7. Staging – Magenkarzinom
7.1 TNM-Klassifikation
Das klinische Staging der Karzinome des gastroösophagealen Übergangs und des Magens soll auf der Grundlage der endoskopischen und bildgebenden Diagnostik nach der jeweils aktuellen klinischen TNM-Klassifikation der UICC erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Die TNM-Klassifikation ist eine von der Union for International Cancer Control (UICC) seit 1968 publizierte mehrdimensionale Klassifikation zur Stadieneinteilung von Tumorerkrankungen, die den Status des Primärtumors (T), von regionalen Lymphknotenmetastasen (N) sowie von Fernmetastasen (M) beschreibt und als global akzeptierter Standard zur Beschreibung der Ausbreitungsstadien von Krebserkrankungen gilt. Seit 2017 ist die 8. Auflage gültig [339]. Für das klinische Staging des Adenokarzinoms des gastro-ösophagealen Übergangs erfolgt das Staging nur bei AEG III-Tumoren (definiert als Lokalisation des „Epizentrums“ des Tumors > 2 cm distal des gastro-ösophagealen Übergangs) entsprechend der für das Magenkarzinom gültigen Klassifikation (Tabelle "TNM-Klassifikation des Magenkarzinoms"), während AEG I und II-Tumoren (“Epizentrum” des Tumors innerhalb von 2 cm vom gastro-ösophagealen Übergang und Einbeziehung des Ösophagus) wie ein Ösophaguskarzinom klassifiziert werden sollen [340], [339]. Für Frühkarzinome des Magens und ösophago-gastralen Übergangs ist ergänzend zur TNM-Klassifikation noch die Angabe der Tiefe des Befalls von Mukosa bzw. Submukosa (T1a, m; T1b, sm1 – sm3) gebräuchlich [341], [342]. Aufgrund von Limitationen der genauen Auszählung befallener Lymphknoten in der bildgebenden Diagnostik und der fehlenden therapeutischen Konsequenzen der Anzahl detektierter Lymphknotenmetastasen ist es klinisch auch gebräuchlich, auf eine genaue Kategorisierung der N-Kategorie zu verzichten und alle nodal-positiven Stadien als cN+ zusammenzufassen. Für alle bildgebenden Befunde, die in das klinische Staging eingehen, sollte die Befundung strukturiert in einer Weise erfolgen, die die Vergleichbarkeit der Befunde unabhängig vom konkreten Befunder und in der Zusammenfassung die Angabe einer klinischen TNM-Klassifikation ermöglicht [343], [344], [345], [341]. Bei der Interpretation von Publikationen, die sich auf die klinische TNM-Klassifikation von Karzinomen des Magens und gastro-ösophagealen Übergangs beziehen, muss berücksichtigt werden, welche Auflage der TNM-Klassifikation konkret zugrunde liegt. Zahlreiche Publikationen zur Genauigkeit des klinischen Stagings beziehen sich noch auf die 6. bzw. 7. Auflage der TNM-Klassifikation, wobei sich die Klassifikation der 6. Auflage deutlich von der 7. und 8. Auflage unterscheidet [341], [346].
Tabelle 9: TNM-Klassifikation Klassifikation des Magenkarzinoms (gilt auch für AEG-Tumore Typ III nach Siewert)
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Erläuterung/ Quelle: [347] |
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T-Kategorie |
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T1 |
Oberflächlich infiltrierender Tumor |
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T1a |
Tumor infiltriert Lamina propria oder Muscularis Mucosae |
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T1b |
Tumor infiltriert Submucosa |
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T2 |
Tumor infiltriert Muscularis propria |
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T3 |
Tumor infiltriert Subserosa |
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T4 |
Tumor perforiert Serosa (viszerales Peritoneum) oder infiltriert benachbarte Strukturen1,2,3 |
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T4a |
Tumor perforiert Subserosa (viszerales Peritoneum) |
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T4b |
Tumor infiltriert benachbarte Strukturen1,2,3 |
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N-Kategorie |
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N0 |
Keine regionären Lymphknotenmetastasen |
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N1 |
Metastasen in 1-2 regionären Lymphknoten |
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N2 |
Metastasen in 3-6 regionären Lymphknoten |
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N3 |
Metastasen in 7 oder mehr regionären Lymphknoten |
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N3a |
7-15 Lymphknoten |
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N3b |
≥ 16 Lymphknoten |
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M-Kategorie |
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M0 |
Keine Metastasen |
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M1 |
Fernmetastasen4 |
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1 = Benachbarte Strukturen des Magens sind Milz, Colon transversum, Leber, Zwerchfell, Pankreas, Bauchwand, Nebennieren, Niere, Dünndarm und Retroperitoneum; 2 = Intramurale Ausbreitung in Duodenum oder Ösophagus wird nach der tiefsten Infiltration in diesen Organen oder im Magen klassifiziert; 3 = Ein Tumor, der sich in das Ligamentum gastrocolicum oder gastrohepaticum ausbreitet – ohne Perforation des viszeralen Peritoneums – wird als T3 klassifiziert.; 4 = Fernmetastasen schließen peritoneale Metastasen (Aussaat) und positive Peritonealzytologie sowie Tumoren im Netz mit ein, soweit diese nicht Teil einer kontinuierlichen Ausbreitung sind. |
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Cave: AEG I und II-Tumoren werden nach dem Schema für Ösopahguskarzinome klassifiziert.
