15. Supportivtherapie, Psychoonkologie und Palliativmedizin – Multiples Myelom

Hintergrund

Antiresorptiven Substanzen (Bisphosphonate und RANKL-Inhibitoren), welche bei ossären Manifestationen beim Multiplen Myelom eingesetzt werden, hemmen die Osteoklastenaktivität und reduzieren dadurch die Calcium Freisetzung aus dem Knochen ins periphere Blut. Das Auftreten einer Hypokalzämie wird daher bei der oralen und intravenösen Gabe von Bisphosphonaten sowie bei der Gabe von RANKL-Inhibitoren beobachtet [518], [519], [520], [521]. Als Risikofaktor für das Auftreten einer Hypokalzämie gilt dabei ein initiales niedriges Serumcalcium, ein okkulter Vitamin D Mangel sowie eine gleichzeitige systemische Steroidtherapie [522], [523]. Dabei tritt eine Hypokalzämie bei der Gabe eines RANKL- Inhibitors häufiger auf und ist häufiger klinisch relevant als bei der Gabe eines Bisphosphonates [519], [524], [520], [521]. In der Cochrane Analyse (3 RCTs, n= 1090) zeigte sich kein Unterschied im Auftreten einer Hypokalzämie bei Patienten mit, im Vergleich zu keiner Bisphosphonattherapie (RR für Hypokalzämie 2.19 [95%CI 0.49-9.74, p= 0.30]). Hypokalzämien unter Bisphosphonattherapie verlaufen klinisch meist asymptomatisch [525]. 

Bei Patienten, unter RANKL-Inhibitoren und gleichzeitiger Substitutionstherapie mit Vitamin D und Calcium, zeigen sich weniger Hypokalzämien [521]. Bei der Gabe eines RANKL-Inhibitors wird daher gleichzeitig die Substitution von Vitamin D und Calcium (400 mg Calcium, 800IE Vitamin D täglich), außer bei bereits initial bestehender Hyperkalzämie, empfohlen. Zu beachten ist, dass bei Erstdiagnose eines Multiplen Myelomes bei 13% aller Patienten eine Hyperkalzämie vorliegt [30].

Hintergrund

Skelettale Komplikationen (SRE = Skeletal Related Events) bzw. ossäre Manifestationen sind beim Multiplen Myelom sehr häufig. Bei Erstdiagnose haben 66% der Patienten Osteolysen, 26% pathologische Frakturen, 22% Kompressionsfrakturen, 23% eine Osteoporose und nur 21% einen unauffälligen ossären Befund [30]. Im Verlauf der Erkrankung treten bei ca. 80% der Patienten Osteolysen auf und ca. 43% erleiden pathologische Frakturen [526].

Der Knochenabbau beim Multiplen Myelom entsteht durch gestörte Zytokinsignale zwischen malignen Plasmazellen, Stromazellen des Knochenmarkes sowie Osteoblasten und Osteoklasten. Eine erhöhte Produktion von RANK-Ligand durch die malignen Plasmazellen und den Stromazellen des Knochenmarkes in Verbindung mit der Suppression von löslichem Osteoprotegrin führt zu einer gesteigerten durch Osteoklasten vermittelten Knochenresorption. Andere Zytokine wie IL-6 führen zusätzlich zu einer gesteigerten Osteoklastenaktivität (Cassidy J BD).

Die supportive, osteoprotektive Therapie mit Bisphosphonaten beim Multiplen Myelom reduziert die Gesamtzahl von Wirbelkörperfakturen und vermindert Schmerzen. Nicht vertebragene Frakturen, das Gesamtüberleben bzw.  das progressionsfreie Überleben werden durch Bisphosphonate nicht verbessert [525].

In einer Cochrane Analyse vom Juli 2017 wurden 24 Studien mit insgesamt 7293 Patienten untersucht [525]. Zwanzig Studien verglichen die Gabe eines Bisphosphonates versus Placebo, bei 4 Studien wurde die Gabe von zwei verschiedenen Bisphosphonaten bei Patienten mit Multiplem Myelom untersucht. Für den untersuchten Endpunkt Gesamtüberleben (OS) konnten 14 randomisiert kontrollierte Studien (RCTs), für das progressionsfreies Überleben (PFS) 7 RCTs ausgewertet werden, dabei konnte kein Einfluss auf das OS bzw. das PFS bei Gabe eines Bisphosphonatgabe im Vergleich zu Placebo oder keiner Therapie bzw. beim Vergleich von verschiedenen Bisphosphonaten mit einer HR von 0.90 (95% (CI) 0.76;1.07; p = 0.24) für OS und 0.75 (95% CI 0.57;1.00; p = 0.05) für das PFS gezeigt werden. Vertebragene Frakturen konnten durch die Gabe eine Bisphosphonates signifikant gesenkt werden (7 RCTs), mit einem relativen Risiko (RR) von 0.74 (95% CI 0.62;0.89; p = 0.001), wohingegen das Auftreten von nicht vertebragenen Frakturen durch die Gabe eines Bisphosphonates nicht gesenkt werden konnte (6 RCTs) 1.03 (95% CI 0.68;1.56; p = 0.90). Für alle skelettalen Ereignisse (skeletal‐related events = SREs) zeigt sich eine signifikante Reduktion bei Gabe eines Bisphosphonates im Vergleich zu Placebo oder keiner Therapie HR 0.74 (95% CI 0.63;0.88; p = 0.0005).

