17. Survivorship – Multiples Myelom
Prof. Dr. Monika Engelhardt, Dr. Maximilian Schinke, Dr. Patrick Marschner, Dr. Matthias Weiß, Dr. Dr. Johannes Jung, Dr. Ralph Wäsch, Prof. Dr.Dr. Christof Scheid, Prof. Dr. Falko Fend, PD Dr. Daniela Trog, Dr. Lana Harder, Prof. Dr. Stefan Delorme, PD Dr. Tim Weber, Prof. Dr. Thorsten Derlin, PD Dr. Constantin Lapa, Dr. Walter Baumann, Dirk Lang
17.1 Patientenbetreuung
Die Nachsorge asymptomatischer Patienten soll neben Anamnese und körperlicher Untersuchung eine Laboruntersuchung einschließen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Labordiagnostik mit Blutbild, Immunfixationselektrophorese des Serums und Urins, Bestimmung der freien Leichtketten und Paraprotein-Messung im Serum sowie der Kreatinin- und Kalziumkonzentration soll nach Remissionsbefund erfolgen; bei stabiler, nicht-therapiebedürftiger MM-Erkrankung z.B. alle 6 Monate, bei solchen unter anti-MM-Therapie alle 3 Monate.
Die Verlaufskontrolle soll bei Patienten unter Therapie alle 3 Monate, ohne Therapie in stabiler Situation alle 3 - 6 Monate durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Auftreten von Toxizitäten/Nebenwirkungen nach einer tumorspezifischen Therapie sollen die Kontrollzeitpunkte individuell angepasst werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine weitere Anpassung der Nachsorgeuntersuchungen sollte anhand des Remissionsstatus, der Konstellation von Prognosefaktoren und in Abstimmung mit den Patientenbedürfnissen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine Kontrolle des Blutbildes, des CRP sowie der Nieren- und Leberwerte soll unter laufender medikamentöser Therapien des Myeloms mindestens so häufig wie in der Fachinformation beschrieben durchgeführt werden; spätestens aber alle 4 Wochen (mindestens ein Blutbild und Kreatinin).
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei allen Patienten soll im Rahmen der Nachsorge auf Impfungen, z.B. nach SOP, STIKO-Empfehlungen, geachtet und diese regelmäßig ergänzt bzw. aufgefrischt werden.
Der Impfstatus soll nach autologer und allogener Stammzelltransplantation entsprechend der Empfehlungen der EBMT aufgefrischt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die enge Interaktion zwischen MM-Zentren mit den niedergelassenen Fach- und Hausärzten ist für die Betreuung von Patienten mit Multiplen Myelom wesentlich. Da nicht nur die Wahl der in der Initial- sondern auch in der Rezidivtherapie eingesetzten Substanzen von patienten-, krankheits- und therapiespezifischen Faktoren abhängig ist, sollten diese regelmäßig reevaluiert werden. Auch bei asymptomatischen Patienten sollte neben der Anamnese und körperlicher Untersuchung eine Laboruntersuchung durchgeführt werden. Die entarteten Plasmazellen des MM sezernieren typischerweise komplette oder inkomplette monoklonale Immunglobuline, welche als Paraprotein im Serum bzw. im Urin nachweisbar sind [664], [665]. Die regelmäßige Labordiagnostik schließt daher neben Blutbild, Kreatinin- und Kalziumkonzentration auch eine Immunfixationselektrophorese des Serums und Urins, Bestimmung der freien Leichtketten und eine Quantifizierung des Paraproteins im Serum ein [39], [33]. Die Verlaufskontrollen sollten bei Patienten unter Therapie alle drei Monate durchgeführt werden. In Abhängigkeit der eingesetzten Therapie sollte eine fortlaufende Kontrolle des Blutbildes, des CRP sowie der Nieren- und Leberwerte mindestens so häufig wie in der Fachinformation beschrieben durchgeführt werden; spätestens aber alle 4 Wochen (mindestens ein Blutbild und Kreatinin).
