Leitlinienprogramm OnkologieHodgkin Lymphom

11. Nachsorge – Hodgkin Lymphom

Version 3.2 · Oktober 2022 · AWMF 018/029OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

Autoren der Hintergrundtexte: Jesko Momotow, Carolin Bürkle, Teresa Halbsguth, Jens Huober, Kerstin Rhiem, Karolin Behringer, Michael Fuchs, Jörg Stattaus, Gerald Antoch, Jens Ulrich Rüffer, Heinz Schmidberger, Peter Borchmann

11.1 Nachsorge zur Rezidivfrüherkennung

11.1 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Asymptomatische Patienten sollen im ersten Jahr alle drei Monate, im zweiten bis vierten Jahr alle sechs Monate und ab dem fünften Jahr jährlich nachgesorgt werden.

Konsens
Starker Konsens
11.2 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei jeder Nachsorge soll eine ausführliche Anamnese erhoben werden. Auf das Vorliegen von B-Symptomen oder neu aufgetretenen Lymphknotenschwellung ist besondere Aufmerksamkeit zu richten.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben


⊕⊕⊝⊝

Erkennen von Rezidiven

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[505] [506] [507]
Evidenztabellen (1)11.1 EvT 11.2
11.3 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei jeder Nachsorge soll eine körperliche Untersuchung mit Palpation der peripheren Lymphknotenstationen sowie des Abdomens erfolgen.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben


⊕⊕⊝⊝

Erkennen von Rezidiven

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[505] [506] [507]
Evidenztabellen (1)11.1 EvT 11.3
11.4 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Im Rahmen der Nachsorge soll eine Bestimmung des Blutbildes erfolgen.

Konsens
Konsens
11.5 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Für Patienten mit einer partiellen Remission sollte eine erneute CT-Bildgebung der anfänglich befallenen Regionen 3 Monate nach dem Abschluss-Staging durchgeführt werden.

Konsens
Starker Konsens
11.6 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

In der Nachsorge von asymptomatischen Patienten in kompletter Remission ohne klinischen Verdacht auf das Vorliegen eines Rezidivs sollte keine Routine CT erfolgen.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben


⊕⊕⊝⊝

Erkennen von Rezidiven

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[507] [508]
ÄnderungshinweisIn der Nachsorge von asymptomatischen Patienten in kompletter Remission ohne klinischen Hinweis auf das Vorliegen eines Rezidivs sollte keine Routine CT erfolgen.
Evidenztabellen (1)11.1 EvT 11.6
11.7 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Ein routinemäßiges Röntgen des Thorax bei asymptomatischen Patienten sollte nicht zur Nachuntersuchung eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben


⊕⊕⊝⊝

Erkennen von Rezidiven

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[506]
Evidenztabellen (1)11.1 EvT 11.7
11.8 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Eine Sonographie kann zur Nachuntersuchung im Falle eines zervikalen, axillaren oder abdominellen Befalls eingesetzt werden. Es gibt zum Einsatz von Sonographie in der Nachsorge keine Daten, jedoch ist aus Expertensicht der Einsatz für die o.g. Lokalisationen gerechtfertigt.

Konsens
Starker Konsens
11.9 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines Rezidivs soll eine Computertomographie veranlasst werden (siehe auch Kapitel 3 „Diagnostik und Stadieneinteilung“).

Konsens
Starker Konsens
11.10 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

In Fällen in denen eine Computertomographie nicht möglich ist, sollte eine alternative Bildgebung, zum Beispiel eine Magnetresonanztomographie, angestrebt werden (siehe auch Kapitel 9.1. „Rolle des PET/CTs im Rezidiv“).

Konsens
Starker Konsens
11.11 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei Verdacht aufgrund einer bildgebenden Untersuchung auf das Vorliegen eines Rezidivs, soll eine histologische Sicherung angestrebt werden (siehe auch Kapitel 3.2. „Die histologische Diagnostik“ und Kapitel 9 „Rezidivtherapie“).

Konsens
Konsens

Zu Empfehlung 11.1

Eine engmaschige Kontrolle zur Früherkennung eines Rezidivs ist insbesondere in den ersten fünf Jahren nach Therapieabschluss erforderlich. Zwei Drittel aller Rezidive treten innerhalb der ersten zweieinhalb Jahre nach Therapie auf, 90% innerhalb der ersten fünf Jahre. Besonders groß und von prognostischer Bedeutung ist das Risiko für einen Rückfall innerhalb des ersten Jahres nach Therapie, so dass hier die Intervalle am engmaschigsten gefasst werden müssen.

Zu den Empfehlungen 11.2., 11.3. und 11.7.

Eine gründliche Anamnese sowie eine sorgfältige körperliche Untersuchung sind wichtige Pfeiler der Rezidivnachsorge. Retrospektive Untersuchungen von Radford et al aus dem Jahr 1997 konnten zeigen, dass insgesamt 81% von 210 Patienten mit erwiesenem Rezidiv aufgrund der Erhebung einer ausführlichen Krankengeschichte identifiziert werden konnten [509]. Als klinischer Verdacht gelten auffällige Befunde in Anamnese, körperliche Untersuchung oder zusätzlicher Diagnostik, bspw. der Sonographie oder Blutentnahme. Eine Analyse von Torrey et al an 709 Patienten konnte immerhin 55% der Rezidive durch eine gründliche Anamnese aufdecken [510]. In einer 2003 veröffentlichten Studie von Dryver et al waren es 2/3 aller Rezidive, die durch die Krankengeschichte des Patienten auffällig wurden [511]. Vergleichbare Zahlen finden sich auch in einer bislang nur als Abstract publizierten Studie von Basciano et al, die 2009 auf dem jährlichen Treffen der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) vorgestellt wurde [512]. Torrey et al analysierten in ihrer Untersuchung ferner, welche Maßnahmen am wahrscheinlichsten zur Identifikation eines Rezidivs führen. Hier konnte die höchste Wahrscheinlichkeit für die Kombination von Anamnese und körperlicher Untersuchung nachgewiesen werden (78 Rezidive pro 10.000 Erhebungen von Anamnese und körperlicher Untersuchung über den Beobachtungszeitraum). An zweiter Stelle kam hier eine regelmäßige Röntgenuntersuchung des Thorax, durch die 23% der Rezidive aufgedeckt werden konnten. Allerdings nahm die Wahrscheinlichkeit durch diese Maßnahme ein Rezidiv zu entdecken nach 3 Jahren deutlich ab [510]. Auch in der Analyse von Dryver et al wurden ca. ¼ der Rezidive durch ein regelmäßiges Röntgenbild des Thorax nachgewiesen. Jedoch waren diese Interventionen ebenfalls für ca. die Hälften der Kosten, die mit der Nachsorge verbunden waren, verantwortlich [511]. In der Untersuchung von Radford et al wurden durch die regelmäßige Röntgenbildgebung des Thorax genauso viele Rezidive wie durch eine körperliche Untersuchung, jeweils 5,4%, nachgewiesen [509]. Somit sollte ein regelmäßiges Röntgen asymptomatischer Patienten nicht durchgeführt werden.