Eine Verbesserung von Schmerzen (Auswertung von 10 RCT`S) kann durch die Gabe eine Bisphosphonates mit einem gepoolten RR von 0.75 (95% CI 0.60;0.95; p = 0.01) erreicht werden.

Als durch Bisphosphonate versursachte Nebenwirkungen wurden in der Cochrane Analyse Osteonekrosen des Kiefers, gastrointestinale Nebenwirkungen und das Auftreten einer Hypokalzämie untersucht [525]. Bei Gabe eines Bisphosphonates im Vergleich zu Placebo oder keiner Therapie zeigte sich ein deutlich erhöhtes Risiko eine Kieferosteonekrose zu erleiden (6 RCTs) mit einem gepoolten RR von 4.61 (95% CI 0.99;21.35; p = 0.05). Beim Vergleich der verschiedenen Bisphosphonate in einer Netzwerk Metaanalyse (NMA) [525] zeigte sich keine unterschiedliche Häufigkeit im Auftreten einer Kieferosteonekrose. Zusätzlich wird auf die S3- Leitlinie S3-Leitlinie 007/091: Antiresorptiva-assoziierte Kie-fernekrosen (AR-ONJ) verwiesen (Kapitel Prophylaxe vor Antiresorptiva Therapie 3.3) [527]. Für das Auftreten von gastrointestinalen Symptomen (es wurden alle Symptome erfasst) zeigte sich kein erhöhtes Risiko für Patienten, welche ein Bisphosphonat erhalten haben im Vergleich zu Placebo oder keiner Therapie mit einem gepoolten RR von 1.23 (95% CI 0.95;1.59; p = 0.12). Ebenso war das Auftreten einer Hypokalzämie bei Gabe eines Bisphosphonates im Vergleich zu Placebo oder keiner Therapie nicht erhöht (gepoolten RR von 2.19 (95% CI 0.49; 9.74; p = 0.30)). Beim Vergleich verschiedener Bisphosphonate in einer NMA ergab sich kein Unterscheid im Auftreten einer Hypokalzämie [525].

Hintergrund

Für den Einsatz des RANK-L Inhibitors Denosumab beim Multiplen Myelom liegen drei randomisierte, kontrollierte Studien vor. In allen Studien wurde als Komparator das Bisphosphonat Zoledronsäure eingesetzt. In der Studie von Raje 2016 [528] und Diel 2015 [529] wurden Patienten mit soliden Tumoren oder einem Multiplen Myelomen eingeschlossen, in der Studie von Raje 2018 (Raje, Terpos et al. 2018) nur Patienten mit Multiplem Myelom. In zwei Studien [528], [530] war der primäre Endpunkt die Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE, sekundären Endpunkte waren OS, PFS, sowie alle folgenden SREs und das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen. In der Studie von Diel war der primäre Endpunkt das Auftreten der ersten Hyperkalzämie.

Die Studie von Raje 2016 [528] ist eine ad- hoc Analyse der Studie von Henry et.al [531], welche randomisiert den Einsatz von Zoledronsäure (n=890) versus Denosumab (n=886) bei Patienten mit soliden Tumoren, (nicht eingeschlossen waren Patienten mit Prostata oder Mammakarzinom) und Multiplem Myelom untersucht hat. In dieser Studie zeigt sich eine nicht-Unterlegenheit von Denosumab im Vergleich zu Zoledronsäure im Hinblick auf das Auftreten von SREs, für das OS gab es keine Evidenz für einen Unterschied.

Die Subgruppenanalyse von Raje (2016) [528] umfasst die 180 Patienten mit Multiplem Myelom aus dieser Studie. In dieser Subgruppe zeigt sich kein Unterscheid für den primären Endpunkt der Studie: Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE (HR 1.03; 95% CI 0.68–1.57; p= 0.9) und Zeit bis zum Auftretend aller folgenden SRE (HR 1.21; 95% CI 0.86–1.71; P= 0.3), vergleichbar mit den Ergebnissen der Gesamtstudie. Für das Gesamtüberleben zeigte sich in der Subgruppenanalyse Multiples Myelom ein signifikanter Vorteil für die Zoledronsäuregruppe im Vergleich zu Denosumab (HR 2.26; 95% CI 1.13–4.50; p= 0.014). Dieser Unterschied wird auf Imbalancen in den Baseline Charakteristika der Patienten zurückgeführt. Patienten im Zoledronsäure-Arm hatten häufiger einen ECOG <1 (32% vs.24%) und ein günstigeres Tumorstadium (ISS 1 14% vs.10%), mehr Patienten wurden stammzelltransplantiert (25% vs. 17%) oder hatten modernere Therapien (96% vs. 88%). Wohingegen im Densoumab-Arm mehr Patienten mit schlechterer Nierenfunktion (Krea-CL ≥30-<40ml/min) (2% vs. 10%) eingeschlossen waren.  Als zusätzlicher Faktor für die häufigeren Todesfälle im Denosumab-Arm (8 Pat. im Zoledronsäurearm vs. 19 Pat. Im Denosumab Arm p= 0.02) wurde eine höhere Rate von frühen Ausschlüssen (Monat 3 und 15) aus der Studie (13 Pat., 14% Zoledronsäurearm vs. 6 Pat., 7% im Denosumab Arm) identifiziert. Grund für die frühen Studienausschlüsse waren loss of follow up und Rückzug der Einwilligungserklärung.