7.2 Bildgebende Verfahren
Eine Fernmetastasierung soll mittels Sonographie, CT-Thorax und CT-Abdomen inklusive Becken ausgeschlossen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (97%)
Hintergrund
Die Daten zur bildgebenden Diagnostik von Fernmetastasen bei Magenkarzinom sind überwiegend alt und spiegeln nicht den aktuellen Stand der Methodenentwicklung wieder. Während die kontrastverstärkte Abdomensonographie eine vergleichbar hohe diagnostische Genauigkeit zur Multi-Detektor-Computertomografie (MDCT) und Magnetresonanztomografie (MRT) zum Nachweis und Ausschluss von Lebermetastasen gastrointestinaler Tumoren und deren Differenzierung von lebereigenen benignen und malignen Tumoren erreicht [348], [349], [350], [351], [352], [353], [354], [355] gelingt mit der Computertomographie darüber hinaus auch mit guter bis sehr guter diagnostischer Genauigkeit der Nachweis von Fernmetastasen an anderen Lokalisationen (insbesondere Lunge, Mediastinum, Peritoneum). Für den Nachweis einer Peritonealkarzinose ist die B-Bild-Sonographie mit 9 % weniger sensitiv als das CT (33 %) [356].
Bei Nachweis von Lebermetastasen durch bildgebende Verfahren sind eine sorgfältige Dokumentation, die Beschreibung von Anzahl, Diametern und Lokalisation sowie die Definition von Targetläsionen für eine Chemotherapie erforderlich.
Der isolierte Befall zervikaler Lymphknoten ist beim Magenkarzinom eine Rarität. Die B-Bild-Sonographie ist der Computertomographie im Nachweis von Halslymphknoten-Metastasen gleichwertig oder geringfügig überlegen [357], [358], [359], [360] und daher ergänzend sinnvoll, wenn nicht bereits im Rahmen der CT-Untersuchung eine Beurteilung der zervikalen Lymphknotenstationen erfolgt ist [361]. Die ultraschallgestützte Feinnadelaspirationsbiopsie ist geeignet, den metastatischen Lymphknotenbefall histologisch zu sichern [358], [362], [363], [364].
Der EUS sollte Bestandteil des Stagings des Primärtumors mit kurativer Therapieintention sein.
- Empfehlungsgrad
- B: Konsistent Studien mit Evidenzgrad 2 oder 3 bzw. Extrapolationen von Studien mit Evidenzgrad 1
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [365] [366] [367] [368] [369] [370] [371] [372] [373] [374] [375] [376] [377] [378] [379] [380] [381] [382] [383] [384] [385] [386] [387] [388] [389] [390] [391] [392] [393] [394] [395] [396] [397] [398] [399]
Hintergrund
Die Endosonographie (EUS) hat eine hohe Treffsicherheit in der Beurteilung der lokalen Infiltrationstiefe von Adenokarzinomen des Magens und des ösophago-gastralen Übergangs [341][366]. Qualitätsindikatoren für das endosonographische Staging gastrointestinaler Hohlorgantumoren wurden in der S2k-Leitlinie „Qualitätsanforderungen in der gastrointestinalen Endoskopie“ 2015 publiziert [294].
T-Staging
In einer Meta-Analyse von 22 Studien fanden Puli et al. [379] eine gepoolte Sensitivität bzw. Spezifität für das endosonographische T-Staging von 88,1 % bzw. 100 % (T1), 82,3 % bzw. 95,6 % (T2), 89,7 % bzw. 94,7 % (T3) und 99,2 % bzw. 96,7 % (T4), [366], [379]. Ein Cochrane-Review 2015 schloss für die EUS-Bewertung des T-Staging 50 Studien überwiegend hoher Qualität mit 4.397 Patienten ein und fand für die klinisch wichtige Differenzierung früher (T1 und T2) von lokal fortgeschrittener (T3 und T4) Kategorien eine hohe Sensitivität (86 %) und Spezifität (90 %) [366]. Ähnlich gut ist die EUS-Differenzierung zwischen T1- und T2-Kategorien (Sensitivität 85 %, Spezifität 90 %), während die Unterscheidung zwischen mukosal (T1a) und submukosal (T1b) infiltrierenden Karzinomen zwar mit Sensitivität von 87 % gelingt, aber durch eine Spezifität von 75 % limitiert ist [400].
Eine nur mäßige endosonographische Differenzierung von T1a- und T1b-Magenkarzinomen wurde in einer Meta-Analyse aus dem Jahr 2015 bestätigt [401]. Eine weitere Meta-Analyse fand ein Overstaging von mukosalen und oberflächlich submukosal infiltrierenden Magenfrühkarzinomen (M/SM1) von 13,3%, während 29,7% der submukosal infiltrierenden Karzinome (T1b, SM) endosonographisch understaged wurden. Eine Tumorgröße von ≥ 2 cm, Ulzeration und ein geringer Differenzierungsgrad begünstigten die fehlerhafte diagnostische Einschätzung [402].
