9. Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms – Lungenkarzinom

Jin 2018

(3)

Diagnoses 2004 to  2013

SEER database, US

Retrospective study with confounder adjustment

Comparison of surgery and radiotherapy

local therapy among patients with stage I or II SCLC

Inclusion Criteria:

· Adult patients (>18 yrs) with primary SCLC (morphology codes 8002 and 8041–8045 and morphology site “lung and bronchus”

· TNM stage was re-classified according to the 8^th TNM classification for lung cancer

· SCLC, stage I or II (T1N0, T2N0, T3N0, T1-2N1)

Exclusion Criteria:

· Status of surgery or status of radiotherapy could not be identified,

· cases with an autopsy or death certificate,

· TNM stage could not be re-classified according to the 8th TNM classification

n=2129

mean age: 68.3±9.9 yrs

males: 46.4 %

White: 88.1 %

Stage IA/IB/IIA/IIB: 34/28/14/24 %

Tumour location (left/right lung/others): 43/56/0.5%

Surgery (n=387,18.2 %)

Pneumonectomy: 2.8 %, lobectomy: 70 %, sub-lobectomy: 26.6 %

vs.

RT (n=1032, 48.5 %)

vs.

Surgery+RT (n=154, 7.2 %)

Pneumonectomy: 1.3 %, lobectomy: 66.2 %, sub-lobectomy: 32.5 %

vs.

no Surgery or RT (n=556, 26.1 %)

with differences in race, T category (surgery or surgery+RT more frequent in T1, RT or nothing more frequent in T2 or T3), N category (surgery or nothing more frequent in N0, RT or RT+surgery more frequent in N1) and TNM stage:

T1N0: 51 vs.27 vs. 36 vs. 33 %

T2N0: 27 vs. 27 vs. 17 vs. 32.9 %

T3N0: 5 vs. 17 vs. 8 vs. 15 %

T1-2N1: 16 vs. 29 vs. 38 vs. 18 %

Overall survival (OS)

Lung-cancer specific survival

Up to 12/2013

Multivariate effect measures (HR) with confounder adjustment for age, year of diagnosis, race, sex, laterality of tumour location and  T and N category

Overall survival:

· Median: 20 (32 vs. 24 vs. 34 vs. 9.0) months

· 5-year OS: 24.6 % (38.9 vs. 25.9 vs. 42.7 vs. 7.2 %)

· higher mortality with RT vs. surgery: RT (HR 1.256; 95 %CI 1.07 to 1.475; p=0.005)

· Surgery+RT vs. surgery: no difference shown (HR 0.860; 95 %CI 0.660 to 1.120; p=0.263)

· Higher mortality with o surgery or RT vs. surgery (HR 2.962; 95 % CI 2.509 to 3.502; p<0.001)

·  T1N0: lower mortality with surgery vs. RT (HR 0.622; 95 %CI 0.481 to 0.804; p=0.001)

· T2N0: lower mortality with surgery vs. RT (HR 0.625; 95 %CI 0.460 to 0.849; p=0.003)

· T3N0: no difference between surgery vs. RT shown (HR 1.447; 95 %CI 0.832 to 2.518; p=0.191)

· T1-2N1: no difference between surgery vs. RT shown (HR 1.321; 95 %CI 0.954 to 1.828; p=0.093)

Lung-cancer specific survival:

· Median: 23 (56 vs.  29 vs. 42 vs. 11) months

· 5-year OS: 31.9 % (48.3 vs. 33.8 vs. 46.5 vs. 11.0 %

· higher mortality with RT vs. surgery: RT (HR 1.265; 95 %CI 1.0055 to 1.515; p=0.011)

· Surgery+RT vs. surgery: no difference shown (HR 0.947; 95 %CI 0.710 to 1.264; p=.713)

· Higher mortality with o surgery or RT vs. surgery (HR 3.171; 95 % CI 2.631 to 3.822; p<0.001)

· T1N0: lower specific mortality with surgery vs. RT (HR 0.600; 95 %CI 0.442 to 0.814; p=0.001)

· T2N0: lower specific mortality with surgery vs. RT (HR 0.623; 95 %CI 0.445 to 0.873; p=0.006)

· T3N0: no difference between surgery vs. RT shown (HR 1.218; 95 %CI 0.644 to 2.302; p=0.544)

· T1-2N1: higher specific mortality with surgery vs. RT shown (HR 1.419; 95 %CI 1.003 to 2.006; p=0.048)

2b-

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen (T1-2 N0) oder geringer Präzision (T3N0 und T1-2N1)

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „ Base on the assumption that the majority of these stage I or II SCLC patients who underwent surgery or radiotherapy also received some types of systemic therapy, the present study recommends that only patients with T1-2 (tumor size ≤ 50 mm) N0 SCLC should consider surgery as local therapy. Patients with T3N0 or T1-2N1 SCLC might consider radiotherapy as local therapy. “

Schlussfolgerung der Begutachterin: US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss aller 2129 Patienten mit SCLC der Stadien I und II, bei denen eine Reklassifikation nach den TNM der 8.Edition möglich war und einer Diagnose in den Jahren 2004 bis 2013. Es wurden Ergebnisse zum Überleben und Lungenkrebsspezifischen Überleben für die verschiedenen lokalen Therapieoptionen (Operation, Strahlentherapie, Operation und Strahlentherapie, keiner dieser Therapieoptionen) verglichen. Eine Konfounderadjustierung erfolgte für die im Register enthaltenen Informationen: demografische Informationen (Alter, Race, Geschlecht) und diagnostischen Kriterien (Lage des Tumors, T und N Kategorie). Es konnten weder Informationen zu systemischen Therapien noch zu Komorbiditäten und dem Gesamtzustand des Patienten berücksichtigt werden, auch wenn diese die Therapiewahl beeinflussen können. Bei nicht-operierten Patienten ist eine Unterschätzung des Stadiums möglich, da weder eine Untersuchung auf eine „pleural invasion“ noch auf Metastasierung okkulter Lymphknoten erfolgte. Beide genannten Limitationen führen zu einer = Unterschätzung des Behandlungserfolges der Strahlentherapie.

Für die Stadien T1-2 N0 konnte ein Vorteil einer Operation gezeigt werden, während für die Stadien T3N0 und T1-2 N1 der Vorteil einer Strahlentherapie zu überwiegen scheint. Der Evidenzgrad wurde aufgrund der Durchführung als Kohortenstudie mit 2b- bewertet. Die Abwertung der Evidenz für einen Überlebensvorteil für Patienten der Stadien T1-2 N0 erfolgte aufgrund der genannten Studienlimitationen und für die Stadien T3N0 und T1-2 N1 aufgrund der geringen Präzision der Ergebnisse.

Paximades 2018

(4)

Diagnoses 2004 to  2013

National Cancer Database

(NCDB) database, US

Retrospective study with confounder adjustment

Comparison of treatment strategies for stage I SCLC

Inclusion Criteria:

· patients with no history of previous malignancy diagnosed between 2004 and 2013 with stage I (T1-T2a N0 M0) SCLC (codes 8041-8045)

· clinically staged unless surgery was performed, in which case pathologic stage was used

· initial treatment approach as having had either definitive surgery, external beam radiation therapy (EBRT) or stereotactic body radiation therapy SBRT

n=2678

mean age: 68 yrs

males: 43 %

Caucasian: 90.1 %

T Stage I/II: 60/40 % Charlson-Deyo Score 0/1/2+: 54/32/14 %

CT yes/no/unknown: 77/21/2 %

CT sequencing: neoadjuvant/concurrent/adjuvant/other: 37/18/18/4 %

initial treatment approach as

surgery ( n=943, 35 %, of them 66 % lobectomy, 26 % wedge resection, <1 % pneumectomy)

vs.

EBRT (n=1595, 60 %, most common 60 Gy in 30 fractions and 45 Gy in 30 fractions)

vs.

SBRT (n=140, 5 %)

Patients with EBRT had lower Charlson-Deyo-Score, higher T stage, got more frequently CT (especially neoadjuvant or concurrent)

Overall survival

multivariate hazard model adjusted for age at diagnosis, sex, race, facility type, Charlson—Deyo score and T stage

Overall survival:

2-year OS: 72 vs. 62 vs. 56%

3-year OS: 44 vs. 56 vs. 40%,

· EBRT (HR 1.99; 95% CI, 1.74-2.28; p < .001) and SBRT (HR 1.67; 95% CI, 1.32-2.10; p < .001) were associated with inferior survival compared with surgery

· lobectomy was associated with improved survival compared with limited resection (HR 0.64; 95% CI, 0.53-0.78; p < .001).

