5. Früherkennung des Lungenkarzinoms – Lungenkarzinom

Falsch positive Befunde

Im Rahmen des Lungenkrebsscreenings stellen falsch positive Befunde ein relevantes Risiko dar. Hierunter werden Niedrigdosis-CT-Befunde verstanden, die radiologisch zunächst als verdächtig auf ein Lungenkarzinom befundet, nach weiterer Abklärung aber als benigne eingestuft werden. In der NLST-Studie (Einschlusszeitraum 2002–2004) wurden in allen drei Screeningrunden zusammen gemäß Protokoll 18.146/75,126 (24,2%) der Niedrigdosis-CT-Untersuchungen als abklärungsbedürftig bewertet. In der weiteren direkten klinischen Abklärung lag die Rate der mittels Niedrigdosis-CT-Screenings detektierten Lungenkarzinome bei 0,9% (649/75.126), die der falsch positiven Befunde bei 23,3% (17.497/75.126).

In der späteren NELSON-Studie (Einschlusszeiträume 2003 und 2005) wurden in den vier Screeningrunden zusammen nur 9,2% (2.069/22.600) der Niedrigdosis-CT-Untersuchungen als kontrollbedürftig eingestuft und kurzfristig mittels Niedrigdosis-CT nachkontrolliert. 467/22.600 (2,1 %) der Niedrigdosis-CT-Untersuchungen wurden letztendlich als abklärungsbedürftig klassifiziert, von denen mit 0,9% (203/22.600) ein gleich hoher Anteil an Lungenkarzinomen wie in NSLT diagnostiziert wurde. Der Anteil der falsch positiven Befunde nach klinischer Abklärung lag mit 1,2% (264/22.600) aller LDCT-Untersuchungen jedoch deutlich niedriger. Die deutliche Diskrepanz zwischen NLST und NELSON im Hinblick auf die Raten der nach Niedrigdosis-CT-Untersuchung radiologisch als abklärungsbedürftig eingestuften Befunde mit nachfolgender klinischer Abklärung und dem Risiko unnötiger invasiver Eingriffe sowie der falsch positiven Befunde nach klinischer Abklärung erklärt sich durch Verbesserungen der Studienprotokolle bei der Klassifikation der Niedrigdosis-CT-Befunde sowie dem nachfolgenden klinischen Rundherdmanagement. Ein wesentlicher Unterschied zwischen den Protokollen zur Screeningerkennung und zum Rundherdmanagement in NLST und NELSON bestand darin, dass das NLST-Protokoll ausschließlich auf dem Kriterium einer minimalen Rundherdgröße basierte, während das NELSON-Protokoll auch Änderungen der Rundherdgröße über die Zeit oder das Neuauftreten von Rundherden von einem Screeninganlass zum nächsten berücksichtigte. Das in NELSON verwandte Managementprotokoll kommt in dieser Hinsicht den aktuell angewandten Klassifikationssystemen von Niedrigdosis-CT-Befunden (Lung RADS 2022) sowie Leitlinien zum Rundherdmanagement (BTS 2015) wesentlich näher. Eine wichtige Beobachtung in diesem Zusammenhang war, dass die Sensitivität und Spezifität der Lungenkrebsscreenings durch die Berücksichtigung von longitudinalen Veränderungen in CT-Bildern (z. B. durch die Berechnung der Volumenverdopplungszeit von Lungenrundherden) sehr stark erhöht wurde. Dies bedeutet auch, dass das Screening im Allgemeinen effektiver ist, wenn es Screening-Verlaufsuntersuchungen einsetzt, die in regelmäßigen Zeitabständen strukturiert geplant und nachgehalten werden.

Lebenszeit mit der Tumordiagnose, Überdiagnosen und Übertherapien

Der Krebsfrüherkennung ist inhärent, dass sich bei Personen, deren Tumore früher erkannt werden, die Zeitspannen verlängern, in denen sie mit dem Wissen um eine Krebsdiagnose leben. Dieses Wissen an sich wirkt sich i. d. R. negativ auf die Lebensqualität eines Menschen aus. Deshalb lohnt sich eine Früherkennung nur, wenn diese zu einer besseren Behandlung und Prognose mit Verlängerung der Lebenserwartung führt. Letzteres gilt häufig für Personen, deren Tumore in einem frühen, lokalisierten Stadium entdeckt werden. Für Personen mit einem Tumor im fortgeschrittenen Stadium wird eine frühere Erkennung (d. h. vor dem Auftreten von Symptomen) jedoch möglicherweise die verbleibende Lebenserwartung kaum noch verlängern. Bei einer ersten Screeningteilnahme ist das Spektrum der gefundenen Tumoren sehr unterschiedlich und reicht von sehr frühen bis zu sehr fortgeschrittenen Stadien. Bei wiederholten Früherkennungsuntersuchungen kann der Anteil der Tumoren, die im Frühstadium erkannt werden, jedoch deutlich erhöht werden, wenn die Untersuchungen in regelmäßigen, gut geplanten Zeitabständen durchgeführt werden. So kann der erwartete Nutzen des Screenings (d. h. der Gewinn an Lebensjahren) im Vergleich zu den Schäden der zusätzlichen Lebenszeit mit einer Tumordiagnose deutlich verbessert werden.

