in ersten Fallserien erreicht werden [538].
Die orale Applikation von Pilocarpin auf die mit Speicheldrüsen besetzte Mundschleimhaut während der Strahlentherapie führte im Vergleich zu einer Placebogruppe zu einer signifikant verbesserten Speichelflussrate nach drei Monaten [621]. Dieser Effekt hat sich jedoch nicht auf die Lebensqualität der Patienten ausgewirkt. Bei abgeschlossener konventionell fraktionierter Strahlentherapie und bereits bestehender Xerostomie, aber noch vorhandener Restfunktion einzelner Speicheldrüsen führte die orale Gabe von Pilocarpin (5-10 mg dreimal täglich) im Vergleich zu einer Placebogruppe zu einer signifikanten subjektiven Verbesserung der Mundtrockenheit und einem verringerten Bedarf an künstlichem Speichel [642]. Eine optimale Dauer der Pilocarpin-Applikation konnte nicht ermittelt werden.
Zur Prophylaxe und Behandlung des Strahlenschadens an der äußeren Haut im Kopf-Hals-Bereich konnten keine speziellen Angaben gefunden werden, da die meisten Studien Bestrahlungen im Brustbereich einbeziehen. Es konnte keine Evidenz für die Annahme gefunden werden, dass das Waschen während der Strahlentherapie die akute strahleninduzierte Hauttoxizität erhöht [643]. Die prophylaktische Anwendung von Aloe Vera Gel oder wässrigen bzw. Sucralfat enthaltenden Cremes reduziert nicht die Häufigkeit oder den Schweregrad der akuten Hauttoxizität [644],[645], [646] . In einer kleinen randomisierten klinischen Studie reduzierte CAVILON® No-sting Barrier Film (3M®) die Dauer der feuchten Hautabschuppung im Vergleich zu einer 10%igen Glyzerin Creme [647]. Die Evidenz dieser Studie reicht jedoch nicht aus, eine spezifische Intervention für die Prävention oder die Behandlung des strahlenbedingten Hautschadens zu empfehlen.
8.8 Behandlung des lokoregionären Rezidivs
Der häufigste Grund für eine erfolglose primäre Tumorbehandlung und in der Folge ein tumorbedingtes Versterben ist das lokoregionäre Tumorrezidiv; es tritt beim Mundhöhlenkarzinom in zirka einem Fünftel der Patienten auf. Als kurativ intendierte therapeutische Optionen stehen in diesen Fällen die erneute Operation (Salvage-OP) oder/und die Radio- oder Radiochemotherapie zur Verfügung.
Die Entscheidung über das geeignete Vorgehen beim lokalen Tumorrezidiv sollte auf der Basis der individuellen Situation des Patienten getroffen werden, wobei das Stadium des Tumorrezidivs und seine potentielle Resektabilität, die vorausgegangene Behandlung, die wahrscheinliche Effektivität der Therapie in Abwägung ihrer Risiken und ihrer Auswirkungen auf die Lebensqualität, die allgemeine körperliche Verfassung und nicht zuletzt der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden muss. Die Therapieentscheidung soll hierbei nach histologischer Rezidivsicherung und einem Re-Staging vom interdisziplinären Team des Tumorboards getroffen werden. Die Patienten und ihre Angehörigen sollen ausführlich über die Behandlungsrisiken und die Erfolgsaussichten der erneuten chirurgischen oder konservativen Therapie, auch in Bezug auf eine Dauerheilung, informiert werden, besonders auch unter Würdigung der zu erwartenden Lebensqualität. Bei der Entscheidungsfindung soll auch die Möglichkeit einer palliativen Therapie erwogen werden.
Eine Salvage-Operation sollte bei allen Patienten mit einem resektablen lokoregionären Rezidiv nach vorausgegangener Strahlentherapie oder Operation in Erwägung gezogen werden. Der Eingriff sollte nur durch ein erfahrenes chirurgisches Team mit umfangreichen Möglichkeiten der Rekonstruktion und in einer Einrichtung mit einer geeigneten intensivmedizinischen Einrichtung durchgeführt werden.
Bei einem negativen FDG-PET-Befund und nicht-nekrotischen Lymphknoten in der anatomischen Bildgebung nach primärer RCTx kann auf eine Salvage-Lymphknotendissektion verzichtet werden.Bei einem negativen FDG-PET-Befund und nicht-nekrotischen Lymphknoten in der anatomischen Bildgebung nach primärer RCTx kann auf eine Salvage-Lymphknotendissektion verzichtet werden.
