6. Diagnostik – Lungenkarzinom

Basierend auf der Übersicht von Spiro et al., werden etwa ein Drittel der Symptome durch den Primärtumor verursacht. In einem weiteren Drittel der Erkrankungsfälle existieren systemische Symptome wie Anorexie, Gewichtsverlust oder Schwächegefühl (Asthenie), und in wiederum einem Drittel der Erkrankungen sind für einen definierten Metastasierungsort spezifische Symptome vorhanden [307]. Aus den beiden bereits genannten neueren Studien aus Spanien und China ist keine eindeutige Trendumkehr ableitbar [308], [309].

Mehrwöchige bis mehrmonatige Verzögerungen in der Diagnosestellung sind häufig. Sie entstehen einerseits durch die relativ späte Vorstellung des Patienten bei seinem Hausarzt/praktischen Arzt, andererseits durch die verzögerte Überweisung an den Spezialisten für Lungentumorerkrankungen bzw. an den Lungenarzt [311]. Die Zeitpunkte und Intervalle vom ersten Symptom bis zum Behandlungsbeginn wurden im Aarhus Statement Paper gut definiert [312]. Gleichzeitig wurden in verschiedenen Ländern variierende Richtwerte für maximale Wartezeiten im Rahmen der Lungenkrebsbehandlung vorgegeben [311]. Derzeit können jedoch keine evidenzbasierten Empfehlungen zu maximalen Wartezeitintervallen gegeben werden.

Zentrale Lungenkarzinome führen häufiger als periphere Tumoren zu klinischen Symptomen. Husten (auch ein sich ändernder Hustencharakter des COPD-Patienten mit bekanntem chronischen Husten) ist das am häufigsten beobachtete Symptom, gefolgt von Dyspnoe, Brustschmerzen und Hämoptyse bzw. Expektoration eines blutig tingierten Sputums. Andere Manifestationen wie Vena-cava-superior-Syndrom, Dysphagie oder Stridor sind eher selten [307].

Gerade die Konstellation von Hämoptyse und unauffälligem Röntgenbild der Thoraxorgane bei >40-jährigen Patienten mit COPD und Raucheranamnese sollte Anlass sein, die Indikation für eine weitere Diagnostik wie CT-Thorax oder Bronchoskopie zu prüfen [313].

Als Folge einer direkten Tumorausbreitung oder des Lymphknotenbefalls können durch Beteiligung von nervalen Strukturen, Brustwand, Gefäßstrukturen oder viszeralen Organen wie Ösophagus verschiedene Symptome auftreten. Dazu gehören z.B. die Heiserkeit (linksseitige Stimmbandparese bei Infiltration des N. recurrens), die Läsion des Plexus brachialis (Tumor oberhalb des Sulcus superior, Pancoast-Tumor), das Horner-Syndrom (Befall des Ganglion stellatum) und das Vena-cava-superior-Syndrom (obere Einflussstauung).

Brustwandschmerzen oder Thoraxschmerzen sind durch die Invasion des Tumors in die Pleura bzw. Brustwand bedingt und treten bei ca. 50 % der Patienten im Krankheitsverlauf auf. Auch eine Rippenmetastasierung kann für Thoraxschmerzen verantwortlich sein.

Bei ungefähr einem Drittel der Patienten sind Symptome bedingt durch extrathorakale Metastasen vorhanden. Die Prädilektionsorgane einer Metastasierung sind die Knochen (insbesondere das Achsenskelett und die proximalen Teile der langen Röhrenknochen), Leber, Nebennieren und intraabdominelle Lymphknoten, Hirn und axilläre, supraklavikuläre und zervikale Lymphknoten.

Häufige Symptome sind Schmerzen (z.B. durch Knochenbefall), Schwächegefühl, Gewichtsverlust, Ikterus (Leberbefall), Kopfschmerzen, Übelkeit, fokale neurologische Manifestationen, Krampfanfälle, Verwirrtheit (ZNS-Befall). Der supraklavikuläre Lymphknotenbefall ist aufgrund seiner Zugänglichkeit für eine Feinnadelbiopsie von besonderer Bedeutung für Diagnosesicherung und Staging.

Wie in einer Metaanalyse gezeigt wurde, liegt bei Patienten mit klinischen Auffälligkeiten wie Gewichtsverlust, Anämie, Anorexie, Schwäche (Fatigue) häufig eine systemische Metastasierung vor [314]. Dieser Aspekt unterstreicht die Notwendigkeit einer gründlichen Anamnese und einer sorgfältigen klinischen Untersuchung.

Bildgebende Untersuchungen unter Verwendung von ionisierenden Strahlen (Röntgenstrahlen, radioaktive Isotope) können bei Patienten nur durchgeführt werden, wenn ein im Strahlenschutz entsprechend fachkundiger Arzt vor der Untersuchung die rechtfertigende Indikation für den Einsatz ionisierender Strahlung nach § 83 des Strahlenschutzgesetzes (StrlSchG) gestellt hat. Dies beinhaltet insbesondere die Prüfung, dass der gesundheitliche Nutzen gegenüber dem Strahlenrisiko überwiegt.

In der Diagnostik des Lungenkarzinoms kommen überwiegend drei Verfahren zum Einsatz, die mit ionisierender Strahlung arbeiten: die Thoraxübersichtsaufnahme, die Computertomographie (CT) und die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), letztere überwiegend in Kombination mit der CT in einem Gerät (PET/CT). Die Magnetresonanztomographie (MRT) und die Thoraxsonographie erfolgen ohne ionisierende Strahlung; diese Verfahren sind bei der Diagnostik und beim Staging des Lungenkarzinoms für spezielle Fragestellungen (z.B. Hirnmetastasen, Sulcus-superior-Tumoren, Beurteilung einer möglichen Infiltration von Brustwand oder Mediastinum) etabliert.

Thoraxübersichtsaufnahme
Die Übersichtsaufnahme in zwei Ebenen ist das am häufigsten eingesetzte, initiale radiologische Verfahren für Thoraxerkrankungen. Damit werden Lungenkarzinome entweder aufgrund ihrer Symptome oder als asymptomatischer Zufallsbefund detektiert. Periphere Lungenkarzinome stellen sich direkt als Rundherd oder Raumforderung dar, zentrale Lungenkarzinome mitunter nur indirekt als Atelektase oder Mediastinalverbreiterung; ein Pleuraerguss ist mitunter der einzige Hinweis auf ein Lungenkarzinom im Röntgenbild. Die Thoraxübersichtsaufnahme wird als initiales radiologisches Verfahren in der Abklärung eines Lungenkarzinoms empfohlen.

Bei einer systematischen Literaturrecherche wurden 2 systematische Übersichten zur Sensitivität der Thoraxübersichtsaufnahme ([321]) sowie zur diagnostischen Genauigkeiten der Thoraxübersichtsaufnahme im Vergleich mit einer digitalen Tomosynthese ([322]) und eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zur Machbarkeit einer zeitnahen Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane ([323]) identifiziert. Beide systematische Übersichtsarbeiten wurden mit dem Evidenzlevel 2a und die RCT mit dem Evidenzlevel 1b bewertet.

Für die Detektion eines symptomatischen Lungenkarzinoms wurde in der Literatur eine Sensitivität vom 77-80% berichtet ([321]). Beide Übersichtsarbeiten schlussfolgerten, dass aufgrund der eingeschränkten Sensitivität der Thoraxübersichtsaufnahme bei negativem Befund und klinischen Verdacht auf ein Lungenkarzinom insbesondere bei Patienten mit einem hohen Risiko für Lungenkrebs eine weiterführende Diagnostik erfolgen soll.

Computertomographie (CT)
Die CT dient sowohl zur Detektion des Lungenkarzinoms als auch zur Ausbreitungsdiagnostik beim Staging. Sofern keine Kontraindikationen gegen Röntgenkontrastmittel bestehen (European Society of Urogenital Radiology (ESUR) 2018), soll zum Staging des Lungenkarzinoms grundsätzlich eine CT von Thorax und Oberbauch mit intravenöser Kontrastmittelgabe durchgeführt werden. Die Oberbauchorgane, insbesondere die Leber, sind dabei komplett abzubilden. Dabei ist die Startverzögerung für die CT nach der Kontrastmittelinjektion so zu wählen, dass der Oberbauch in der portalvenösen Kontrastmittelphase dargestellt wird (etwa 70 Sekunden), eine zusätzliche arterielle Phase ist für das Staging des Lungenkarzinoms nicht erforderlich. Für eine suffiziente Beurteilung der Ausbreitung, insbesondere der Infiltration in benachbarte anatomische Strukturen, ist eine Schichtdicke von maximal 2 mm erforderlich; 5 mm Schichten, auch wenn sie in allen drei räumlichen Orientierungen (axial, coronar, sagittal) vorliegen, sind dafür unzureichend.