Überdiagnosen stellen einen weiteren großen potenziellen Schaden des Lungenkrebsscreenings dar. Eine Überdiagnose bezieht sich auf Tumore, die ohne das Screening gar nicht entdeckt worden wären. Sie ist das Ergebnis der Entdeckung von Tumoren vor dem Zeitpunkt, an dem sie Symptome oder den Tod verursacht hätten – ein Zeitfenster, in dem ein Teil der Screeningteilnehmer tatsächlich an anderen Ursachen sterben könnte, bevor sie jeweils von ihrer Lungenkrebserkrankung erfahren hätten. Da die Diagnose Lungenkrebs zumeist zu einer aggressiven Diagnostik und Behandlung führt, gehen Überdiagnosen i. d. R. mit Übertherapien einher, welche schwerwiegende und unnötige Einbußen an Lebensqualität, Risiken medizinischer Komplikationen nach der Behandlung und finanzielle Kosten für das Gesundheitswesen nach sich ziehen.

Statistische Modellierungen von Daten aus der NLST-Studie [219] [220] oder auch der deutschen LUSI-Studie [221] haben gezeigt, dass etwa 30–40% der im Screening entdeckten Tumore ≥ 4 Jahre vor dem Zeitpunkt entdeckt werden können, an dem sie sich sonst klinisch manifestiert hätten, während bei bis zu einem Viertel der Tumore diese Vorlaufzeit sogar mehr als 6 Jahre betragen kann. Insbesondere bei älteren Personen, die sich in einem schlechten Gesundheitszustand befinden und die eine vergleichsweise niedrige verbleibende Lebenserwartung haben, ist das Risiko relativ hoch, innerhalb der nächsten 4–6 Jahre zu sterben, und damit auch das Risiko einer möglichen Überdiagnose. Studien, die auf Mikrosimulationsmodellen beruhen [222], oder auch Studien, die die überschüssige Lungenkrebsinzidenz im CT-Arm randomisierter Screeningstudien als Funktion der Nachbeobachtungszeit nach Beendigung des Screenings statistisch modelliert haben, finden Überdiagnosen bei Screeningpopulationen, die aus Personen im Alter von etwa 55–75 Jahren bestehen, in deutlich weniger als 10% aller im Screening entdeckten Lungenkrebsfälle. Bei Personen in höherem Alter (insbesondere ab 70 Jahren), mit einem hohen Komorbiditätsindex oder mit einer geschätzten Restlebenserwartung von weniger als 10 Jahren kann dieser Prozentsatz aber wesentlich höher sein [223].

Strahlenexposition

Fünf der randomisierten-kontrollierten Studien (DLCST, ITALUNG, LUSI, NELSON, NLST) sowie auch einige nicht-randomisierte Studien [224] berichteten detaillierte Daten im Hinblick auf die Strahlenexposition pro Niedrigdosis-CT-Untersuchung. In seiner methodisch sehr fundierten Bewertung schlussfolgerte das Bundesamt für Strahlenschutz (BfS) einen höheren Nutzen von Niedrigdosis-CT-Screening durch Mortalitätsreduktion im Vergleich zu den strahlungsexpositionsbedingten Risiken mit insbesondere späteren strahlungsinduzierten Zweitmalignomen https://www.bfs.de/SharedDocs/Pressemitteilungen/BfS/DE/2021/013.html. Für Deutschland haben quantitative Modellierungen gezeigt, dass, für ein Spektrum von möglichen Screeningszenarien das längerfristige (lebenslange) Risiko der strahlenbedingten Krebsmortalität für Männer um einen Faktor von etwa 20 und für Frauen um einen Faktor 10 überwiegt [225]. Auch entwickelt sich die Computertomografietechnik kontinuierlich weiter mit einer immer niedrigeren Strahlenbelastung, die heute schon für ein Niedrigdosis-CT des Thorax unter einem mSv liegt. Der BfS-Bericht sowie die Lungenkrebs-Früherkennungs-Verordnung geben bei er Niedrigdosis-CT-Durchführung einen oberen Grenzwert Volumen-Computertomografie-Dosisindex (CTDIvol) Grenzwert von ≤ 1,3 mGy für eine Standardperson vor. Im Rahmen des technischen Fortschritts ergeben sich aber Möglichkeiten, die maximal akzeptierte Strahlenexposition kontinuierlich weiter zu senken.

Psychologische Belastungen von Screeningteilnehmern

Im Hinblick auf die psychische Belastung der Teilnehmer wies die zusätzliche Erfassung der Lebensqualität in vier der randomisiert-kontrollierten Studien (DLCST, NELSON, NLST, UKLS) sowie innerhalb von separaten Studien insgesamt tolerable psychische Beeinträchtigungen aus. Hingegen wurden im Rahmen von kurzfristigen Niedrigdosis-CT-Wiederholungsuntersuchungen bzw. der Notwendigkeit einer weitergehenden Abklärung von suspekten Niedrigdosis-CT-Befunden psychische Belastungssituationen nachgewiesen [226] [227] [228] [200] [199] [229].

Die beiden wichtigsten Risikofaktoren für Lungenkrebs in den meisten Populationen sind Rauchen und höheres Alter [231] [232]. Bei Rauchern steigt das Risiko mit der kumulativen Dauer und Menge des Zigarettenrauchens, während es bei Ex-Rauchern mit zunehmender Zeit seit dem Aufhören abnimmt. Zugleich sind Rauchergeschichte und Alter auch wichtige Determinanten für das Sterberisiko durch andere Ursachen als Lungenkrebs und für die verbleibende Lebenserwartung eines Individuums. Die NLST-, NELSON- und andere randomisierte Studien verwendeten unterschiedliche Einschlusskriterien, die auf Cut-off-Werten für die individuellen Risikofaktoren Mindest- und Höchstalter, minimale kumulative Dauer und Menge des Rauchens und für ehemalige Raucher die maximale Zeit seit der Raucherentwöhnung basierten. Insbesondere die Kriterien von NLST und NELSON wurden auch als Grundlage für offizielle Empfehlungen zur Screeningeignung in den USA und Deutschland herangezogen.