Um das Auftreten möglicher Organkomplikationen (z.B. Knochendestruktionen oder Niereninsuffizienz) zeitnah zu erkennen, sollten auch bei Patienten ohne Therapie und in stabiler Situation, Verlaufskontrollen alle 3 - 6 Monate durchgeführt werden. Bei Auftreten von Toxizitäten/Nebenwirkungen sind die Kontrollzeitpunkte individuell anzupassen. Entsprechend der Fachinformation der eingesetzten medikamentösen Therapie sind Kontrollen der Laborwerte (Blutbild, Elektrolyte, Nieren- und Leberwerte) durchzuführen, spätestens aber alle vier Wochen (mindestens Blutbild und Kreatinin).
Eine weitere Anpassung der Nachsorgeuntersuchungen sollte anhand des Remissionsstatus, des individuellen Risikoprofils und in Abstimmung mit den Patientenbedürfnissen erfolgen [666], [150], [36].
Insbesondere sollten im Rahmen der regelmäßigen Kontrolluntersuchungen supportivmedizinische Aspekte wie die Gabe von Bisphosponaten bzw. Denosumab, sowie zur Vermeidung von Infekten die prophylaktische Gabe von antiviralen Medikamenten sowie Immunglobulinen bei Nachweis eines Immunglobulinmangels, berücksichtigt werden [667].
Da es gerade bei fortgeschrittener Erkrankung zu einer Immunsuppression durch die eingesetzten, medikamentösen Therapien (v.a. Triplett und Quadrupel-Therapie) sowie zu anhaltenden Zytopenien und einem sekundären Antikörpermangel kommen kann, sollten bei allen Patienten im Rahmen der Nachsorge auf Impfungen, z.B. nach SOP, STIKO-Empfehlungen, geachtet und diese regelmäßig ergänzt bzw. aufgefrischt werden (s. auch Kapitel 16.1.2) [667]. Der Impfstatus soll nach autologer und allogener Stammzelltransplantation entsprechend der Empfehlungen der EBMT aufgefrischt werden [668].
Tabelle 14: Empfehlungen der Arbeitsgruppe Infektionskrankheiten der EBMT
|
|
Verfügbare Formen |
Verfügbare Daten zu SZT Patienten |
Empfohlen nach SZT |
Stärke der Empfehlung |
Anzahl der Dosierungen |
Zeit nach SZT (Mo) |
Verbessert durch Spenderimpfung |
|
Impfstoffe gegen Bakterien |
|||||||
|
S. pneumoniae |
Polysaccharide (PS) |
Ja |
Ja |
BII |
1 |
12 |
Nein |
|
|
Konjugat PS |
Ja |
Ja (Subgruppen) |
CII |
3 |
Unklar |
Ja |
|
H. influenzae Typ B |
Konjugat PS |
Ja |
Ja |
BII |
3 |
6 |
Ja |
|
N. meningitidis A and C |
PS |
Ja |
Individuelle Beurteilung |
CII |
1 |
6–12 |
Unklar |
|
N. meningitidis C |
Konjugat PS |
Nein |
|
CIII |
1 |
6 |
Unklar |
|
BCG |
Lebend |
Nein |
Kontraindikation |
EII |
NA |
NA |
Unklar |
|
Tetanus |
Toxoid |
Ja |
Ja |
BII |
3 |
6–12 |
Ja |
|
Diphtherie |
Toxoid |
Ja |
Ja |
BII |
3 |
6–12 |
Möglicherweise |
|
Pertussisa |
Azellulär, toxoid +/− andere antigene |
Ja |
Siehe Text |
CIII |
3 |
6–12 |
Unklar |
|
Impfstoffe gegen Viren |
|||||||
|
Influenza |
Inaktiv |
Ja |
Ja, jährlich |
AII |
1 |
4–6 |
Unklar |
|
Inaktiviertes Polio |
Inaktiv |
Ja |
Ja |
BII |
3 |
6–12 |
Unklar |
|
Hepatitis B |