Zu Empfehlung 11.4.

Für den Einsatz von Laboruntersuchungen zur Rezidivdiagnostik gibt es nur wenig Evidenz. Torrey et al identifizierten lediglich ein Rezidiv aufgrund erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit [510]. Bei Dreyver et al ließen sich durch Laboruntersuchungen 2 Rezidive erfassen [511]. Daher erscheint ein Differentialblutbild mit manueller Beurteilung auch nur während oder zeitnah nach der Therapie sinnvoll, im Verlauf sollte diese Untersuchung nicht durchgeführt werden. Insgesamt erscheint jedoch die Bestimmung des Blutbildes auch im Hinblick auf das Erkennen von therapiebedingten Folgeschäden sinnvoll und sollte daher im Rahmen der Nachsorge durchgeführt werden. 

Zu Empfehlung 11.5. und 11.6.

Für oder gegen eine dauerhafte regelmäßig durchgeführte Nachsorge bei asymptomatischen Patienten in kompletter Remission mittels Computertomographie besteht derzeit keine harte Evidenz. So konnten Dryver et al lediglich 9% der Rezidive aufgrund von routinemäßigen Computertomographien nachweisen [511]. Eine klare Limitation der Studie von Dryver et al ist der retrospektive Charakter sowie die undefinierten Nachuntersuchungszeitpunkte für die Computertomographie mit einem Median von nur 2 Untersuchungen pro Patient im Zeitraum von 38 Monaten. In der Arbeit von Basciano lag der Anteil der durch die Computertomographie nachgewiesenen asymptomatischen Rezidive bei immerhin 38%, aber es konnte für diese Gruppe kein Überlebensvorteil im Vergleich zu den Patienten mit klinischer Symptomatik zum Zeitpunkt des Rezidivs nachgewiesen werden [512]. Auch in einer kleinen Studie von Goldschmidt et al., die nur 42 rezidivierte Hodgkin Patienten involvierte, ließ sich kein Vorteil im Gesamtüberleben für asymptomatische Patienten mit Rezidiv nachweisen. Die Autoren wiesen jedoch auf einen möglichen Vorteil für das Langzeitüberleben hin [513]. Allerdings bleibt zu beachten, dass die Ergebnisse durch die kleine Patientenzahl nur eingeschränkt aussagekräftig sind. In einer retrospektiven Analyse von Jakobsen et al zeigte sich bei einem Vergleich dänischer und schwedischer Patienten, dass eine regelmäßige CT-gesteuerte Nachsorge im Allgemeinen nicht mit einem besseren Überleben nach der Remission verbunden war [514].

Guadagnolo et al stellten Modellberechnungen für das Routine-Screening mittels Computertomographie für asymptomatische Patienten zum einen in frühen und zum anderen in fortgeschrittenen Stadien an. Hier konnte für die frühen Stadien eine reduzierte qualitäts-adjustierte Lebenserwartung bei hohen Kosten nachgewiesen werden. Für die fortgeschrittenen Stadien ließ sich ein geringer Vorteil der qualitäts-adjustierten Lebenserwartung feststellen. Die Autoren empfahlen daher keine Routine-Computertomographie in der Nachsorge durchzuführen [515]. Aufgrund anderer Kostenstrukturen im US-amerikanischen Gesundheitswesen lassen sich die theoretischen Berechnungen von Guadagnolo et al allerdings nur bedingt auf die Situation in Deutschland übertragen.

Zu Empfehlung 11.8.

Die Sonographie wurde bislang in keiner Studie zum Einsatz in der Nachsorge geprüft. Jedoch ist aus Expertensicht der Einsatz für bestimmte Lokalisationen angesichts der mangelnden Strahlenbelastung, der Sensitivität und Spezifität sowie der geringeren Kosten gerechtfertigt.

Zu den Empfehlungen 11.9. und 11.10.

Zusammengefasst besteht derzeit keine harte Evidenz für oder gegen einen Vorteil im Gesamtüberleben bei Einsatz einer Routine-Computertomographie für asymptomatische Patienten in kompletter Remission. Die Strahlenexposition wiederholt durchgeführter CT-Untersuchungen bedingt jedoch eine zurückhaltende Indikationsstellung bei asymptomatischen Patienten in kompletter Remission. Zur Sicherung des Rezidivverdachts bleibt jedoch die Computertomographie das Mittel der Wahl. Ist eine Computertomographie z.B. aufgrund von Kontrastmittelallergien oder anderer Kontraindikationen sollte eine alternative Bildgebung zum Beispiel die Durchführung eines MRT erfolgen. Siehe auch Kapitel 9 „Rezidivtherapie“.

Zum Einsatz der Positronen-Emissionstomographie siehe auch Kapitel 9.1. „Rolle des PET/CT im Rezidiv“.

Zu Empfehlung 11.11.

Wird ein Rezidiv in der Bildgebung vermutet, sollten analog der Diagnostik bei Erstdiagnoseverfahren angestrebt werden (siehe Kapitel 3 „Diagnostik und Stadieneinteilung“). Die Therapie des Rezidivs ist im Kapitel 9 „Rezidivtherapie“ beschrieben.

11.2 Früherkennung für Sekundärneoplasien

11.12 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Langzeitüberlebende eines Hodgkin Lymphoms sollen dazu angehalten werden, alle im Rahmen der Krebsfrüherkennung angebotenen Untersuchungen wahrzunehmen.