- Konsens
- Konsens
Bei bereits bestrahlten Patienten mit einem nicht-resektablen lokoregionären Rezidiv sollte eine Zweitbestrahlung mit ggf. kurativer Intention in Betracht gezogen werden. Die Bestrahlung sollte nur in einer Einrichtung mit adäquater Expertise und idealerweise innerhalb einer klinischen Therapiestudie erfolgen.
Hintergrund
Für die chirurgische Behandlung des Tumorrezidivs nach vorausgegangener Bestrahlung von Larynx-, Pharynx- oder Mundhöhlenkarzinomen wurde in einer Metaanalyse großer retrospektiver Fallserien eine 5-Jahres - Überlebensrate von insgesamt 39% und speziell für das Mundhöhlenkarzinom von 43,4% ermittelt [649]. Das krankheitsfreie Überleben nimmt dabei mit steigendem Stadium des Tumorrezidivs ab [168], [656], wobei eine Korrelation des Behandlungserfolges zum ursprünglichen Tumorstadium nicht gefunden werden konnte. Ebenfalls gab es keine Korrelation zwischen dem krankheitsfreien Überleben nach Salvage-Therapie und der ursprünglichen, primär angewendeten Behandlungsmodalität [649]. Bei einer Salvage-Operation eines Tumorrezidivs variieren die angegebenen Komplikationsraten von 39-53%, von denen 18,5-27% als signifikante Komplikationen eingestuft wurden und in 3,2-5,2% einen letalen Ausgang hatten [656], [657]. Mit steigenden Tumorstadien wurde eine erhöhte Anzahl von Komplikationen festgestellt [648]. Es besteht keine ausreichende Evidenz für die Annahme, dass die Komplikationsraten von Salvage-Operationen bei zuvor bestrahlten Patienten höher sind als im nicht bestrahlten Kollektiv [656], [657]. Abhängig vom Tumorstadium, nicht jedoch der Lokalisation des Rezidivs, erlangte dabei die Hälfte der Patienten ihre präoperative Lebensqualität zurück [649].
Eine wichtige therapeutische Option besteht in einer Radio- oder Radiochemotherapie, die mit einer hohen Tumordosis erfolgen kann, wenn zuvor ausschließlich chirurgisch behandelt wurde. Eine Indikation für dieses Vorgehen ist besonders dann gegeben, wenn das Rezidiv nicht resektabel erscheint oder die Operation zu einer nicht hinnehmbaren Beeinträchtigung der Lebensqualität führen würde. Auch wenn die Rezidivregion bereits vorbestrahlt wurde kann die Möglichkeit einer erneuten Bestrahlung bestehen. Es wurden keine randomisierten Studien gefunden, die bei fortgeschrittenem Tumorrezidiv im Kopf-Hals Bereich das Gesamtüberleben oder die Lebensqualität nach erneuter Bestrahlung, Salvage - Operation oder palliativer Chemotherapie miteinander verglichen haben.
Loo et al. [658] untersuchten eine Kohorte von 34 Patienten mit einem Kopf-Hals-Tumor und cN2-Status, welche vor und 3 Monate nach der (sequenziellen) Radiochemotherapie (N=27 gleichzeitige Cisplatin-Chemotherapie, N=19 IMRT) eine FDG-PET/CT-Untersuchung erhalten hatten. Eine Lymphknotendissektion wurde nur bei Patienten mit erhöhter FDG-PET-Avidität durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 39,1 Monate. Nur ein Patient hatte einen FDG-PET-positiven Lymphknoten-Befund, welcher sich als falsch positiv herausstellte. Der negative Vorhersagewert betrug 100%.
In einer prospektiv randomisierten Studie wurde die FDG-PET/CT-gestützte Nachsorge mit einer geplanten Lymphknotendissektion bei radiochemotherapierten Patienten mit nodal fortgeschrittenem (cN2/N3) Kopf-Hals-Tumor verglichen [659]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten betrug das 2-Jahres-Gesamtüberlegen der insgesamt 564 eingeschlossenen Patienten 84,9% in der bildgestützten Nachsorge-Gruppe (N=54 Lymphknotendissektionen) und 81,5% in der Gruppe mit Lymphknotendissektion (N=221).