Für die Detektion eines Lungenkarzinoms stellt die CT das sensitivste radiologische Verfahren dar. Die Spezifität ist demgegenüber jedoch geringer, da entzündliche Prozesse im Lungenparenchym ein Lungenkarzinom vortäuschen können; eine offensichtliche Infiltration von Nachbarstrukturen oder der Nachweis von Metastasen sind dabei hoch suggestiv für einen malignen Tumor. Das Spektrum CT-morphologischer Erscheinungsbilder des Lungenkarzinoms ist breit und reicht vom typischen spikulierten Rundherd über glatt begrenzte Rundherde oder Raumforderungen bis hin zu infiltrativen Prozessen, die von einer Pneumonie kaum radiologisch unterscheidbar sind.

Da die CT genaue Informationen über die Lage von relevanten Befunden (z.B. Lungenherde, vergrößerte Lymphknoten) liefert, soll sie stets vor invasiven Maßnahmen, insbesondere vor einer Bronchoskopie oder Mediastinoskopie, durchgeführt werden. Auch  können bronchoskopische Verfahren Artefakte in der CT verursachen, wie beispielsweise fokale pulmonale Hämorrhagien infolge von Biopsien, welche die diagnostische Aussagekraft der CT beeinträchtigen. Auch deshalb sollte eine CT nicht unmittelbar im Anschluss an eine Bronchoskopie erfolgen.

Die Niedrigdosis-CT ist eine CT-Untersuchung mit erheblich reduzierter Strahlenexposition, die sich zur Beurteilung von Hochkontrastobjekten im Lungenparenchym eignet, wie beispielsweise von pulmonalen Rundherden. Hingegen sind Weichteilstrukturen in der Niedrigdosis-CT nicht hinreichend beurteilbar. Aus diesem Grund ist die Applikation von intravenösem Kontrastmittel in der Regel nicht indiziert. Bei einem normalen Habitus des Patienten sollte bei einer Niedrigdosis-CT eine effektive Strahlendosis von 1,3 mSv nicht überschritten werden. Um dies zu erreichen, sind sehr detaillierte Protokollempfehlungen veröffentlicht worden, die ein großes Spektrum der installierten CT-Gerätetypen berücksichtigen (Nagel H.D. et al. 2017). Ein großer Stellenwert kommt der Niedrigdosis-CT bei Programmen zur Früherkennung von Lungenkrebs sowie bei der (volumetrischen) Verlaufskontrolle inzidentell detektierter pulmonaler Rundherde zu. Wie beim Staging des Lungenkarzinoms ist auch beim Niedrigdosis-CT eine geringe Schichtdicke zu fordern, idealerweise isotrope Voxel bei einer rekonstruierten Schichtdicke von weniger als 1,5 mm.

Magnetresonanztomographie (MRT)
Die MRT wird wegen ihres der CT überlegenen Weichteilkontrasts beim Staging des Lungenkarzinoms insbesondere eingesetzt für die Detektion bzw. den Ausschluss von Hirnmetastasen sowie für die Darstellung des Lokalbefundes bei Sulcus-superior-Tumoren (Pancoast-Tumoren) und das Mediastinum infiltrierenden Tumoren. Ferner leistet die MRT einen Beitrag in der Differentialdiagnostik von fokalen Leberläsionen und Nebennierenläsionen.

Für die Untersuchung des Hirnschädels im Rahmen des Lungenkarzinom-Stagings sind MRT-Sequenzen ohne und mit Kontrastmittel erforderlich, sofern nicht eine Kontraindikation gegen die intravenöse Applikation von MR-Kontrastmittel besteht.

Geeignete Untersuchungsprotokolle für die MRT des Thorax zur Frage nach einer Infiltration der oberen Thoraxapertur, des Mediastinums oder der Brustwirbelsäule durch ein Lungenkarzinom wurden im Jahr 2012 publiziert ([324]; [325]; [326]). Eine dynamische MRT während fortgesetzter Atmung liefert deutlich bessere Erkenntnisse zum Vorliegen einer Infiltration des Mediastinums oder der Thoraxwand als die CT in Atemstillstand.

Positronen-Emissionstomographie (PET) mit Fluor-18-Fluorodesoxyglukose (FDG)
Die PET ist ein nichtinvasives nuklearmedizinisches Schnittbildverfahren zur Darstellung und quantitativen Messung physiologischer Funktionen und biochemischer Prozesse mittels entsprechender Radiopharmaka. In der Onkologie nutzt die PET den er-höhten Tumorstoffwechsel und andere spezifische pathophysiologische Prinzipien zur Ganzkörperdiagnostik. Aufgrund des stark vermehrten Glukosemetabolismus (gemessen als „Standardized Uptake Value“, SUV) der meisten soliden Tumore sowie von Lymphomen wird in der klinischen Praxis fast ausschließlich das Glukoseanalogon 2-F-18-Fluoro-2-Desoxy-D-Glukose (F-18-FDG) eingesetzt. Ein mäßig bis deutlich gesteigerter Glukosemetabolismus kann jedoch auch bei akut inflammatorischen Prozessen (z.B. floride Tuberkulose oder Sarkoidose) nachgewiesen werden.

PET-Vollringscanner stellen heute den Standard mit bestmöglicher Bildqualität dar. Eine technische Weiterentwicklung ist die integrierte PET/CT, womit die Vorteile der PET (hohe Sensitivität) und der CT (sehr gute morphologische Auflösung und anatomische Detaildarstellung) verknüpft werden. Vergleiche bei Patienten mit Lungenkarzinomen zeigten, dass integrierte FDG-PET/CT-Bilder separat akquirierte FDG-PET-Bilder oder CT-Bilder bei der Beurteilung des Tumor-Stadiums und des mediastinalen Lymphknotenstatus übertreffen ([327]; [328]; [329]), insbesondere wegen der besseren räumlichen Zuordnung und der Möglichkeit, Atelektase und Tumor zu unterscheiden.

Thoraxsonographie
Mit dem transthorakalen Ultraschall (TTUS) steht ein einfach und überall einsetzbares Verfahren zur Verfügung. Der TTUS ist der Röntgenübersicht in dem Erkennen eines Pleuraergusses überlegen ([330]; [331]). Zur Lokalisation eines Pleuraergusses sollte sie vor einer Ergusspunktion zum Einsatz kommen ([332]; [333]).

Zur Klärung einer möglichen Brustwandinfiltration kann ergänzend zur Staging-CT eine TTUS durchgeführt werden, alternativ auch eine MRT ([334]).

Bei brustwandständigen Tumoren besteht die Möglichkeit einer TTUS-gesteuerten Punktion. Die diagnostische Ausbeute und die Komplikationsrate entsprechen der CT-gesteuerten Punktion ([335]; [336]).

Lungenperfusionsszintigraphie
Die quantitative Lungenperfusionsszintigraphie liefert den regionalen Anteil der Perfusion des zu resezierenden oder zu bestrahlenden Anteils an der Gesamtperfusion. Diese Daten sind Grundlage für die Kalkulation der erwarteten postoperativen Lungenfunktion (s. Kapitel Funktionsdiagnostik).

Knochenszintigraphie
In der systematischen Metaanalyse von Silvestri wurden die diagnostischen Testparameter der Skelettszintigraphie zusammengetragen [337]. Aus den Daten von insgesamt acht Studien an 723 Patienten wurden bei einer Knochenmetastasen-Prävalenz von durchschnittlich 20 % die kumulative Sensitivität zu 82 % (95 % KI: 57-94 %) und Spezifität zu 62 % (95 % KI: 32-85) ermittelt. Der negative prädiktive Wert lag bei 90 %, der positive prädiktive Wert bei 32 %. Daher ist die Skelettszintigraphie geeignet, mit einem unauffälligen Befund bei vertretbarem Restrisiko Knochenmetastasen auszuschließen. Demgegenüber bedarf eine positive Knochenszintigraphie weiterer Abklärung.