Eine Meta-Analyse von 12 Studien (darunter 5 prospektive), die die Genauigkeit von EUS und Multidetektor-CT im präoperativen Staging des Magenkarzinoms verglichen haben, ergab eine signifikante Überlegenheit des EUS für die Charakterisierung von T1-Tumoren und das Nodalstaging, während für die T-Kategorien T2 und T3 der Vorteil des EUS und für T4-Tumoren der Vorteil des CT jeweils nicht signifikant war [403]. Eine prospektive Studie, die Endosonographie, 64-Zeilen-CT und 1,5 Tesla-MRT im lokoregionären Staging des Magenkarzinoms verglich, fand eine signifikant höhere Sensitivität der Endosonographie im Vergleich zu beiden radiologischen Verfahren für die Festlegung der T-Kategorie, während CT und MRT spezifischer waren [404]. Einschränkungen der EUS-Treffsicherheit für das T-Staging ergeben sich bei der Beurteilung der Serosabeteiligung, bei AEG III-Tumoren, nicht passierbaren Stenosen, ulzerierenden Tumoren, bei undifferenzierten Karzinomen bzw. diffusem Tumortyp nach Laurén sowie bei zunehmendem Tumordurchmesser [367], [366], [379], [369], [375], [376], [405], [402]. Die T-Kategorie wird im EUS ähnlich wie in der CT häufiger (median EUS 10,6 %; CT 9,4 %) überschätzt als unterschätzt (median EUS 7,6 %; CT 6,7 %) [366].
N-Staging
Die diagnostische Genauigkeit des endosonographischen Lymphknotenstagings ist unbefriedigend. Dies beruht sowohl auf der unzureichenden Detektion kleiner Lymphknoten mit maligner Infiltration als auch auf einer fehlenden Diskriminierungsmöglichkeit zwischen entzündlich vergrößerten und maligne infiltrierten Lymphknoten [379], [378], [341]. Der erwähnte Cochrane-Review fand für das EUS-Nodalstaging des Magenkarzinoms aus gepoolten Daten (44 Studien mit 3.573 Patienten) eine Sensitivität von 83 % und Spezifität von 67 % [366]. Im Vergleich zum CT erwies sich die EUS zwar signifikant sensitiver im N-Staging (91 % versus 77 %), beide Verfahren zeigten jedoch eine geringe Spezifität (49 % und 63 %) [406]. Zu analogen Resultaten kam eine prospektive Vergleichsstudie von EUS, CT und MRT [404] und aktuelle aggregierte Evidenz [407], [408].
Die unzureichende Spezifität des EUS-Nodalstagings kann durch eine EUS-FNA verbessert werden [371]. Limitiert wird diese Option jedoch dadurch, dass eine versehentliche Nadelpassage durch den Tumor oder die Kontamination der Aspirate durch Tumorzellen aus dem Mageninhalt zu falsch-positiven Ergebnissen führen können [409], [410]. Analog zu anderen Leitlinien ist eine EUS-FNA zur Verifikation einer regionären Lymphknotenmetastasierung nicht zu empfehlen [294], [341], [411], [412][413], [412].
M-Staging
EUS und EUS-FNA können durch Nachweis von Peritonealmetastasen, „okkulten“ Lebermetastasen und mediastinalen Lymphknotenmetastasen einen zum CT komplementären Beitrag leisten [391]. Im Vergleich zu abdomineller Sonographie, CT und PET-CT hat die EUS in einer Meta-Analyse bei sehr hoher Spezifität (96 %) die höchste Sensitivität (34 %) für die Detektion einer peritonealen Metastasierung des Magenkarzinoms [356]. In einer 2010 publizierten Studie führte das Ergebnis der zum Nachweis von Fernmetastasen durchgeführten EUS-FNA bei 15 % der Patienten mit Magenkarzinom zur Veränderung des therapeutischen Konzepts [374]. Aktuelle Leitlinien empfehlen daher, den EUS als Staginguntersuchung zur Beurteilung möglicher Fernmetastasenlokalisationen konsequent zu nutzen [294], [341], [411], [412], [413].
Der EUS ist im Nachweis geringer Aszitesmengen sensitiver als CT, abdominelle Sonographie und MRT [372], [394], [414]. Übereinstimmend zeigen Studien, dass der EUS-Nachweis von Aszites bei gesichertem Karzinom des Magens oder gastro-ösophagealen Übergangs ein Indikator für das Vorliegen einer Peritonealkarzinose, das Fehlen einer kurativen Resektionsoption und eine ungünstige Prognose ist [384], [398], [414]. Die EUS-FNA von Aszites kann eine Peritonealkarzinose sichern [372], [394], [389], [415], [416]. Eine für Malignität negative Asziteszytologie schließt eine Peritonealkarzinose jedoch nicht aus [372]. Eine Nadelpassage durch den Primärtumor muss vermieden werden.
Der EUS kann in einsehbaren Leberabschnitten kleine, computertomographisch nicht detektierbare („okkulte“) Metastasen-verdächtige Läsionen darstellen und durch EUS-FNA mit hoher diagnostischer Genauigkeit zytologisch und histologisch charakterisieren [294], [374], [390], [397], [399], [412][413], [417], [418], [419], [420], [421]. Darüber hinaus ist die EUS-FNA zum Nachweis mediastinaler Lymphknotenmetastasen geeignet [371], [374], [386], [392], [411], [412][413].