In der doppelblind, randomisierten Phase III Studie von Raje (2018) [530] wurde die Gabe von Denosumab versus Zoledronsäure bei Patienten mit Multiplem Myelom mit mindestens einer skelettalen Läsion respektive Osteolyse untersucht. Die primären Endpunkte waren OS, PFS; AE, Zeitpunkt zum Auftreten des ersten SRE in der Studie sowie alle nachfolgenden SRE.  Im OS (HR 0.90, 95% CI 0.70–1.16; p=0.41), PFS (HR 0.82, 95% CI 0.68–0.99; deskriptive p=0.036) sowie für AE (96%/53% AE/SAE im Denosumab-Arm; 97%/56% im Zoledronsäure-Arm) zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Für das Auftreten des ersten SRE in der Studie (HR 1.03; 95% CI 0.68–1.57; p=0.9) war Denosumab der Zoledronsäure nicht unterlegen. Für das Auftreten des ersten SRE und der nachfolgenden SRE war Denosumab gleichwertig (HR 1.21; 95% CI 0.86–1.71; P=0.3). Mit dieser Studie erfolgte die Zulassung von Denosumab auch für das Multiple Myelom.

Zusätzlich wird auf die S3- Leitlinie Supportive Therapie verwiesen (Kapitel Medikamentöse Intervention 10.2.3.3).

Hintergrund

In der Cochrane Analyse wurden bei 14 der 23 RCT`S keine Angaben zur Anzahl der bestehenden ossären Läsionen gemacht. Bei 2 von 23 Studien wurden Patienten mit ossären Läsionen, gleich welcher Anzahl, eingeschlossen, bei 7 der 23 Studien wurden Patienten mit mindestens einer Läsion eingeschlossen. Die Bewertung des Nutzens einer Bisphosphonattherapie bei Patienten ohne Vorliegen von Skelettkomplikationen kann somit nur indirekt sein und leitet sich aus dem gezeigten Nutzen bei Patienten mit skelettalen Komplikationen ab.

In den ASCO Guidelines von 2018 [532] wird bei Vorliegen einer Osteopenie ohne Nachweis von Osteolysen bei Patienten mit solitärem Plasmozytom, Smoldering Myelom oder einem indolenten Myelom die Gabe von Bisphosphonaten nicht empfohlen. Bei Patienten mit Multiplem Myelom und einer Osteopenie ohne Nachweis von Osteolysen wird vom Expertenpanel eine Bisphosphonatgabe unterstützt [532]. In den Guidelines der International Myeloma Working Group (IMWG) ist die Bisphosphonatgabe für symptomatische Patienten ohne Osteolysen im konventionellen Röntgen eine „kann“ Empfehlung (IB) mit dem Vermerk das der Nutzen für Patienten ohne Nachweis von knöchernen Läsionen im MRT oder PET-CT nicht belegt ist. Für asymptomatische Patienten mit Multiplem Myelom ohne ossären Befall wird eine Bisphosphonatgabe nicht empfohlen [533].

Nicht alle Bisphosphonate sind in Deutschland zur Therapie einer Osteoporose/Osteopenie zugelassen.

Hintergrund

In allen randomisierten kontrollierten Phase III Studien zum Multiplen Myelom [531], [519], [528] [530], die den Einsatz von Bisphosphonaten versus Denosumab verglichen haben, war als Einschlusskriterium das Vorliegen einer skelettalen Läsion respektive Osteolyse gefordert. Daher lässt sich daraus keine evidenzbasierte Empfehlung ableiten.

Denosumab ist in Deutschland beim Multiplen Myelom aufgrund der gezeigten Nichtunterlegenheit gegenüber Zolderonsäure bei Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer nachgewiesenen Osteolyse zugelassen [530]. Bei Patienten mit Multiplem Myleom ohne Osteolysen liegen keine Daten vor.

Bisphosphonate werden in der Regel gut vertragen, die Gabe kann aber mit unerwünschten Nebenwirkungen wie Osteonekrosen des Kiefers, Nephrotoxizität und Hypokalzämie assoziiert sein. Die Inzidenz der Kieferosteonekrose steigt mit der kumulativen Dosis und liegt für Patienten mit einer Behandlungsdauer von 4-12 Monate bei 1.5%, bei 37-48 Monaten bei 7.7% [534]. Das optimale Dosierungsintervall für Bisphosphonate ist unklar, der Abstand von 3-4 Wochen ist eher empirisch als durch pharmakokinetische Studien festgelegt.

Zur Frage des Dosierungsintervalles von Bisphosphonaten beim Multiplen Myelom liegt eine Studie vor. In der Studie von Himmelstein et. al (2017) [535] mit 1822 Patienten (Pat. mit Mammakarzinom n= 833, Prostatakarzinom n= 674, Myelom n= 270, andere n= 40) wurde überprüft, ob die Gabe von Zoledronsäure alle 12 Wochen ausreichend ist, um das Auftreten von SREs gleichermaßen zu verhindern. Als primärer Studienendpunkt wurde die Anzahl an Patienten erfasst, die mindestens ein SRE (Strahlentherapie oder Operation des Knochens, Frakturen, Kompression des Rückenmarks) innerhalb von 2 Jahren erlitten. Der Anteil an Patienten, die während des Studienzeitraums ≥ 1 SRE erlitten war in beiden Gruppen nahezu identisch: 29 % der Patienten, die Zoledronsäure monatlich erhielten (260/911) und 28 % der Patienten mit einem dreimonatigen Applikationszyklus (95 % KI: -3,35-5,1 %, p = 0,79). Des Weiteren konnten innerhalb der Gruppen keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Tumorart, Schmerzscores, Performance-Status, Osteonekrosen des Kiefers oder Zeit bis zum Auftreten eines SREs festgestellt werden.