Falsch positive Befunde der Knochenszintigraphie sind ein bedeutendes praktisches Problem, bedingt durch die Häufigkeit degenerativer und traumatischer Veränderungen sowie der Schwierigkeit, eine definitive Klärung mittels Biopsie oder Bildgebung im Verlauf zu erreichen. Ebenso treten falsch positive Befunde in der Kernspintomographie auf, die keine bessere Genauigkeit als die Knochenszintigraphie aufweist [338].

Strahlenbelastung durch die bildgebende Diagnostik
Die typische Strahlendosis einer Thoraxübersichtsaufnahme in 2 Ebenen beträgt 0,02 bis 0,04 mSv; die Thorax-CT weist demgegenüber mit 4 bis 7 mSv eine etwa zweihundertfach höhere Strahlendosis auf (Bundesamt für Strahlenschutz (BfS) 2019). Für die kombinierte Positronen-Emissions-Tomographie/Computer-Tomographie (PET-CT) werden bei der Diagnostik des Lungenkarzinoms Strahlendosen von 12 bis 15 mSv angegeben, wobei etwa die Hälfte davon auf das applizierte radioaktive Pharmakon entfällt und die andere Hälfte durch die Röntgenstrahlung der integrierten CT verursacht wird (Strahlenschutzkommission (SSK) 2005).

Im Vergleich dazu beträgt die jährliche natürliche Strahlenbelastung in Deutschland 2,1 mSv, bei einem Transatlantikflug werden Reisende einer zusätzlichen Strahlendosis von 0,03 – 0,08 mSv ausgesetzt (Bundesamt für Strahlenschutz (BfS) 2019).

Allgemein wird aufgrund der wissenschaftlichen Evidenz angenommen, dass sich mit der Höhe einer medizinischen Strahlenexposition das Risiko eines strahleninduzierten malignen Tumors direkt proportional erhöht; bei Erwachsenen wird das nominelle Risiko eines strahleninduzierten malignen Tumors mit 4,1% Sv-1 angegeben (Internationale Strahlenschutzkommission (ICRP) 2007). Da die Abschätzung der Höhe stochastischer Strahlenschäden jedoch bei Strahlendosen unter 100 mSv mit Unsicherheiten behaftet ist, wird durch die Internationale Strahlenschutzkommission (ICRP) von einer Berechnung der theoretischen Anzahl zusätzlicher Krebsfälle durch sehr niedrige Strahlendosen abgeraten (Internationale Strahlenschutzkommission (ICRP) 2007).

Bei Röntgen- und CT-Untersuchungen sind die vom Bundesamt für Strahlenschutz veröffentlichten diagnostischen Referenzwerte (DRW) bei Patienten mit einer normalen Körperkonstitution einzuhalten (Bundesamt für Strahlenschutz (BfS) 2016):

• Thoraxübersichtsaufnahme: Dosis-Flächen-Produkt (DFP) für die p.a.-Aufnahme maximal 15 cGy∙cm², für die laterale Aufnahme maximal 40 cGy∙cm²
• CT-Thorax (einschließlich Nebennieren): Volumen-CT-Dosisindex (CTDIVol) maximal 10 mGy, Dosislängenprodukt (DLP) maximal 350 mGy∙cm
• CT-Thorax und Oberbauch (bis einschließlich Beckeneingang): CTDIVol maximal 10 mGy, DLP maximal 450 mGy∙cm
• CT-Thorax und Abdomen einschließlich Becken: CTDIVol maximal 13 mGy, DLP maximal 1000 mGy∙cm

Bei einer eventuellen, beispielsweise durch die Patientenkonstitution bedingten Überschreitung der DRW ist der Grund dafür zu dokumentieren (§85 Abs. 1a StrlSchG).

Mit der CT-Diagnostik von Thorax und Oberbauch im Rahmen des Stagings werden die meisten der üblichen Metastasierungsorte des Lungenkarzinoms abgebildet: lokoregionäre Lymphknoten, Lunge, Leber und Nebennieren. Es verbleiben jedoch diagnostische Lücken bei den ebenfalls häufigen Hirnmetastasen und Knochenmetastasen. Für letztere ist eine Ganzkörperbildgebung erforderlich. Diese erfolgt vor einem möglichen Einsatz lokaler Verfahren wie Operation oder Strahlentherapie, ggf. in multimodalen Therapiekonzepten, mittels PET/CT.

Zum Stellenwert der MRT des Hirnschädels (cMRT) für den Ausschluss von Hirnmetastasen existieren international unterschiedliche Empfehlungen. Während die alte Version der S3-Leitlinie Lungenkarzinom aus dem Jahr 2011 generell zum Staging eine cMRT forderte ([340]), gibt die englische Leitlinie des National Instituts for Health and Care Excellence (NICE) von 2019 eine nach Tumorstadien differenzierte Empfehlung: bei neurologisch asymptomatischen Patienten wird beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom im klinischen Stadium I keine Bildgebung des Hirnschädels empfohlen, im Stadium II eine CT mit Kontrastmittel und nur im Stadium III eine cMRT (National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2019). Die Datenlage zu solchen Empfehlungen ist uneinheitlich; überwiegend wird in den publizierten, zumeist älteren Studien die Verwendung der cMRT zur Suche nach Hirnmetastasen auch bei neurologisch asymptomatischen Patienten empfohlen ([341]; [342]; [343]; [344]), während eine retrospektive Studie aus dem Jahr 2004 wegen der beobachteten geringen Inzidenz asymptomatischer Hirnmetastasen in der Studienpopulation (3 von 141 Patienten, davon 0 von 80 ohne Lymphknotenmetastasen) gegen den routinemäßigen Gebrauch der cMRT argumentierte ([345]). In einer jüngeren Metaanalyse wies die cMRT eine deutlich höhere Sensitivität für Hirnmetastasen (77%) auf als die CT (21%) im Rahmen der PET/CT, wobei allerdings nur bei einer der fünf eingeschlossenen Studien für die CT intravenöses Kontrastmittel verwandt wurde ([339]). Systematische Untersuchungen zum Zusatznutzen der cMRT für Therapieentscheidungen fehlen. Bei der guten Verfügbarkeit der MRT-Diagnostik in Deutschland und der nachgewiesenen Überlegenheit der MRT gegenüber der CT bei der Detektion von asymptomatischen Hirnmetastasen erscheint es trotz der spärlichen Datenlage sinnvoll, auf einen bestmöglichen Ausschluss von Fernmetastasen vor einer kurativ intendierten Therapie oder als Ausgangsbefund für eine Systemtherapie nicht zu verzichten.

Die FDG-PET-Untersuchung leistet einen wesentlichen Beitrag zum Lymphknoten-Staging und bei der Erkennung unerwarteter Fernmetastasen, die der herkömmlichen Diagnostik entgehen können. In einer prospektiven randomisierten Studie konnte durch eine präoperative FDG-PET bei nicht-kleinzelligem Patienten die Rate an nutzlosen („futilen“) Operationen um die Hälfte gesenkt werden, hauptsächlich wegen des genaueren mediastinalen Lymphknoten-Stagings und des Nachweises unerwarteter Fernmetastasen. Eine weitere prospektive randomisierte Studie fand eine signifikant geringere Häufigkeit durchgeführter Mediastinoskopien bei Patienten, die zusätzlich zu einem konventionellen Staging eine FDG-PET erhielten ([347]).

International wird in Leitlinien für das Staging des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms eine FDG-PET/CT zumindest bei kurativer Therapieintention empfohlen, beispielsweise in den Appropriateness Criteria des American College of Radiology (ACR) (American College of Radiology 2018) und dem englischen NICE (National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2019). Der diagnostische Zusatznutzen der FDG-PET/CT ist durch zahlreiche Studien und etliche Metaanalysen belegt ([340]).

Eine systematische Literaturrecherche zum Stellenwert der PET/CT im Staging des Lungenkarzinoms identifizierte eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 zum Nutzen des PET/CT bei der Differentialdiagnose von Nebennierenmetastasen des Lungenkarzinoms ([346]). In neun Studien mit 707 Patienten wies dies PET/CT eine Sensitivität für die Detektion von Nebennierenmetastasen von 88,7% bei einer Spezifität von 90,8% auf.