· Limited resection resulted in improved OS vs. EBRT (HR 1.46; 95% CI, 1.22-1.76; p < .001) but not vs. SBRT (HR, 1.24; 95% CI, 0.95-1.61; p = .11)

· SBRT was associated with improved survival compared with EBRT (HR 1.30; 95% CI, 1.02-1.66; p = .037)

2b

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “In this population-based analysis, we found that surgery is superior to nonsurgical management of stage I SCLC. Patients who undergo limited resection, however, have inferior outcomes compared with lobectomy and there was no statistical difference between limited resection and SBRT. Regardless of treatment modality, administration of chemotherapy results in improved outcomes and should be recommended for all patients who are candidates for systemic therapy. For patients who are not candidates for surgery, SBRT might have superior outcomes compared with conventionally-fractionated radiation therapy and should be considered as an alternative to EBRT. Because of the multitude of treatment options that can be reasonably considered for patients with stage I SCLC, treatment in a true multidisciplinary setting is imperative for the appropriate management of these patients.”

Schlussfolgerung der Begutachterin:  US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss aller 2678 Patienten mit SCLC im Stadium I und einer Diagnose in den Jahren 2004 bis 2013. Es wurden Ergebnisse zum Überleben für die verschiedenen lokalen Therapieoptionen (definitive oder limitierte Operation, EBRT, SBRT) verglichen. Eine Konfounderadjustierung erfolgte für die im Register enthaltenen Informationen: demografische Informationen (Alter, Race, Geschlecht), den Deyo-Score, Versorgungssufe und das T-Stadium und die Behandlung (CT und lokale Therapien). Es konnte ein Vorteil der Operation im Vergleich zur Strahlentherapie gezeigt werden. Komorbiditäten und der Gesamtzustand des Patienten wurden über den Charlson-Deyo-Score berücksichtigt, ein Selektionsbias kann dennoch nicht ausgeschlossen werden. Bei nicht-operierten Patienten ist eine Unterschätzung des Stadiums möglich, da ein pathologisches Staging hier nur bei 6 % der Patienten erfolgte. Nicht berücksichtigt wurden detailliertere Angaben zur CT (Typ, Dosis, Zeit) und eine prophylaktischen craniale Bestrahlung.  

Varlotto 2011

(5)

Diagnoses 1988 to  2005

SEER database,

US

Retrospective study with confounder adjustment

Comparison of optimal therapy of patients with stage I/II SCLC

Inclusion Criteria:

· Patients with a stage I/II SCLC

· Histologic types of SCLC included combined small cell and fusiform cell carcinomas

· treatment with surgery or RT

Exclusion criteria:

Patients with

n=2214

age (<60/60-69/70-79/≥80 yrs): 20/31/39/11 %

males: 48 %

white: 86 %

Stage I/II: 76/24 %

Grade I-II/III/IV/unknown: 1/11/42/45 %

Location:

Lower /upper left: 16/27 %

Middle bronchus: 7 %

Lower/middle/upper right: 15/6/28 %

Surgery (lobe: lobectomy,

bilobectomy, pneumonectomy, or extended pneumonectomy or sublobe: wedge or segmental resection) (n=436 with surgery only, n=148 with surgery and RT)

vs.

radiotherapy (n=936) with RT only

Survival

Confounder adjustment for year of diagnosis,

patient age, race, gender, tumor stage, tumor location, nodes examined

(none, 1–5, ≥ 6, unknown), and size

Overall survival:

Median: 20 months

2-, 3-, and 5-year OS for patients with

lobectomy without RT:  65.2%, 58.6%, and 47.4%,

sublobar resection without RT: 62.5%, 41.7%, and 28.5%, RT alone:  39.6%, 28.3%, and 17.2% (p=0.002)

multivariate analysis:

lower mortality compared to RT only with

lobe surgery without RT: HR 0.56 (95% CI 0.41–0.76; p<.001>

no differences compared to RT only between

lobe with RT: HR 0.68 (95 % CI 0.47-1.00; p=0.051)

no lobe, no RT: HR 0.77 (95%CI 0.58-1.02; p=0.071)

no lobe with RT: HR 0.75 (95%CI 0.49 – 1.13; p=0.168)

Lung-cancer specific survival:

Median:

lobectomy without RT: 89 months

sublobar resection without RT: 35 months,

with RT alone: 24 months,

2b-

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „Anatomic lobectomy without the use of adjuvant RT seems to be the optimal local therapy for patients with early-stage SCLC. In the absence of mediastinal nodal extension or remote metastatic disease, the addition of adjuvant RT after sublobar resection does not improve overall or cancer-specific survival. RT should be considered for patients who are unfit for any surgical resection. “

Schlussfolgerung der Begutachterin: US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss aller 2214 Patienten mit SCLC der Stadien I und II einer Diagnose in den Jahren 1988 bis 2005. Es wurden Ergebnisse zum Überleben und Lungenkrebsspezifischen Überleben für die verschiedenen lokalen Therapieoptionen (Lungenflügel-Operation, Strahlentherapie, Lungenflügel--Operation und Strahlentherapie, keiner dieser Therapieoptionen) verglichen. Eine Konfounderadjustierung erfolgte für die im Register enthaltenen Informationen: demografische Informationen (Alter, Race, Geschlecht) und diagnostischen Kriterien (Lage, Stage und Größe des Tumors, untersuchte Tumphknoten). Es konnten weder Informationen zu systemischen Therapien noch zu Komorbiditäten und dem Gesamtzustand des Patienten berücksichtigt werden, auch wenn diese die Therapiewahl beeinflussen können (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen). Im Beobachtungszeitraum stieg der Anteil der mit Strahlentherapie behandelten Patienten, während der Anteil der operierten Patienten abnahm. Es konnte ein Vorteil der Operation (Lobektomie, Bilobektomie oder Pneumonektomie) im Vergleich zur Strahlentherapie gezeigt werden.

Wakeam 2017

(6)

Diagnoses 2004 to  2013

National Cancer database

(NCDB) database, US

Retrospective study with Propensity-score matching

Comparison of healthy SCLC patients receiving surgery and adjuvant CT vs.

aggressive CRT regimes

Inclusion criteria:

· Patients with SCLC (clinical stages I/II based on the 7th edition TNM staging)

· aged<85 yrs

· Charlson-Deyo score of 0

· underwent lobectomy with adjuvant chemotherapy (and radiotherapy if node positive) or multiagent CT and concurrent chest radiotherapy (CRT) of at least 40 gray

Exclusion criteria:

· Palliative

· Missing information on clinical stage or whether a surgical procedure had been performed.

· Patients undergoing undefined or ablative surgical procedures

n=3238 with stage I-IIIA at all ages and Charlson-Deyo scores

n=1014 in the highly selected subgroup

Surgery

(lobectomy) + aduvant CT  + postoperative mediastinal RT if node positive (n=507)

vs.

aggressive multiagent CT and concurrent thoracic RT (≥ 40 Gy) (n=507)

Overall survival

with Propensity-score matching risk factors for the receipt of surgery (age at diagnosis, race, hispanic origin, median income, insurance

status, rurality, type of treatment facility, location of treatment facility, level of education, Charlson-Deyo comorbidity score, year of cancer diagnosis,

histologic grade, histologic type, and clinical stage

Overall survival: Trimodality therapy with surgery was associated with longer OS:

· median OS: 48.6 (95% CI 40.7–59.1) vs. 28.7 (95% CI 24.6–32.7) months

· HR 0.62 (95%CI 0.53-0.74);  p< 0.0001

2b

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „Surgical therapy, particularly in early stage and node negative SCLC, was associated with significantly longer overall survival. In a highly selected subgroup analysis comparing selected patients receiving aggressive chemoradiation versus lobectomy and adjuvant therapy in stage I and II disease, large differences in overall survival were observed favouring the surgery group. Even in node positive patients, an association between receipt of surgery and longer survival was observed. These results reinforce the need for randomized studies, but also suggest that trimodality therapy may have an important role to play in the aggressive treatment of early SCLC.“

Schlussfolgerung der Begutachterin: US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss und Matching von 2x507 sonst gesunden stark selektierten Patienten (Alter<85 Jahre, Charlson Score =0) mit SCLC im Stadium I und II und einer Diagnose in den Jahren 2004 bis 2013. Es wurden 507 Patienten, welche eine trimodale Therapie (Lobektomie +adjuvante CT+RT bei positivem Lymphknotenbefund) mit 507 vergleichbaren Patienten gematcht, welche eine multiagent CT und konkurrente thorakale Strahlentherapie von mindestens 40 Gy erhielten. Die Vergleichbarkeit bezog sich auf bekannte Risikofaktoren zur operativen Behandlung (demografische Informationen: Alter, Race, Einkommen, Versicherung, Wohnort, Bildung), den Deyo-Score, Versorgungsstufe, das Jahr der Diagnose, histologische Informationen (Stadium, Typ) und das klinische Stadium. Es konnte ein deutlicher Vorteil der Operation im Vergleich zur Strahlentherapie gezeigt werden. Komorbiditäten und der Gesamtzustand des Patienten wurden über den Charlson-Deyo-Score berücksichtigt, ein Selektionsbias auf Grundlage nicht gemessener Konfounder (Lungenfunktion, Rauchen, funktioneller Status oder Ausmaß des Lymphknotenbefalls), welche Entscheidung zur Operation beeinflussen, kann nicht ausgeschlossen werden. Es liegen keine Informationen zum Zeitpunkt (vor oder nach OP) und Methode (Nadelbiopsie) der pathologischen Diagnose vor und es ist unklar, inwieweit eine zentrale pathologische Begutachtung erfolgte. 