Raucher die maximale Zeit seit der Raucherentwöhnung basierten. Insbesondere die Kriterien von NLST und NELSON wurden auch als Grundlage für offizielle Empfehlungen zur Screeningeignung in den USA und Deutschland herangezogen.

In den USA empfahl die US Preventive Services Task Force (USPSTF) 2013 kurz nach der Veröffentlichung der NLST-Ergebnisse [197] in jährliches Lungenkrebsscreening mit niedrig dosierter CT für US-Erwachsene im Alter von 55–80 Jahren mit einer kumulativen Exposition von 30 Packungsjahren und einem aktivem oder früheren Nikotinabusus innerhalb der letzten 15 Jahre [233]. Dies entspricht den in der NLST-Studie verwendeten Einschlusskriterien, jedoch mit einer Verlängerung des maximalen Zulassungsalters von 75 auf 80 Jahre. Im Jahr 2021, nach der Veröffentlichung der Ergebnisse der NELSON Studie, aktualisierte die USPSTF ihre Empfehlung und reduzierte sowohl das Mindestalter für die Screeningberechtigung von 55 auf 50 Jahre als auch die kumulative Mindest-Tabakrauchexposition von 30 auf 20 Packungsjahre [188]. Neben den beiden größten randomisierten Studien von NLST [197] und NELSON [217] stammen zusätzliche Beweise für die USPSTF-Empfehlung 2021aus quantitativen Modellierungsstudien im Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET). Diese zeigten, dass das Screening von Personen im Alter von 50–80 Jahren mit 20 Packungsjahren oder mehr aktivem Rauchen voraussichtlich zu mehr Nutzen führt bei akzeptablem Anstieg der erwarteten finanziellen Kosten und Nebenwirkungen des Screenings, im Vergleich zu den USPSTF-Kriterien von 2013 [222].

Für Deutschland hat das BfS empfohlen, die Einschlusskriterien der NELSON-Studie als Mindestvoraussetzung für die Screeningeignung zu verwenden https://www.bfs.de/SharedDocs/Pressemitteilungen/BfS/DE/2021/013.html. Mit einem Anfangsalter für das Screening von 50 Jahren und einer relativ moderaten kumulativen Raucheranamnese (15 Zigaretten pro Tag während mindestens 25 Jahren [d. h. mehr als 18,75 Packungsjahre] oder 10 Zigaretten pro Tag während mindestens 30 Jahren [mehr als 15 Packungsjahre]) sind die NELSON-Kriterien relativ vergleichbar mit der neuesten USPSTF-Empfehlung von 2021 [188]. Ein Unterschied ist jedoch die Anforderung von nur 10 Jahren maximaler Zeit seit der Raucherentwöhnung in NELSON, statt 15 Jahren für die USPSTF-Empfehlung von 2021. Ein weiterer Unterschied ist das Höchstalter von 80 (USPSTF) vs. 75 (NELSON/BfS-Bericht) Jahren. Basierend auf repräsentativen Umfragedaten zum Rauchen kann geschätzt werden, dass etwa 5,5 Millionen aktuelle oder ehemalige Raucher nach den NELSON-Kriterien in Deutschland in Frage kommen und dass knapp die Hälfte aller Lungenkrebsfälle in dieser geeigneten Risikogruppe auftreten werden [234].

In der Lungenkrebs-Früherkennungs-Verordnung wurden die Eingangskriterien mit einem Alter von 50–75 Jahren, einer Kombination aus einer Rauchdauer von mindestens 25 Jahren sowie einer kumulativen Exposition von mindestens 15 Packungsjahren und einer maximalen Abstinenzzeit von 10 Jahren seit Raucherentwöhnung vorgegeben.

Im Gegensatz zu den USPSTF-Empfehlungen geben der BfS-Bericht und die Lungenkrebs-Früherkennungs-Verordnung kein Screeningintervall vor. Beide empfehlen allerdings indirekt, dass das Screening maximal einmal pro Jahr durchgeführt werden sollte.

Aktuelle Zulassungsrichtlinien wie die der USPSTF (2021) Kriterien oder des BfS (NELSON-Kriterien), die auf unterschiedlichen Schwellenwerten für Alter, kumulative Raucherexposition und Zeit seit der Entwöhnung basieren, sind in der Praxis einfach umzusetzen und bieten einen robusten Ausgangspunkt für die erstmalige Einführung des Lungenkrebs-Screenings in einem bestimmten Land oder einer bestimmten Bevölkerung. Dennoch klassifizieren diese Kriterien Menschen nicht optimal nach ihrem individuellen Risiko, einen nachweisbaren Lungentumor zu haben, oder für das potenzielle Gewinn an Lebensjahren einer Person im Falle einer Früherkennung. Infolgedessen können diese viele Menschen ausschließen, die tatsächlich von einem Screening profitieren würden, während sie gleichzeitig Menschen einschließen, für die Schäden den Nutzen überwiegen können [230] [235]. Zum Beispiel hätte ein 65-Jähriger, der 35 Jahre lang geraucht hat, aber vor 10 Jahren aufgehört hat, ein immer noch relativ hohes Lungenkrebsrisiko sowie eine ausreichende verbleibende Lebenserwartung und würde von einem Screening profitieren. Andererseits haben junge weibliche Ex-Raucher, die gerade noch die Anforderungen für Mindestalter, Raucherexposition und maximale Entwöhnungszeit erfüllen, ein so geringes Lungenkrebsrisiko, dass die erwartete Anzahl der durch die Früherkennung von Lungenkrebs geretteten Leben, das Lebenszeitrisiko von Krebs durch Strahlenexposition kaum ausgleichen kann.

Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Effizienz des Lungenkrebsscreenings weiter verbessert werden kann, indem Kriterien für die Screening-Eignung sowie für die Screening-Häufigkeit verwendet werden, die entlang zweier Achsen des persönlichen Krankheitsrisikos einer Person abgeleitet werden, nämlich: (i) Risiko eines nachweisbaren Lungentumors; und (ii) mittelfristiges Mortalitätsrisiko (z. B. in den nächsten 5 oder 10 Jahren) durch andere Ursachen als Lungenkarzinom. Es wurden grundlegende Vorhersagemodelle entwickelt, um diese Risiken auf der Grundlage von Alter, Geschlecht und Rauchergeschichte einer Person abzuschätzen [236] [237]. Im Vergleich zu aktuellen Zulassungskriterien wie die der USPSTF des BfS (NELSON-Kriterien) wurde festgestellt, dass die Verwendung von Risikomodellen zur Identifizierung von Personen mit dem höchsten vorhergesagten Lungenkrebsrisiko im Allgemeinen etwa 10 % bis 20 % mehr zukünftige Lungenkrebsfälle für eine entsprechende Anzahl von Personen identifiziert, die gescreent werden sollen [237] [238].

Darüber hinaus bietet der modellbasierte Ansatz eine bessere Garantie, dass bei potenziellen Teilnehmern an einem Lungenkrebs-Screeningprogramm mit einem minimalen individuellen Lungenkrebsrisiko der Nutzen die potenziellen Schäden überwiegt, die durch Strahlung oder invasive Untersuchungen aufgrund falsch-positiver Screening-Tests entstehen können [230]. Für die US-Bevölkerung hat die vergleichende quantitative Modellierung gezeigt, dass risikobasierte Strategien bei gleicher Anzahl von untersuchten Personen mehr Todesfälle durch Lungenkrebs verhindern können als die aktuellen USPSTF-Empfehlungen. Dies gilt insbesondere, wenn sie auf Personen unter 75 Jahren angewendet werden https://www.iqwig.de/presse/pressemitteilungen/pressemitteilungen-detailseite_15552.html [196] und die Kosteneffektivität des Screenings deutlich steigern [239]. Eine erste derartige Studie wurde an neun Screening- Standorten in Kanada, Australien, Hongkong und Großbritannien durchgeführt [240]. Ein vergleichbares Studiendesign wird von der deutschen HANSE-Studien genutzt [241].

Neuere Literatur inklusive eines systematischen Reviews konnte zeigen, dass das Lungenkrebsrisiko bei Rauchern mit mehr als 20 Packungsjahren nach einer Nikotinkarenzdauer von mehr als 15 Jahren im Vergleich zu Nichtrauchern nicht nur konstant erhöht bleibt, sondern sogar weiter ansteigt [242] [243]. Auf Grund dieser Erkenntnisse wurde in dem Leitlinien-Update der American Cancer Society von 2023 bereits die Nikotinkarenz ≤ 15 Jahre als eigenständiges Kriterium bei den Risikofaktoren zum Raucherstatus gestrichen [190].

Da ein unstrukturiertes Screening das Verhältnis des Nutzens zu den Risiken potenzieller Schäden deutlich verschlechtern kann, ist es von größter Bedeutung, dass potenzielle Screeningteilnehmer umfassend über Risiken und Vorteile der Lungenkrebsvorsorge beraten und aufgeklärt werden. Erste Informationen sollten niederschwellig über mehrere Kanäle bereitgestellt werden, darunter Flyer, eine offizielle Website und Einwilligungserklärungen, aber auch niederschwellig über behandelnde Ärzte im ambulanten und stationären Versorgungsbereich. Für diejenigen, die 50–75 Jahre alt sind, geraucht haben und die Kriterien der Lungenkrebs-Früherkennungs-Verordnung erfüllen, sollte die Option des Lungenkrebsscreenings weiterhin auf einer gemeinsamen Entscheidungsfindung zwischen potenziellen Screeningteilnehmern und geschulten Allgemeinmedizinern, Internisten und Arbeitsmedizinern während eines Arztbesuchs vor dem Screeningereignis basieren. Während dieses Besuchs sollte der geschulte Arzt sowohl die potenziellen Vorteile als auch die Risiken der Lungenkrebsvorsorge genau vermitteln. Potenziellen Teilnehmern sollte erklärt werden, warum ihnen das Screening empfohlen wird oder gegebenenfalls nicht. Während Alter und Rauchergeschichte als Kriterien leicht verständlich sind, sind dies Risikobewertungen möglicherweise nicht. Denn sie beruhen auf einer umfassenderen Bewertung des allgemeinen Gesundheitszustands einer Person und können auch zusätzliche Gesundheitsuntersuchungen induzieren. Daher erfordert es eine gute Kommunikationsfähigkeit des Arztes, der für das erste Beratungs- und Aufklärungsgespräch zum Einschluss in das Screeningprogramm verantwortlich ist.

Aus aktuellen Erfahrungen der HANSE-Studie sind insbesondere personalisierte Anschreiben sowie die Ansprache über Hausärzte/bzw. niedergelassene Fachärzte mit einem Früherkennungsangebot vor Ort für die Rekrutierung effektiv. Initiale Online-Risikoevaluierungen mit direkter Terminbuchung für ein initiales Beratungs- und Aufklärungsgespräch mit Eignungsüberprüfung durch einen qualifizierten und zertifizierten Arzt (Allgemeinmediziner, Internist und Arbeitsmediziner) bzw. bei Folgeuntersuchungen direkte Online-Terminbuchung für eine Niedrigdosis-CT-Untersuchung beim Radiologen im lokalen Lungenkrebs- Screening-Verbund sind für ein erfolgreiches Programm Schlüsselkomponenten. Des Weiteren sind zentralisierte und strukturierte Terminbuchungen bzw. Erinnerungen für das jährlich wiederkehrende Niedrigdosis-CT sowie gegebenenfalls vorgezogene 3- und 6-Monats-Kontrollen bei kontrollbedürftigen Befunden für ein qualitätsgesichertes, den Nutzen maximierendes Programm zwingend erforderlich.