Zum Dosierungsintervall von Densoumab beim Multiplen Myelom liegen aktuell keine kontrolliert randomisierte Studien vor. Die aktuell laufende Studie der Schweizer Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung (SAKK) untersucht dies für solide Tumoren in der SAKK 96/12 Studie.

Zur Prävention und zum Management von Zahnkomplikationen unter Bisphosphonaten oder RANKL- Inhibitoren wird auf die Leitlinie Supportive Therapie verwiesen (Kapitel Medikamentöse Interventionen 10.2.4). 

Die Dauer der Bisphosphonatgabe beim Multiplen Myelom ist nicht gut untersucht In der Cochrane Analyse [525] zeigte eine zusätzlich durchgeführte Sensitivitätsanalyse zur Dauer der Therapie (unbestimmt versus 0-24 Monate) keinen Unterschied für alle Outcomes bis auf das Auftreten von nicht vertebragenen Frakturen.

Die einzige RCT Studie dazu ist die Studie von McCloskey [536]. Diese konnte in einer kleinen Subgruppenanalyse bei Patienten ohne initiale Skelettläsionen einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit Clodronattherapie im Vergleich zu Patienten im Placebo Arm zeigen. Weitere 4 RCTs mit einer Therapiedauer von 0-24 Monaten zeigten keinen Vorteil für eine unbegrenzte Bisphophonattherapie [525].

Hintergrund

Patienten mit Multiplem Myelom sind häufig > 60 Jahre und zusätzlich durch die zugrundeliegende Erkrankung und die durchgeführte Tumortherapie immunsupprimiert. Für Patienten > 60 Jahre und für immunsupprimierte Patienten wird von der STIKO zusätzlich zu den Standardimpfungen eine Impfung gegen Influenza und Pneumokokken empfohlen.  Eine Impfung gegen H. Influenzae ist in den Leitlinien der AGIHO (Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie) und DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie) eine Grad IIC Empfehlung [537].

Der Zeitpunkt der Impfung ist, wenn möglich vor Beginn der Therapie bzw. vor zusätzlichen immunsuppressiven Maßnahmen zu wählen. Eine Studie von 2002 konnte zeigen, dass bei Patienten mit Multiplem Myelom die Impfantwort nach einer Impfung gegen S. pneumoniae und H. influenzae ungenügend war und nur bei 19% (9/48) der Patienten protektive Impftiter erreicht werden konnten [538]. Für die Influenza Impfung gibt es Hinweise, dass eine sequenzielle Impfung bessere Impfergebnisse bei Patienten mit Multiplem Myelom erzielen kann [539].

Nach erfolgter autologer Stammzelltransplantation ist ein erneuter Impfschutz notwendig (siehe Kapitel 17.1).

Hintergrund

Patienten mit Multiplem Myelom haben bedingt durch das höhere Alter, Immundefekte durch die zugrundeliegende Erkrankung, begleitende Komorbiditäten und therapieassoziierte Toxizitäten ein erhöhtes Infektionsrisiko [540]. Infektiöse Komplikationen sind die häufigste Todesursache und treten insbesondere zu Beginn der Erkrankung in den ersten 4 Monaten auf [541], [542].

Unter konventionellen Chemotherapieregimen kommt es bei älteren Kombinationen wie z.B: Melphalan/Prednison häufig zu Bakteriämien und Pneumonien mit Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, oder Escherichia coli [543]. Auch höhere Dosen von Dexamethason (40 mg versus 20 mg) sind mit einem höheren Risiko für bakterielle Infektionen verbunden [544]. Unter systemischen Steroiden und Therapien mit CD4/CD8 Inversion steigt zusätzlich das Risiko einer Pneumocystis jiirovecii Infektion [545], [546]. Bei der Gabe von Lenalidomid oder Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason ist insbesondere in den ersten Monaten die Infektionsrate erhöht [547], [548]. Für Thalidomid in Kombination mit Prednison und Melphalan ist keine erhöhte Infektionsrate beschrieben [549]. Unter Proteasominhibitoren sind bakterielle Infekte nicht gehäuft, allerdings zeigen sich durch den T-Zell vermittelten immunsuppressiven Effekt oft Reaktivierungen von Varizella Zoster Infektionen [550], [551].

Bei Kombinationstherapien mit monoklonalen Antikörpern ist die Rate an Infektionen des oberen Respirationstraktes unter Daratumumab leicht erhöht [552], bei Kombinationen mit Elotuzumab scheint es zu keiner signifikanten Erhöhung der Infektionsrate zu kommen (Lonial, Dimopoulos et al. 2015). Dies wird durch eine Metaanalyse unterstützt, bei der sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Infektionsrate (Pneumonie) bei AK-Kombinationen (Daratumuab, Elotuzumab) im Vergleich zu AK -freien Kombinationen zeigte [469].

In einer randomisierten, doppelt- blind, placebokontrollierten Studie aus Grossbritannien konnte bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom durch eine 12-wöchige Levofloxazin Prophylaxe (2x 250 mg p.o.) gelichzeitig mit Beginn der myelomspezifischen Therapie die Rate an febrilen Episoden sowie die Maortalität im Vergleich zu Placebo signifikant gesenkt werden [553]. Zur Infektionsprophylaxe bei den spezifischen Therapien und autologer Stamzelltransplantation wird auf die jeweiligen Kapitel verwiesen.