Yang 2017

(7)

Diagnoses 2003 to  2011

National Cancer database

(NCDB) database, US

Retrospective study with confounder adjustment and propensity-score matching

Comparison of

surgery with adjuvant CT

vs. concurrent CRT for patients with

cT1-3N1M0 SCLC

Inclusion criteria:

· diagnosed with clinical T1–3 N1M0

· underwent either concurrent CRT or surgery and adjuvant therapy

· initially diagnosed with a single malignancy of SCLC

Exclusion criteria:

· patients who received CT or RT before surgery

· patients for whom the extent of resection was not

· recorded, and patients who were coded as having

· received palliative-intent treatment

n=1041

age: 64.9±9.9 vs. 63.4±9.7 yrs

males: 54.2 vs. 46.2 %

whites: 95.8 vs. 92.4 %

patients in the surgery vs. concurrent CRT:

more frequent at academic/research facilities (38.5 vs. 22.1 %), less CDCC scores of 0 (53.1 vs. 66.0 %)

had a CDCC score of 1 (38.5 vs. 24.1 %), a lower T status (T1: 51 vs. 32.5 %), more combined SCLC (18.8 vs. 1.3 %),

lower tumour size (3.4±6.2 vs. 4.3±4.2 cm), more lymph nodes examined (80.2 vs. 0.6 %)

Propensity-score matching of 2x87 patients and 2x43 patients with T1N1

surgery (n=96: lobectomy: 58%, wedge resection: 30 %, pneumonectomy <10 %, bronchial sleeve resection < 10 %)

with adjuvant chemotherapy

with (54.2 %) or without radiation (47.8 %)

vs.

concurrent chemoradiation (n=945)

Primary outcome: Overall survival

With confounder-adjustment for age, sex, race,

CDCC score, clinical T status,  year of

diagnosis, median household income, education status, insurance type,

facility type, hospital volume, and distance from facility

and Propensity-score matching for the same covariates

median follow-up 22 (IQR 12-43) months

Pathological results:

cN1 to pN2 upstaging: 11.5 vs. <1 %

cN1 to pN0 downstaging: 10.4 vs. <1 %

Overall survival:

Better survival with surgery:

· median: 33.3 (95 %-CI 26.6-49.6) vs. 23.2 (95 %-CI 21.7-25.4) months

· 5-year OS: 31.6 (95%-CI 21.2-42.7) vs. 27.9 (95%-CI 24.8-31.1 ) %

· HR 0.74; 94 %CI 0.56 to 0.98; p=0.04

· Subgroup analysis for patients with no comorbidities (p=0.17):

    median: 33.3  vs. 25.7 months

    5-year OS: 32.9 %  vs. 29.4 %

Propensity-score analysis states these results (p= 0.03):

median: 33.3  vs. 21.1 months

5-year OS: 31.4 %  vs. 26.3 %

·       HR 0.44; 94 %CI 0.23 to 0.85; p=0.03

Subgroup analysis for patients with T1N1 states these results (p= 0.09):

median: 33.3  vs. 17.8 months

5-year OS: 28.7 %  vs. 20.6 %

2b-

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „In conclusion, in an analysis of a population-based data set, surgery with adjuvant chemotherapy with or without radiation therapy was associated with better survival than concurrent chemoradiation for T1–3 N1 M0 SCLC. Because of the limitations of the NCDB, this study does not demonstrate that surgery is superior to concurrent chemoradiation for T1–3 N1 M0 SCLC, but it does show that selected patients who undergo surgery for N1 SCLC have reasonable long-term outcomes. These results support the re-evaluation of the role of surgery in multimodality therapy for N1 SCLC in a clinical trial setting.

Schlussfolgerung der Begutachterin: US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss von 1041 SCLC-Patienten mit positivem Lymphknotenbefund im Stadium T1-3 N1 M0 und einer Diagnose in den Jahren 2003 bis 2011. Es werden konfounderadjustierte Ergebnisse zum Gesamtüberleben von 96 Patienten, welche mit Operation, adjuvanter Chemotherapie und teilweiser Strahlentherapie behandelt wurden mit den Ergebnissen von 945 nichtoperativ behandelten Patienten verglichen. Dabei wurden Konfounder wie demografische Informationen (Alter, Geschlecht, Race, Einkommen, Versicherung, Wohnort, Bildung), der Deyo-Score, Versorgungsstufe, das Jahr der Diagnose und das klinische T-Stadium des Tumours berücksichtigt. Es konnte sowohl nach der Konfounderadjustierung als auch nach einer Propensity-Score Matching und auch für die Subgruppen der Patienten ohne Komorbiditäten und im Stadium T1N1 ein Vorteil der Operation im Vergleich zur Strahlentherapie gezeigt werden. Bei operierten Patienten ist der Grund der Operation nicht klar, da die Standardbehandlung einer Chemoradiotherapie war. Die Autoren vermuten, dass die Diagnose des SCLC häufig nicht preoperativ gestellt wurde. Komorbiditäten und der Gesamtzustand des Patienten wurden über den Charlson-Deyo-Score berücksichtigt. Ein Selektionsbias auf Grundlage nicht gemessener Konfounder (Lungenfunktion, Rauchen, funktioneller Status oder Ausmaß des Lymphknotenbefalls), welche Entscheidung zur Operation beeinflussen, kann nicht ausgeschlossen werden.  Nicht berücksichtigt wurden detaillierte Daten zur Chemotherapie und  Stagingmethode).

Yang 2018

(8)

Diagnoses 2003 to  2011

National Cancer database

(NCDB) database, US

Retrospective study with confounder adjustment and propensity-score matching

Comparison of

surgery with adjuvant CT

vs. concurrent CRT for patients with

cT1-2 N0M0 SCLC

Inclusion criteria:

· patients diagnosed with clinical T1-2N0M0 SCLC (tumor histology codes of 8041/3, 8042/3, 8043/3, 8044/3, 8045/3)

· underwent either concurrent CRT (CT within 4 weeks after initial diagnosis, RT within 10 wks) or surgery within 30 days of diagnosis followed by adjuvant CT

· initially diagnosed with a single malignancy of SCLC and who were diagnosed and

· treated at the reporting facility

Exclusion criteria:

· patients who received induction CT or RT

· patients for whom the extent of resection was not recorded,

· and patients who received palliative-intent treatment

n=2301

age: 65.8±8.3 vs. 65.7±9.9 yrs

males: 42.9 vs. 43.8 %

whites: 92.4 vs. 89.9 %

surgery vs. CRT patients had:

more comorbidities

(Charlson/Deyo score (0/1/2+): 44.8/39.8/15.4 vs.  64.9/24.7/10.4 %),  lower clinical T status (T1: 75.6 vs. 59.9 %), more tumours in the right upper lobe (32.6 vs. 25.1 %), smaller tumour size 2.5±1.8 vs. 4.1±5.1 cm

Propensity-score matching of 2x501 patients and 2x246 patients with no comorbidities

Surgery (n=681: lobectomy: 67 %, wedge resection: 26 %, pneumectomy: 3.2 %, segmentectomy: 3.2 %)) with adjuvant CT (90.3% multiagent, 2.5 single agent, other: unknown)

±RT (61 % without, 39 % with RT)

vs.

Concurrent CRT (n=1620)

With median follow-up of 30.4 vs. 22.4 months

Primary outcome: Overall survival

With confounder-adjustment for age, sex, race,

CDCC score, clinical T status, tumor size, tumor location, year of

diagnosis, median household income, education status, insurance type,

facility type, hospital volume, and distance from facility

and Propensity-score matching for

for the same covariates

Overall survival:

surgery was associated with improved survival vs. concurrent CRT:

median: 54.9 (95 %-CI 46.1-64.1) vs. 25.9 (95 %-CI 24.0-28.2) months

5-year OS:48.1 (95%-CI 43.5-52.5) vs.28.3 (95%-CI 25.8-30.6) %;  (HR 0.61; 95%-CI 0.53–0.71; p≤ 0.01)

Propensity-score analysis states these results (p≤ 0.01):

median: 54.4  vs. 30.5 months

5-year OS: 47.6%  vs. 29.8%

Subgroup analysis for patients with no comorbidity states these results (p≤ 0.01):

median: 56.8  vs. 32.5 months

5-year OS: 40.2%  vs. 32.5% with best results for lobectomy

2b

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie:.“In this national analysis, surgery with adjuvant chemotherapy was used in the minority of patients for early stage SCLC. Patients who, however, underwent surgery with adjuvant chemotherapy for node-negative SCLC had improved outcomes when compared to concurrent chemoradiation. These results support current guidelines recommending surgery with adjuvant chemotherapy as first-line therapy for cT1-2N0M0 SCLC. In addition, these results suggest a significant underuse of surgery among patients with early stage SCLC and support an increased role of surgery in multimodality therapy for cT1-2N0M0 SCLC.”