Internationaler Implementierungsstatus

Außerhalb von Deutschland wurden nationale Niedrigdosis-CT Lungenkrebs-Screeningprogramme nach den USA bereits in Australien, Großbritannien, Kroatien, Polen, Taiwan und der Tschechischen Republik etabliert. In Europa laufen zudem regionale Pilotprogramme in Deutschland, Estland, Frankreich, Griechenland, Irland, Italien, den Niederlanden, Norwegen, Schweden, der Schweiz, Spanien und Ungarn [255].

Die Beobachtungstudie von Balata et al. auf der Basis der gepoolter Baselinedaten von 5 regionalen Implementierungsstudien in Großbritannien konnte nicht nur die Machbarkeit von LDCT-Lungenkrebs-Screening-Programmen in Risikopopulationen zeigen, sondern auch deren gute Effizienz (Lungenkrebsprävalenz von 2,2 %; 250/11.148 gescreenten Individuen) bei gleichzeitig geringen Risiken in der Routineversorgung belegen. Mit Raten falsch-positiver Befunde von 2,0% (291/11.148 Teilnehmer) und an Resektion von benignen Befunden von 0,07% (8/11.148) sowie fehlenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder gar Letalität im Rahmen der invasiven Abklärung konnten die britischen Pilotstudien die aus früheren randomisiert-kontrollierten Studien vorgetragenen Bedenken hinsichtlich der hohen Raten falsch positiver Befunde und unnötiger, potenziell schädigender invasiver Verfahren prinzipiell ausräumen [256]. Ähnliche positive Erfahrungen liegen nun mit der Veröffentlichung der Drei-Jahres-Daten des nationalen LDCT-Screening-Programms in Kroatien vor.

Nationale Lungenkrebs-Früherkennungsprogramme mittels Niedrigdosis-CT in den USA und in Taiwan konnten bereits einen Stadienshift hin zu frühen, kurablen Stadien nachweisen [257] [258].

Implementierungsstatus in Deutschland

Im Rahmen der HANSE-Studie wird seit 2021 in Norddeutschland an 3 Standorten des Deutschen Zentrums für Lungenforschung die Machbarkeit eines ganzheitlichen Lungenkrebs-Screening-Programms mit über 5000 Hochrisikoteilnehmern nach den Vorgaben des BfS-Berichtes gezeigt. Kernstück dieses Konsortiums ist die erfolgreiche Implementierung eines strukturiert-qualitätsgesicherten Programms in das bestehende Gesundheitssystem. Der zugehörige End-to-End-Workflow beinhaltet die Rekrutierung unter Einschluss von personalisierten Anschreiben und niedergelassenen Ärzten, eine überwiegend webbasierte Registrierung und Terminierung, Einschlussgespräche durch einen qualifizierten Pneumologen vor Ort, eine Rauchstoppintervention, eine einheitliche, qualitätsgesicherte LDCT-Durchführung, eine strukturierte LDCT-Befundung und Zweitbefundung mit Künstlicher Intelligenz (KI) Software zur Unterstützung für die einheitliche Detektion, Volumetrie und Kategorisierung der Lungenrundherde mit einem einheitlichen Befundbrief sowie eine verlässliche Übergabe der positiven Befunde an die interdisziplinäre Tumorkonferenz des jeweiligen auf Lungenkrebs spezialisierten Zentrums. Das Programm nutzt zudem eine zentrale vernetzte Datenbank, welche auch die LDCT-Serien speichert [241]. Erste Ergebnisse wurden 2023 und 2024 präsentiert [186] [187].

Bereits seit 2019 bieten die Träger der gesetzlichen Unfallversicherung Versicherten mit einer beruflichen Asbestexposition in ihrem Zuständigkeitsbereich im Rahmen ihres gesetzlichen Auftrags und auf Grundlage von § 5 Absatz 3 Satz 2 der Verordnung zur Arbeitsmedizinischen Vorsorge (ArbMedVV) oder § 26 Absatz 2 Nr. 1 SGB VII eine LDCT-Untersuchung an. Das Angebot richtet sich an Versicherte ab einem Alter von 55 Jahren mit einer Asbestexposition mit Beginn vor 1985 und einer Dauer von mindestens 10 Jahren oder alternativ einer anerkannten Berufskrankheit nach Nr. 4103 (Asbestose oder durch Asbeststaub verursachte Erkrankung der Pleura) sowie einem zusätzlichen Tabakkonsum von mindesten 30 Packungsjahren. Das bundesweite Angebot unter dem Titel „EVA-Lunge – Erweitertes Vorsorgeangebot der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung (DGUV) zur Früherkennung von Lungenkrebs im Rahmen der arbeitsmedizinischen Vorsorge und für Versicherte mit anerkannter Berufskrankheit nach Nr. 4103 der Berufskrankheitenverordnung“ sieht eine jährliche LDCT-Untersuchung vor und beinhaltet ein Qualitätssicherungsmodul im Bereich der radiologischen Diagnostik sowie eine wissenschaftliche Begleitung [259].

Medizinisches Eignungsprofil

In der Literatur wie auch in den bereits laufenden europäischen Lungenkrebs-Screeningprogrammen finden sich keine einheitlichen spezifischen Angaben zur Eignung von Teilnehmern für ein Niedrigdosis-basiertes Lungenkrebsscreening (medizinisches Eignungsprofil). Prinzipiell sollten die asymptomatischen Teilnehmer a) für eine kurativ-intendierte Behandlung von abklärungsbedürftigen Befunden geeignet sein und b) eine ausreichende verbleibende Lebenserwartung haben.