In einer monozentrischen Studie mit 98 Patienten nach kurativ intendierter Behandlung eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms konnte während einer zweijährigen Nachbeobachtungszeit kein Vorteil beim Einsatz der PET/CT in der Nachsorge im Vergleich zur CT mit Kontrastmittel nachgewiesen werden ([348]).

Mittels systematischer Literaturrecherche konnten zwei Metaanalysen zum Stellenwert der PET/CT beim Staging des kleinzelligen Lungenkarzinoms identifiziert werden ([350]; [349]). Diese wurden mit dem Evidenzlevel 1a- bzw. 2a bewertet. Beide Metaanalysen kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Eine Analyse aus dem Jahr 2016 mit 7 eingeschlossenen Studien (insgesamt 408 Patienten) fand kaum eine Evidenz für den Nutzen der PET/CT beim kleinzelligen Lungenkarzinom, lediglich bei der Detektion von Knochenmetastasen erwies sich die PET/CT als der Skelettszintigraphie überlegen ([349]). Eine jüngere Analyse von 2019 mit 9 eingeschlossenen Studien und insgesamt 721 Patienten fand jedoch eine Änderung im Stadium (limited vs. extensive disease) in 15% der Fälle, ohne allerdings einen Vorteil für das Überleben identifizieren zu können ([350]).

Dessen ungeachtet wird sowohl in einer amerikanischen als auch in einer englischen Leitlinie der Einsatz der PET-CT (American College of Radiology 2018; National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2019) empfohlen, in letzterer allerdings eingeschränkt auf Fälle mit einer kurativen Therapieintention.

Neuroendokrine Tumoren mit guter Differenzierung, insbesondere Karzinoide, exprimieren Somatostatin-Rezeptoren. Diese Eigenschaft eignet sich, um mit radioaktiven Somatostatin-Rezeptor-Liganden den Primärtumor und dessen Absiedlungen szintigraphisch oder mittels PET darzustellen. Mehrere Studien haben die Ergebnisse bei neuroendokrin differenzierten Tumoren der Lunge dokumentiert ([338]; [351]; [352]; [353]). Große prospektive Studien sind wegen der geringen Inzidenz von Bronchuskarzinoiden nicht zu erwarten.

Die Primärtumoren stellten sich in 71-100 % der Fälle szintigraphisch dar. In einer Serie von 89 Patienten zeigten Yellin et al., dass die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie mit einer Sensitivität von 90 % und Spezifität von 89 % Tumormanifestationen einschließlich mediastinaler Lymphknotenmetastasen und extrathorakaler Metastasen darstellen kann [353]. Die Untersuchungsmethode eignet sich zur Rezidivdiagnostik und zeigte in einer Studie an 31 Patienten mit Rezidivverdacht in 26 % der Fälle bislang unbekannte Tumorherde ([352]).

Neuerdings stehen mit Positronenstrahlern markierte Somatostatin-Rezeptor-Liganden wie Ga-68-DOTATOC auch außerhalb von Studien für die PET-Diagnostik zur Verfügung, die eine geringere Strahlenexposition aufweisen und aufgrund der messtechnischen Vorteile der PET-Technologie eine Verbesserung der Diagnostik erwarten lassen ([354]; [355]).

Die klinische Klassifikation der Tumoren anhand ihrer Ausbreitung lokal, regional und fernab erlaubt eine pragmatische Handhabung der diagnostischen und therapeutischen Entscheidungen. Der Vergleich von Ergebnissen klinischer Studien und die Auswertung von Registern wird erst durch die Klassifikation der Tumoren möglich. Somit stellt die Klassifikation der Tumoren nach ihrem Ausbreitungsgrad ein zentrales Instrument in der Diagnose und Behandlung von Lungenkarzinomen dar. Die zunehmende Bedeutung anderer Parameter (Raucherstatus, Geschlecht, Mutationen, PDL-1-Expression, Grad der COPD) und die Interaktion mit der Tumorausbreitung sind bisher nicht gut untersucht, obwohl sie einen zunehmenden Einfluss auf die Prognose haben. Insofern ist die TNM-Klassifikation nur ein wichtiger, aber unverzichtbarer Baustein für die Betreuung von Patienten mit Lungenkrebs.

Die 9. Ausgabe der TNM-Klassifikation wurde von der International Association for the Study of Lung Cancer auf der Basis von über 120.000 Datensätzen aus dem Jahr 2011 – 2019  entwickelt und der UICC zur Verfügung gestellt [438]. Die Klassifikation ist gültig ab dem Januar 2025.

Hintergrund 6.45

Allgemeine Definitionen

Die Definitionen entsprechen den Empfehlungen des TNM Supplements, 5. Auflage von 2019. Unabhängig von Tumorart und Lokalisation ist es essentiell, die Allgemeinregeln der TNM Klassifikation zu kennen und in jedem Fall, wo es möglich ist, anzuwenden.

Folgende Symbole sind von der UICC definiert worden:

T: beschreibt den primären Tumor

N: beschreibt den Status regionäre Lymphknoten

M: beschreibt den Fernmetastasen-Status

• Pulmonal:PUL
• Ossär: OSS
• Hepatisch: HEP
• Hirn: BRA
• Lymphknoten: LYM
• Knochenmark: MAR
• Pleural: PLE
• Peritoneal: PER
• Adrenal: ADR
• Hautmetastasen: SKI
• Andere Lokalisationen: OTH

cTNM: klinisches TNM

pTNM: pathologisches (postoperatives) TNM

aTNM: nur bei Fällen, die erstmalig bei einer Autopsie entdeckt wurden und zu Lebzeiten nicht bekannt waren

yTNM: nach neoadjuvanter Therapie (kann ycTNM oder ypTNM sein)

rTNM: beschreibt das Stadium zum Zeitpunkt des Rezidivs

m-Symbol: das Suffix “m” in Klammern gesetzt, wird benutzt, um multiple Tumore in einer anatomischen Region zu beschreiben

R: beschreibt den residualen Tumor nach i.d.R. operativer Therapie

RX: residualer Tumor kann nicht beurteilt werden

R0: kein residualer Tumor

R0 (un): unvollständige LK Beurteilung oder höchste LK-Station positiv

R1(un)

• R1(is): Carcinoma in situ am Bronchusabsetzungsrand
• R1(cy+): intraoperative Pleuralavage enthält Tumorzellen

R1: mikroskopisch bestätigter residualer Tumor, nach Resektion einer lokalisierten Pleurakarzinose

R2: makroskopisch bestätigter residualer Tumor, nicht resezierte LK-Metastasen

[439]

L: lymphatische Invasion (LX, L0, L1)

• LX: lymphatische Invasion kann nicht beurteilt werden
• L0: keine lymphatische Invasion
• L1: lymphatische Invasion vorhanden

V: venöse Ivasion (VX, V0, V1, V2)

• VX: venöse Invasion kann nicht beurteilt werden
• V0: keine venöse Invasion
• V1: mikroskopische venöse Invasion
• V2: makroskopische venöse Invasion (die Beteiligung der Venenwand ohne intraluminalen Tumoranteil ist als V2 zu definieren)

G: histopathologisches Grading (G:1-4)

• GX: Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
• G1: gut differenziert
• G2: mäßig differenziert
• G3: schlecht differenziert
• G4: undifferenziert

Pn: perineurale Invasion (PnX, Pn0, Pn1)

• PnX: perineurale Invasion kann nicht beurteilt werden
• Pn0: keine perineurale Invasion
• Pn1: perineurale Invasion