Schlussfolgerung der Begutachterin: US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss von 2301 SCLC-Patienten mit negativem Lymphknotenbefund im Stadium T1-2N0M0 und einer Diagnose in den Jahren 2003 bis 2011. Es werden konfounderadjustierte Ergebnisse zum Gesamtüberleben von 681 Patienten, welche mit Operation, adjuvanter Chemotherapie und teilweiser Strahlentherapie behandelt wurden mit den Ergebnissen von 1620 nichtoperativ behandelten Patienten verglichen. Dabei wurden Konfounder wie demografische Informationen (Alter, Geschlecht, Race, Einkommen, Versicherung, Wohnort, Bildung), der Deyo-Score, Versorgungsstufe, das Jahr der Diagnose, die Lokalisation, Größe und das klinische T-Stadium des Tumors berücksichtigt. Es konnte sowohl nach der Konfounderadjustierung als auch nach einer Propensity-Score Matching und auch für die Subgruppe der Patienten ohne Komorbiditäten ein deutlicher Vorteil der Operation im Vergleich zur Strahlentherapie gezeigt werden. Komorbiditäten und der Gesamtzustand des Patienten wurden über den Charlson-Deyo-Score berücksichtigt, ein Selektionsbias auf Grundlage nicht gemessener Konfounder (Lungenfunktion, Rauchen, funktioneller Status oder Ausmaß des Lymphknotenbefalls), welche Entscheidung zur Operation beeinflussen, kann nicht ausgeschlossen werden.  Nicht berücksichtigt wurden detaillierte Daten zur Chemotherapie und  Stagingmethode).

AE: Adverse event; CG: Control group; CDCC: Charlson-Deyo comorbidity condition;  CI: Confidence interval; CRT: Chemo-radiotherapy; CT: Chemotherapy;  d: Tag; EBRT: External beam radiation therapy; ; HR: Hazard ratio; IG: Intervention group; n: Number of participants; NSDB: National Cancer database; NR: not reached; OR: Odds Ratio; OS: overall survival; RR: Relative Risk; RT: Radiotherapy; SBRT: Stereotactic body radiation therapy; SCLC: Small cell lung cancer; SEER: Surveillance, Epidemiology, and End Results;  wks: weeks; yrs: years

Li 2019

(10)

Diagnoses 1998 to 2013

SEER database, US

Retrospective study with confounder adjustment

Efficacy surgery in elderly patients in stage I SCLC patients

Inclusion criteria:

· Elderly patients (≥ 75 yrs) with histological diagnosed stage I SCLC  (codes 8041/3, 8042/3,8043/3,8044/3 and 8045/3)

· clinically or pathologically in accordance with the AJCC Staging systems (3^rd system code 10 for patients diagnosed from 1998 to 2003, derived 6th system codes IA and IB for patients diagnosed 2004–2013).

Exclusion criteria:

· patients diagnosed by autopsy/

· death certificate, without sufficient survival data (survival

· months unknown, survival months flag incomplete or not

· calculated) and surgery unknown

n=983

age (75-79/80-84/≥85): 51.4/35-6/13.0 %

males: 50.7 %

White: 87 %

most common locations of the primary tumor site:  upper lobe (51.7%), lower lobe (33.5%), other (8.2%) and middle lobe (6.6%)

Grade I-II: 1.6 %

Poorly differentiated (III): 17.6 %

IV: 29.6 %

Unknown: 51.2 %

Reasons for no surgery:

Not recommended: 82 %

Other contradiction: 7 %

Unknown: 9.0 %

Patent refused: 2.0 %

surgery (n=236, 24 %)

vs.

non- surgical treatment (n=458, 46.6 %)

vs. no treatment (n=289, 29.4 %)

Overall survival

Lung-cancer specific survival (LCSS)

multivariate hazard model adjusted for age, sex, race,

primary site, grade, year of diagnosis

Overall survival:

Benefit for patients with surgery:

·       surgery:  median OS of 25 (95% CI 18.5–31.5) months and 5-year OS of 31 % vs.

·       non-surgical treatment: median OS of 13 (95% CI 11.7–14.3) months and 5-year OS of 12 % vs.

·       no treatment:  median OS of 6 (95% CI 4.6–7.4) months and 5-year OS of 6 % (p<0.0001)

OS was better with

·       surgery (vs. no treatment): HR 0.35 (95 %CI 0.28-0.43; p<0.0001)

·       non-surgical treatment (vs. no treatment):HR 0.63 (95 % CI 0.54-0.74; p<0.0001) and

·       diagnosis after 2009.

Subgroups for age:

·       age≥75 yrs: surgery better than no treatment (HR 0.31; 95%CI 0.23-0.41) and better than non-surgical treatment (HR 0.51; 95 %CI 0.39 -0.66)

·       age≥80 yrs: surgery better than no treatment (HR 0.36; 95%CI 0.25-0.52) and better than non-surgical treatment (HR 0.54; 95 %CI 0.39 -0.76)

·       age≥85 yrs: surgery better than no treatment (HR 0.42; 95%CI 0.23-0.75), but no benefit was shown vs. non-surgical treatment (HR 0.92; 95 %CI 0.51 -1.65)

Lung-cancer specific survival:

5-year LCSS: 59 vs. 33 vs. 25 % (p<0.0001)

LCSS was better with:

·       surgery (vs. no treatment): HR 0.29 (95 %CI 0.22-0.39; p<0.0001)

·       non-surgical treatment (vs. no treatment):HR 0.62 (95 % CI 0.50-0.77; p<0.0001) and

·       diagnosis after 2009.

Subgroups for age:

·       age≥75 yrs: surgery better than no treatment (HR 0.27; 95%CI 0.18-0.41) and better than non-surgical treatment (HR 0.45; 95 %CI 0.31-0.66)

·       80-84 yrs: surgery better than no treatment (HR 0.32; 95%CI 0.19-0.54) and better than non-surgical treatment (HR 0.45; 95 %CI 0.28 -0.73)

·       age≥85 yrs: surgery better than no treatment (HR 0.26; 95%CI 0.11-0.64), but no benefit was shown vs. non-surgical treatment (HR 0.65; 95 %CI 0.27 -1.61)

2b-

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “In summary, stage I SCLC patients aged 75–84 years appeared to benefit from surgical resection, with a 5-year OS rate of 30.4% and 5-year LCSS rate of 57.7%, and the performance of surgical resection might be one promising treatment for elder patients with stage I SCLC in future. “

Schlussfolgerung der Begutachterin: US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss aller 983 ältere Patienten ab 75 Jahren mit SCLC im Stadium I und einer Diagnose in den Jahren 1998 bis 2013. Primäres Ziel der Studie war es, den Vorteil einer operativen Therapie in dieser Patientengruppe hinsichtlich des Überlebens zu zeigen. Es wurden zusätzlich Ergebnisse zum lungenkrebsspezifischen Überleben berichtet. Insgesamt 24 % der Patienten wurden operiert. Eine Konfounderadjustierung erfolgte für die im Register enthaltenen demografische Informationen (Alter, Race, Geschlecht), Informationen zur Krebserkrankung (primäre Lage, Grade) und das Jahr der Diagnose. Es konnte für alle Altersgruppen ein Vorteil der Operation im Vergleich zu keiner Behandlung gezeigt werden. Für die über 85-jährigen bleibt unklar, ob diese im Vergleich zu (nicht näher beschriebenen) nichtoperativen Verfahren profitieren. Komorbiditäten, der Gesamtzustand des Patienten und detailierte Informationen zu RT und CT waren in der Datenbank nicht enthalten und konnten nicht berücksichtigt werden, so dass von einem Selektionsbias ausgegangen werden kann (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen).

Liu 2018

(9)

Search until 10/2018 in 5 databases

Systematic review

Efficacy of surgical-based treatment vs. RT,CT or CRT for stage I to III SCLC

Inclusion Criteria:

· RCT, prospective or retrospective cohort study

· participants with a cytological or histo-pathological diagnosis of SCLC stage I to III

· comparison of surgical resection alone vs. non-surgical treatment in combination with any other therapy (RT, CT, or a combination of both)

· reported overall

· survival (OS).

Exclusion criteria:

· letters, editorials, case reports, and reviews

· survival data could not be extracted from the literature

N=15 studies:

2 RCTs, published 1994 and 1995 with 186 patients

13 retrospective studies, published 1991-2018 with 41 297 patients

Surgical resection (n=4970)

vs.