Hintergrund

Infektionen sind eine der häufigsten Erkrankungsursachen beim Multiplen Myelom und eine der Haupttodesursachen [540]. Die Ursache der Infektanfälligkeit beim Multiplen Myelom ist multifaktoriell, wobei sich am häufigsten eine Hypogammaglobulinämie zeigt. In einer populationsbasierten, schwedischen Studie mit 9253 Patienten mit Multiplem Myelom, welche zwischen 1988 und 2004 diagnostiziert worden waren und bis 2007 beobachtet wurden, zeigte sich im Vergleich mit 34.932 gematchten Kontrollen ein 7-fach erhöhtes Risiko einer Infektion für Patienten mit Multiplem Myelom. Dabei war das Risiko einer bakteriellen Infektion 7- fach (7.1; CI 95% 6.8–7.4), für eine virale Infektion 10-fach (CI 95% 10.0; 8.9–11.4) erhöht. Nach einem follow-up von einem Jahr zeigte sich bei 22% aller Todesfälle als Ursache eine Infektion [555]. Bei Patienten mit Erstdiagnose oder im Rezidiv eines Multiplen Myeloms zeigten sich virale, Pilz- und bakterielle Infektionen. Bei Patienten in einer stabilen bzw. „Plateau“-Phase zeigten sich überwiegend Infektionen mit S. pneumoniae oder H. influenzae, welche typisch für einen Defekt in der humoralen Immunität sind [556]. Zu beachten ist, dass diese Daten überwiegend vor Einführung der neuen, immunaktiven Therapeutika wie Proteasom-Inhibitoren und monoklonale Antikörper erhoben worden sind.

In einer älteren Cochrane Analyse von 2008 konnte nach Auswertung von 10 RCTs kein Überlebensvorteil für die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) bei Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen (CLL; Multiplem Myelom) gezeigt werden, allerdings ergab sich eine wesentliche Reduktion der Infektionsraten [556]. In einer Meta-Analyse von 2009 bei Patienten mit CLL und Multiplem Myelom wurden 9 RCTs ausgewertet, welche die Gabe von IVIG versus Kontrolle verglichen hatten [554]. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität sowie schwere Infektionen. Eine Überlebensvorteil für die Patienten mit IVIG konnte ebenfalls nicht gezeigt werden RR 1.36 (95% CI 0.58–3.19, 2 Studien), allerdings zeigte sich eine signifikante Reduktion von schweren Infektionen RR 0.45 (95% CI 0.27–0.75, 3 Studien) und eine signifikante Reduktion von klinisch dokumentierten Infektionen RR 0.49 (95% CI 0.39–0.61, 3 Studien). Im IVIG Arm traten häufiger unerwünschte Nebenwirkungen (erhöhte Rate an Hypokalzämien, gastrointestinaler Toxizität und Nierenfunktionseinschränkungen) auf, eine Unterbrechung der IVIG Gabe war jedoch nicht notwendig.

Drei kleinere nicht randomisierte Studien konnten ebenfalls einen Effekt auf die Infektionsrate bei Patienten mit sekundärem Immundefekt (SID) zeigen. Eine retrospektive Kohortenstudie von 2015 untersuchte Patienten, die an CLL, FL oder MM erkrankt waren mit einem sekundären Antikörpermangels oder einem IgG-Subklassenmangel und verglich Patienten mit (n = 57, MM n = 22) und ohne (n = 167; MM n = 69) IVIG [557]. Ein Überlebensvorteil konnte für die substituierten Patienten nicht gezeigt werden, die infektionsrate ging bei 46% der substituierten Patienten zurück. In einer unizentrischen Kohortenstudie von 2017 [558] mit 307 Patienten, konnte die 1- Jahres Infektionsrate von 82% vor IVIG oder s.c. Immunglobulinen auf 21% unter Immunglobulin Substitution gesenkt werden. Eingeschlossen waren Patienten mit CLL, MM, indolenten Lymphomen, non- Hodgkin Lymphomen oder HIV. Die dritte Studie von 2010 mit nur 47 Patienten (Patienten mit Multiplem Myelom unter Therapie und rezidivierenden moderaten Infekten) zeigte ebenfalls eine signifikante Reduktion der Infektionen bei IVIG substituierten Patienten mit einem relativen Risiko von 0.13 (95% CI 0.09; 0.19; p<0.001).

In Deutschland sind Immunglobuline zugelassen je nach Präparat entweder bei:

•  Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden bakteriellen Infektionen bei Patienten mit multiplem Myelom in der Plateauphase, die nicht auf eine Pneumokokkenimmunisierung angesprochen haben.

oder bei:

• sekundärem Immunmangel (SID) bei Patienten mit schweren oder rezidivierenden Infektionen, unwirksamer antimikrobieller Behandlung, fehlender Impfantwort einer IgG-Konzentration im Blut von < 4 g

Von der Bundesärztekammer wird in der Querschnittsleitlinie zur Hämotherapie (Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, überarbeitete Auflage 2014) bei Patienten mit Multiplem Myelom und sekundärem Antiköpermangel und klinisch relevanten Infekten eine Immunglobulinsubstitution mit einer 1A Empfehlung („soll“) erfolgen. Diese Empfehlung stützt sich auf die signifikante Reduktion von schweren Infekten durch den prophylaktischen Einsatz von Immunglobulinen. Da in der hier konsentierten Empfehlung die Gesamtmortalität mit betrachtet wurde, weicht die Empfehlung von Der der Bundesärztekammer ab.