Zusammenfassend sollte der EUS komplementär zur CT für die Selektion von Patienten für eine perioperative Therapie eingesetzt werden. Ungeachtet der eingeschränkten EUS-Genauigkeit insbesondere für die Differenzierung zwischen T2- und T3-Tumoren und beim Lymphknotenstaging erlaubt die endosonographische Stratifizierung in Risikogruppen (Serosainfiltration, Aszitesnachweis, Lymphknotenbefall) zwischen Patienten mit einer relativ günstigen Prognose (hohe Wahrscheinlichkeit einer R0-Resektion und günstige 5-Jahres-Prognose) und Patienten mit ungünstiger Prognose (eingeschränkte Wahrscheinlichkeit einer R0-Resektion und ungünstige 5-Jahres-Prognose) zu diskriminieren [384], [398], [382], [383], [395], [422]. Die Auswertung der prospektiven Daten eines US-amerikanischen tertiären onkologischen Zentrums zeigte eine Genauigkeit der Risikostratifizierung durch EUS von 73 %. In 19 % der Fälle ergab sich eine Überschätzung (und damit potenzielle Übertherapie), in nur 9 % der Fälle eine Unterschätzung des pathologischen Risikos [423]. Die vergleichende und interdisziplinäre Interpretation der Ergebnisse von EUS und CT im Tumorboard verbessert im Vergleich zu Einzelbefunden die Genauigkeit und führt zur Optimierung therapeutischer Entscheidungen [385], [387], [391].
Bei Patienten mit kurativem Therapieansatz soll die CT mit i.v. Kontrastmittel und Distension des Magens mit oralem Kontrastmittel oder Wasser durchgeführt werden.
Hintergrund
Die Computertomographie (CT) sollte als Multidetektorcomputer-Tomografie (MDCT) und kontrastmittelverstärkte Untersuchung mit einer portalvenösen Kontrastmittelphase für die Leber und sollte mit einem zumindest biphasischen Protokoll durchgeführt werden (Nativphase und portalvenöse Phase). Eine eindeutige Empfehlung zur Durchführung einer arteriellen Phase kann nicht gegeben werden. Die Schichtdicke sollte ≤ 3 mm betragen.
Die Distension des Magens mit (negativem) Kontrastmittel (z.B. Wasser als sog. „Hydro-CT“) ist in der aktuellen Literatur durchgehend empfohlen, da ohne zusätzliche Kosten der Lokalbefund wesentlich besser abgrenzbar ist und eine Infiltration in Nachbarorgane/-strukturen bzw. die Abgrenzung von anatomischen Strukturen jenseits der Magenwand wesentlich besser möglich ist. In optimierter Technik ist somit ein korrektes T-Staging mit der CT von 77 – 89 % möglich [424]. Für die Beurteilung der Serosainfiltration mit MDCT werden Sensitivitäten zwischen 82 – 100 % erreicht, Spezifitäten von 80 – 97 %.
Eine Meta-Analyse von Nie et al. aus dem Jahr 2017 beschreibt eine Überlegenheit der Endosonographie in der Sensitivität gegenüber der Multidetektor-CT im präoperativen T1- und Nodal-Staging. In den T-Stadien 2-4 liefern beide Modalitäten vergleichbare Ergebnisse [406].
Die Verwendung der Lymphknotengröße als Indikator einer Lymphknotenmetastasierung ist ein unzuverlässiger Parameter, was für alle morphologischen bildgebenden Verfahren gilt. In einer aktuellen systematischen Meta-Analyse von Kwee et al. [366] konnte kein Verfahren (abd. Ultraschall, EUS, CT, MRT) eine verlässliche Aussage zum Befall/Nichtbefall von Lymphknoten beim Magenkarzinom leisten. Bezüglich Fernmetastasen ist die Sensitivität der Computertomographie gesamt 70 % (95% KI, 0,63-0,77), die Spezifität: 72 % (95% KI, 0,63-0,80). Das CT zeigt bei höherer Spezifität einen Trend zu besserer Sensitivität. Spiral-CT versus Nicht-Spiral-CT zeigt keine signifikanten Unterschiede [424]. Für die Detektion von Lebermetastasen des Magenkarzinoms beschreibt eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2011 eine Sensitivität des CT von 74 % bei einer sehr hohen Spezifität von 99 % [356].
Die Zeichen eines Rundherdes in der Lunge sind nicht ausreichend genau, um die Diagnose eines malignen Rundherdes sicher zu stellen. Insgesamt ist die Sensitivität der CT in der Entdeckung von Läsionen sehr hoch, während die Spezifität gering ist [359], [425]. Die Thorax-CT ist das sensitivste Verfahren zur Detektion von Lungenmetastasen in der Detektion von kleinen Läsionen (< 3 mm) und dem konventionellen Röntgen-Thorax vorzuziehen.
Für die Detektion peritonealer Metastasen des Magenkarzinoms durch CT liegen nur limitierte Daten vor (Sensitivität 33 %, Spezifität 99 %, diagnostische Odds ratio 66,2) [356]. In einer vom Primärtumor unabhängigen Meta-Analyse wurden für die CT-Diagnose einer Peritonealkarzinose eine deutlich höhere Sensitivität (83 %) bei einer Spezifität von 86 % ermittelt und eine gute Korrelation eines CT-basierten mit dem chirurgisch erhobenen Peritoneal Cancer Index (PCI) beschrieben [426].