Bei Patienten mit kleinen, früh erkannten Rezidiven (T1N0 und T2N0) oder Zweitkarzinomen im Bereich einer bereits bestrahlten Region führt eine alleinige Brachytherapie mit 60 Gy zu einer lokalen Tumorkontrolle von 69-80% und einem Gesamtüberleben von 30% nach 5 Jahren [660],[661]. Eine erneute Radio- oder Radiochemotherapie wird häufig angeboten, wenn es sich um ein nicht resektables Rezidiv handelt und somit keine andere Möglichkeit einer kurativ intendierten Behandlung besteht. In zahlreichen kleineren Studien mit selektiertem Patientengut wurden 5-Jahres Überlebensraten zwischen 9 und 20% und lokale Tumorkontrollraten von 11-48% beschrieben [662], [663], [664], [665]. Hierbei war die Tumorkontrolle signifikant besser, wenn die Zweitbestrahlung mit mehr als 50 Gy durchgeführt werden konnte [662], [663], [665]. Die lokalen Nebenwirkungen auf das gesunde Gewebe sind in 9-18% mit schwerwiegenden Strahlenspätschäden verbunden [664],[666], [667] . In großen Fallserien wurden nach einer Zweitbestrahlung in 41% eine Fibrose der Halsmuskulatur, in ebenfalls 41% Mundschleimhautnekrosen, in 30% Trismus und in 11% letale Komplikationen beschrieben [651]. Eine schwerwiegende akute Strahlentoxizität ist bei über 80-jährigen Patienten wahrscheinlicher, besonders bei Zweitbestrahlungen am Hals [668]. Es gibt Hinweise darauf, dass die IMRT zur Verbesserung des therapeutischen Index einer Zweitbestrahlung beitragen kann [539].
8.9 Palliative und palliativmedizinische Behandlung
Patienten mit einem unheilbaren Tumorleiden, jedoch einem guten Allgemein- und Leistungszustand sollen einer palliativen platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab zugeführt werden. Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand sollte eine Monotherapie erwogen werden. Eine exzessive Toxizität durch eine Kombinations-Chemotherapie sollte vermieden werden.
- Konsens
- Konsens
Bei Patienten mit einem inkurablen Mundhöhlenkarzinom kann eine palliative Strahlentherapie in Erwägung gezogen werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [669]
Bei Patienten mit einem inkurablen Mundhöhlenkarzinom können palliative chirurgische und/oder radiologisch-interventionelle Maßnahmen zur Verbesserung Tumor-assoziierter Komplikationen in Erwägung gezogen werden.
Hintergrund 8.48 - 8.50
Das Mundhöhlenkarzinom muss als unheilbar angesehen werden, wenn
- das lokoregionäre Tumorwachstum so weit fortgeschritten ist, dass eine Resektion aus anatomischen und/oder funktionellen Gründen nicht mehr möglich und auch von einer Strahlentherapie kein kurativer Effekt mehr zu erwarten ist,
- der Allgemeinzustand des Patienten so stark reduziert ist, dass eine chirurgische Therapie unmöglich und auch die Durchführung einer Strahlentherapie ausgeschlossen ist,
- der Patient nach bereits erfolgter radikaler chirurgischer oder konservativer Therapie ein lokoregionäres Rezidiv erlitten hat und eine Salvage Therapie (Rettungsoperation, Zweitbestrahlung) aus operationstechnischen oder strahlenbiologischen Gründen nicht mehr möglich ist,
- Fernmetastasen vorhanden sind.
Patienten mit einem nicht mehr heilbaren Tumorleiden haben vielfältige physische und psychische Begleitprobleme, die eine zusätzliche Herausforderung für die Behandlung darstellen. Aus diesem Grund sollten diese Patienten frühzeitig einer professionell durchgeführten supportiven Therapie zugeführt werden.
Der gegen den PD-1-Rezeptor gerichtete Antikörper Pembrolizumab soll bei Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumor- und Immunzellen (CPS ≥1) als first line Monotherapie oder in Kombination mit Platin und 5-Fluorouracil eingesetzt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Konsens
Bei Patienten, die pathologisch keine PD-L1 exprimierenden Tumor- oder Immunzellen (CPS<1) aufweisen, sollte der gegen den EGRF Rezeptor gerichtete Antikörper Cetuximab bei Patienten in gutem Allgemeinzustand, die sich nicht mehr für eine Lokaltherapie qualifizieren, in der Palliativsituation als first line Therapie in Kombination mit Platin (vorzugsweise Cisplatin) und 5-Fluorouracil (EXTREME-Schema) eingesetzt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Konsens
- Starker Konsens
Nach 4-6 Zyklen dieser Kombination soll bei nichtprogredienter Erkrankung bei PD-L1 positiven Patienten eine Erhaltungstherapie bis zum Progress mit Pembrolizumab bzw. bei PD-L1 negativen Patienten mit Cetuximab erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Nach Versagen einer platinhaltigen Erstlinientherapie mit Cetuximab soll eine Zweitlinientherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor gemäß Zulassungsstatus durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Nach Versagen einer platinhaltigen Erstlinientherapie mit Pembrolizumab kann eine Zweitlinientherapie mit einem Taxan, ggf. in Kombination mit Cetuximab, durchgeführt werden.