Grundregeln der TNM Klassifikation

• Alle Fälle sollen mikroskopisch bestätigt sein.
• Für jede Lokalisation werden 2 Klassifikationen beschrieben:
• Klinische Klassifikation: die prätherapeutische klinische Klassifikation, bezeichnet als TNM (oder cTNM), ist wichtig für die Auswahl und Bewertung der Therapie. Sie basiert auf vor der Behandlung erhobenen Befunden. Solche ergeben sich aufgrund von klinischer Untersuchung, bildgebenden Verfahren, Endoskopie, Biopsie, chirurgischer Exploration und anderen relevanten Untersuchungen.
• Grundsätzlich ist die Verwendung von „x“ für unbekannt zu vermeiden. Die Beurteilung sollte nach dem bekannten Status erfolgen, auch wenn nur eine klinische Untersuchung vorliegt. M0 ist damit eine richtige Stadieneinteilung, auch wenn kein MRT Schädel oder PET-CT vorliegt und klinisch keine Hinweise auf Metastasen vorliegen.
• Pathologische Klassifikation: die postoperative histopathologische Klassifikation, als pTNM bezeichnet, wird für die Indikation zur adjuvanten Therapie verwendet und liefert zusätzliche Daten, um die Prognose abzuschätzen und Endergebnisse zu berechnen. Bei dieser Klassifikation wird der vor der Behandlung festgestellte Befund ergänzt oder abgeändert durch Erkenntnisse, die beim chirurgischen Eingriff und durch die pathologische Untersuchung gewonnen werden. Die pathologische Beurteilung des Primärtumors (pT) erfordert eine Resektion des Primärtumors oder Biopsien, die zur Bestimmung der höchsten pT-Kategorie adäquat sind. Die pathologische Beurteilung der regionären Lymphknoten (pN) erfordert die Entfernung von Lymphknoten in einem Ausmaß, das die Aussage über das Fehlen regionärer Lymphknotenmetastasen (pN0) verlässlich macht und andererseits zur Bestimmung der höchsten pN-Kategorie ausreicht. Eine Exzisionsbiopsie eines Lymphknotens ohne pathologische Untersuchung des Primärtumors ist nicht ausreichend, um die pN-Kategorie vollständig festzulegen und entspricht deswegen einer klinischen Klassifikation (z.B. EBUS oder Medastinoskopie mit LK-Biopsie). Die pathologische Feststellung von Fernmetastasen (pM) erfordert die mikroskopische Untersuchung.
• Nach der Festlegung von T-, N- und M- und/oder pT-, pN- und pM-Kategorien können diese zu Stadien gruppiert werden. TNM-Klassifikation und Stadien müssen, einmal festgesetzt, in den medizinischen Aufzeichnungen unverändert bleiben. Klinische und pathologische Parameter können kombiniert werden, wenn nur unvollständige Informationen hinsichtlich der klinischen oder der pathologischen Klassifikation vorliegen.
• Bestehen im Einzelfall Zweifel bezüglich der korrekten Zuordnung zu der T-, N- und M-Kategorie, soll die niedrigere, d. h. weniger fortgeschrittene Kategorie gewählt werden. Dies soll auch bei der Festlegung der Stadien berücksichtigt werden.

Besonderheiten und Erläuterungen der TNM Klassifikation

T-Klassifikation

• Wenn Größe eine Rolle für den T-Status spielt, dann ist die Messung der invasiven Komponenten zu berücksichtigen.
• Tumor in Perineuralscheiden in der Nachbarschaft der Primärlokalisation wird als Teil der T-Klassifikation angesehen und kann separat als Pn1 dokumentiert werden, da diese Invasion ein unabhängiger prognostischer Faktor sein kann.

N-Klassifikation

• Die klinische Kategorie N0 (keine regionären Lymphknotenmetastasen) schließt Lymphknoten ein, die klinisch nicht verdächtig auf das Vorhandensein von Metastasen sind, selbst wenn sie palpabel oder durch bildgebende Verfahren erkennbar sind. Die klinische Kategorie N1 (regionäre Lympknotenmetastasen) wird angewandt, wenn genügend klinischer Verdacht besteht, z.B. eine Verfestigung, Vergrößerung der Lymphknoten oder Veränderung in den bildgebenden Verfahren. Der Terminus „Adenopathie“ ist nicht ausreichend präzise, um Lymphknotenmetastasen anzuzeigen.
• Die direkte Ausbreitung eines Primärtumors in Lymphknoten wird als Lymphknotenmetastase klassifiziert.
• Metastasen in jedem Lymphknoten, der nicht zu den regionären zählt, werden als Fernmetastasen klassifiziert. Wenn Zweifel hinsichtlich der korrekten Kategorieneinordnung bestehen, zu der ein spezieller Fall zugeordnet werden soll, dann sollte die niedrigere, d.h. weniger fortgeschrittene Kategorie gewählt werden.
• Eine Invasion von Lymphgefäßen (Tumorzellen in mit Endothel ausgekleideten Kanälen, sogenannte Lymphangiosis carcinomatosa oder Lymphgefäßausbreitung) in einem fernen Organ wird als pM1 klassifiziert.
• Fälle mit einer Mikrometastasierung, d.h. keine Metastase größer als 0,2cm, können zusätzlich gekennzeichnet werden durch die Hinzufügung eines „(mi)“, z.B. pN1(mi) oder pN2(mi). Wenn Tumordeposits 0,2mm oder weniger messen, werden sie als isolierte Tumorzellen betrachtet.

M-Klassifikation

• Die Kategorie MX soll in der Anwendung der klinischen TNM-Klassifikation nicht mehr verwendet werden, weil Metastasen allein auf Basis einer körperlichen Untersuchung festgestellt werden können. (Die Verwendung von MX kann dazu führen, dass ein Patient aus dem Staging und der Dokumentation ausgeschlossen wird).
• pMx: kann nicht verwendet werden
• pM0: kann nur nach Autopsien verwendet werden
• pM1: darf auch nach zytologischer oder histologischer Biopsie verwendet werden (z.B. nach Punktion einer Lebermetastase eines Lungenkarzinoms mit ipsilateralen LK-MTS cT3cN2pM1b(HEP).
• Metastasen in Lymphknoten, die nicht zu den regionären Lymphknoten zählen, werden als Fernmetastase klassifiziert.

R-Klassifikation

• Die Radikalität der Resektion hat einen starken Einfluss auf die Prognose und evtl. auf die weitere Behandlung. Deshalb ist eine exakte Definition wichtig. Daneben existieren Graubereiche in der Definition von Radikalität, die gesondert ausgewiesen werden können. Die wissenschaftliche Evidenz für die Klassifikation ist gering [439].
• R0 bedeutet, dass alle Resektionsränder histologisch tumorfrei sind, eine adäquate Lymphadenektomie durchgeführt wurde und der höchste LK tumorfrei war.
• R0(un) kann verwendet werden, wenn die Lymphadenektomie unvollständig oder der oberste LK positiv war
• R1(un) entspricht R1(is) bei einem Carcinoma in situ am Bronchusabsetzungsrand bzw. R1(cyt+) bei einer intraoperativen für Tumorzellen positiven Pleuralavage.
• R1 bedeutet histologischer Tumorbefall an den Absetzungsrändern des Operationspräparates. Nach makroskopisch vollständiger Resektion einer lokalisierten Pleurakarzinose und nach Resektion von LK Metastasen mit extranodalem Wachstum ist ebenfalls eine R1-Resektion zu dokumentieren. Diese Dokumentation ist vom Operateur vorzunehmen.
• R2 bedeutet, dass makroskopisch sichtbarer Tumor zurückgelassen wurde. Dazu gehören auch Lymphknotenmetastasen, die nicht reseziert wurden.

[439]

Pathologisch-anatomische Befunde bilden bei Lungentumoren die entscheidende Grundlage insbesondere für die Sicherung der Tumordiagnose, die histologische Typisierung sowie die Bestimmung des Tumorstadiums an Operationspräparaten.

Die pathologisch-anatomische Beurteilung wird durchgeführt zur: 

• Sicherung der Diagnose und Bestimmung der Dignität eines Lungentumors
• histologischen Typisierung des Lungentumors (Typing)
• Bestimmung der Tumorausdehnung am Resektionspräparat (Staging)
• Bestimmung des Differenzierungsgrades (Grading)
• Beurteilung der Resektionsränder
• Bestimmung des Regressionsgradings bei neoadjuvant behandelten Tumoren
• Einleitung molekularpathologischer Untersuchungen zur Frage therapierelevanter Mutationen der Tumorzellen
• Bestimmung der Klonalität bei multiplen Lungentumoren (molekular unterstütztes Staging)

Hintergrund

Die Empfehlungen basieren auf einem Expertenkonsens (siehe Kapitel 2.2.4). 