Non-surgical treatment in combination with any other therapy (RT, CT, or a combination of both) (n=36 513)

Overall survival

Overall survival:

· Lower mortality with surgery (N=13 retrospective studies with 41,297 patients (HR 0.56, 95% CI 0.49–0.64, p < 0.001) with substantial heterogeneity between studies (I²=63 %)

· No difference was shown in RCTs (N=2, HR 0.77, 95% CI 0.32–1.84, p = 0.55) (I²=70 %)

Subgroup analyses stated benefit of surgical resection: :

· stage I (N=6, n=2429 vs. 4746): HR  0.56, 95% CI 0.49–0.64, p < 0.001 with moderate heterogeneity between studies (I²=54 %)

· stage II (N=8; n=613 vs. 3550): HR  0.75, 95% CI 0.57–0.99, p = 0.04; with substantial heterogeneity between studies (I²=64 %)

· Except for the studies published before 2004 (HR = 0.70, 95% CI: 0.36–1.35, p = 0.29; I²=0 %)) and

· surgery alone (HR = 0.87, 95% CI: 0.71–1.06, p = 0.16; (²=70 %), all subgroup analyses for different sample size, publication date after 2004, Surgical resection +non-surgical treatment and clinical stage stated benefit in mortality

2a

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen und Inkonsistenzen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “Surgery-based multi-modality treatment seems to be associated with a favorable survival advantage in stage I and selected stage II to III SCLC. Lobectomy is likely to provide superior OS when compared to sublobar resection. Further prospective randomized controlled trials are needed to confirm these findings.“

Schlussfolgerung der Begutachterin: Systematische Übersicht mit hoher Einschränkung der Qualität (keine Registrierung eines Protokolls, keine Angaben zu Screening und Qualitätsbeurteilung durch 2 Personen), basiert auf 15 Studien unter Einschluss von 41 483 Patienten (2 randomisierte Studien mit 186 Patienten mit Veröffentlichung in den Jahren 1994/1995) mit hohem Verzerrungspotential in RCTs und Selektionsbias in retrospektiven Studien.  Die Autoren berichten Imbalanzen der klinischen Faktoren zwischen den Interventionsgruppen und Unterschiede in der verabreichten Strahlen- und Chemotherapie und PCI, welche die Heterogenität der Ergebnisse verursachen könnten. Desweiteren wurden häufig ungenaue Stagingmethoden (keine PET-CT oder Mediastinumscope) in den Studien verwendet.

In RCTs konnte (evtl. aufgrund geringer Präzision) kein Vorteil einer operativen Behandlung nachgewiesen werden, während die retrospektiven Studien einen Vorteil einer operativen Behandlung zeigen konnten. Dieser war im Stage I am und bei kombinierter Behandlung mit operativen und nicht-operativen Verfahren am höchsten. Limitationen ergeben sich aus der teilweise substantiellen Heterogenität der Ergebnisse der einzelnen Studien (daher Abwertung aufgrund von Inkonsistenzen) und den Einschränkungen der Originalstudien (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen).

Weksler 2012

(12)

Diagnoses 1988 to  2007

SEER database, US

Retrospective study with confounder adjustment

Comparison of treatment strategies (especially surgery) for stage I/II SCLC

Inclusion Criteria:

· Patients with a stage I/II SCLC (codes 8041, 8043, and 8044, and morphology site “lung and bronchus”)

· Pathologic staging was used whenever available.

· Patients treated without a surgical procedure and who did not have surgical staging of the mediastinum were staged clinically

n=3566

mean age: 68.3±9.8 yrs

males: 48.6 %

White: 87 %

Stage I/II: 75/25 %

RT: 49.6 %

Surgery (n=893, lobectomy: 66.9 %, wedge resection: 28.0 %, pneumonectomy: 4.2 %, non-specified: 0.8 %)

vs.

no surgery (n=2666)

Overall survival

multivariate hazard model adjusted for age at diagnosis, sex, race, stage, lymph node staging, resection, RT, type of surgery

Overall survival:

All patients: 34.0 (95 %CI 29 to 39) vs.  16.0 (95 % CI 15.3 to 16.7) months

Stage I SCLC: 38.0 (95 %CI 30.1 to 45.9) vs.  16.0 (95 % CI 15.1 to 16.9) months

Stage II SCLC: 25.0 (95 %CI 19.7 to 30.3) vs.  14.0 (95 % CI 12.9 to 15.1) months

· Longer survival for all patients with resection vs. no resection (HR 0.447;  95 % CI 0.389-0.513; p<0.001)

· Longer survival for all patients with lobectomy vs. wedge resection (HR 0.799;  95 % CI 0.646-0.988; p=0.038)

· female sex, younger age, stage I SCLC, treatment with radiotherapy, lymph node staging, and lung resection were significantly associated with survival.

2b-

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „In conclusion, patients with stage I or II SCLC appear to benefit from surgical resection. Surgical therapy should not be withheld when a solitary pulmonary nodule is found to be SCLC and proper staging confirms an early-stage neoplasia. In patients who can tolerate lobectomy, we suggest that this should be the operation of choice. However, in patients who cannot tolerate a lobectomy, a lung-sparing procedure, such as wedge resection, also appears to offer survival benefit. Although not addressed in this report, chemotherapy is an important component in the treatment of SCLC, and all patients should be considered for chemotherapy. Surgeons should not shy away from offering surgical therapy to patients with early-stage SCLC.”

Schlussfolgerung der Begutachterin:  US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss aller 3566 Patienten mit SCLC im Stadium I/II und einer Diagnose in den Jahren 1988 bis 2007. Primäres Ziel der Studie war es, den Vorteil einer operativen Therapie zu zeigen. Es wurden zusätzlich Ergebnisse zum Überleben für Patienten mit und ohne Strahlentherapie verglichen. Insgesamt 11 % der Patienten mit Strahlentherapie wurden zusätzlich operiert. Eine Konfounderadjustierung erfolgte für die im Register enthaltenen Informationen: demografische Informationen (Alter, Race, Geschlecht), Informationen zur Krebserkrankung (Stage, Lymphknotenstaging) und die Behandlung (Operation, Art der Operation, Strahlentherapie). Es konnte ein Vorteil der Operation gezeigt werden. Komorbiditäten, der Gesamtzustand des Patienten und eine systemische Behandlung waren in der Datenbank nicht enthalten und konnten nicht berücksichtigt werden, so dass von einem Selektionsbias ausgegangen werden kann (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen). Bei nicht-operierten Patienten ist eine Unterschätzung des Stadiums möglich, da hier häufig ein klinisches und kein pathologisches Staging erfolgte.

Xu 2019

(11)

Diagnoses 2010 to 2015

SEER database, US

Retrospective study with confounder adjustment

Comparison of treatment strategies (especially surgery) for SCLC with subgroup analyses for stages IA to IV

Inclusion Criteria:

· Adult patients (>18 yrs) with primary SCLC only  (codes 8002 and 8041-8045 and morphology site “lung and bronchus”)

· TNM stage were reclassified according to the 8th edition of the TNM classification

Exclusion criteria:

· unknown survival time, unidentified surgery status

· cases without a positive pathological diagnosis,

· multiple primary cancer,

·  TNM stage unable to be reclassified

n=26 659

mean age: 67.0±10 yrs

males: 50.3 %

White: 86.4 %

Primary site: main bronchus: 11.1 %

Upper/middle/lower lobe: 45.8/3.7/19.3 %

stage (IA/IB/IIA/IIB/III/IV):

2.1/1.0/0.4/2.2%/23.6%/70.7%

surgery of the primary site (stage IA/IB/IIA/IIB/III/IV):

29.8/30.2/9.7/13.9/2.3/ 0.8%

Radiation: 45.4 %

CT: 69.8 %

surgery (n=627, lobectomy in stage IA/IB/IIA/IIB: 62.0/70.0/72.7/80.7 %)

vs.

no surgery (n=26 032)

Overall survival

multivariate hazard model adjusted for age, sex, race,

TNM stage, histologic type, primary site, radiation, and

chemotherapy

Overall survival:

surgery is generally associated with improved OS (HR

0.573; 95% CI 0.512–0.643; p<.001>

Surgery was associated higher OS in

· stage IA with medians of 45.0 (95% CI 28.5–61.5) vs 20.0 (95% CI 17.6–22.3 months), 3-year OS of 59.7 vs. 27.1 % and HR 0.41 (95 %CI 0.298-0.564; p<0.001)

· stage IB with medians of 47.0 (95% CI 8.1–85.9) vs. 19.0 (95% CI 14.1–23.9) months, 3-year OS of 52.4 vs. 33.0 % and HR 0.548 (95 %CI 0.340-0.884; p=0.014)

· stage IIA with medians of 16.0 (95% CI 11.4–20.6) months vs. NR,  3-year OS of 75.0 vs. 20.5 % and HR 0.069 (95 %CI 0.015-0.325; p=0.001)

· stage IIB: with medians of 20.0 (95 %CI 16.4-23.6) vs. 18.0 (95 %CI 15.9-20.1); 3-year OS of 35.7 vs. 29.3 % and HR 0.670 (95 % CI 0.462-0.973; p=0.035)

· longer OS was also shown for stages III and IV

2b-

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “In summary, surgery has been used in the minority of patients with SCLC in the real world and has shown the benefits of survival. These results support an increased role of surgery in multimodal therapy for SCLC. “

Schlussfolgerung der Begutachterin: US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss aller 26 659 Patienten mit SCLC (davon 1524 in den Stadien IA,IB, IIA und IIB) und einer Diagnose in den Jahren 2010 bis 2015, von denen  2,35% (627) operativ behandelt wurden. Eine Konfounderadjustierung erfolgte für die im Register enthaltenen Informationen: demografische Informationen (Alter, Race, Geschlecht), Informationen zur Krebserkrankung (TNM Stage, histologischer Typ, primäres Auftreten) und die Behandlung (Strahlen- und Chemotherapie). Es konnte für alle Stadien (IA-IV) ein Vorteil der Operation auf das Überleben gezeigt werden. Komorbiditäten, der Gesamtzustand des Patienten, eine genauere Beschreibung der systemischen Behandlung und der Ursachen für die operative Behandlung waren in der Datenbank nicht enthalten und konnten nicht berücksichtigt werden, so dass von einem Selektionsbias ausgegangen werden kann (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen).