In den Ausschlusskriterien der in Tabelle 11 angeführten randomisiert-kontrollierten Studien finden sich nur wenig klar definierte Angaben zu Lebenserwartung (DANTE: < 5 Jahre, DLCST, LUSI: < 10 Jahre), Unfähigkeit sich einer thoraxchirurgischen Resektion (DEPISCAN, MILD), einem kurativen Eingriff (UKLS) bzw. einer Lungenkrebsbehandlung (LUSI) zu unterziehen, frühere Lungenteilresektion (LSS, NLST), eingeschränkte Lungenfunktion (DLCST: FEV1 < 30% vom Soll), eingeschränkte Sauerstoffsättigung in Ruhe (DANTE: SO2 < 94%), Belastbarkeit (DLCST, NELSON: kein Steigen von 36 Treppenstufen/2 Stockwerken ohne Anzuhalten), Gewicht (DLCST: < 130 kg, UKLS: > 200 kg), Drogen- oder Alkoholabusus (DANTE), Demenz (DANTE).

Modifizierte Lung-RADS Klassifikation mit Volumenverdopplungszeit (VDT)

In der HANSE-Studie konnte in Deutschland die Anwendung eine modifizierte Lung-RADS Klassifikation mit integrierter Volumenverdopplungszeit (Tabelle 16) auf der Basis der Lung RADS-Klassifikation von 2022, des European Position Statement on Lung Cancer Screening von 2017 sowie des Designs und der Rationale der HANSE-Studie erfolgreich demonstriert werden [241]  [261]  [262]. Hierbei lag die Rate von abklärungsbedürftigen Befunden zwischen 2 und 3% [186] [187]. Eine Publikation der gesamten Ergebnisse wird 2025 erwartet.

Ein vor kurzem veröffentlichtes Positionspapier zur Implementierung der Tabakentwöhnung in ein Lungenkrebs-Screeningprogramm bietet eine ausführliche Zusammenfassung der hierzu vorliegenden Evidenz [102]. Rund 35–55% der Teilnehmer in den randomisierten Low-Dose-CT-Screeningstudien bzw. Pilotstudien waren aktive Raucher [263] [217] [264]. Ein Rauchstopp senkt ebenso wie ein Niedrigdosis-CT-Lungenkrebs-Screening-Programm die lungenkrebsbedingte Mortalität. Bereits eine einmalige therapeutische Intervention zur Tabakentwöhnung ist effektiv und reduziert nicht nur die lungenkrebsbedingte Mortalität, sondern auch die Sterblichkeit anderer prävalenter tabakassoziierter Erkrankungen. Bei Kombination beider Verfahren addieren sich deren mortalitätssenkende Effekte. Gleichzeitig wurden bei aktiven Rauchern in Lungenkrebs-Screening-Programmen eine größere Bereitschaft zur Teilnahme an Tabakentwöhnungsprogrammen und darüber hinaus höhere Entwöhnungsraten zwischen 7% und 23% im Vergleich zu Rauchern außerhalb von Lungenkrebsscreening evident. Mit therapeutischen Tabakentwöhnungsmaßnahmen konnten die Entwöhnungsraten noch weiter gesteigert werden [235]. Die Yorkshire Enhanced Stop Smoking Study (YESS) wies unlängst bei mehr als 30% der noch aktiv rauchenden Teilnehmer eines Lungenkrebs-Screening-Programms einen erfolgreichen Rauchstopp nach, wenn sie an einer personalisierten Tabakentwöhnung teilnahmen https://www.iaslc.org/iaslc-news/press-release/united-kingdom-based-smoking-cessation-program-reports-30-percent-support. Die Kosteneffektivität von LDCT-Lungenkrebs-Screening-Programmen wird durch die Integration von Tabakentwöhnung signifikant gesteigert, wobei die Entwöhnungsraten den wesentlichen Einflussfaktor darstellen [265]. Bereits existierende nationale Lungenkrebsscreeningprogramme sowie -Pilotprojekte in den USA, Kroatien, Polen, der Tschechischen Republik, respektive in Großbritannien und Deutschland haben die Tabakentwöhnung integriert [241] https://www.lung.org/getmedia/958357b1-b33c-4d7d-81b4-bdaf8c8439d7/lung-cancer-screening.pdf [266]. Auf der Basis dieser Erfahrungen sollte die Tabakentwöhnung auch in Deutschland fester Bestandteil des angestrebten nationalen Lungenkrebs-Screening-Programms werden, wie bereits in dem DGP/DRG-Positionspapier von 2019 [267] sowie der S3-Leitlinie „Rauchen und Tabakabhängigkeit: Screening, Diagnostik und Behandlung“ von 2021 empfohlen https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/076-006. Lungenkrebs-Screening-Programme sollten ihren Teilnehmern, insbesondere auch in Kooperationsmodellen, einen leichten Zugang zu Tabakentwöhnungsprogrammen, Telefonangeboten oder internetbasierten Programmen (DIGA) nach dem Opt-out-Prinzip ermöglichen. Deren Aufbau und obligatorische Bestandteile entsprechen den Vorgaben der S3-Leitlinie bzw. den Vorgaben des Erhebungsbogens für Lungenkrebszentren https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/076-006.