Hintergrund

Im Vergleich zur Normalbevölkerung haben Tumorpatienten ein ca. 7-10 Fach erhöhtes Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) (0.7 ‰ versus 7%). Bei hämatologischen Patienten ist das Risiko ca. 28fach erhöht, Patienten mit Multiplen Myelom weisen das höchste Risiko für ein thromboembolisches Ereignis auf [559].

Bei einer Monotherapie mit Immunmodulatorischen Substanzen wie Thalidomid, Lenalidomid, oder Pomalidomid (IMIDe) ist die Inzidenz von VTE bei Erstdiagnose und im Rezidiv eines Multiplen Myeloms nicht erhöht und liegt bei 2-4%. Bei einer Kombinationstherapie insbesondere mit Dexamethason liegt die Inzidenz für eine VTE bei Neudiagnose für Thalidomid bei 14-26% und bei 5-75% für Lenalidomid. Im Rezidiv liegt die Inzidenz für Thalidomid bei 2-8% für Lenalidomid bei 8-16% und 2-3% für Pomalidomid [560]. Dabei steigt das Risiko mit zunehmender Dexamethasondosis. Bei der Kombination von Thalidomid mit Chemotherapie zeigt sich ebenfalls ein erhöhtes Risiko für eine VTE bei Erstdiagnose (10-35%) und im Rezidiv (4-15%). Für die Kombination von Lenalidomid mit einer Chemotherapie liegen für die Erstlinientherapie keine Daten ohne Thromboseprophylaxe vor, für die Rezidivtherapie liegt die Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen von thromboembolischen Ereignissen bei 8-16% (Palumbo, Rajkumar et al. 2008). In der ersten Studie mit Pomalidomid bei rezidiviertem bzw. refraktärem Multiplem Myelom zeigte sich bei Monotherapie eine Rate von 3% thromboebolischen Ereignissen bei Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason von 2%. Bei allen Patienten erfolgte eine ASS Prophylaxe. Die niedere Inzidenz eines thromboembolischen Ereignisses unter einer ASS Prophylaxe, bei Kombination von niedrig (2%) oder hochdosiertem (3%) Dexamethason mit Pomalidomid wurde in der Studie von St. Miguel bestätigt [561].

Bei der Kombination von Pomalidomid/ Bortezomib und Dexamethason traten bei 16% thromboembolische Komplikationen auf (1% TVT, 11% LE) im Vergleich zu <1% bei Therapie mit Bortezomib und Dexamethason [502]. Patienten dieser Studie erhielten entweder eine Prophylaxe mit ASS oder NMH unabhängig vom Therapiearm, 70% aller Patienten erhielten nur eine ASS Prophylaxe. Ob die erhöhte Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen der Kombination von Pomalidomid mit Bortezomib und Dexamethason liegt oder die Thromboseprophylaxe nicht ausreichend war ist unklar.

Zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit Multiplem Myelom und IMID Therapie gibt es zwei randomisierte Studien. In der Studie von Palumbo [562] wurden neu diagnostizierte Patienten nach Transplantierbarkeit stratifiziert und mit einem thalidomidhaltigen Regime behandelt (transplantabel: VTD vs. TD, nicht transplantabel: VMPT-VT vs. VT). Die Thromboseprophylaxe erfolgte randomisiert mit ASS 100 mg, Warfarin 1.25 mg/die oder Enoxaparin 40 mg/die. 43 (6.5%) Patienten hatten akute Ereignisse (thromboembolisch, kardiovaskulär oder plötzlicher Tod in den ersten 6 Monaten davon 8,2% in der Warfarin Gruppe, 6.4% in der ASS und 5% in der NMH Gruppe. Patientin mit hohem Risiko (VTE in der Vorgeschichte, Herzerkrankung, schlecht eingestellter Diabetes, Infektionen oder Immobilisation) waren nicht in der Studie eingeschlossen [562]. In der zweiten Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom und Therapie mit Lenalidomid und low dose Dexamethason Induktion gefolgt von einer Lenalidomid- Melphalan- Prednison Konsolidierung randomisiert in low dose ASS 100 mg oder Enoxaparin 40 mg. Die Inzidenz einer tiefen Beinvenenthrombose war 2.27 % in der ASS Gruppe und 1.20 % in der NMH Gruppe, eine Lungenembolie zeigte sich bei 1.7% in der ASS Gruppe und bei keinem Patienten in der NMH Gruppe [563]. In dieser Studie war nur ein kleiner Anteil von Patienten mit Risikofaktoren (Diabetes mellitus, art. Hypertonie, Dyslipidämie) eingeschlossen (ASS 10%, NMH 6%), nur 2% aller Patienten hatten mehr als 2 Risikofaktoren.