Konsens
Starker Konsens
ÄnderungshinweisLangzeitüberlebende eines Hodgkin Lymphoms sollen dazu angehalten werden, alle im Rahmen der Krebsfrüherkennung empfohlenen Untersuchungen wahrzunehmen.
11.13 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Langzeitüberlebende eines Hodgkin Lymphoms sollen dazu angehalten werden, auf das Rauchen zu verzichten.

Konsens
Konsens
11.14 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

a.) Im Rahmen der gesetzlichen Krebsfrüherkennung soll den Frauen ein Anamnese und Aufklärungsgespräch über mögliche Risikofaktoren angeboten werden (Expertenkonsens).

b.) Die Brustselbstuntersuchung ist, selbst bei regelmäßiger Anwendung und Training, nicht in der Lage, als alleinige Methode die Brustkrebssterblichkeit zu senken (Level of Evidence 1a).

c.) Durch qualifizierte Informationen sollten Frauen angeregt werden, sich mit den normalen Veränderungen des eigenen Körpers vertraut zu machen. Hierzu zählen das Aussehen und das Gefühl der Brust, um Abweichungen selbst festzustellen (Expertenkonsens).

d.) Die klinische Brustuntersuchung, das heißt Inspektion, Palpation der Brust und Beurteilung des Lymphabflusses, sollte im Rahmen der gesetzlichen Früherkennungsuntersuchungen Frauen ab dem Alter von 30 Jahren angeboten werden. Als alleinige Methode zur Brustkrebsfrüherkennung soll die klinische Untersuchung der Brust und Axilla nicht empfohlen werden (Expertenkonsens).

e.) Als alleinige Methode zur Brustkrebsfrüherkennung kann der systematische Einsatz von Sonographie nicht empfohlen werden (Expertenkonsens).

 
Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
1a

für Empfehlung 11.14b

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[516] [517]
11.15 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

 

Frauen, die bei Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms < 30 Jahre alt waren und im Thoraxbereich bestrahlt wurden, sollte ab 8 Jahre nach Therapie die Teilnahme an intensivierten Früherkennungsuntersuchungen in spezialisierten Zentren angeboten werden.

*CAVE: Keine Kassenleistung, außer wenn Bestrahlung im Alter von 9 – 18 Jahren stattgefunden hat (in spezialisierten Zentren).

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Erkennen von Sekundärneoplasien (Brustkrebs)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[518] [519] [520] [521]
ÄnderungshinweisFrauen, die bei Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms < 30 Jahre alt waren und im Thoraxbereich bestrahlt wurden, sollte ab 8 Jahre nach Therapie die Teilnahme an intensivierten Früherkennungsuntersuchungen in spezialisierten Zentren angeboten werden.
Evidenztabellen (1)11.2 EvT 11.15
11.16 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Frauen, die bei Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms 30 Jahre bis 41 Jahre alt sind und im Thoraxbereich bestrahlt wurden, sollen nicht an einem intensivierten Früherkennungsprogramm teilnehmen.

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[519] [522]
ÄnderungshinweisDie Früherkennungsuntersuchung sollte für Frauen ab dem 25. Lebensjahr eine halbjährliche Tastuntersuchung und hochauflösende Ultraschalluntersuchung der weiblichen Brust und eine jährliche Magnetresonanz (MR)-Mammographie umfassen (siehe Empfehlung 11.15 direkt zuvor). Die Früherkennungsuntersuchung für Frauen, die nach dem 30. Lebensjahr an einem Hodgkin Lymphom erkranken sollte basierend auf den vorhandenen Risikofaktoren individuell gestaltet werden. Frauen zwischen dem 50. und 69. Lebensjahr sollen an den für die Allgemeinbevölkerung empfohlenen Mammographie-Screenings teilnehmen.
Evidenztabellen (1)11.2 EvT 11.16

Zu den Empfehlungen 11.12. und 11.13.

Generell sollen jedoch alle Langzeitüberlebenden eines Hodgkin Lymphoms aufgefordert werden, die vorgesehenen Krebsfrüherkennungsangebote wahrzunehmen und auf das Rauchen zu verzichten.

In einer retrospektiven Analyse von Schaapveld et al. an 3905 Patienten konnte ebenso wie in vorangegangenen Analysen von Aleman et al. gezeigt werden, dass Sekundärneoplasien ein wesentliches Mortalitätsrisiko für Langzeitüberlebende eines Hodgkin Lymphoms darstellen [207][142]. Im Gegensatz zum Hodgkin Lymphom-bedingten Sterblichkeitsrisiko, welches nach 20 Jahren zu vernachlässigen war, zeigte sich ein über die Zeit zunehmendes Risiko, aufgrund von Sekundärneoplasien zu versterben. Zu den entscheidenden Sekundärneoplasien zählen hämatologische Neoplasien wie die akute myeloische Leukämie (AML), die myelodysplastischen Syndrome (MDS), das Non-Hodgkin Lymphom (NHL) und solide Tumore wie das Bronchialkarzinom, das Mammakarzinom und das Kolonkarzinom  [523][524][525][526][527][142]. In einem Cochrane Review von Franklin et al., in das 16 Studien eingingen, zeigte sich erneut eine geringere Rate an Sekundärneoplasien bei alleiniger Chemotherapie gegenüber einer Chemotherapie mit konsolidierender Bestrahlung (8-Jahres-Follow-up Rate an Sekundärneoplasien 4% vs. 8 %), insbesondere bei sekundären akuten Leukämien. In Bezug auf Progressions-freies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) konnten die Autoren auf Grund der Heterogenität der Daten jedoch keine Rückschlüsse auf die Vorteile einer Therapieform ziehen. Die Patienten, die in fortgeschrittenen Stadien mit intensiveren Therapieregimen therapiert worden waren, hatten ein erhöhtes Risiko an einer sekundären AML zu erkranken, bei einem verbesserten PFS in den dosis-intensiveren Chemotherapieprotokollen (8-Jahres-PFS 75% vs. 69% für ABVD-basierte Therapie). Eine Verringerung der Anzahl an Chemotherapie-Zyklen, Verkleinerung der Bestrahlungsfelder und Verringerung der Strahlendosen hatte hingegen keinen Einfluss auf die Rate an Sekundärneoplasien [528]. In Zusammenschau der Ergebnisse und vor dem Hintergrund, dass für einen Teil der Risikogruppen, aufgrund von Studienergebnissen aus randomisierten Studien, auf die Bestrahlung nicht verzichtet werden kann, sollten diese Ergebnisse aktuell keinen Einfluss auf die Therapiedurchführung nehmen. Auch das Update einiger im Review enthaltener Studien bestätigt diese Ergebnisse [170]. Vor allem Langzeitüberlebende des Hodgkin-Lymphoms mit familiärem Hintergrund des kolorektalen, Bronchial- oder Mammakarzinoms haben ein erhöhtes Risiko, an Sekundärneoplasien zu erkranken verglichen mit Patienten ohne familiären Hintergrund [529]