CG: Control group; CI: Confidence interval; CT: Chemotherapy;  CRT: Chemoradiotherapy; HR: Hazard ratio; IG: Intervention group; LCSS: Lung-cancer specific survival; n: Number of participants; NR: not reached; OR: Odds Ratio; OS: overall survival; PCI: Prophylactic cranial irradiation; RR: Relative Risk; RT: Radiotherapy; SBRT: Stereotactic body radiation therapy; SBRT: Stereotactic body radiation therapy; SCLC: Small cell lung cancer; SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results;  wks: weeks; yrs: years

Verma 2017

(13)

Diagnoses 2005-2015

Multicentre institutional SBRT databases, US

Retrospective study with confounder adjustment

Efficacy of Stereotactic body (SBRT) radiotherapy with or without CT and PCU

Inclusion Criteria:

· T1-T2N0M0

· primary stage I, biopsy-proven SCLC treated with SBRT

· staged using positron emission tomography (PET) (90%) and/or pathologic nodal sampling (25%).

· Exclusion Criteria:

· prior history of SCLC

· except one patient with history of limited-stage SCLC without evidence of disease for 12 years prior to developing a solitary contralateral lung lesion histologically confirmed as SCLC

n=74 with 76 lesions

median age: 71 (44-104) yrs

males: 48.4 %

White: 89.6 %

Indication for SBRT:

Medically inoperable: 88.3 %

Other active cancer: 5.4 %

Refused surgery: 4 %

Location:

right/left upper: 28.3/27 %

right/left lower: 20.2/16.2 %

right middle: 8.1 %

peripheral/central: 84/16 %

lesion size: 2.2 (0.7 to 7.2 cm

mediastinal nodal sampling performed: 25 %

ECOG 0/1/2/3/unknown: 21/49/20/<1 %

SBRT (Median dose / fractionation: 50 Gy/5 fractions) and

CT (56 %) vs. no CT

PCI (23 %) vs. no PCI

Performance status

Overall survival (OS)

Disease-free survival

Beginnend mit dem Abschluss der SBRT

Toxicitiy

Pattern of failure

Median follow-up: 18 (0.1-62.3) months

Overall survival:

Median (CT vs. no CT): 31.4 vs. 14.3 months (HR 0.41, 95% CI 0.21–0.80, p=0.01)

No differences shown for PCI (p=0.071)

Disease-free survival:

Median (CT vs. no CT): 61.3 vs. 9.0 months (HR 0.37, 95% CI 0.17–0.82, p=0.01)

No differences shown for PCI (p=0.10

Toxicity:

Uncommon (5.2% experienced grade ≥2 pneumonitis)

Patterns of failure:

· 32/ 74 (43.2%) patients experienced a total of 46 recurrences:

· 16/48 (33.3%) in patients receiving CT vs. 16/26 (61.5%) patients not receiving CT (p=0.03)

· Distant recurrences were most common in both groups, followed by nodal failures.

· Local recurrences were uncommon in both groups

· 4/53 (7.5%) patients (three of which had CT) who did not undergo PCI developed brain metastases vs. 0/17 patients (0%) who received PCI developed brain metastases (p=0.57)

· times to failure appeared numerically longer in patients receiving CT:

o   distant failure (9.8 months with CT vs. 3.6 months without, p=0.08),

o   nodal failure (6.3 vs. 4.0 months, p=0.29),

o   lung failure (16.6 vs. 6.4 months, p=0.09)

o   any failure (7.0 vs. 3.6 months, p=0.03).

2-

Abwertung aufgrund von Indirektheit

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “Whereas T1–2 N0 NSCLC can be managed with SBRT alone, this management is often extrapolated for T1–2 N0 SCLC. Based on this multicenter experience of SBRT for T1–2N0 SCLC cases, these cases must be treated as limited-stage SCLC, and thus chemotherapy is necessary. PCI was not shown to influence outcomes, albeit with few intracerebral events“

Schlussfolgerung der Begutachterin: US-amerikanische prospektive multizentrische Kohortenstudie unter Einschluss aller 76 Patienten mit SCLC (T1-T2 N0M0), welche mit SBRT (ohne Vergleichsgruppe) in den USA in den Jahren 2005 bis 2015 behandelt wurden und zusätzlich eine Chemotherapie oder eine intracraniale Bestrahlung erhielten. Dieser Vergleich entsprachen nicht der Fragestellung, daher wird die Evidenz der zugrundeliegenden Querschnittsstudie bewertet für eine Behandlung mit SBRT bewertet. Auf Grundlage der Ergebnisse sind Aussagen zum Überleben, krankheitsfreien Überleben, Toxizität und Behandlungsversagen der Patienten verfügbar. Es erfolgte eine Abwertung aufgrund von Indirektheit, da die Patienten in den USA über 10 Jahre rekrutiert wurden und die Studie als Kohortenstudie geplant.

Weksler 2012

(12)

Diagnoses 1988 to  2007

SEER database, US

Retrospective study with confounder adjustment

Comparison of treatment strategies (especially surgery) for stage I/II SCLC

Inclusion Criteria:

· Patients with a stage I/II SCLC (codes 8041, 8043, and 8044, and morphology site “lung and bronchus”)

· Pathologic staging was used whenever available.

· Patients treated without a surgical procedure and who did not have surgical staging of the mediastinum were staged clinically

n=3566

mean age: 68.3±9.8 yrs

males: 48.6 %

White: 87 %

radiotherapy (49.6 %, 202 with surgery, 1567 without surgery)

vs.

no RT (n=1797)

Overall survival from diagnosis

multivariate hazard model adjusted for age at diagnosis, sex, race, stage, lymph node staging, resection, RT, type of surgery

Overall survival:

Median: 18.0  (95%CI 17.2 – 18.8) months

· Longer survival for all patients with RT vs. no RT (HR 0.58;  95 % CI 0.54-0.64; p<0.001)

· female sex, younger age, stage I SCLC, treatment with radiotherapy, lymph node staging, and lung resection were significantly associated with survival.

2b-

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „In conclusion, patients with stage I or II SCLC appear to benefit from surgical resection. Surgical therapy should not be withheld when a solitary pulmonary nodule is found to be SCLC and proper staging confirms an early-stage neoplasia. In patients who can tolerate lobectomy, we suggest that this should be the operation of choice. However, in patients who cannot tolerate a lobectomy, a lung-sparing procedure, such as wedge resection, also appears to offer survival benefit. Although not addressed in this report, chemotherapy is an important component in the treatment of SCLC, and all patients should be considered for chemotherapy. Surgeons should not shy away from offering surgical therapy to patients with early-stage SCLC.”

Schlussfolgerung der Begutachterin:  US-amerikanische retrospektive Kohortenstudie unter Einschluss aller 3566 Patienten mit SCLC im Stadium I/II und einer Diagnose in den Jahren 1988 bis 2007. Primäres Ziel der Studie war es, den Vorteil einer operativen Therapie zu zeigen. Es wurden zusätzlich Ergebnisse zum Überleben für Patienten mit und ohne Strahlentherapie verglichen. Insgesamt 11 % der Patienten mit Strahlentherapie wurden zusätzlich operiert. Eine Konfounderadjustierung erfolgte für die im Register enthaltenen Informationen: demografische Informationen (Alter, Race, Geschlecht), Informationen zur Krebserkrankung (Stage, Lymphknotenstaging) und die Behandlung (Operation, Art der Operation, Strahlentherapie). Es konnte ein Vorteil der Strahlentherapie gezeigt werden. Komorbiditäten, der Gesamtzustand des Patienten und eine systemische Behandlung waren in der Datenbank nicht enthalten und konnten nicht berücksichtigt werden, so dass von einem Selektionsbias ausgegangen werden kann (daher Abwertung aufgrund von Studienlimitationen). Bei nicht-operierten Patienten ist eine Unterschätzung des Stadiums möglich, da hier häufig ein klinisches und kein pathologisches Staging erfolgte.