Neben einer makroskopischen Beschreibung des Resektionspräparates werden hier bereits Parameter erfasst, die Einfluss auf die TNM-Klassifikation (Tumorgröße, Beziehung zur Pleura visceralis oder z. B. zur Thoraxwand bei erweiterten Resektionen, weitere Tumorherde) und die R-Klassifikation haben [448] (siehe Kapitel 6.6.6 und 6.6.7.)

Die histopathologische Untersuchung des Tumors setzt voraus, sich einen repräsentativen Überblick über das Tumorgewebe zu verschaffen. Hierbei ist eine mögliche Heterogenität des Tumorgewebes zu erfassen, die insbesondere hinsichtlich der Subtypen eines Adenokarzinoms ein erhebliches Ausmaß erreichen kann. Aus der Definition des Adenocarcinoma in situ (AIS) und des minimal invasiven Adenokarzinoms (MIA) ergibt sich, dass diese Diagnosen die vollständige Paraffineinbettung und stufenweise histologische Untersuchung des entsprechenden Tumorgewebes voraussetzen [449] siehe Kapitel 6.6.4 und 6.6.8). Bei der histologischen Untersuchung ist auch die für die TNM-Klassifikation relevante Beziehung des Tumors zur Pleura visceralis zu erfassen (EvG-Färbung erforderlich). 

Aufgrund der Relevanz für die TNM-Klassifikation sind alle im Resektionspräparat makroskopisch zur Darstellung kommenden Lymphknoten zu präparieren und gemäß Kapitel 6.6.3 zu untersuchen. Um eine möglichst vollständige Erfassung der regionären Lymphknoten zu gewährleisten, ist auf eine möglichst enge Lamellierung des Resektionspräparates zu achten und zu berücksichtigen, dass die bronchopulmonalen Lymphknoten insbesondere an Aufteilungsstellen der Bronchien nachzuweisen sind.

Das in dem entsprechenden Resektionspräparat erfasste tumorfreie Lungengewebe kann tumorbedingte und tumorunabhängige Veränderungen (z. B. Retentionspneumonie oder Lungenfibrose) aufweisen. Daher ist regelhaft auch eine histologische Untersuchung des tumorfreien Lungenparenchyms durchzuführen. Dabei ist darauf zu achten, nicht nur die häufig vorhandenen sekundären Veränderungen im Tumorrandbereich zu erfassen. Das in den entsprechenden Paraffinblöcken asservierte tumorfreie Lungengewebe ist auch für ergänzende Untersuchungen, z. B. Lungenstaubanalysen, geeignet.

Ein Template für die Pathologiebefunde von Biopsie und Resektionspräparat kann den Anlagen 19.1 und 19.2 entnommen werden.

Hintergrund

Die Empfehlungen basieren auf einem Expertenkonsens (siehe Kapitel 2.2.4). 

Die Bezeichnung der regionären Lymphknoten bösartiger Lungentumoren sollte zur Vereinheitlichung und zur Verbesserung der interdisziplinären Kommunikation entsprechend den aktuellen Empfehlungen der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) [445] erfolgen. Der Vorteil dieses Lymphknoten-Mappings besteht insbesondere in der präzisen Definition der anatomischen Grenzen der einzelnen Lymphknoten-Stationen [450].

Zur möglichst kompletten Erfassung der regionären Lymphknoten-Metastasen sollen alle Lymphknoten, die im Rahmen des präoperativen Stagings, einer Mediastinoskopie, einer videoassistierten mediastinalen Lymphadenektomie (VAMLA) oder im Rahmen der Tumorresektion entnommen werden, vollständig in Paraffin eingebettet und in Stufenschnitten (mindestens 2 Schnittstufen) histologisch untersucht werden. Zur Anzahl der dabei anzufertigenden Schnittstufen sind in der Literatur keine Untersuchungen oder Vorgaben verfügbar. Ein allgemeiner Konsens existiert in dieser Hinsicht nicht. Bei bereits makroskopisch eindeutig erkennbarer Tumorinfiltration eines Lymphknotens ist es ausreichend, eine Lamelle dieses Lymphknotens einzubetten und einen Belegschnitt anzufertigen (HE-Färbung).

Die entsprechenden prognostisch und therapeutisch relevanten Resultate gehen als pN-Status in die TNM-Klassifikation [448] ein (siehe Kapitel 6.6.6.) Die Anzahl der befallenen und der untersuchten Lymphknoten soll – soweit möglich – angegeben werden. Zur Optimierung der interdisziplinären Kommunikation sollte die Summe der befallenen und der untersuchten Lymphknoten in der TNM-Klassifikation angegeben werden, z. B. pN1 (3/26).

Im Rahmen des präoperativen Stagings steht zur Beurteilung der regionären Lymphknoten alternativ durch eine Feinnadelbiopsie gewonnenes Material zur Verfügung.

Hintergrund

Die Empfehlung basiert auf einem Expertenkonsens (siehe Kapitel 2.2.4). Die jeweils gültige WHO-Klassifikation bildet die international anerkannte Basis der histopathologischen Typisierung von Lungentumoren. In der 5. Auflage der WHO-Klassifikation der Thorakalen Tumoren [450] werden für die Lunge die folgenden histopathologischen Tumortypen voneinander unterschieden:

Die 5. Auflage der WHO-Klassifikation bezieht nun auch ausdrücklich die Typisierung anhand kleiner Biopsien und zytologischer Präparate ein (diagnostischer Algorithmus, siehe Abbildung im Kapitel 6.10) 

Hintergrund

Die Empfehlung basiert auf einem Expertenkonsens (siehe Kapitel 2.2.4). 

Nicht selten ist es erforderlich, primäre Lungenkarzinome von Metastasen zu unterscheiden. Darüber hinaus ergibt sich aufgrund aktueller Therapieoptionen auch an kleinen Biopsien und zytologischen Präparaten die Notwendigkeit einer möglichst exakten histologischen Typisierung nicht kleinzelliger Karzinome. Die aktuelle WHO-Klassifikation [450] weist ausdrücklich darauf hin, dass die Typisierung als "NSCLC-NOS" (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, nicht weiter spezifiziert) so selten wie möglich verwendet werden sollte. Um dieses Ziel zu erreichen, sind laut WHO-Klassifikation entsprechende histochemische und immunhistochemische Untersuchungen durchzuführen. Die dafür empfohlenen Marker sind den jeweiligen Kapiteln der aktuellen WHO-Klassifikation zu entnehmen (diagnostischer Algorithmus, siehe Abbildung in Kapitel 6.10).

Bei den neuroendokrinen Lungentumoren fordert die WHO-Klassifikation [450] für die Diagnose eines großzelligen neuroendokrinen Karzinoms den immunhistochemischen Nachweis der neuroendokrinen Differenzierung. Zur Diagnosesicherung (z. B. Abgren-zung kleinzelliges Karzinom vs. Lymphom) sind auch bei den übrigen neuroendokrinen Lungentumoren (typisches und atypisches Karzinoid, kleinzelliges Karzinom) immunhistochemische Untersuchungen unter Anwendung eines geeigneten Marker-Panels (Details siehe WHO-Klassifikation) durchzuführen. Ebenfalls zur Bestätigung der Diagnose (z. B. Abgrenzung artifiziell veränderte Infiltrate eines typischen Karzinoids vs. kleinzelliges Karzinom) ist bei allen neuroendokrinen Tumoren die Proliferationsfraktion des Tumorgewebes immunhistochemisch zu bestimmen (Ki67, MiB1) und in dem Befundbericht anzugeben.

Dabei ist zu berücksichtigen, dass die WHO-Klassifikation typische und atypische Karzinoide neben anderen Kriterien weiterhin nicht anhand der Proliferationsfraktion, sondern mittels der Anzahl der Mitosen pro 2mm² definiert. Dadurch kann bei kleinen Biopsien das Problem bestehen, dass eine Fläche von 2mm² Tumorgewebe oder 10 HPF (high power fields) nicht zur Verfügung steht. Eine sichere differentialdiagnostische Abgrenzung zwischen typischen und atypischen Karzinoiden ist dann bei fehlendem Nachweis von Nekrosen oder mindestens 2 Mitosen an der Biopsie nicht möglich, sodass hinsichtlich dieser Differentialdiagnose bei gegebener Operabilität auf das Resektionspräparat zu verweisen ist. Auch bei kleinzelligen Karzinomen und großzelligen neuroendokrinen Karzinomen der Lunge stellt die immunhistochemisch bestimmte Proliferationsfraktion (Ki67, MiB1) kein durch die WHO-Klassifikation definiertes diagnostisches Kriterium dar [450].