Inaktiviertes plasma- oder DNA Derivat |
Ja |
Siehe Text |
BII |
3 |
6–12 |
Ja |
|
Hepatitis A |
Inaktiviert |
nein |
In endemischen Gebieten und bei Reisenden |
CIII |
3 |
6–12 |
Unklar |
|
Masern |
Lebend |
Ja |
Individuelle Beurteilung |
BII |
24c |
Unklar |
|
|
Rötelnb |
Lebend |
Ja |
Individuelle Beurteilung |
BIII |
1 |
24c |
Unklar |
|
Mumpsb |
Lebend |
Ja |
Individuelle Beurteilung |
CIII |
1 |
24c |
Unklar |
|
Varicella |
Lebend |
eingeschränkt |
Individuelle Beurteilung |
CIII |
unklar |
vor SZT oder 24c |
Unklar |
|
Gelbfieber |
Lebend |
eingeschränkt |
Individuelle Beurteilung, Reisende |
CIII |
1 |
24c |
Unklar |
|
Quelle: [668] a Kombinationsimpfstoffe, einschließlich Tetanus, Diphtherie, Pertussis mit oder ohne HIB- und Poliovirus-Komponenten, sind erhältlich
|
|||||||
17.2 Nachsorge in Abhängigkeit des Remissionsstatus
Maximilian Schinke, Patrick Marschner, Matthias Weiß, Johannes Jung, Ralph Wäsch, Monika Engelhardt
17.2.1 Nachsorge unabhängig vom Remissionsstand
Bei Erreichen einer klinischen CR, bzw. bei Erreichen einer bestätigten CR im Rahmen einer klinischen Studie, ist die Wahrscheinlichkeit für eine langdauernde Remission, insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen von günstigen Prognosefaktoren, hoch [669], [670], [119], [298], [295]. Da das MM meist nicht kurativ behandelbar ist, muss mit dem Auftreten eines Rezidivs aber gerechnet werden, so dass eine Beendigung der Nachsorge üblicherweise nicht erfolgt. Patienten, deren Therapieziel aufgrund der Begleiterkrankungen oder des Alters lediglich die Krankheitskontrolle ist bzw. dieses nur erreichbar ist und/oder dieses aufgrund von ungünstigen Prognosefaktoren, Begleiterkrankungen, Komorbiditäten bzw. Unverträglich als tiefergehende Remission nicht erreichbar ist, haben eine höhere Rezidivwahrscheinlichkeit und sollten engmaschiger, in der Regel alle 1-3 Monate, zu Kontrolluntersuchungen einbestellt werden.
17.2.2 Diagnostik im Rahmen der Nachsorge
Eine, z.B. jährliche Kontroll-/Routine-Untersuchung mittels Ganzkörper-CT/MRT ohne klinische Symptomatik sollte außerhalb von Studien nicht erfolgen, ebenfalls nicht eine routinemäßige Knochenmarkpunktion.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Für die Nachsorgeuntersuchungen durch den Facharzt sollen zur Detektion eines möglichen Rezidivs Anamnese, körperliche Untersuchung, Blutbilduntersuchungen mit Differentialblutbild sowie eine Serumchemieuntersuchung (Immunfixationselektrophorese in Serum und Urin, Quantifizierung des Paraproteins (z.B. IgG, freie Leichtketten im Serum) sowie Kreatinin und Kalzium) durchgeführt werden [669], [670], [119], [298], [295]. Eine z.B. jährliche Kontroll-/Routine-Untersuchung mittels Ganzkörper-CT/MRT ohne klinische Symptomatik wird außerhalb von Studien nicht empfohlen, ebenfalls nicht die routinemäßige Knochenmarkpunktion [533].