Die sekundäre AML und das MDS zeigen im Vergleich zu den anderen sekundären Neoplasien eine deutlich kürzere Latenzzeit und sind mit einer Inzidenz zwischen 0,5% - 2% selten. Ca. 25% der Fälle treten innerhalb des ersten Jahres und ca. 80% innerhalb der ersten fünf Jahre nach Behandlung des Hodgkin Lymphoms in Erscheinung [530][531][532]. Dabei ist eine Behandlung mit Alkylanzien als wichtiger Risikofaktor zu nennen [531][532][533]. Jedoch konnte bislang die Prognose der sekundären AML und des MDS auch durch eine Behandlung mittels allogener Stammzelltransplantation nicht durchgreifend verbessert werden. In einer retrospektiven Untersuchung von Josting et al. lag das Gesamtüberleben nach zwei Jahren bei 8% [531]. In einer retrospektiven Analyse von Eichenauer et al. trat bei 11.952 Patienten nach Behandlung eines Hodgkin Lymphoms in 106 Patienten (0,9%) eine therapie-assoziierte AML/MDS auf [534]. Im Median lag die Therapie des Hodgkin Lymphoms 31 Monate zurück. Das mediane OS lag bei nur 7,2 Monaten. Wie auch in anderen retrospektiven Untersuchungen bereits gezeigt hatten jüngere Patienten (< 35 Jahre) bei allogener Stammzelltransplantation ein besseres Outcome als Patienten, die älter als 35 Jahre alt waren [534][535][536].

Non-Hodgkin Lymphome treten zumeist erst nach einer Latenzzeit von fünf bis 15 Jahren auf [524][537][538][539]. Da sie nur durch erneute histologische Sicherung von einem Hodgkin Lymphom Rezidiv zu unterscheiden sind, sollte diese bei erneutem Verdacht auf das Vorliegen einer Lymphomerkrankung unbedingt angestrebt werden. Im Hinblick auf die Früherkennung gibt es jedoch keine Unterschiede zur generellen Rezidiv-Nachsorge.

Das Bronchialkarzinom macht ca. 25% der sekundären Neoplasien aus [540] das Rauchen scheint das Risiko ausgehend von der Behandlung noch zu verstärken [472]. Bislang gibt es jedoch keine publizierte randomisierte Studie, die das Outcome von sekundären Bronchialkarzinomen mit dem von de novo Tumoren vergleichen würde. Jedoch konnten in retrospektiven Analysen von Ng et al. und Behringer et al. eine schlechte Prognose für Patienten mit sekundärem Bronchialkarzinom erfasst werden. So traten 70% Todesfälle innerhalb von 21 Monaten nach Diagnosestellung bei den Patienten auf, deren Daten in die Arbeit von Behringer und Mitarbeiter eingingen [541]. In der Arbeit von Schoenfeld et al. wird über ein medianes Überleben von zehn Monaten berichtet [542], andere Kohorten berichten 12,6 Monate [523]. Für Patienten ohne weitere Risikofaktoren für die Entwicklung eines Bronchialkarzinoms besteht bislang keine Datengrundlage, die auf eine Verbesserung des Überlebens durch Früherkennung schließen würde (Verweis auf: S3-Leitlinie Tabakkonsum (Rauchen), abhängiger und schädlicher: Screening, Diagnostik und Behandlung;  https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/076-006.html)

Zu den Empfehlungen 11.14., 11.15. und 11.16.

Bei Frauen mit Zustand nach einem Hodgkin Lymphom stellt das Mammakarzinom die häufigste Sekundärneoplasie dar [525]. Das individuelle Risiko hängt vom Alter bei Bestrahlung, der Bestrahlungsdosis und dem Bestrahlungsvolumen ab, und steigt ab einer Latenzzeit von etwa 8 Jahren nach der Thoraxbestrahlung an [543][544]. Insbesondere für junge Frauen, die zum Zeitpunkt ihrer Hodgkin Lymphom Diagnose jünger als 30 Jahre waren, besteht das größte Risiko [545][526][543][546][547]. Für Frauen mit einer Behandlung mit 20 Jahren konnte ein kumulatives 20-Jahres Brustkrebsrisiko von 3.1% (35 Gy Mantelfeld), 1.5% (20Gy involved field Radiotherapie) und 1.1% (20Gy IFRT) geschätzt werden; im Vergleich dazu liegt die erwartete Inzidenz in der altersgleichen Allgemeinbevölkerung bei 0.5% [543]. Vergleichbare Daten konnten von Wolden et al. 2000 gezeigt werden [548]. Bei Moskowitz et al. 2014 lag die kumulative Inzidenz für Überlebende nach HL Diagnose vor dem 21. Geburtstag im Alter von 50 Jahren bei 35% (95% CI, 29 to 40%) [549]. Im Vergleich dazu liegt die prospektive kumulative Brustkrebsinzidenz bei BRCA1-Mutationsträgerinnen bis 50 Jahre bei 43 (95% CI, 39-48%) und für BRCA2-Mutationsträgerinnen bei 35 (95% CI, 29-41%). Dieser Datenvergleich hat dazu geführt, dass im Rahmen einer Studie Frauen mit Bestrahlung im Thoraxbereich zwischen 9 und 18 Jahren das Angebot zur Teilnahme an der intensivierten Brustkrebsfrüherkennung in den spezialisierten Zentren des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs gemacht wird (http://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de/). 