Auch für das Staging konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Erfahrung des Radiologen, der Qualität der CT-Untersuchung und einem korrekten Stagingergebnis nachgewiesen werden [359][425]. Das computertomographische Staging sollte daher nur von ausreichend erfahrenen Untersuchern mit adäquater Untersuchungstechnik durchgeführt werden.
Eine Knochenszintigraphie soll im Rahmen des Stagings ohne Verdacht auf eine Knochenmetastasierung nicht durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Mehrere aktuelle Studien zeigen eine zunehmende Wertigkeit der MRT im T-Staging von Magenkarzinomen [427], insbesondere unter Verwendung der sog. Diffusions-MRT [428]. Die diagnostische Genauigkeit bewegt sich dabei zwischen 73,5 – 87,5 % für die T-Kategorie [429], [430] und zwischen 55,2 bis zu 65 % für die N-Kategorie [430], [431]. Die längeren Aquisitionszeiten und hierdurch bedingte Bewegungsartefakte machen diese Methode aber anfälliger als die schnellen Aquisitionen z. B. im CT. In einer publizierten Studie von Giganti et al. kommen die Autoren zu dem Ergebnis, dass die MRT zwar das Potenzial hat, zum Staging des Magenkarzinoms beizutragen, aber aufgrund der Limitationen die Kombination aus EUS und CT als Methoden der ersten Wahl anzusehen sind [404].
Die MRT sollte mit einer Feldstärke von mindestens 1,5 Tesla und Standardwichtungen (T1 und T2) durchgeführt werden. Die Schichtdicke sollte analog zur CT erfolgen. Eine sequenzspezifische Empfehlung kann aufgrund heterogener Untersuchungsprotokolle nicht gegeben werden. Auf eine KM-Gabe mit Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln sollte nicht verzichtet werden. MRT in Hydro-Technik kann bei höheren T-Kategorien eine Sensitivität bis 80 % erreichen und liegt damit nicht signifikant unter den erreichten Ergebnissen für MDCT [366]. Inwieweit der Einsatz spezifischer MRT-Kontrastmittel (hepato-biliäre Kontrastmittel o.ä.) sinnvoll ist, z. B. zur genaueren Detektion von Lebermetastasen, ist Gegenstand aktueller Studien [366], [427].
Gemäß der Studie von Giganti et al. kann bei Kontraindikationen gegen eine CT aufgrund der vergleichbaren Ergebnisse der MRT bei optimalen Bedingungen (mit o.g. Einschränkungen) auch eine MRT in Kombination mit der EUS erwogen werden [404].
Hintergrund
Das 18-F-FDG PET-CT wird nicht routinemäßig empfohlen. Es kann jedoch bei Vorliegen von lokal fortgeschrittenen Tumoren (‚mass-forming tumours’) des intestinalen Typs bzw. beim Nicht-Siegelringzelligen Magenkarzinom bei kurativer Therapieoption in Betracht gezogen werden. Das 18-F-FDG PET-CT als Prognosemarker oder zum Monitoring des Therapieansprechens bei neoadjuvanter Chemotherapie ist weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher Analysen und ist außerhalb klinischer Studien kein Standardvorgehen [284], [426], [432], [433], [434], [435], [436], [437], [438].
7.3 Laparoskopie
Die Staging-Laparoskopie verbessert die Therapieentscheidungen beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom (Insbesondere cT3, cT4) und sollte vor Beginn der neoadjuvanten Therapie durchgeführt werden.
Hintergrund
Die Staging-Laparoskopie mit Peritoneal-Lavage auf maligne Zellen wird bei allen Patienten mit Magenkarzinom im Stadium IB-III, die als potenziell resezierbar gelten, empfohlen, um radiologisch und makroskopisch okkulte peritoneale Metastasen auszuschließen. Sie verbessert die Therapieentscheidungen beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom und vermindert unnötige Explorativ-Laparotomien [443]. Dabei zeigt sich eine große Heterogenität sowohl der Technik der Staging-Laparoskopie als auch der Beurteilung der peritonealen Flüssigkeit, so dass hier weitere Forschung und eine Standardisierung dringend erforderlich sind [444]. Der Nutzen der Laparoskopie mit Lavage ist bei Patienten mit T3/T4-Erkrankung und schlecht kohäsiven Tumoren größer [443], [445]. Die Genauigkeit beim Nachweis von Peritonealmetastasen ist mit einer Gesamtsensitivität von 84,6% und einer Spezifität von 100% gut [439], während aufgrund ihrer geringen Sensitivität Sonographie, Endosonographie und CT zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose ungeeignet sind (sh. Abschnitt Bildgebende Verfahren).
Da sich das Behandlungskonzept bei Nachweis einer Peritonealkarzinose relevant ändern kann [446] und deren Quantifizierung für weitere Therapiekonzepte entscheidend ist, wie beispielsweise zur zytoreduktiven Chirurgie mit PIC (Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy), als HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy) oder als EPIC (Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy), [447], sollte sie vor Beginn der neoadjuvanten Therapie nach standardisiertem Protokoll durchgeführt werden. Die Erhebung des PCI (Peritoneal Carcinomatosis Index) nach Sugarbaker ist hierbei essentiell (Abbildung 1PCI-Mappingschema) [448], [449], [450]. Ein geringer PCI bei limitierter Peritonealkarzinose [439], [442], [446], [447], [449],[450] ist mit der besten Überlebensprognose assoziiert [447], [451].