- Konsens
- Konsens
Nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab als Monotherapie kann eine Zweitlinientherapie mit Platin/5-FU und Cetuximab durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine Kombination aus mehreren Immuntherapien kann nicht im klinischen Alltag empfohlen werden und sollte weiter in klinischen Studien geprüft werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine Schnittbildgebung (z. B. CT) sollte unter laufender palliativer Systemtherapie je nach Therapielinie und Dynamik der Erkrankung alle 6 bis 12 Wochen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Obwohl die palliative Chemotherapie eine wichtige Behandlungsoption darstellt, liegen keine randomisierten prospektiven Multicenterstudien vor, die eine Evidenz für eine verbesserte Lebensqualität mit dieser Maßnahme im Vergleich zu einer alleinigen supportiven Therapie nachweisen können. Weiterhin existiert keine evidenzbasierte Studie, die den Vorteil einer bestimmten palliativen Chemotherapie belegt.
Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Kopf-Hals Karzinom können mit einer palliativ intendierten Chemotherapie Ansprechraten von 10-35% erzielt werden [676],[677], [678], [679], [680] . Patienten mit einem unheilbaren Tumorleiden, jedoch einem guten Allgemein- und Leistungszustand sollen einer palliativen platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab zugeführt werden. Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand sollte eine Monotherapie erwogen werden. Eine exzessive Toxizität durch eine Kombinations-Chemotherapie sollte grundsätzlich vermieden werden [681]. In einer Studie mit hochdosiertem Cytarabin in Kombination mit Cisplatin/5-FU wurde über eine Ansprechrate von 57% berichtet [682]. Es konnte eindeutig belegt werden, dass besonders Patienten mit einem besseren Allgemein- und Leistungszustand von einer palliativen Chemotherapie profitieren [683].
Es wurde gezeigt, dass eine alleinige Chemotherapie mit Cisplatin im Vergleich zu einer Behandlung mit Methotrexat zu einer längeren Überlebenszeit führt, aber eine höhere Toxizität aufweist [684]. Obwohl die Ansprechrate einer palliativen Chemotherapie durch eine Kombination verschiedener Zytostatika verbessert werden kann gibt es keine Evidenz für eine verlängerte Überlebenszeit [676], [677], [678], [679], [685]. Die Verbesserung der Ansprechrate durch eine Kombinations-Chemotherapie wird von einer erhöhten hämatologischen und auch allgemeinen Toxizität begleitet [677], [678], [679]. Während die Kombination von Cisplatin und Paclitaxel bei dreistündiger Paxlitaxel-Infusion sich weder in ihrer Toxizität noch in der Ansprechrate oder der erreichten Überlebenszeit von der Kombination aus Cisplatin und 5-FU unterscheidet [686], ist eine 24-stündige Paxlitaxel-Infusion mit einer exzessiv erhöhten hämatologischen Toxizität verbunden [687].
Die Kombination des monoklonalen EGFR-Antikörpers Cetuximab mit Platinderivaten und 5-Fluorouracil gilt seit 10 Jahren aufgrund der Daten der randomisierten Phase III-Studie EXTREME als Standardtherapie in dieser Situation [688]. Diese Dreier-Kombination zeigte als erste überhaupt gegenüber Platin in Kombination mit 5-FU eine signifikant gesteigerte Ansprechrate, progressionsfreies- und Gesamtüberleben (10,1 vs 7,4 Monate mit einer HR von 0.8) und war somit in allen Effektivitätsparametern positiv. Bei der Subgruppenanalyse zum Gesamtüberleben dieser Studie zeigte sich bei den 88 Patienten mit Mundhöhlenkarzinom der größte Benefit im Vergleich zu den anderen Tumorlokalisationen Oro-/Hypopharynx und Larynx mit einer HR von 0,42, sodass das EXTREME-Protokoll für Mundhöhlenkarzinome besonders zu empfehlen ist [688]. Der Gesamtüberlebensvorteil bestätigte sich auch in der Langzeitnachbeobachtung dieser Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 5 Jahren [689]. Zudem konnte die Lebensqualität im Verlauf der Therapie bei allenfalls unwesentlicher Zunahme der Toxizität verbessert und die tumorbedingten Symptome reduziert werden [688], [690]. Die Erhaltungstherapie mit Cetuximab war gut verträglich in dieser Phase-III-Studie [691]. Ein prädiktiver Biomarker zur Selektion der Patienten für diese Therapie ließ sich bis heute nicht identifizieren [691], [692].