Hintergrund

Die Empfehlung basiert auf einem Expertenkonsens (siehe Kapitel 2.2.4). 

Die in das Stadium eines Lungentumors eingehende lokale bzw. lokoregionäre Ausdehnung stellt einen prognostisch und therapeutisch relevanten Faktor dar [451], [452], [453], [454]. Am Resektionspräparat und den ebenfalls operativ entfernten regionären Lymphknoten ist die Tumorausdehnung daher standardmäßig zu erfassen. Dabei wird das pathologisch-anatomische Staging nach den Definitionen der jeweils gültigen TNM-Klassifikation (aktuell 9. Auflage, [448][438]) vorgenommen und angegeben. Die einzelnen Deskriptoren der TNM-Klassifikation und deren Definitionen sind der aktuellen Auflage der TNM-Klassifikation zu entnehmen.

Hintergrund

Die Empfehlung basiert auf einem Expertenkonsens (siehe Kapitel 2.2.4). 

Bei multiplen Lungentumoren stellt sich die Frage einer intrapulmonalen systemischen Metastasierung eines Tumors versus zwei oder mehreren, resektablen Primärtumoren. Neben dem Vergleich der histologischen Differenzierung sollten verschiedene Tumormanifestationen anhand der Biopsien oder Resektate immunhistochemisch und molekularpathologisch hinsichtlich ihrer Klonalität verglichen werden. Häufig und polymorph mutierte Gene eignen sich für einen molekularen Abgleich besonders (z.B. KRAS, PTEN, TP53). Klinische Daten deuten darauf hin, dass das 5-Jahres-Gesamtüberleben von Patienten mit multiplen, nicht-metastasierten Lungenkarzinomen nach chirurgischer Resektion vergleichbar ist mit Patienten mit singulären Tumoren in identischen Tumorstadien [455].

Hintergrund

Die Empfehlung basiert auf einem Expertenkonsens (siehe Kapitel 2.2.4). 

Die Tumorfreiheit der Resektionsränder stellt bei operativ behandelten Lungenkarzinomen einen etablierten Prognosefaktor dar [456], [457], [458], [459], [460]. Bei der Beurteilung von Resektionspräparaten sind daher standardmäßig die Resektionsränder histologisch zu untersuchen. Dabei sind insbesondere die Bronchus- und Gefäßresektionsränder, bei lokal fortgeschrittenen Tumoren oder erweiterten Resektionen z. B. auch die Resektionsränder des Perikards, des Mediastinums oder der Thoraxwand zu berücksichtigen. Bei Resektionspräparaten, bei denen der Resektionsrand durch Klammernähte verschlossen ist, ist die Beziehung des Tumors zur Klammernaht zu erfassen. Die histologische Untersuchung des unmittelbaren Resektionsrandes ist dann nicht möglich. Stattdessen wird der nach sparsamem Abschneiden der Klammernaht entstehende Rand histologisch untersucht. Insbesondere bei knapp an den Resektionsrand reichendem Tumor-gewebe ist die Beurteilbarkeit des Resektionsrandes häufig eingeschränkt. Anhand der gewonnenen Resultate ist zusammenfassend die R-Klassifikation anzugeben (TNM-Klassifikation, 9. Auflage, [439]):

• R0: kein Residualtumor
• R1: mikroskopischer Residualtumor
• R2: makroskopischer Residualtumor
• RX: Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden

Die Angabe eines R2-Status erfordert entsprechende klinische Angaben des Operateurs. Laut Anmerkung in der 8. Auflage der TNM-Klassifikation "sollte im Hinblick auf die prognostische Bedeutung der R-Klassifikation stets die Fernmetastasierung mit eingeschlossen werden". In dieser Hinsicht besteht aber kein allgemeiner Konsens, da "einige davon ausgehen, dass die R-Klassifikation nur in Bezug auf den Primärtumor und seine lokale bzw. regionäre Ausbreitung angewendet werden kann. Laut Anmerkung in der 9. Auflage der TNM-Klassifikation sollte im Hinblick auf die prognostische Bedeutung der R-Klassifikation stets die Fernmetastasierung mit eingeschlossen werden (TNM-Klassifikation, 9. Auflage, [438]).

Hintergrund

Die Empfehlung basiert auf einem Expertenkonsens (siehe Kapitel 2.2.4). 

Nach vorausgegangener Radio- und/oder Chemotherapie stellt das Ausmaß der therapieinduzierten Tumorregression im Bereich des Primärtumors und der regionären Lymphknoten einen unabhängigen Prognosefaktor dar [462], [463]. Hierbei werden die Ausdehnung des vitalen Tumorgewebes und der Tumornekrosen sowie reaktive Veränderungen wie Schaumzellreaktion, Granulationsgewebsbildung, Cholesterinkristallausfällungen und riesenzellige Reaktion anhand der mikroskopischen Untersuchung des Tumorgewebes ermittelt und entsprechend dem Regressionsgrading nach Junker angegeben [463]. Andere Studien zur neoadjuvanten Therapie bei Lungenkarzinomen haben die Resultate mit dem Anteil der Tumoren mit histopathologisch ausgeprägter oder kompletter Regression (major pathologic response/MPR bzw. complete pathologic response/pCR/CPR) korreliert. Auch diese Parameter ergeben sich aus dem hier empfohlenen Regressiongrading (RG IIb bzw. RG III, s. u.).

Zur möglichst genauen quantitativen Erfassung der therapieinduzierten Tumorregression ist es im Allgemeinen ausreichend, zunächst einen repräsentativen Querschnitt durch den Primärtumor vollständig in Paraffin einzubetten und histologisch zu untersuchen. Insbesondere zur Frage einer vollständigen therapieinduzierten Tumorregression sind ggf. weitere histologische Untersuchungen erforderlich  [462], [463]. Die Aufarbeitung der regionären Lymphknoten entspricht dem oben beschriebenen Vorgehen (siehe Kapitel 6.6.3).

Folgende Regressionsgrade (RG) werden unterschieden:

Hintergrund

Die Empfehlungen basieren auf einem Expertenkonsens (siehe Kapitel 2).

Nach Sicherung der Tumordiagnose und Abschluss der histologischen Typisierung können anhand des zur Verfügung stehenden Tumorgewebes / der Tumorzellen molekularpathologische Untersuchungen eingeleitet werden. Therapeutisch relevant sind bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen im Stadium IV vor Erstlinientherapie derzeit EGFR- und BRAF V600-Mutationen sowie ALK-, und ROS-1-, RET- und NTRK1-3-Translokationen (siehe Kapitel 8.6). Insbesondere im Hinblick auf eine Zweitlinientherapie sollen aufgrund entsprechender Therapie-Zulassungen weitere Biomarker getestet werden. Da es bereits für das Therapiemanagement in der Erstlinientherapie entscheidend ist, ob es molekulare Veränderungen im Hinblick auf eine zielgerichtete Therapie in der Zweitlinie gibt, sollen auch diese Untersuchungen vor Einleitung der Erstlinientherapie durchgeführt werden. Es ist davon auszugehen, dass sich dieses Spektrum sukzessive erweitern wird. Für entsprechende Untersuchungen stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Dabei soll eine qualitätsgesicherte, gewebesparende und umfassende Methodik angewendet werden.

In der Regel ist die Sanger-Sequenzierung hierfür nicht geeignet da eine Sensitivität von 10 % nicht erreicht wird. Mit der Sangersequenzierung wird ein mittleres Signal aus vielen Einzelstrang-Sequenzierungen gebildet. Daher wird zum Nachweis von Mutationen ein Mindestgehalt an Tumorzellen im Gewebe benötigt, der 10 %-20 % nicht unterschreiten darf. In der Parallelsequenzierung werden viele Einzelstrangsequenzierungen nebeneinander durchgeführt, so dass auch kleine Anteile an mutierten Tumorallelen nachgewiesen werden können. Mehrere Studien haben die überlegene Sensitivität von Parallelsequenzierungen oder PCR-basierten Methoden gegenüber klassischen Sanger-Technologien gezeigt [465], [466]. Im Sinne einer Optimierung der Therapieplanung der Patienten mit NSCLC kann bereits möglichst früh im Krankheitsverlauf eine umfassende molekulare Untersuchung mittels Parallelsequenzierung (Next Generation Sequencing, NGS) vorgenommen werden.

Bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen mit nachgewiesener aktivierender EGFR-Mutation und Tumorprogress unter einer Therapie mit einem entsprechenden Tyrosinkinaseinhibitor ist bei Durchführung einer erneuten Mutationsanalyse insbesondere auf s. g. Resistenzmutationen (insbesondere T790M-Mutation, Met Amplifikation, Her2Amplifikation und –Mutation sowie ggf. weitere Targets) zu achten.

Bei Patienten, bei denen Tumorgewebe / Tumorzellen nicht in ausreichendem Ausmaß zur Verfügung steht / stehen, sollte alternativ DNA aus Plasma isoliert werden und daran eine molekulare Analyse aller Gene, für die eine targeted Erstlinientherapie zugelassen ist, durchgeführt werden. Hierfür ist die Einhaltung von speziellen Protokollen für die Plasmapräparation zur ctDNA Gewinnung notwendig. Im Falle einer Resistenzanalyse nach targeted Therapie bei Patienten, bei denen Tumorgewebe / Tumorzellen nicht in ausreichendem Ausmaß zur Verfügung steht / stehen, sollte ebenfalls ein umfassendes Genpanel an ctDNA sequenziert werden, das Mutationen in der Tyrosinkinase, Bypassmutationen und Genfusionen mit einschließt [467].

Testung auf PD-L1-Expression

Bei NSCLC konnte in verschiedenen Studien eine Korrelation zwischen der immunhistochemisch nachgewiesenen PD-L1-Expression und dem Ansprechen auf eine Therapie mit gegen PD-1 oder PD-L1 gerichteten monoklonalen Antikörpern nachgewiesen werden. Daher sollen immunhistochemische Untersuchungen zur Frage einer PD-L1-Expression durchgeführt und das Ergebnis als Prozentsatz membranös positiver Tumorzellen (Tumour Proportion Score/TPS) und bei Tumoren im Stadium IV auch als Flächen-Prozentsatz positiver Immunzellen (Immune Cell Score/IC-Score) angegeben werden [468], [469], [470]. Da sich der IC-Score auf die von den PD-L1-positiven Immunzellen eingenommene Fläche bezieht, ist seine Angabe bei zytologischen Präparaten und vielen EBUS-TBNA-Präparaten allerdings nicht möglich.

Bei der adjuvanten Immuntherapie von NSCLC werden durch die entsprechende Zulassung Tumoren mit einer EGFR-Mutation oder einer ALK-Fusion ausgeschlossen. Bei der neoadjuvanten Immuntherapie von frühen Stadien eines NSCLC wurden Tumoren mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation in die entsprechende Zulassungsstudie nicht aufgenommen. Daher ist neben einer Quantifizierung der PD-L1-Expression (TPS) eine Analyse auf EGFR-Mutationen und ALK-Fusionen erforderlich, soweit ein therapeutisch relevanter PD-L1-TPS-Wert ermittelt wurde. Dabei können diese Untersuchungen auch bereits parallel zur PD-L1-Immunhistochemie veranlasst werden.

Der Stellenwert des Sauerstoffpartialdruckes (PaO2) als Risikoindikator der funktionellen Operabilität ist unklar [492]. Werte zwischen 45 und 60 mmHg wurden mit erhöhtem Risiko in Verbindung gebracht [471], [493]. Eine Hypoxämie identifiziert zwar Risikopatienten, darf aber nicht als Ausschlusskriterium gewertet werden, da eine Verteilungsstörung oder ein pulmonaler Shunt vorliegen könnten, sodass die Resektion den Gasaustausch verbessern könnte. Aktuelle Studien zeigen, dass eine Hyperkapnie nicht unbedingt prädikativ für Komplikationen nach Resektion ist [494]. Dies trifft in besonderem Maße für Patienten mit erhaltener Atemmuskelfunktion und Belastungskapazität zu [473]. 

Ein höheres Risiko für postoperative Komplikationen liegt bei Patienten vor, die bereits eine Sauerstoffsättigung (SaO2) unter 90 % in Ruhe (entspricht einem PaO2 von zirka 60 mmHg) aufweisen oder unter Belastung um mehr als 4 % entsättigten [522], [523]. Allein der Abfall der Sauerstoffsättigung unter Belastung rechtfertigt nicht den Ausschluss von einer Thorakotomie [524]. 

Präoperative Werte des FEV1 von > 2 Liter und 80 % Soll und der TLCO von >60 % entsprechen einem normalen Risiko bis Pneumektomie. Postoperative FEV1–Werte ≥800 ml bzw. ≥30 %Soll in Kombination mit TLCO Werte ≥30 % Soll entsprechen bis zum kalkulierten Ausmaß der Resektion einem mittleren Risiko ([496], [471]) (Evidenzgrad 2b). 

Postoperative FEV1–Werte <800ml bzw. <30 %Soll und postoperative TLCO <30 %Soll entsprechen einem sehr hohen Risiko ([483], [489], [472], [486], [487], [507], [520], [485]) (Evidenzgrad 2b). 

Bei allen Patienten mit mittlerem oder noch höherem Risiko ist eine Spiroergometrie zur Risikoabschätzung durchzuführen ([493], [500], [501], [502], [491], [506], [485], [507]) (Evidenzgard 1b). 

Im deutschsprachigen Raum werden präoperative Belastungsuntersuchungen vorwiegend als Spiroergometrie durchgeführt [315], [525]. International sind wegen mangelnder Verfügbarkeit dieses Goldstandards alternativ sowohl der 6-Minuten Gehtest wie auch Treppensteigen in standardisierter Form gebräuchlich [517], [526], [507]. 

Zahlreiche Studien haben den Stellenwert der Spiroergometrie zur Risikostratifizierung vor Lungenresektion analysiert [493], [500], [501], [502], [485], [507]. Als Risikoindikator dient die maximale Sauerstoffaufnahme (VO2max). Zwei Studien ergaben ein erhöhtes perioperatives Morbiditäts – und Letalitätsrisiko für VO2max-Werte <15 ml/kg/min [503], [504], [506]. Andere Untersucher berichteten übereinstimmend von einem geringen perioperativen Risiko selbst für eine Pneumonektomie bei VO2max-Werten >20ml/kg/min oder >75 % Soll und ≥35 % postoperativ vorhergesagt [505], [503], [491], [506]. Ein hohes perioperatives Risiko selbst für eine Lobektomie findet sich bei VO2max-Werten <10ml/kg/min [527], [472], [491], [485], [507].

Spiroergometrische Untersuchungen zeigen, dass eine präoperative maximale Sauerstoffaufnahme (VO2max) >20ml/kg/min mit einem niedrigen perioperativen Risiko für alle Ausmaße von Lungenresektionen verbunden ist [505], [503], [491], [506], [485], [507] (Evidenzgrad 2b).

Eine VO2max >15 ml/kg/min geht mit einem mittleren Risiko für die perioperative Letalität und für Komplikationen einher. 

Eine VO2max unter 15 ml/kg/min weist auf ein hohes operatives/perioperatives Risiko hin [503], [504], [506]) (Evidenzgrad 3b).

Bei einer Sauerstoffaufnahme von <10 ml/kg/min besteht aufgrund der hohen Letalitätsrate grundsätzlich auch für eine Lobektomie Inoperabilität [505], [491], [507]) (Evidenzgrad 2b).

Das Management von Patienten mit mittlerem und hohem Risiko sollte in der interdisziplinären Konferenz zwischen Pneumologen, Thoraxchirurgen, Onkologen und Strahlentherapeuten besprochen werden (Evidenzgrad 5). 

Fortgesetztes Rauchen erhöht das perioperative Risiko von Lungenkarzinompatienten, bei denen im Rahmen der Lungenkarzinombehandlung eine Thorakotomie notwendig wird [510], [509]. Raucherberatung und Tabakentwöhnung sind präoperativ anzuraten. 

Bei Hinweisen auf das Vorliegen eines Alterssyndroms (Intelligenzabbau, Immobilität, Instabilität, Inkontinenz und Impairment) besteht die Indikation für ein geriatrisches Screening - und Basis-Assessment [478].