Für über 5000 Patienten, die in den Jahren 1956 – 2003 in Großbritannien supradiaphragmal mittels Mantelfeld oder „Involved Field“ bestrahlt wurden, konnten [550] für Frauen mit einer HL Diagnose unter 36 Jahren ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs zeigen. Insbesondere für Patientinnen, die bei Diagnose in der Pubertät (10-14 Jahre) waren, erhöht sich das Brustkrebsrisiko im Vergleich zur altersgleichen Allgemeinbevölkerung (SIR 47.2%; 95% CI 28-79.8) und verbleibt im 40-Jahres follow-up erhöht. Einschränkend ist zu erwähnen, dass hier andere relevante Risikofaktoren (Genetik, Hormontherapie) für die Entstehung von Mammakarzinomen nicht berücksichtigt wurden. Für die Entstehung der Mammakarzinome nach Hodgkin Lymphom Behandlung spielt die Strahlentherapie eine entscheidende Rolle [524][533][546][213][551][552][142]. Frühere Untersuchungen gingen von einer Risikoreduktion durch neue Bestrahlungsmodalitäten aus [543][553][554]. In aktuelleren Arbeiten von Schaapveld et al. und dem Review von Franklin et al. (2017) konnte keine Risikoreduktion durch Reduktion der Strahlendosis (20 Gray vs. 36 Gray) und Verkleinerung der Bestrahlungsfelder (extended-field vs. involved-field) gezeigt werden.

International wird Frauen nach einer Bestrahlungstherapie im Thoraxbereich unter Einschluss des Brustgewebes in jüngeren Lebensjahren, insbesondere für Frauen mit der Diagnose eines HL vor dem Alter von 30 Jahren, die Teilnahme an ein intensivierten Brustkrebs- Früherkennungsuntersuchungen angeboten [555][548][556][557][558][559][544][560][561]. Für diese Patientinnen erscheint die kumulative Inzidenz des Mammakarzinoms ähnlich hoch wie für Trägerinnen von Keimbahnmutationen in den Hochrisikogenen für Brustkrebs, BRCA1 und BRCA2 [544]. Daher werden klinische Empfehlungen ausgesprochen, die sich an denen für Ratsuchende und Patientinnen mit einem familiären Brustkrebsrisiko bzw. einem Mutationsnachweis orientieren (Verweis auf: Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.2, Aktualisierung 2019; https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom/).

Intensivierte Brustkrebs-Früherkennungsuntersuchungen sollten, in spezialisierten Zentren für familiären Brust- und Eierstockkrebs des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (http://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de/) erfolgen. An diesen ist zudem die Kostenübernahme für Frauen geklärt, die im Rahmen von Studien (pädiatrische HD-Studien) im Alter von 09-18 Jahren im Thoraxbereich bestrahlt wurden [561]. Für die Frauen, die nicht zu dieser Gruppe gehören, ist die Kostenübernahme durch die Krankenkassen noch nicht geregelt und muss ggfs. von den Patienten getragen werden. Angesichts der Latenz bis zur Entstehung des sekundären Mammakarzinoms, sollte ein Screening ab 8 Jahre nach Primärtherapie erfolgen, jedoch nicht vor dem 25. Lebensjahr [556][557][544][562]. Nach gegenwärtiger Datenlage erscheint hier der Einsatz einer MRT zur Früherkennung gerechtfertigt [558][544][563]. In einer Untersuchung von Ng et al. zeigte die MRT-Untersuchung keine höhere Sensitivität als eine Mammographie. Der Autor schlussfolgert aber, dass sich beide Untersuchungen gut in der Früherkennung des Mammakarzinoms ergänzen [564]. In aktuellen konsensbasierten ausländischen Leitlinien wurde die Durchführung einer MRT auch in Kombination mit einer konventionellen Mammographie bereits implementiert (www.survivorshipguidelines.org). Jedoch bleibt der frühzeitige Einsatz einer konventionellen Mammographie vor allem angesichts der bekannten Einschränkungen bei vorliegendem dichten Brustdrüsengewebe und der bestehenden Strahlenbelastung gegenüber dem Früherkennungswert abzuwägen [544].

Für Frauen, die zum Zeitpunkt der Hodgkin Diagnose älter als 30 Jahre waren, sollte unter Einbeziehung weiterer Risikofaktoren individuell über die Notwendigkeit des Screenings nach Therapie und über dessen Gestaltung entschieden werden, sofern die Patientinnen dann das 50. Lebensjahr noch nicht überschritten haben. Die mit einer Brustkrebserkennung einhergehenden Frühuntersuchungen sind nicht ausschließlich mit Nutzen, sondern auch mit Risiken verbunden. Daher sollte die Frühuntersuchung der Brust nur dann erfolgen, wenn ein erhöhtes Risiko beschrieben ist. Für Patientinnen, die bei Diagnose >30 Jahre alt waren, ist ein erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom nach Bestrahlung nicht nachgewiesen [553]. Aufgrund der Latenzzeit zwischen Therapie und Auftreten des Mammakarzinoms, die in den meisten Publikationen mit 15 – 20 Jahren nach Therapie beschrieben wird [561][559][142], werden in den meisten aktuellen Publikationen Therapien aus den vergangenen Jahrzehnten ab 1950 untersucht. Dabei ist zu beachten, dass in der Therapie des Hodgkin Lymphoms mittlerweile wesentlich niedrigere Strahlendosen in erheblich kleineren Bestrahlungsfeldern Berücksichtigung finden, als dies in den Langzeitanalysen beschrieben ist. Ein Verzicht der Bestrahlung ist in intermediären und fortgeschrittenen Stadien möglich (s. Kapitel 6 und 7). Die dadurch reduzierte Exposition von Brustgewebe und damit reduzierte Toxizität wird aufgrund der langen Nachbeaobachtungszeiträume aktuell in den Publikationen nicht abgebildet. Bei Maßnahmen zur Brustkrebsfrüherkennung soll sich daher an den aktuell geltenden Leitlinien für das Mammakarzinom orientiert werden (Verweis auf: Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.2, Aktualisierung 2019; https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom/). In Deutschland ist das Mammographie-Screening für Frauen ab dem Alter von 50 Jahren bis zum Ende des 70. Lebensjahres Bestandteil der Richtlinie des gemeinsamen Bundesausschusses über die Früherkennung von Krebserkrankungen (Quelle: Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Früherkennung von Krebserkrankungen (Krebsfrüherkennungs-Richtlinie / KFE-RL) in der Fassung vom 18. Juni 2009 veröf-fentlicht im Bundesanzeiger 2009, Nr. 148a in Kraft getreten am 3. Oktober 2009 zu-letzt geändert am 21. April 2016, veröffentlicht im Bundesanzeiger AT 08.07.2016 B2, in Kraft getreten am 1. Januar 2017 https://www.g-ba.de/informationen/richtlinien/17/), da für dieses Kollektiv durch regelmäßige Teilnahme am Mammographie-Screening eine Reduktion der Mortalität gegenüber Nicht-Teilnehmerinnen zu erwarten ist.