Daten zur Thromboembolieprophylaxe bei Lenalidomid Erhaltungstherapie liegen nur indirekt aus Therapieoptimierungsstudien vor.  In Analogie zur Prophylaxe bei der Monotherapie mit Lenalidomid kann indirekt geschlossen werden, dass das Thromboembolierisiko ohne zusätzliche Gabe von Dexamethason nicht erhöht ist. Zusätzlich sind viele Patienten in kompletter Remission. In der Studie von Attal et.al.  welche eine Lenalidomid Erhaltungstherapie versus keine Erhaltungstherapie nach autologer Stamzelltransplantation untersuchte zeigten sich im Lenalidomid Arm tiefe Beinvenenthrombosen bei 6% der Patienten im Vergleich zu 2% in der Placebo Gruppe. Eine Thromboseprophylaxe wurde in dieser Studie nicht durchgeführt (p=0.01) [434]. Die Studie von Palumbo mit nicht transplantablen Patienten, welche nach einer Induktionstherapie mit MP oder MPR entweder ein Placebo oder eine Lenalidomid Erhaltungstherapie erhielten, kam es bei 3% im Lenalidomid im Vergleich zu 1% im MP Arm zu einer tiefen Beinvenenthrombose. In dieser Studie hatten alle Patienten währen der Induktion eine ASS Prophylaxe während der Erhaltungstherapie lag die Prophylaxe im Ermessen des behandelnden Arztes [367]. Eine Entscheidung, ob die Thromboseprophylaxe während der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid weitergeführt wird, kann daher nur individuell, abhängig von den vorliegenden Risikofaktoren (z.B. Remissionsstatus, stattgehabte LE, erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse) getroffen werden.

Bei Patienten mit Tumorerkrankungen tritt sehr häufig eine Anämie auf. Diese kann durch die Tumorerkrankung selbst oder die tumorspezifische Therapie bedingt sein.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom ist das Vorliegen einer meist normochrom normozytären Anämie ein Leitsymptom und liegt bei Erstdiagnose in ca. 70% der Fälle vor. Die Anämie ist meist moderat, nur ein kleiner Teil der Patienten hat einen Hb < 8g/dl [30]. Die Genese der Anämie beim Multiplen Myelom ist meist eine Bildungsstörung bei Erythropoetinmangel aufgrund einer gleichzeitig bestehenden Niereninsuffizienz, oder eine Knochenmarkinfiltration mit Verdrängung der gesunden Hämatopoese. Häufig ist die Anämie dabei stärker ausgeprägt als die Niereninsuffizienz bzw. die Knochenmarkinfiltration erwarten lassen so dass zusätzlich eine Zytokin-vermittelte Knochenmarksuppression durch das Multiple Myelom vermutet wird [564], [565], [566].

Grundsätzlich unterscheidet sich das Management einer Anämie beim Multiplen Myelom nicht wesentlich von einer Anämie bei anderen Tumorerkrankungen, so dass im Weiteren auf das Kapitel 3. Tumortherapieinduzierte Anämie der S3 Leitlinie Supportive Therapie verwiesen wird.

Diarrhoe beim Multiplem Myelom kann unterschiedliche Ursachen haben und ist häufig multifaktoriell bedingt. Ein eingeschränktes Immunsystem durch das Myelom die applizierte Chemotherapie, erfolgte Stammzelltransplantation, Chemotherapeutika, Nahrungsergänzung, Infektionen, eine Graft versus host Reaktion nach allogener Stammzelltransplantation, Stress oder die Erkrankung an sich können Diarrhoen auslösen [567]. Als Konsequenz können Elektrolytstörungen, Malabsorption mit konsekutiver Mangelernährung und Gewichtsverlust sowie eine eingeschränkte Lebensqualität folgen.

Hier soll nur auf die therapieinduzierte Diarrhoe beim Multiplen Myelom eingegangen werden zur weiteren Abklärung und Diagnostik einer Diarrhoe bei onkologischen Patienten wird auf die Leitleine supportive Therapie Kapitel Diarrhoe verwiesen.

Panobinostat verursacht bei Patienten mit Multiplem Myleom in 10-20% akute Diarrhoen [568], für Bortezomib wird eine Rate 6-9% therapieassoziierter Diarrhoe beschrieben [569]. Unter Lenalidomid kann es dagegen zu einer stark verzögert auftretenden Diarrhoe nach einer mittleren Therapiedauer von 17-24 Monaten kommen. Als Ursache werden entzündliche Veränderungen der Darmschleimhaut mit lymphozytären Infiltraten sowie eine gestörte Gallensäuren Absorption postuliert. Häufig führt dies zu einer Dosisreduktion bzw. zum Absetzen der Lenalidomid Therapie. Ein kleine Fallserie mit 12 Patienten konnte zeigen das die Gabe eines Gallesäurenbinder zu einer Besserung der Diarrhoe führt [570].

Psychoonkologie

Die Psychoonkologie, oder auch Psychosoziale Onkologie beschäftigt sich als Teildisziplin der Onkologie mit dem Erleben und Verhalten sowie den sozialen Ressourcen von Krebspatienten im Zusammenhang mit ihrer Krebserkrankung, deren Behandlung sowie damit einhergehenden Problembereichen. Dabei werden nicht nur die direkt betroffenen Patienten, sondern auch deren Angehörigen und das soziale Umfeld miteingeschlossen. Psychoonkologische Unterstützungsangebote richten sich im Sinne von Fort- und Weiterbildungs- sowie Supervisionsangeboten ebenso an das interdisziplinär und multiprofessionell behandelnde Personal [584], [585], [586].