CG: Control group; CI: Confidence interval; CT: Chemotherapy;  HR: Hazard ratio; IG: Intervention group; n: Number of participants; NR: not reached; OR: Odds Ratio; OS: overall survival; PCI: Prophylactic cranial irradiation; RR: Relative Risk; RT: Radiotherapy; SBRT: Stereotactic body radiation therapy; SCLC: Small cell lung cancer; SEER: Surveillance, Epidemiology, and End Results;  wks: weeks; yrs: years

Gambazzi 2019

(27)

ISRCTN 16281786

Switzerland

Screening of patients 10/2011 to 08/2014

RCT

diagnostic performance of PET-CT with contrast-enhanced CT (CE-CT) of the chest in post-treatment surveillance of NCSCL patients

Inclusion criteria:

·  patients with NSCLC ≥ 18 years

·  18F-FDG–PET–positive tumor

·  tumor stage I to III (or IV, if patients presented with solitary, completely resected brain metastases)

·  had completed a curative-intent treatment for NSCLC (anatomic surgical lung resection alone or + neoadjuvant chemotherapy or + adjuvant chemotherapy, or + radiotherapy/ chemotherapy alone

Exclusion criteria:

·      insufficient knowledge of the German language,  impaired kidney function (glomerular filtration rate <30 mL/min)

n=98

median age: older with PET-CT 67 (IQR 61-74) vs. 61 (IQR 56-70)

males: 70 %

COPD: 49 %

adenocarcinoma: 64 %

squamous cell carcinoma: 34 %

NSCLC I/II/III/IV: 46/29/21/3 %

therapy:

surgery alone: 62.5 %

surgery+adjuvant CTX: 20%

surgery+neoadjuvant CTX: 9 %

RTX:3 %

During 2 years of follow-up: clinical examination and imaging procedure  at 6-month intervals

in case of radiologic suspicion of cancer recurrence, the patient completed the study and underwent a diagnostic workup:

 PET-CT (5 MBq/kg body weight with a Biograph MCT) + low-dose CT for attenuation correction of the PET images (n=50)

vs.

contrast-enhanced CT (CE-CT) of the chest (64 or a 320 detector-row CT scanner) (n=46)

+ nonscheduled brain CT, bronchoscopy, or therapeutic-intent surgical intervention

in case of no suspicious radiologic finding but symptoms of recurrence between scheduled imaging scans completed the study as well and underwent a diagnostic workup

Study termination at 24 months without a suspicious radiologic finding

if scheduled imaging shows a suspicious radiologic finding:

Diagnostic workup reveals no cancer

Diagnostic workup reveals cancer recurrence

Symptomatic recurrence before first scheduled imaging

Symptomatic recurrence between scheduled imaging

Diagnostic performance:

Sensitivity

Specificity

Positive predictive value

130 surveillance PET-CTs vs.  138 surveillance CE-CTs were performed

No differences between clinical outcomes:

·   Study termination at 24 months without a suspicious radiologic finding: 36 vs. 46 % (p=0.336)

·   No cancer after diagnostic work-up of suspicious radiologic finding: 22 vs. 17% (p=0.571)

·   Diagnosis of cancer recurrence after diagnostic work-up: 28 vs. 30% (p=0.793)

·   Symptomatic recurrence before first scheduled imaging: 10 vs. 4% (p=0.287)

·   Symptomatic recurrence between scheduled imaging: 4 vs. 2% (p=0.607)

·   Time to suspicious radiologic finding: no difference (p=0.528)

No difference in diagnostic performance

·   Sensitivity: 88 % (95%-CI 62 to 98) vs. 93 % (95%-CI 68 to 100)

·   Specificity: 62 % (95%-CI 42 to 79) vs. 72 % (95%-CI 53 to 87)

·   Positive predictive value: 56 % (95%-CI 35 to 76) vs. 64 % (95%-CI 41 to 83)

·    

1b-

Abwertung aufgrund geringer Präzision der Ergebnisse

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “In summary, the results of our randomized pilot study suggest that PET-CT is not superior to CE-CT in detecting cancer recurrence during the 2 years after curative-intent treatment of NSCLC. Sensitivity, specificity, and positive predictive value were comparable between the two imaging procedures. In addition, the number of potentially curable recurrences was similar in the two groups. If imaging investigations are discussed at an interdisciplinary board, both methods may thus have a similar performance in post-therapeutic surveillance of lung cancer. Considering the substantially higher costs associated with PET-CT compared with CECT, the latter appears to be the preferred option for routine surveillance (at least short-term) after curative intent treatment of NSCLC. However, some patients with a specific tumor stage or histopathology may require PET-CT follow-up based on their individual characteristics“

Schlussfolgerung des Begutachters: Randomisierte kontrollierte Pilotstudie mit moderatem Verzerrungspotential (fehlende Informationen zur Zuweisung der Behandlung, keine Verblindung der Patienten, Ärzte und Endpunkterfasser), registriertes Protokoll, alle geplanten Endpunkte werden berichtet, kein Drop-out), welche Ergebnisse zu klinischen Endpunkten und zur diagnostische Güte einer Nachbeobachtung von insgesamt 96  Patienten mit kurativer Behandlung eines NSCLC über 2 Jahre berichtet (aufgrund der kleinen Fallzahl Abwertung aufgrund geringer Präzision).

Matucci 2019

(24)

Search until 06/2019

Systematic Review

treatment decision from staging and diagnostic accuracy

of molecular imaging using 18F-FDG PET/CT in staging

patients with SCLC

Inclusion criteria:

·      patients with histologically proven SCLC;

·       18F-FDG PET/CT performed for disease staging compared to staging without 18F-FDG PET/CT

Exclusion criteria:

o   Use of 18F-FDG PET only without hybrid technology for staging,

o   studies evaluating the prognostic value of 18F-FDG PET/CT or its use for radiotherapy planning

o   articles evaluating the role of 18F-FDG PET/CT for treatment response assessment or restaging after treatment

o   review articles, letters, comments, editorials, conference proceedings

·      case reports or small case series.

Search in 3 databases

N=9 (1 RCT, 2 prospective, 6 retrospective)

1 multicenter, 8 single center

n=791 patients (23 to 309)

median age: 58 to 69.6 years

males: 22 to 90 %

Quality assessment (QUADAS-2 (4)):

·   bias in reference standard judged as high in 6 studies

·   bias in patient selection high in 3 studies

with no explanations

18F-FDG PET/CT performed for disease staging

vs.

Staging without 18F-FDG PET/CT (e.g., using conventional imaging methods:

contrast-enhanced CT or bone scintigraphy)

composite reference standard:  histology, further imaging, or  clinical /biochemical follow-up

Primary outcome: Change of binary SCLC staging using 18F-FDG PET/CT (number of SCLC patients with a change of staging obtained by 18F-FDG PET/CT (upstaging from limited to extended stage disease or downstaging) / overall number of SCLC patients who underwent the 18F-FDG PET/CT scan)

secondary outcomes:

Diagnostic accuracy

Survival

Diagnostic accuracy (N=3):

·    better in all studies with PET/CT:

·    prospective studies: 57/59 (96.6 %) vs. 54/59 (91.5 %) 19/20 (95 %) vs. 17/20 (85 %)

·    retrospective study: 23/23 (100 %) vs. 18/23 (78.3 %)

Change of binary SCLS staging (N=6, n=277):

·    range from 5.1 to 21.7 % with a pooled value of 15 % (95%-CI 9 to 21) with moderate heterogeneity between results of different studies (I²=50 %)

·    with lower change in prospective vs. retrospective studies: 11 % (95%-CI 2 to 25) vs. 17 % (95%-CI 12 to 23)

Survival (N=1 RCT, n=309): difference in survival was not shown

1a-

Abwertung aufgrund von Inkonsistenz

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “ 18F-FDG PET/CT is a very useful imaging method in staging SCLC patients, as it may change the binary SCLC stage, resulting in change of therapeutic management, in ∼15% of cases. Further well-designed studies on the use of this hybrid imaging method for SCLC staging are needed.”

Schlussfolgerung des Begutachters: Systematische Übersicht mit geringen Einschränkungen der Qualität (Registrierung des Protokolls erst bei Einreichung, keine Beschreibung des Vorgehens bei Datenextraktion und Qualitätsbewertung, Schwierigkeit der Interpretation von Tests auf Publikationsbias bei 6 Studien), welche Therapieänderungen und diagnostische Güte einer PET-CT-Untersuchung zur Differenzierung zwischen limited (confined to the ipsilateral hemithorax including contralateral mediastinal and ipsilateral supraclavicular lymph nodal metastases and can be included within a radiation field). und extended stage disease (spread beyond the ipsilateral hemithorax including hematogenous metastases and malignant pleural or pericardial effusion) beschreibt.  Die Übersichtsarbeit schließt insgesamt 9 Studien ein (davon 1 RCT und 2 weitere prospektive Kohortenstudien). In die Metaanalyse zur Häufigkeit des Therapiewechsels gehen Ergebnisse aus 6 Studien ein, deren moderate Heterogenität zwischen den Ergebnissen der Einzelstudien nur teilweise erklärt werden konnte (daher Abwertung aufgrund von Inkonsistenz).