Bei der cytoreduktiven Chirurgie (CRS) mit hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) sind ein im Vergleich zur Ausgangssituation verringerter PCI und ein CCS (= Completeness of Cytoreduction Score) von 0 (entsprechend einer kompletten makroskopischen Resektion) Kriterien für eine bessere Prognose [452] (s. Kapitel Palliative Therapie).
7.4 Prognostische und prädiktive Parameter
Serum-Tumormarker
Hintergrund
Die Analyse der Bedeutung von Serum-Tumormarkern für die Primärdiagnostik von Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) und Magens (GC) war Gegenstand zahlreicher Studien. Viele Arbeiten untersuchten verschiedene traditionelle Tumormarker wie CEA, CA19-9 und CA72-4, und neuere Marker, die Hinweise auf Tumormetabolismus oder pathophysiologische Veränderungen der Karzinogenese (z. B. Pepsinogen) erlauben sollen. Vorwiegend sind die Marker nur retrospektiv an Fall-Kontroll-Studien untersucht, aber nicht an großen Kollektiven prospektiv validiert. Für alle Marker sind die berichtete Sensitivität und Spezifität für Screening und Primärdiagnostik nicht ausreichend (Positivrate für CEA von 21,1 %, für CA19-9 von 27,8 % und für CA72-4 von 30,0 % [Shimada, H et al. 2014]. Die Kombination von Tumormarkern erhöht die Sensitivität [Wang, H et al. 2022].
Ein primär erhöhter Tumormarker korrelierte jedoch in einzelnen Studien und einem systematischen Review aus dem Jahre 2014 mit dem Stadium und einem reduzierten Outcome nach primärer Resektion [Shimada, H et al. 2014]. In mehreren Studien im Rahmen eines neoadjuvanten Settings zeigte sich eine Korrelation eines Rezidivs mit primär erhöhten Tumormarkern bzw. einem präoperativen Wiederanstieg. Für die metastasierte Situation ergab sich keine prognostische Relevanz der Tumormarker CA72-4, CEA und CA19-9 [Duraker, N et al. 2001], [Shimada, H et al. 2014]. Zum Nutzen serieller Markerbestimmung z. B. zur Diagnose eines Rezidivs oder zur Verlaufsbeurteilung gibt es keine validierten Daten [441], [456], [457], [462].
Molekulare prognostische und prädiktive Marker
Bei therapiefähigen Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem irresektablen Magenkarzinom sollen der MSI-, der PD-L1- und der HER2-Status aufgrund ihrer Bedeutung für die Prognose und/oder die Gestaltung der medikamentösen Tumortherapie bestimmt werden.
Siehe Supplement, Evidenzbericht AG 2_prognostische & prädiktive Marker, Tabelle 7 und 8
Hintergrund
Untersuchungen zu prognostischen und prädiktiven Markern bezogen sich sehr früh auf Mechanismen der 5-FU Metabolisierung (Dihydropyrimidin Dehydrogenase, DPD), Thymidylat Synthetase, TS), Thymidin Phosphorylase, TP)), des Nukleotid-Exzisionsreparaturstatus (excision repair cross-complementation group 1, ERCC-1; damaged DNA binding protein complex subunit 2, DDB2)), der Zellzyklusregulation (p21, p53, Cyclin E, p-Stat3), Apoptoseregulation (bcl-2, BAX und Survivin), der Zelladhäsion und Zelldifferenzierung (E-Cadherin, CDX2, sonic hedgehog, Trop2, PTEN, Claudin18.2, Muc5AC), der Tumorhypoxie (HIF-1alpha), der Histondemethylierung (JMJD2A), der Regulation der Transkription durch miRNAs und des Immunmechanismus (Epstein-Barr Virus (EBV), Mikrosatelliteninstabilität (MSI), programmed death- ligand1 (PD-L1) und die Neutrophilen-Leukozyten Ratio (NLR). Diese Aufzählung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Verschiedene dieser molekularen Marker korrelieren zwar mit der Prognose der Magenkarzinomerkrankung. Sie erlangten bisher in der Praxis jedoch bis auf eine Bestimmung des DPD-Status zur Dosisberechnung im Rahmen einer 5-FU enthaltenen Therapie sowie MSI, PD-L1 und Her2neu keine klinische Relevanz für Therapieentscheidungen [Gervaso, L et al. 2021], [Sato, Y et al. 2022].