Ziele

„Psychoonkologische Maßnahmen betreffen psychische und soziale Problembereiche sowie Funktionsstörungen. Dabei dienen sie der Krankheitsverarbeitung, der Verbesserung der psychischen Befindlichkeit sowie der Begleit- und Folgeproblematik Medizinischer Diagnostik oder Therapie, der Stärkung sozialer Ressourcen und nicht zuletzt der Erhöhung der Lebensqualität von Patienten und deren Angehörigen [586], Holland JC 2010).“

Aufgabenbereiche und Maßnahmen

Bedürfnisse nach sowie Gewährleistung von Information und psychosozialer Versorgung

Onkologische Patienten weisen nachgewiesener Maßen Informationsbedarf bzgl. psychosozialer Unterstützungsangebote sowie Bedarf nach psychosozialer Unterstützung auf: Der psychosoziale Unterstützungsbedarf von 14 deutschen Studien einer novo Recherche zeigt, dass 34,7 % Informationen über psychosoziale Unterstützungsangebote wünschen. 10 deutsche Studien zeigen einen psychosozialen Unterstützungsbedarf von 50,2 % [589]. Von Belang ist, dass psychoonkologische/psychosoziale Unterstützungsangebote in allen /Versorgungssektoren (stationär/teilstationär und ambulant) sowie in allen Krankheitsphasen zu gewährleisten ist. Er sollte schon bei Diagnosestellung erfolgen, da sich der Informationsbedarf von Krebspatienten sich im „mittelfristigen“ Behandlungsverlauf kaum verändert [589]. 

Zielsetzung psychoonkologischer Diagnostik

„Primäre Zielsetzung der psychoonkologischen Diagnostik ist das frühzeitige Erkennen psychischer, familiärer und sozialer Belastungen, psychischer und psychosomatischer Symptome und der Krankheitsverarbeitung insbesondere in Hinblick auf die Folgen der Krebserkrankung und der Behandlungsmaßnahmen. Die psychoonkologische Diagnostik stellt neben der Art der Belastung auch deren Schweregrad, den Zeitpunkt des Auftretens sowie den Verlauf der Belastung fest. Sie zielt auch auf die Erfassung individueller und sozialer Ressourcen und der Lebensqualität wie auch auf die Erfassung der subjektiven Behandlungsbedürftigkeit und die Behandlungsmotivation.“ Für ein Screening auf psychosoziale Belastung liegen eine Reihe von validierten Screeninginstrumenten wie das Distress-Thermometer oder die HADS als Selbsteinschätzungsinstrumente vor, die niederschwellig und rasch Belastungen von Patienten erfassen. Als Fremdeinschätzungsinstrument kommt die Kurzversion der „Psychoonkologischen Basisdokumentation“ (Po-Bado-Kf) zum Einsatz. Ein Überschreiten des Cut-off-Wertes zeigt die Notwendigkeit einer psychoonkologischen Abklärung durch ein klinisches Interview an.

Palliativmedizin/Palliativversorgung

Palliativmedizin/Palliativversorgung verfolgt das Ziel, die Lebensqualität von Patienten mit einer lebensbedrohenden Erkrankung und ihren Angehörigen zu verbessern oder zu erhalten. Dies erfolgt mittels Prävention und Linderung von Leiden, durch frühzeitiges Erkennen und Behandeln von Problemen im physischen, psychischen, sozialen und spirituellen Bereich. Palliativmedizin ist frühzeitig im Erkrankungsverlauf anzuwenden in Verbindung mit Therapien in lebensverlängernder Indikation wie Chemotherapie oder Strahlentherapie und schließt Untersuchungen ein, die dem Verständnis und der Kontrolle von belastenden klinischen Komplikationen dienen. Palliativmedizin/Palliativversorgung bejaht das Leben und sieht das Sterben als natürlichen Prozess; weder beschleunigt noch zögert sie den Tod hinaus [590], [591].

Palliativmedizin kann von allen Versorgern, die an der Behandlung von Patienten mit einem Multiplen Myelom beteiligt sind, angeboten werden – sie umfasst also die Allgemeine Palliativversorgung (APV; z.B. die primärbehandelnden Onkologen, Hämatologen, Strahlentherapeuten etc.) und Spezialisierte Palliativversorgung (SPV; z.B. Palliativdienste im Krankenhaus, SAPV etc.).

Palliative Therapie

„Palliative (Tumor-)Therapien sind gegen die Grunderkrankung gerichtete, medikamentöse und nicht-medikamentöse Maßnahmen bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Erkrankung mit dem primären Ziel der Lebensverlängerung und/oder Symptomkontrolle (z. B. Strahlentherapie, operative Verfahren, medikamentöse Tumortherapien). Sie beziehen sich auf die Tumorbiologie und sind somit tumorspezifisch. Palliative Tumortherapie oder palliative Therapie ist somit kein Synonym für Palliativmedizin oder Palliativversorgung. Die Durchführung palliativer Tumortherapien ist kein Ausschlusskriterium für eine gleichzeitig indizierte Palliativversorgung, sondern ergänzt diese.“

Nicht-Heilbarkeit des Multiplen Myeloms

Trotz großer Fortschritte in der Behandlung ist das Multiple Myelom weiterhin nicht heilbar, d.h. die Patienten mit einem multiplen Myelom versterben im Verlauf der Jahre an ihrer Erkrankung [141]. Durch die Entwicklung effektiverer und weniger toxischer neuer Wirkstoffe hat sich die Lebenserwartung von Myelompatienten erfreulicherweise deutlich verbessert. Das mediane Überleben liegt bei etwas mehr als 5 Jahren bzw. die 5-JÜR liegt bei 52,2% (Institute). Die Lebenserwartung hängt vom Risikostatus nach R-ISS ab: die 5-Jahres-ÜR liegt in der Gruppe I bei 82%, in der Gruppe II bei 62% und in der Gruppe III bei 40%.  (siehe ASCO 2018: [33], [592].