17.3 Langzeitüberleben
Maximilian Schinke, Patrick Marschner, Matthias Weiß, Milena Pantic, Johannes Jung, Ralph Wäsch, Monika Engelhardt
Hintergrund
Durch die Einführung neuer Therapieprotokolle und Behandlungsoptionen ist es gelungen, die Prognose des MM in den letzten Jahren deutlich zu verbessern. Noch in den 1980er Jahren betrug die durchschnittliche Überlebenserwartung der Patienten <2 Jahre. Gegenwärtig können Patienten ein durchschnittliches Überleben von >5-10 Jahren erwarten [671], [672]. Bei autolog und allogen transplantierten Patienten kann bei über einem Viertel der Patienten ein Überleben nach Erstdiagnose von 10 Jahren und länger beobachtet werden [140], [153].
Die Prognose der Patienten mit MM verändert sich im Verlauf überlebter Jahre nur unwesentlich und verbleibt auch beim Überleben von bis zu 5 Jahren bei etwa 50% Wahrscheinlichkeit weitere 5 Jahre zu überleben [673], [674].
Junges Alter, eine gute Fitness, definiert nach der „Eastern Cooperative Oncology Group“ (ECOG), dem „Karnofsky Performance Status Scale“ (KPS) oder dem „Revised-Myeloma Comorbidity Scale (R-MCI), sowie die Abwesenheit von Komorbiditäten, sind günstige prognostische Faktoren [675], [676], [677], [678], [669], [150], [672], [679]. Eine hohe Knochenmarkinfiltration, extramedulläre Erkrankung, leukämische Ausschwemmung oder eine schlechte Lungen- und/oder Nierenfunktion sind dagegen mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert. Negative prognostische Laborparameter sind außerdem eine erhöhte LDH, β2-MG, Kalzium, Kreatinin und C-reaktives Protein (CRP), ein verminderter Hämoglobin (Hb)- und Albumin-Wert [34], [680], [681], [682], zudem ein hohes ISS und R-ISS-Stadium, hohe Knochenmarkinfiltration ≥60%, diffuse, destruktive Osteolysen, vielfache CRAB-Kriterien (z.B. 3/4 und 4/4) und nicht-Ansprechen (Refraktärität) auf die MM-Therapie. Diese Prognosefaktoren sollten wiederholt evaluiert werden, um deren Verlauf nach Therapieansprechen beurteilen zu können [674].
Die beim MM in Betracht gezogenen Risikofaktoren können im Verlauf der Erkrankung eine deutliche Veränderung hinsichtlich der prognostischen Relevanz erfahren. Bei den Faktoren KPS, Hb, Kreatinin, β2-MG, LDH und Albumin sind diese mit einem deutlich eingeschränkten Überleben assoziiert. Die wiederholte Reevaluation dieser Faktoren im Krankheitsverlauf stellt deshalb einen wichtigen Bestandteil der Risikostratifizierung der MM-Patienten dar [673], [674].
Zur Beurteilung einer Hochrisiko-Konstellation, inklusive Hochrisiko-Zytogenetik verweisen wir auf das Kapitel 7.5.
Der Krankheitsverlauf dieser Patienten ist gekennzeichnet durch ein kürzeres progressionsfreies- wie auch ein verkürztes Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten, die diese zytogenetischen Aberrationen nicht aufweisen (Standardrisiko). Die prognostische Aussagekraft von zytogenetischen Aberrationen kann durch eine Kombination mit dem ISS-Stadium verbessert werden [683].
Zur zytogenetischen Diagnostik im Verlauf verweisen wir auf das Kapitel 9.
17.4 Ansprechen & Remissionstatus
Die Dynamik der Erkrankung beeinflusst die Überlebenswahrscheinlichkeit der MM-Patienten. Kommt es nach initialer Remission zu einem schnellen Rezidiv (<12 Monate), so bedingt dieses oft eine schlechtere Prognose [684], [685], [682].
Vor allem ein früher Rückfall nach initialer Therapie ist prädiktiv für ein schlechtes Outcome des MM, unabhängig von der erreichten Remissionstiefe [682].