Weitere EGFR-Antikörper wie Panitumumab und Zalutumumab oder der VEGF-Antikörper Bevacizumab konnten die Daten der EXTREME-Studie nicht erreichen bzw. übertreffen oder waren zu toxisch, sodass Cetuximab der einzige zugelassene EGFR-Antikörper in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie in der palliativen Erstlinien-Therapie des rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (r/mSCCHN) ist.
Auch Tyrosinkinaseinhibitoren wie Gefitinib, Erlotinib und Afatinib konnten weder als Monotherapie noch in Kombination mit Chemotherapie einen signifikanten Nutzen in der palliativen systemischen Behandlung des r/mSCCHN nachweisen.
Daher gab es lange keinen Therapiestandard nach Progression unter bzw. nach der platinhaltigen Erstlinientherapie, insbesondere nach Progression unter dem EXTREME-Protokoll. In dieser palliativen Zweitliniensituation wurden in der Vergangenheit aufgrund von Phase II/III-Daten Taxane, Methotrexat oder Cetuximab eingesetzt. Bei mehr als 6 Monaten Abstand zur vorausgegangenen platinhaltigen Erstlinien-Kombination wurde auch eine erneute Platin-Therapie (ggf. auch als Kombination) in Erwägung gezogen.
Genau in diesem Setting stehen nun Daten zur Wirkung von Immuntherapien zur Verfügung. Hierbei wurden nahezu alle Daten in der palliativen Systemtherapie aus Studien generiert, in denen das Mundhöhlenkarzinom nur ein Teil der eingeschlossenen Patienten beinhaltete. Die Check-Mate-141 ist eine randomisierte Phase-III-Studie zu Nivolumab, einem monoklonalen Antikörper gegen PD1, bei Patienten mit r/mSCCHN und Progress unter/nach platinhaltiger Chemotherapie innerhalb von 6 Monaten. Im Verhältnis 2:1 wurden insgesamt 361 Patienten, davon 48% mit Mundhöhlenkarzinom, randomisiert gegen den Kontrollarm, der entweder aus Docetaxel, Methotrexat oder Cetuximab bestand je nach Ermessen des Studienzentrums. Bezüglich des primären Endpunktes Gesamtüberleben zeigte sich die Überlegenheit der Immuntherapie (Nivolumab) gegenüber dem Kontrollarm mit einer medianen Überlebenszeit von 7,5 vs 5,1 Monaten (HR 0.70 p=0,01, HR 0.73 für Mundhöhlenkarzinome) bei einer Verdopplung der Gesamtüberlebensrate nach 1 Jahr (36,0 vs 16,6 %) [693]. Dies bestätigte sich auch nach 2 Jahren Nachbeobachtung mit 16,9 vs 6,0 % [694]. Die Remissionsrate mit Nivolumab war höher (13,3 vs 5,8%), jedoch konnte das progressionsfreie Überleben nicht verbessert werden (im Median 2,0 vs 2,3 Monate, HR 0.89 p=0.32). Bei den 78 Patienten mit Progress unter bzw. innerhalb von 6 Monaten nach einem kurativen platinhaltigen Therapieansatz zeigte sich dieser Benefit von Nivolumab gegenüber dem Kontrollarm [695]. Da in diesem somit palliativen Erstliniensetting nicht gegen eine platinhaltige Kombination und schon gar nicht gegen das EXTREME-Schema verglichen wurde, bleibt der Stellenwert von Nivolumab in dieser Situation unklar. In den 2-Jahres-Follow-Up-Daten zeigte sich, dass sowohl die HPV+ als auch HPV- von der Immuntherapie mit Nivolumab profitieren, ebenso die PD-L1+ (Tumor-Proportion-Score TPS >1%) als auch die negativen mit Trend zu den PD-L1+ [694]. Bei TPS > 50% (ca. 20 % der Patienten) ist dieser Vorteil im Gesamtüberleben am größten (HR 0,32).. Zudem spricht die deutlich niedrigere Rate an schweren Nebenwirkungen (13,1 vs 35,1 %), die nur unwesentlich erhöhte Rate an immunvermittelten Nebenwirkungen und die verbesserte Lebensqualität und Symptomkontrolle unter laufender Therapie und danach für den Einsatz von Nivolumab als Zweitlinientherapie unter bzw. nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie [693].