Prognostische Relevanz:
Adenokarzinome des Magens mit einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI), zumeist definiert durch den immunhistochemisch nachgewiesenen Verlust einzelner Mismatch-Reparaturenzyme (dann formal als Mismatch-Repair-defizient, dMMR bezeichnet) definieren eine eigene Subgruppe (ca. 10% aller Magenkarzinompatienten, in Asien seltener) mit vermehrt distaler Lokalisation, intestinalem Subtyp, früherem Stadium, seltener Nodalpositivität, häufiger bei Frauen auftretend und mit insgesamt besserer Prognose [116], [472]. Im Rahmen eines systematischen Reviews unter Einschluss von 1.718 Patienten mit Adenokarzinomen des Magens und des ösophagogastralen Übergangs aller Stadien mit einem MSI-high und 16.894 Pat. mit einem Mikrosatelliten-stabilen (MSS-) bzw. MSI-low Status als Vergleichsgruppe konnte ein prognostischer Vorteil für die MSI-high Gruppe gezeigt werden. Die gepoolte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben war bei den Mikrosatelliten-instabilen Patienten mit 0,69 (95 % KI 0,56 – 0,86) signifikant niedriger als für die Vergleichsgruppe [472]. Weitere aktuelle Meta-Analysen zeigen, dass Patienten mit in kurativer Indikation behandeltem Magenkarzinom und Mismatch Repair Defizienz (dMMR) bzw. Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-high) im Vergleich zu Patienten mit einem pMMR/MSS/MSI-Status ein besseres krankheitsfreies Überleben sowie ein signifikant besseres Gesamtüberleben hatten [468], [469].
Der Expression von PD-L1 kommt dagegen nach den Ergebnissen einer aktuellen Meta-Analyse bei Patienten mit Magenkarzinom keiner prognostische Bedeutung zu [470].
Die prognostische Relevanz von Her2-neu beim Magenkarzinom war aufgrund widersprüchlicher Daten lange unklar, bis 2017 eine Metaanalyse ein insgesamt schlechteres Outcome für Patienten im Stadium III/ IV mit einer Her2neu-Überexpression zeigte [471].
Prädiktive Relevanz:
Für Patienten mit irresektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom besteht eine hinreichende Evidenz, die Bestimmung der molekularen Biomarker MSI, PD-L1 und Her2-neu in die Gestaltung des Therapiekonzeptes einzubeziehen (s. Kapitel Palliative Therapie ). Aggregierte Evidenz zeigt, dass Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom und MSI-high Status im Gegensatz zu Patienten mit negativem MSI-Status hinsichtlich ihres Gesamtüberlebens im Vergleich zur Standard-Chemotherapie signifikant von einer anti-PD-1-Monotherapie oder (in geringerem Ausmaß) von einer Kombination der anti-PD-1-Therapie mit einer Chemotherapie (Immunochemotherapie) profitieren [473], [474].
Wenngleich geringer ausgeprägt, korreliert auch die Expression von PD-L1 auf Tumor – bzw. Immunzellen beim fortgeschrittenen Magenkarzinom mit einem Ansprechen auf eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (ICI) [475], [474]. Der Nutzen einer PD/L-1 adressierten Therapie ist in mehreren prospektiven randomisierten klinischen Studien sowohl für Her2 neu-positive als auch HER-2neu-negative Patienten belegt [476], [477], [478], [479]. Daher soll der PDL-1 Status im Kontext einer palliativ intendierten Therapie aktuell nach dem combined positive score (CPS) bestimmt werden. Dieser wurde in den meisten Zulassungsstudien verwendet und berücksichtigt sowohl PDL-1 positive Tumorzellen wie auch positive Lymphozyten und Makrophagen. In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass eine aktuelle Meta-Analyse mikrosatelliteninstabile Patienten mit einem CPS ≥ 10 als eine Subgruppe von Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens und ösophagogastralen Übergangs definieren konnte, die von einer Kombination aus immun- und Chemotherapie hinsichtlich des allgemeinen Überlebens besonders profitieren [480].
Durch die erste prospektive randomisierte Phase III Studie unter Einsatz von Trastuzumab bei Patienten mit einem metastasierten Adenokarzinom des Magens oder ösophagogastralen Übergangs wurde der positiv-prädiktive Wert einer Her2-neu Überexpression bereits 2010 erstmals gezeigt [481]. Auf der Basis weiterer randomisierter, prospektiver Studien und eines systematischen Literaturreviews, ergibt sich bei Patienten mit einem Her2-neu überexprimierenden metastasiertem Magenkarzinom eine hohe Evidenz für einen Benefit der Kombination einer systemischen Chemotherapie mit Trastuzumab [482].
Im Gegensatz zu Patienten mit einem palliativen Therapiekonzept hat die Bestimmung der molekularen Biomarker MSI, PD-L1 und Her2-neu im neoadjuvanten Setting keinen klar definierten Stellenwert. Nach den Ergebnissen zweier Meta-Analysen ist Mikrosatelliteninstabilität zwar ein negativer Prädiktor für die Effizienz einer peri-operativen Chemotherapie bei resektablem Magenkarzinom [469], [484] allerdings sind die Konsequenzen dieses Befundes vor allem aufgrund bisher unzureichender prospektiver Daten noch Gegenstand der Diskussion und weiterer Untersuchungen. Die Hinzunahme von Immuncheckpoint-Inhibitoren zur perioperativen Systemtherapie wird in aktuellen Studien (KEYNOTE-585: Pembrolizumab; DANTE: Atezolizumab; MATTERHORN: Durvalumab) evaluiert.