Auch für die kolorektalen Karzinome zeigt sich ein erhöhtes Risiko [525][527][541]. So konnte durch die Arbeit von Hodgson und Mitarbeitern gezeigt werden, dass Langzeitüberlebende eines Hodgkin Lymphoms bereits 10 bis 15 Jahre früher als die Normalbevölkerung ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms aufweisen [543]. In einer Analyse von amerikanischen Hodgkinpatienten mit sekundärem gastrointestinalem Tumor zeigte sich eine reduziertes Gesamtüberleben gegenüber de novo-Patienten [565]. Jedoch gibt es derzeit keine prospektiven Daten, die ein frühzeitiges Screening geprüft hätten. Es sollte daher in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren individuell über eine früher einsetzende, als die von den gesetzlichen Krankenkassen empfohlene Früherkennung entschieden werden.

 

11.3 Früherkennung für Organtoxizitäten

11.3.1 Kardiotoxizitäten

11.17 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Symptome einer koronaren Herzkrankheit, einer Herzinsuffizienz und einer Herzklappenfunktionsstörung sollen bei jedem Nachsorgetermin erfasst werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben


⊕⊕⊝⊝

Erkennen von Organtoxizität (kardial)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[566] [567] [568] [569] [570]
Evidenztabellen (1)11.3.1 EvT 11.19
11.18 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Die Auskultation des Herzens sollte Bestandteil der körperlichen Untersuchung bei jedem Nachsorgetermin sein.

Konsens
Starker Konsens
11.19 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Das Vorliegen von klassischen Risikofaktoren der koronaren Herzkrankheit (KHK) und Herzinsuffizienz sollte eruiert werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben


⊕⊕⊝⊝

Erkennen von Organtoxizität (kardial)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[566] [571]
Evidenztabellen (2)11.3.1 EvT 11.21; 11.3.1 EvT 11.22
11.20 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Bei vorhandenen kardiovaskulären Risikofaktoren soll eine Behandlung analog der aktuellen Therapieempfehlungen erfolgen.

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[566] [571]
ÄnderungshinweisBei vorhandenen Risikofaktoren sollte eine Behandlung analog der aktuellen Therapieempfehlungen erfolgen.
Evidenztabellen (2)11.3.1 EvT 11.21; 11.3.1 EvT 11.22
11.21 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei asymptomatischen Patienten mit ≥ 2 kardialen Risikofaktoren, die mit einer Bestrahlung im Bereich des Mediastinums behandelt wurden und/oder Anthrazyklintherapie erhielten, sollten ab 10 Jahre nach Behandlungsende alle fünf Jahre eine Echokardiographie, ein EKG sowie ein Screening auf KHK durchgeführt werden. 

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Erkennen Organtoxizität


keine Daten

Gesamtüberleben

Konsens
Konsens
Literatur
[566] [568] [571] [572] [573]
Evidenztabellen (1)11.3.1 EvT 11.19
11.22 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei asymptomatischen Patienten im Alter < 45 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose, mit keinem oder einem kardialen Risikofaktor, die mit einer Bestrahlung von ≥ 20 Gy im Bereich des Mediastinums und ohne Anthrazykline behandelt wurden, sollte nach 10 Jahren eine Echokardiographie, ein EKG sowie eine Untersuchung auf KHK durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Erkennen Organtoxizität


keine Daten

Gesamtüberleben

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[566] [568] [571] [572] [573]
Evidenztabellen (1)11.3.1 EvT 11.19
11.23 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei asymptomatischen Patienten im Alter < 45 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose, mit keinem oder einem kardialen Risikofaktor, Bestrahlung von ≥ 20 Gy im Bereich des Mediastinums und Behandlung mit Anthrazyklinen sollte nach fünf Jahren eine Echokardiographie und EKG durchgeführt werden. Nach 10 Jahren sollte auch eine Untersuchung auf KHK durchgeführt werden.

Konsens
Starker Konsens
11.24 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei asymptomatischen Patienten ohne Bestrahlung, die jedoch mittels einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden, sollte nach 10 Jahren eine Echokardiographie, ein EKG sowie eine Untersuchung auf KHK durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben


⊕⊕⊝⊝

Erkennen Organtoxizität

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[574]
Evidenztabellen (1)11.3.1 EvT 11.28
11.25 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei unauffälligen Befunden soll die Untersuchung nach fünf Jahren wiederholt werden.

Konsens
Starker Konsens
11.26 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei Patienten mit kardialen Symptomen oder Auffälligkeiten soll umgehend weitere geeignete Diagnostik erfolgen.

Konsens
Starker Konsens
11.27 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Zur Diagnostik einer KHK soll der Diagnose-Algorithmus entsprechend der nationalen Versorgungsleitlinien angewandt werden.

Konsens
Starker Konsens
11.28 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Zur Diagnostik einer Herzinsuffizienz sollten in der Echokardiographie sowohl die systolische wie auch die diastolische Funktion bestimmt werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Erkennen Organtoxizität


keine Daten

Gesamtüberleben

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[575]
Evidenztabellen (1)11.3.1 EvT 11.26
11.29 · Konsensbasierte Empfehlung 2018

Bei vorliegender kardialer Erkrankung soll diese nach aktuellen Leitlinien behandelt werden.

Konsens
Starker Konsens

Zu den Empfehlungen 11.17. bis 11.28.

Kardiale Erkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen bei Langzeitüberlebenden eines Hodgkin Lymphoms. So konnte eine große Studie aus den Niederlanden an 1261 Patienten zeigen, dass das Risiko kardialer Mortalität über die Zeit weiter ansteigt und nach 10 Jahren bereits das Risiko der Hodgkin Lymphom-bedingten Mortalität überschreitet. In dieser Untersuchung wiesen kardiale Erkrankungen nach den sekundären Neoplasien das zweithöchste Mortalitätsrisiko im Langzeitverlauf auf [207]. Ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung kardialer Folgeerscheinungen wie koronare Herzerkrankung (KHK), Myokardinfarkt, systolische und diastolische Herzinsuffizienz, Klappenfunktionsstörungen, Arrhythmien und Perikarderkrankungen konnte auch in weiteren Studien bestätigt werden [205][526][576][577][578][579][580][581][582][583][584][585].