Mitchell 2016

(25)

Search from 2000 to 06/2015

Systematic Review

assessment for the efficacy and diagnostic performance of different imaging modalities for the pre-treatment staging of SCLC

Inclusion criteria:

o   full-text article in a  peer-reviewed, published 2000 to 2014

o   diagnostic performance: comparison to a common reference standard.

o   comparative effectiveness:  different tests or test strategies must have been given to separate groups of patients.

o   ≥ 85% of patients must have been undergoing staging for SCLC.

o   ≥  85% of patients must have been ≥  18 (or separate reporting)

o   CT performed on a multidetector scanner.

o   PET/CT must have been performed on an integrated PET/CT device

o   ≥ 10 patients per imaging test or test strategy participated.

o   Data reported for ≥  50% of the patients initially enrolled.

o   diagnostic performance:  sufficient data to allow calculation of sensitivity and specificity with their 95%-CI

o   comparative effectiveness:  the choice and/or timeliness of treatment or the outcomes of treatment must be reported for each study group.

Exclusion criteria:

o   Studies for the staging of recurrent SCLC

o   Data on imaging tests performed after any form of treatment

Search in 3 databases

N=7

Quality assessment (modified QUADAS-2 (4)):

presence of metastases to osseous structures

Any direct comparisons of imaging tests  or any combination:

• MDCT

• PET/CT

• MRI

• PET/MRI

• EBUS

• EUS-FNA

• Bone scintigraphy

Test concordance

diagnostic accuracy: Sensitivity  Specificity  Positive-predictive value, Negative-predictive value  Positive or negative likelihood ratio

Choice of treatment (eg, surgery, chemotherapy, or radiation)

Timeliness of treatment

Tumor response

Harms due to overtreatment or undertreatment

 Survival

 Quality of life

Presence of metastases to osseous structures:

PET-CT vs. scintigraphy (N=2 with moderate risk of bias, n=123, GRADE: low):

·    Sensitivity: favours PET/CT: 100 (95%-CI 88 to 100) vs. 37 % (95%-CI 22 to 55), but no difference in second study

·    Specificity: no difference in first study, favours PET-CT in second study: 100 (95%-CI 83 to 100) vs. 58% (95%-CI 26 to 77)

·    PET/CT is more sensitive than scintigraphy

PET-CT vs. CT (N=1 with moderate risk of bias, n=29, GRADE: low):

·    Sensitivity: favours PET/CT: 80 (95%-CI 49 to 94) vs. 30 (95%-CI 11 to 60)

·    specificity = 100% in both groups

·    PET/CT more sensitive than CT

Presence of any distant metastases:

PET/CT vs. standard staging (N=1 with high risk of bias, n=73):

·    Sensitivity: 92 (95%-CI 76 to 98) vs. 46 % (29 to 65)

·    Specificity: 96 (95%-CI 92 to 100) vs. 100 % (95%-CI 86 to 99)

·    Standard staging plus PET/CT is more sensitive than standard staging alone (GRADE: low)

2a

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen und geringer Präzision

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: “First, compared to MDCT and bone scintigraphy (imaging modalities commonly used for staging), FDGPET/CT is more sensitive for detecting osseous metastases in patients with SCLC.

Second, for patients with SCLC who have undergone standard staging, the addition of FDGPET/CT increases sensitivity for detecting distant metastases.

Due to the sparse evidence available, we were unable to draw conclusions about the comparative specificity of FDGPET/CT compared to these other modalities. “

…"Our results suggest potential resource implications. Although FDG-PET/CT may be more expensive than CT and bone scintigraphy, some patients may undergo all three tests

when being evaluated for osseous and other distant metastases outside the brain. Based on the current review of literature, we determine that eliminating routine use of bone scintigraphy from SCLC staging protocols in favor FDG-PET/CT could potentially result in significant cost savings without loss of sensitivity.“

Schlussfolgerung des Begutachters: Systematische Übersicht mit geringen Einschränkungen der methodischen Qualität, welche sich aus der sehr breiten Fragestellung (Bildgebung zum Staging vor der Behandlung bei SCLC) ergeben (geringe Anzahl von Studien zu heterogenen Themen). Es lagen ausschließlich Ergebnisse zur diagnostischen Genauigkeit vor, von diesen wurden die Ergebnisse extrahiert, aus denen sich Schlussfolgerungen zum Einsatz einer PET-CT ergeben. Ergebnisse zur Differenzierung von limited und extended disease wurden nicht extrahiert, da die Studie in Matucci 2020 eingeschlossen wurde. Die Autoren bewerten den Evidenzgrad mit low (2 Abwertungsstufen). Abwertungen basieren auf dem moderaten Verzerrungspotential in den Studien und der geringen Präzision der Ergebnisse.

Wu 2017

(26)

Search until 01/2017

Systematic Review

diagnostic accuracy of 18F-FDG PET/CT for the detection of adrenal metastasis in lung cancer

Inclusion criteria:

·  studies or subsets in studies on the diagnostic performance of 18F-FDG PET/CT in the assessment of adrenal mass in lung cancer

·  studies that used histopathologic examination and/or close clinical and radiologic follow-up for ≥ 6 months as the reference standard for confirmation of malignant or benign adrenal masses

·  for per-lesion statistics, sufficient information to calculate the true-positive (TP), false-positive (FP), true- negative (TN), and false-negative (FN) values

Exclusion criteria:

·  non-original research articles with limited data, such as letters, case reports, reviews, comments, and conference abstracts

·  studies with potentially over- lapping data

·  studies with < 10 analyzable lesions

Search in 5 databases

Inclusion of N=9 studies ( 1 prospective, 8 retrospective, 3 with consecutive recruitment)

n=707 patients (with n=810 adrenal masses from lung cancer; benign: 50.7%; metastatic: 49.3%

Quality assessment (QUADAS (28)): QUADAS scores> 10: N=6 no conclusive evidence of a threshold effect for 18F-FDG PET/CT

18F-FDG PET/CT

For diagnostic accuracy of adrenal mass in lung cancer

vs.

Biopsy/ Radiological Follow-Up

Sensitivity

Specificity

Positive likelihood ratio

Negative likelihood ratio

Diagnostic odds ratio

Sensitivity:

·    range from 71 to 97 % with a pooled value of 88.7 % (95%-CI 85.2 to 91.7) and substantial heterogeneity between results of different studies (I²=80.8 %)

·    and no differences depending on sample size, consecutive patient recruitment or QUADAS-score

Specificity:

·    range from 81 to 100 % with a pooled value of 90.8 % (95%-CI 87.5 to 93.4) and small heterogeneity between results of different studies (I²=26.4 %)

·    and no differences depending on sample size, consecutive patient recruitment or QUADAS-score

Positive Likelihood Ratio: 8.552 (95%-CI 6.197–11.802) and small heterogeneity between results of different studies (I²=9.7 %)

Negative Likelihood Ratio: 0.090 (95%- CI 0.039–0.211) and substantial heterogeneity between results of different studies (I²=83.9 %)

Diagnostic odds ratio: 96.825 (95%-CI 40.402 to 232.05)

2a

Abwertung aufgrund von Studienlimitationen und Inkonsistenzen

Zusammenfassende Beurteilung

Schlussfolgerungen der Autoren der Studie: „Our study showed that 18F-FDG PET/CT plays a vital role in the differentiation of adrenal metastasis from a benign adrenal mass in lung cancer patients, with excellent diagnostic performance. The literature focusing on the use of 18F-FDG PET/CT in this setting still remains limited to retrospective studies and prospective studies are needed in future.“

Schlussfolgerung des Begutachters: Systematische Übersichtsarbeit mit geringer Einschränkung der Qualität (kein Studienprotokoll, unklare doppelte Studienextraktion, keine Ausführliche Darstellung des Verzerrungsrisikos der eingeschlossenen Studien, trotz Nutzung eines passenden Tools). Die Anwendbarkeit von 18F-FDG PET/CT für die Diagnose und Differenzierung von benignen und metastatischen Nebennierentumoren bei Lungenkarzinom wurde bewertet. Es wurden 9 Studien (davon 8 retrospektiv) mit 707 Patienten und 810 Proben eingeschlossen. 18F-FDG PET/CT stellt mit einer Sensitivität von 89 % (95%-KI 85 - 92) und einer Spezifität von 91 (95%-KI 88 - 93) ein gutes Mittel zur Diagnostik dar, wobei die Ergebnisse der Studien eine bedeutsame Heterogenität aufweisen (daher Abwertung aufgrund von Inkonsistenzen) Es erfolgte eine Abwertung aufgrund von Studienlimitationen da die Ergebnisse zum Großteil auf retrospektiven Studien basieren und genauere Angaben zum Verzerrungsrisiko fehlen.

CI: confidence interval; DWI: Diffusion weighted imaging; CT: N: number of studies; n: number of participants; NSCLC: Non-small cell lung cancer;  OR: Odds Ratio; RoB: Risk of bias; RR: Relatives Risiko