Die Kurzberatung sollte nach dem ABC-Methode durchgeführt werden https://www.health.govt.nz/publications/the-new-zealand-guidelines-for-helping-people-to-stop-smoking-update [268]:

• Ask: Abfragen und Dokumentation des Raucherstatus
• Brief advice: Individuelle und motivierende Empfehlung zum Rauchstopp
• Cessation support: Qualifizierte Unterstützung beim Aufhörwunsch oder der Verweis an qualifizierte weiterführende Hilfsangebote

Die ABC-Methode wurde bereits in Deutschland angewendet und evaluiert [253].

Zugang zur kostenlosen Telefonberatung ermöglicht das Rauchfrei-Ticket des Netzwerks Rauchfreier Krankenhäuser und der Bundeszentrale für Gesundheitliche Aufklärung (BZGA) https://rauchfrei-ticket.de.

Ein Internet-basiertes Programm stellt u. a. die BZGA zu Verfügung (https://rauchfrei-info.de/aufhoeren/das-rauchfrei-ausstiegsprogramm/).

Seit kurzem ist auch eine App-Lösung verfügbar (https://www.nichtraucherhelden.de). Die Kosten werden von den Kostenträgern übernommen.

Eine Suchmaske zum Auffinden therapeutischer Programme und Einrichtungen hat das Deutsche Krebsforschungszentrum mit der BZGA eingerichtet (https://www.anbieter-raucherberatung.de/index.php#suchergebnisse).

Ein Lungenkrebs-Screeningprogramm ist ein komplexes, multidisziplinäres Unterfangen, das darauf abzielt, die durch Lungenkrebs verursachte Morbidität und Mortalität zu reduzieren, ohne sonst den Gesundheitszustand der am Screening teilnehmenden Personen weitgehend zu beeinträchtigen. Die Wirksamkeit eines Screening-Programms hängt von der Qualität der einzelnen Komponenten des Screening-Prozesses ab. Wesentliche Bestandteile hierbei sind die Identifikation von Personen, die die Eignungskriterien erfüllen, die Einladung zu und Teilnahme an Screening-Untersuchungen, die operativen Merkmalen des eigentlichen Screening-Prozesses sowie die Qualität der Behandlung von Patienten mit im Screening entdeckten Tumoren.

Eine systematische Überwachung und Bewertung der Wirksamkeit des Screening-Prozesses in der Bevölkerung erfordert die Einrichtung eines epidemiologischen Qualitätskontrollprogramms. Wichtige Schlüsselfragen, die in einem epidemiologischen Qualitätskontrollprogramm behandelt werden sollten, sind:

1. Ist das Screeningprogramm effektiv auf diejenigen Personen ausgerichtet, die voraussichtlich von einem Screening profitieren werden? Und nehmen diejenigen, die die Eignungskriterien erfüllen, es effektiv in Anspruch?
2. Wie häufig treten schädliche Ereignisse auf, die durch das Screening verursacht werden? Dies betrifft insbesondere falsch positive Screening-Tests, falsch positive Diagnosen nach invasiven klinischen Untersuchungen und Überdiagnostik.
3. Reduziert das Screening wirksam die Lungenkrebs-bedingte Mortalität unter den Screening-Teilnehmern und erhöht es die Lebenserwartung derjenigen Personen mit im Screening entdeckten Tumoren?
4. Inwieweit senkt das Programm die Lungenkrebs-bedingte Mortalität auf der Ebene der Gesamtbevölkerung?
5. Wie hoch ist die Gesamt-Kosteneffektivität bzw. der Geldwert pro gewonnenem Lebensjahr?

Um diese Fragen zu beantworten, muss eine programmatische Umsetzung des Lungenkrebs-Screenings mit systematischen Datenerhebungen zur epidemiologischen Qualitätskontrolle einhergehen. Dazu gehört die Erhebung von Daten auf verschiedenen Ebenen, sowohl für Personen, die regelmäßig am Lungenkrebs-Screening-Programm teilnehmen, als auch für Lungenkrebspatienten, die nur unregelmäßig oder gar nicht am Screening teilnehmen. Eine ausführliche Aufstellung der hierfür notwendigen Parameter findet sich in dem Positionspapier zur Implementierung eines nationalen Lungenkrebs-Screeningprogramms [196].

Für Screening-Teilnehmer können Daten innerhalb der Organisationsstruktur des Screening-Programms selbst über die Zentrale Koordinationsstelle, Referenzzentren, Screening-Einheiten und auf Lungenkrebs spezialisierte Zentren und erhoben werden. Dazu gehört die vollständige und korrekte Erfassung aller individuellen Daten der Zielgruppe zum Screening, die Einladung und Teilnahme zur Risikobewertung sowie die Einladung und tatsächliche Teilnahme an Screening-Untersuchungen.

Darüber hinaus sollten für jeden Teilnehmer am Screening-Test detaillierte Datensätze geführt und zentralisiert werden. Wichtig hierbei ist der Bezug auf die Ergebnisse der Screening-Untersuchungen, die als Folge des Screenings getroffenen klinischen Entscheidungen und die klinischen Entscheidungen für die weitere Diagnose der Teilnehmer, die zur Diagnosebestätigung an die Klinik überwiesen wurden.

Des Weiteren sollten für alle im Rahmen des Screenings erkannten Lungenkrebspatienten Aufzeichnungen über die Erstbehandlung sowie über die prognostischen Ergebnisse und das Überleben der Patienten geführt und zentralisiert werden.

Für Lungenkrebsdiagnosen bei Screening-Teilnehmern, die nicht im Rahmen des Screening-Prozesses, sondern außerhalb hiervon gestellt werden, sowie auch bei Nicht-Teilnehmern sollten ergänzende Daten über epidemiologische und klinische Krebsregister erhoben werden. Ebenso können Verknüpfungen mit Bevölkerungsregistern zur Sterblichkeit aufgrund von Lungenkrebs und anderen Ursachen Informationen über das Patientenüberleben und die Lebenserwartung von Personen liefern, die die Lungenkrebs-Früherkennung regelmäßig in Anspruch nehmen, und denjenigen, die nicht daran teilnehmen.