Für das erhöhte Risiko sind sowohl eine mediastinale Bestrahlung wie auch die Behandlung mit Anthrazyklinen verantwortlich. Vor allem der Zusammenhang zwischen mediastinaler Bestrahlung und dem erhöhten Risiko für KHK und Myokardinfarkt wurde ausführlich untersucht [205][551][576][586][587][588][589]. In einer Untersuchung von Aleman et al. an 1474 Langzeitüberlebenden zeigte sich für einen Myokardinfarkt ein relatives Risiko (RR) von 3,6 bei einem Absoluten Exzess-Risiko (AER) von 25,6 pro 10.000 Personenjahre im Fall einer alleinigen Bestrahlung [205]. Dabei stieg das Risiko nach 10 Jahren an und blieb auch noch 25 Jahre nach Behandlung erhöht [205]. In weiteren Analysen konnte ein 2,2 – 7,6 fach erhöhtes Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung nachgewiesen werden [551][576][587][588][589]. Dabei ist von einer Dosis-Wirkungsbeziehung auszugehen. In den meisten Studien an Erwachsenen Hodgkin Lymphom Patienten wurden erhöhte Risiken für Dosen > 35 Gy auf das Herz beschrieben [205][551][576][583]. Dies wird auch von einer Veröffentlichung von Cutter et al. gestützt. Strahlendosen > 30 Gy im Bereich des Herzens erhöhen das Risiko an einer Herzklappenerkrankung zu erkranken. Mit den aktuell angewandten Strahlendosen von 20-30 Gy ist zu erwarten, dass das das 30-Jahres-Risiko dagegen nur um 1.4% ansteigt [586]. Eine Analyse von Hodgkin Patienten in den Niederlanden zeigte ein Risiko für eine Herzinsuffizienz bei einer Bestrahlung >25 Gy [590]. Es bleibt aber zu beachten, das geringere Dosen erst Mitte der 1990 Jahre Einzug in die Therapie des Hodgkin Lymphoms hielten und somit derzeit kaum Daten über aktuelle Therapiemodalitäten zur Verfügung stehen. Aus einer Studie an Langzeitüberlebenden, die als Kind oder junger Erwachsener an einem Hodgkin Lymphom erkrankten, ist jedoch ersichtlich, dass eine Bestrahlung mit 15 – 34 Gy mit einer Hazard ratio von 2,4 für das Vorliegen eines Myokardinfarkts verbunden waren im Vergleich zu nicht bestrahlten Patienten (p = 0.01) [591]. Küpeli et al. wiesen ein 6,8 fach erhöhtes Risiko für Patienten mit einer Bestrahlung von mehr als 20 Gy nach [592]. Bezüglich des Einflusses von Anthrazyklinen auf das Risiko für einen Herzinfarkt ist die Datenlage nicht eindeutig. So konnten Swerdlow et al. ein standardisiertes Mortalitätsverhältnis für einen Myokardinfarkt von 7,8 bei einer alleinigen Behandlung mit ABVD nachweisen. Wurde sowohl eine Behandlung mit ABVD wie auch mit einer supradiaphragmalen Bestrahlung durchgeführt, lag das Mortalitätsverhältnis bei 12,1 [576]. In der niederländischen Studie von Aleman et al. fand sich nur eine kleine Gruppe von Patienten, die mit alleiniger anthrazyklinhaltiger Chemotherapie behandelt wurde, daher sind die Aussagen für diese Gruppe nur eingeschränkt zur verwenden. Jedoch fand sich kein signifikanter Unterschied für das Herzinfarktrisiko wenn die Gruppe mit alleiniger Bestrahlung mit der Gruppe mit einer Kombinationstherapie mit Anthrazyklinen und Bestrahlung verglichen wurde (3,9 versus 3,5) [205]. Auch Myrehaug und Galper et al. konnten keine signifikanten erhöhten Risiken für eine Kombinationstherapie nachweisen [579][583][585]. Jedoch scheint sich die Kombinationstherapie negativ auf das Vorliegen von Pumpfunktionsstörungen auszuwirken. So fand sich in der niederländischen Studie in der Gruppe mit einer Kombinationsbehandlung das größte Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz [205]. Eine retrospektive Analyse der EORTC-GELA/LYSA zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen kardiovaskulären Ereignissen und der kumulativen Anthrazyklindosis, sowie der Bestrahlung [593]. Aber auch die alleinige Behandlung mit Anthrazyklinen führt zu einer Risikoerhöhung der Herzinsuffizienz, wie eine Studie von Aviles belegen konnte [581]. Allerdings bleibt zu beachten, dass in dieser Studie nicht nur die Herzinsuffizienz, sondern auch das Vorliegen eines Myokardinfarkts als klinisches kardiales Ereignis gewertet wurde und aktuelle Therapiemodalitäten wie BEACOPPeskaliert mit maximal 280 mg Doxorubicin/m² deutlich geringere Anthrazyklin-Dosen verwenden.

Für diese Therapien liegen noch keine prospektiven Daten vor, da das Risiko der kardialen Spätfolgen erst fünf bis zehn Jahre nach Therapie ansteigt [576][581][583]. Neben der Zeit spielen auch Alter und das Vorliegen weiterer kardialer Risikofaktoren eine Rolle in der Entwicklung kardialer Langzeitfolgen [205][576][592][583][585].

Angesichts dieser Daten besteht die Indikation zu einer gezielten kardialen Nachsorge, vor allem da bei jungen Patienten ein Risiko besteht, kardiale Beschwerden im Alter zu unterschätzen und die Prognose der KHK als Folge einer Hodgkin Behandlung nicht dem der Normalbevölkerung entspricht [594]. Ferner bieten Hodgkin Lymphom Patienten seltener typische Symptome und es konnte in asymptomatischen Patienten in bis zu 3,1% der Fälle akut interventionsbedürftige Stenosen nachgewiesen werden [595][596].