Für das Setting der perioperativen Therapie konnte bisher keine klinische Studie einen signifikanten klinischen Benefit einer Her2-neu-Rezetorblockade nachweisen. Dies gilt auch für Studien unter Hinzunahme eines Doppeltargeting [485], [486]. Dies wird durch Daten eines systematischen Reviews unter Einschluss von 17 Studien unterschiedlicher Qualität aus 2021 bestätigt [Stroes, CI et al. 2021]. Aktuelle Studien kombinieren Antikörperstrategien gegen Her2-neu und PDL-1, die Ergebnisse hierzu stehen aus. Daher kann aktuell keine Empfehlung zur Her2neu–Testung im Rahmen einer perioperativen Therapie gegeben werden.
Sarkopenie als Prognosemarker
Bei Patienten mit in kurativer Intention behandelbarem Magenkarzinom kann vor operativer Therapie die CT-gestützte Bestimmung der Muskelmasse auf der Höhe L3 erfolgen, um das Risiko postoperativer Komplikationen abzuschätzen.
Siehe Supplement, Evidenzbericht AG 2 und AG 6_Sarkopenie, Tabelle 4
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Konsens (90%)
Hintergrund
Sarkopenie ist definiert als eine fortschreitende Abnahme der Muskelmasse und Muskelfunktion. Der Nachweis einer geringen Muskelkraft in Verbindung mit einer Verringerung der Muskelquantität/-qualität ist derzeit das optimale Verfahren, um die Sarkopenie zu beurteilen. Daraus leitet sich der praktische Bedarf an einer indirekten Messung der Muskelkraft mit Hilfe moderner bildgebender Verfahren ab.
Anerkannte bildgebende Verfahren zur Bewertung der Muskelmasse sind dabei die Bewertung mit DEXA (Dual-energy X-ray absorptiometry), CT mit Bestimmung des SMI (skeletal muscle index) und MRT zur Bestimmung der Muskelmasse, der Ultraschallbewertung der Muskeldicke und der Querschnittsfläche (CSA) sowie ihrer Korrelationen mit etablierten Verfahren zur Berechnung der Muskelmasse [487]. Alle Verfahren haben aktuell gleichermaßen Stärken und Schwächen wie hohe Expertise der Untersucher, Anwendung von Röntgenstrahlen, Abhängigkeit vom Hydratationsstatus etc. [487].
Die Computertomographie wird dabei aktuell als Goldstandard für die Evaluation der Muskelmasse angesehen. Gemessen wird sie in einem Einzelschnitt auf Höhe LWK 3 [Linder, N et al. 2024], [488].
Sarkopenie ist dabei negativ mit dem Gesamtüberleben und dem krankheitsspezifischen Überleben von Magenkarzinompatienten assoziiert [489], [490], [491]. Auch das rezidivfreie Überleben ist bei sarkopenischen Patienten reduziert [492], [490]. Bei Patienten, die in kurativer Absicht operativ behandelt werden, geht Sarkopenie mit einem signifikanten Anstieg der Gesamt-Komplikationsrate, der schweren Komplikationen und auch der Gesamt- und krankheitsspezifischen Mortalität einher [489], [490], [491]. Eine Meta-Analyse kommt auch zu der Schlussfolgerung, dass auch bei adipösen Patienten mit niedriger Muskelmasse die Prognose unter Therapie eingeschränkt ist [493]. Die Art des operativen Eingriffs scheint in diesem Zusammenhang ohne Bedeutung zu sein [493]. Für Patienten, die nur eine palliative Chemotherapie erhielten, konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen Gesamtüberleben oder progressionsfreiem Überleben und Sarkopenie nachgewiesen werden [494]. Eingeschränkt werden die Ergebnisse neben den Unterschieden der angewandten Messmethoden durch Inkonsistenz der cut-off Werte, Studienheterogenität und die geringe Repräsentation kaukasischer Patienten in den Studien.
In die Beratung von Magenkarzinompatienten sollte gerade in schwierigen therapeutischen Entscheidungssituationen das Ergebnis einer Sarkopenie-Diagnostik mit einfließen. Die Einbeziehung von Ernährungstherapeuten in das multidisziplinäre Behandlungsteam ist eine weitere indirekte Konsequenz.
Die Tabelle Staginguntersuchungen fasst die Methoden zum Staging zusammen.
Tabelle 10: Staginguntersuchungen
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Nach der klinischen TNM-Klassifikation der UICC, aktuell 8. Auflage 2017 Nutzung in allen Bildgebungsverfahren |
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| Ausschluss einer Fernmetastasierung |
Abdominelle Sonographie ggf. mit Kontrastverstärkung, bei AEG-Tumoren zervikale Sonographie Kontrastverstärkte Computertomographie von Abdomen und Thorax |
| Lokoregionäres Staging bei Option der kurativen Therapie |
Endosonographie (EUS)
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Computertomographie (CT) mit intravenöser Kontrastmittelapplikation und Magendistension (orales KM oder H2O)
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Magnetresonanztomographie
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Knochenszintigraphie
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18F-FDG PET-CT
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| Ausschluss/ Nachweis einer Peritonealkarzinose |
Laparoskopie mit Lavage (Spülzytologie): bei cT3 und cT4-Tumoren
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| Prognostische und prädiktive Marker | |
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Bei lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen und bei metastasierten Tumoren
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CT-gestützte Bestimmung der Muskelmasse auf der Höhe L3
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