Ähnlich wie bei den aktuellen Vorgehensweisen im laufenden Mammographie-Screening können zur Gewährleistung des individuellen Datenschutzes im Einladungsprozess Pseudonymisierungsverfahren eingesetzt werden. Ebenso werden Pseudonymisierungsverfahren auch zur Verknüpfung von Screening-Teilnehmern mit Krebsregistern und Vitalstatus- und Todesursachenregistern eingesetzt.

Grundlegende Leistungsindikatoren

In den frühen Stadien nach Einführung des Lungenkrebs-Screenings können die folgenden Parameter zur Überwachung und Qualitätskontrolle des Screening-Programms verwendet werden:

• Einladungs- und Teilnahmequoten: Zielgruppe; Einladungsberichterstattung zur Risikoermittlung, Raucherhistorie und geschätztes Lungenkrebsrisiko bei den Befragten; Einladung Erst- und Folgeuntersuchungen, Reaktion auf Einladungen, Regelmäßigkeit der Teilnahme; Bewertung der Wirkung unterschiedlicher Werbemaßnahmen zur Förderung der Teilnahme an Screenings.
• Krebsentdeckungsrate im Erstscreening und in Folgescreenings, als Prozentsatz der Screening-Teilnehmer und aller in Deutschland diagnostizierten Lungenkrebsfälle, und relativ zur Hintergrundinzidenzrate, nach Geschlecht, Altersgruppe, histologischem Subtyp. Das laufende Screening-Programm sollte eine ausreichend hohe Erkennungsrate aufweisen (der Schwellenwert muss noch festgelegt werden).
• Anteil invasiver Untersuchungen nach Überweisung zur klinischen Abklärung.
• Positive Vorhersagewerte für Screening-Tests (PPV1) und bei der klinischen Diagnose nach invasiver diagnostischer Aufarbeitung einschließlich Gewebeentnahme durch Bronchoskopie, Biopsie oder Operation (PPV2).
• Verteilung des Tumorstadiums insgesamt und nach histologischem Subtyp unter regulären und unregelmäßigen Screening-Teilnehmern und unter Nicht-Teilnehmern. Um eine Verringerung der LC-bedingten Mortalität in 5–10 Jahren zu erreichen, muss die Anzahl (Inzidenz) fortgeschrittener (Stadium II–IV), nicht lokalisierter Tumoren unter den Screening-Teilnehmern gesenkt werden. Im Gegensatz dazu sollte bei regulären Screening-Teilnehmern der Anteil (und nach dem 1. Screening auch die absolute Inzidenz) kleiner Tumoren im unteren Stadium, die für eine kurative Behandlung in Frage kommen, im Vergleich zu Personen, die nicht am Screening teilnehmen, erhöht sein. (Es ist jedoch zu beachten, dass eine verringerte Inzidenz fortgeschrittener Tumoren zwar eine Voraussetzung für die Wirksamkeit des Screenings ist, jedoch keinen endgültigen Beleg dafür liefert, dass das Screening tatsächlich die Lungenkrebs-bedingte Mortalität senkt. Letzteres erfordert längerfristige Nachbeobachtungsstudien; s. unten)
• Auftreten von Intervallfällen/Krebserkrankungen, die beim Screening übersehen wurden, nach histologischem Subtyp und Tumorstadium. Unter den regulären Screening-Teilnehmern dürften zwischen den Screening-Terminen nur wenige Fälle von Lungenkrebs diagnostiziert werden.
• Höhere Intervallfallraten wären ein Hinweis auf eine geringere/unzureichende Screening-Sensitivität. Bei den Intervallfällen handelt es sich wahrscheinlich meist um schnell wachsende und klinisch aggressive Tumortypen, überwiegend kleinzellige und histologische
• Plattenepithelkarzinom-Subtypen.
• Aktualität. Für Screening-Teilnehmer: Zeitspanne zwischen Screening-Test und Veröffentlichung des Testergebnisses. Für diejenigen, die zur diagnostischen Abklärung an ein Lungenkrebszentrum überwiesen werden: Abstand zwischen dem Screening-Test und dem ersten Tag der klinischen Beurteilung sowie Zeit bis zur abschließenden Beurteilung/Operation.
• Anteil der Patienten, die in eine Leitlinien-gerechte Tabakentwöhnung vermittelt werden.

Sobald Daten zum mittel- und langfristigen Überleben von Lungenkrebs-Patienten mit Screening-Erkennung verfügbar sind, wird die Programmevaluierung längerfristig auch eine Analyse der Wirksamkeit im Hinblick auf ihre tatsächlichen Auswirkungen auf die Lungenkrebs-bedingte Mortalität oder auch Überdiagnostik, ermöglichen. Letztere Analysen erfordern allerdings eine langzeitliche Nachbeobachtung der Zielpopulation (d. h. aller deutschen Männer und Frauen, die im Prinzip für eine Lungenkrebsvorsorgeuntersuchung in Frage gekommen wären) im Hinblick auf das Auftreten (Inzidenz) von Lungenkrebs, sowie die Gesamtmortalität und Todesursachen. Die Auswirkung einer regelmäßigen Screening-Teilnahme auf die Lungenkrebs-bedingte Mortalität kann dann beispielsweise anhand von Fall-Kontroll-Studien [269] oder auch Nachahmung randomisierter Studienvergleiche unter Verwendung deutscher gesundheitsbezogener Angaben und Gesundheitsregisterdaten beurteilt werden [270].