Das Ansprechen auf die Therapie und die erreichte Remissionstiefe sollen für die Risikoeinschätzung, weitere Therapieplanung und Nachsorge genutzt werden.
17.5 Prävention, Inzidenz und Früherkennung von Sekundärneoplasien
Alle MM-Patienten sollen auf die Wahrnehmung der angebotenen, altersentspre-chenden Krebsvorsorgeuntersuchungen hingewiesen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Durch ein verlängertes Überleben erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, an einem soliden oder hämatologischen Zweitmalignom zu erkranken. Die Inzidenz von Zweitmalignomen bei MM-Patienten ist mit 5-10% (1,1%-12,2%), je nach Länge des Patientenüberlebens mit dem MM, beschrieben [686], [486], [669], [272], [25], [687]. Die kumulative Inzidenz von Zweitkarzinomen nach 1, 5, 10 und 20 Jahren der MM-Erkrankung wurde mit 0,8%, 4,8%, 6,5% und 11,2% beschrieben. Dies entspricht einer jährlichen Neuerkrankungsrate von 0,8% [687].
Als Risikofaktoren für Therapie-assoziierte Malignome sind z.B. die Intensität der Therapie, der verlängerte Einsatz Melphalan-haltiger Regime, der Einsatz von immunmodulierenden Substanzen (IMIDs), eine bereits aufgetretene weitere Tumorerkrankung, eine genetische Prädisposition, eine ausgedehnte Radiatio und ein hohes Alter beschrieben [438], [367], [486], [272]. In klinischen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen dem verlängerten Einsatz von Lenalidomid und dem Auftreten von Zweitmalignomen beobachtet werden [434], [438], [367], [666]. Bei auf Bortezomib und Thalidomid basierenden Therapieregimen zeigen Studien keine Korrelation mit dem Auftreten von Zweitmalignomen [688], [689], [690], [691].
Solide Tumoren als Zweitmalignom sind mit 4,5% (1,1%-6,7%) häufiger als hämatologische Zweitneoplasien mit 1,7% (0,2%-12,2%), wobei von diesen wiederum MDS/AML-Erkrankungen am häufigsten beobachtet wurden. Insbesondere treten kolorektale-, gynäkologische-, Urothel-, Lungen- und Basalzellkarzinome am häufigsten auf [692], [687].
Bisher unbekannt ist, welche Risikofaktoren und Einflüsse zum klaren Auftreten von Zweitmalignomen führen. Es wird von einer multifaktoriellen Genese ausgegangen [692], [693], [666].
Zur regelmäßigen Nachsorge sind der immunologische Test auf okkultes Blut (iFOBT), die urologische Krebsvorsorge bei Männern, gynäkologische Krebsvorsorge bei Frauen und Hautkrebsvorsorge mittels Inspektion oder Auflichtmikroskopie (Auflichtdermatoskopie wird von der GKV noch nicht bezahlt, d.h. müßte ggf. beantragt werden) empfohlen. Ergänzend zum Hautkrebsscreening sollte eine Sonnencreme mit einem hohen Lichtschutzfaktor (>50) verwendet werden und eine direkte Sonnenexposition, auch durch adäquate Kleidung, gemieden werden. Zusätzlich sollte die Exposition von mutagenen Substanzen, wie z.B. Nikotin, gänzlich gestoppt werden.
Koloskopien alle 5 Jahre gehören ebenso zum Vorsorgeprogramm wie das Anregen zu sportlichem Ausdauertraining und einer ausgewogenen bzw. Obst- und Gemüse-reichen Ernährung. Des Weiteren werden Impfungen, besonders die saisonale Grippeimpfung, Hämophilus/Diphterie/Tetanus sowie Pneumokokken- und Zoster-Impfung empfohlen. Außerdem gilt es, relevante Begleiterkrankungen, wie bspw. ein metabolisches Syndrom, frühzeitig zu behandeln.
Literaturhinweise
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