In einer großen Phase III-Studie mit 882 Patienten [696]wurde die Gabe von Pembrolizumab allein oder in Kombination mit Chemotherapie gegen Cetuximab mit Chemotherapie für das rezidivierte oder metastasierte Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich untersucht. Hierbei betrug die Subgruppe von Patienten mit Mundhöhlenkarzinom ca. 30 %. Pembrolizumab allein zeigte gegenüber Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie in einer Population mit einem CPS score von 20 ein verbessertes Gesamtüberleben von 14,9 versus 10,7 Monaten. Bei einem CPS von 1 betrug der Überlebensvorteil 2 Monate. In Kombination mit Chemotherapie verbesserte Pembrolizumab in der Gesamtpopulation das Überleben gegenüber Cetuximab mit Chemotherapie um 2,3 Monate (13,0 versus 10,7 Monate), wobei bei den Patienten mit einem CPS score von 20 ein Vorteil von 3,7 Monaten und bei denen mit einem CPS score von 1 ein solcher von 3,2 Monaten erreicht wurde. Weder Pembrolizumab allein oder in Kombination mit Chemotherapie verbesserte das progressionsfreie Überleben. Nebenwirkungen mit dem Grad 3 oder schlechter traten in 55% der nur mit Pembrolizumab behandelten Patienten auf (164 von 300) und betrugen bei Kombination mit Chemotherapie 85% (235 von 276 Patienten). Dies entsprach der Häufigkeit von Nebenwirkungen bei der Gruppe der mit Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten (83%). Letale Nebenwirkungen bei Gabe von Pembrolizumab ergaben sich in 8% (alleinige Gabe) bzw. in 12% (in Kombination mit Chemotherapie) sowie in 10% bei Gabe von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie (siehe für weitere Details das Evidenzprofil im Leitlinienreport).
Regelmäßige Schnittbildgebungen sollten bei Patienten mit r/mSCCHN unter laufender Therapie alle 12 Wochen erfolgen, bei Zeichen eines klinischen Progresses alle 6 Wochen, um rechtzeitig einen Therapiewechsel auf eine effektive 2. Linientherapie vornehmen zu können.
Ebenso wie für die Chemotherapie liegen auch für die palliative Strahlentherapie keine evidenzbasierten Studien vor, die eine Effektivität dieser Behandlungsmodalität beim inkurablen Kopf-Hals Karzinom belegen können. In klinischen Studien konnten keine Empfehlungen für eine optimale Dosierung oder einen optimalen Zeitplan einer palliativen Strahlentherapie ermittelt werden.
In einer klinischen Studie an 505 Patienten mit einem inkurablen Kopf-Hals Karzinom führte eine kurzfristige palliative Strahlentherapie mit 20 Gy in 5 Fraktionen über 5 Tage bei 55% der Patienten zu einer anhaltenden Symptomverbesserung [669].
Eine palliativ intendierte chirurgische Intervention kann gerechtfertigt sein, wenn durch eine Verringerung der Tumormasse eine Symptomverbesserung, besonders eine Schmerzreduktion, eine Verringerung von Blutungen oder eine Verbesserung der Atmung erwartet werden kann. Auch für palliativ-chirurgische Maßnahmen konnten jedoch keine Studien identifiziert werden, die ihre Evidenz in Bezug auf Lebensverlängerung oder eine Verbesserung der Lebensqualität zeigten.
Kleinere retrospektive Studien und klinische Erfahrungen legen nahe, dass palliativ- chirurgische und interventionell-radiologische Maßnahmen wie eine Tracheostoma-Anlage, die Tumorreduktion mittels Laser, die Embolisation, die perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG-Anlage) und Nervblockaden eine feste Rolle beim Management spezifischer Tumor-assoziierter Probleme haben. Ihre Indikation kann gegeben sein bei einer Verlegung der oberen Atemwege, für das Debridement von nekrotisch zerfallenen, bakteriell besiedelten Tumormassen, bei Blutungen, Dysphagie und Schmerzen [697],[698], [699],[700], [701], [702].
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