Auch im Hinblick auf eine Klappenfunktionsstörung erscheint ein rechtzeitiges Screening sinnvoll. Wethal et al. untersuchten 116 Patienten 10 Jahre nach Therapie und konnten bei immerhin 31% eine moderate Klappeninsuffizienz feststellen. 51 Patienten dieser Kohorte wurden im Verlauf reevaluiert bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Jahren. Hier konnte eine eindeutige Verschlechterung bereits bestehender Klappenschäden nachgewiesen werden sowie das Auftreten von neuen Stenosen. Insgesamt mussten 3 Patienten sogar mit einem Klappenersatz versorgt werden [597]. Mittels der Echokardiographie steht hier ein wenig belastendes Untersuchungsinstrument zur Verfügung.

Leider gibt es derzeit noch keine Daten, die eine frühzeitige medikamentöse Behandlung einer Anthrazyklin-induzierten Herzinsuffizienz beurteilen, allerdings erscheint eine Verlaufskontrolle klinisch ratsam, um die Indikation zur Behandlung sorgfältig stellen zu können. Ferner sollte auch beachtet werden, dass für Frauen eine Schwangerschaft Einfluss auf eine bestehende Herzinsuffizienz haben kann. Dies gilt auch für entsprechende Herzklappenfehler.

Zu Empfehlung 11.29.

Bei vorliegendem Verdacht einer kardialen Erkrankung soll diese nach aktuellen Leitlinien diagnostiziert und ggf. behandelt werden (Nationale Versorgungsleitlinien Chronische KHK, 5. Auflage, 2019; http://www.leitlinien.de/nvl/khk Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Chronische Herzinsuffizienz, 3. Auflage https://www.leitlinien.de/nvl/herzinsuffizienz).Detaillierte Handlungsanweisungen zur Diagnostik und Therapie sind dort zu entnehmen.

11.3.2 Schilddrüse

11.30 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Früherkennung Schilddrüsenerkrankung

Die Routineanamnese im Rahmen der Nachsorge soll die Symptome einer Hypo- oder Hyperthyreose miterfassen.

 

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Erkennen Organtoxizität


keine Daten

Gesamtüberleben

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[598] [599] [600]
Evidenztabellen (1)11.3.2 EvT 11.34
11.31 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Eine Bestimmung von TSH soll einmal jährlich durchgeführt werden, wenn eine Bestrahlung mit möglicher Beteiligung der Schilddrüse erfolgt ist.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊝⊝⊝

Erkennen Organtoxizität


keine Daten

Gesamtüberleben

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[598] [599] [600]
Evidenztabellen (1)11.3.2 EvT 11.34
11.32 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Eine Therapie der vorliegenden Schilddrüsenfunktionsstörung soll nach aktuellen medizinischen Standards erfolgen.

Konsens
Starker Konsens

Zu den Empfehlungen 11.30., 11.31. und 11.32.

Die Hypothyreose zählt zu den häufigen Spätfolgen der Therapie des Hodgkin Lymphoms. Insbesondere die Strahlentherapie ist für das erhöhte Risiko einer Hypothyreose verantwortlich. In der aktuellen Literatur wird eine Inzidenz von bis zu 35% in Folge einer Bestrahlung des Halses und Nackens, der oberen Thoraxapertur sowie nach Mantelfeld- oder totalnodaler Bestrahlung beschrieben. Gegenstand der Diskussion ist weiterhin, ob eine Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie zu einer Erhöhung des Risikos beiträgt. In einer Studie von Hancock et al. aus dem Jahre 1991 in der insgesamt 1787 Patienten auf das Vorliegen von Schilddrüsenfunktionsstörungen untersucht wurden, ließ sich ein Anstieg des Risikos für eine latente und/oder manifeste Hypothyreose von 40% auf 49% feststellen [601]. In zwei kleineren Studien aus dem Jahr 2000 und 2003 konnte jedoch eine Risikoerhöhung im Falle einer kombinierten Therapie nicht nachgewiesen werden [602][603]. Jedoch zeigten alle drei Studien keine erhöhte Inzidenz der Hypothyreose im Falle einer alleinigen Chemotherapie [602][601] .

Ein erhöhtes Risiko wird ebenfalls für die Entwicklung eines Morbus Basedow beschrieben, wobei hier der Mechanismus und die Risikofaktoren noch nicht abschließend geklärt werden konnten [602][603][601].

Somit ist der Hypo- wie auch der Hyperthyreose besondere Aufmerksamkeit im Rahmen der Nachsorge zu widmen. Angesichts eines erhöhten Risikos für die Entwicklung von Schilddrüsenkarzinomen [604][555][525][526][540][543][601], sollte bei Patienten mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung bzw. Auffälligkeiten in Schilddrüsenpalpation auch eine maligne Genese der Beschwerden ausgeschlossen werden.

11.3.3 Pulmonale Toxizität

11.33 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Die Anamnese im Rahmen der Nachsorge soll Symptome der pulmonalen Fibrose miterfassen.

Konsens
Starker Konsens
11.34 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Eine Lungenfunktionsprüfung mit Ermittlung der Diffusionskapazität sollte 12 Monate nach Therapieende bestimmt werden, wenn Bleomycin und/oder eine Bestrahlung des Mediastinums und/oder der Lunge Bestandteil der Behandlung waren.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊝⊝⊝

Gesamtüberleben


⊕⊕⊝⊝

Erkennen Sekundärneoplasie bzw. Organtoxizität

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[605] [606] [607]
Evidenztabellen (1)11.3.3 EvT 11.39
11.35 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Eine Lungenfunktionsprüfung mit Ermittlung der Diffusionskapazität soll bei Symptomen einer pulmonalen Beeinträchtigung bestimmt werden.

Konsens
Starker Konsens
11.36 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Eine Röntgenuntersuchung des Thorax soll bei Symptomen einer pulmonalen Beeinträchtigung durchgeführt werden.

Konsens
Starker Konsens

Zu Empfehlung 11.33.
Bleomycin kann sowohl unter Therapie als auch nach Abschluss der Therapie zu schwerwiegenden Lungenschäden führen [608][609][610][611][612]. Hierzu gehören die Bronchiolitis obliterans, die eosinophilen Hypersensivität und die Entwicklung einer interstitiellen Pneumonitis. Im schlimmsten Falle können diese Erkrankungen bis zur pulmonalen Fibrose fortschreiten [612]. Auch eine Bestrahlung des Mediastinums kann vor allem in Kombination mit einer Bleomycinhaltigen Chemotherapie zur Strahlenpneumonitis und im Folgenden zur Entstehung einer pulmonalen Fibrose beitragen [608][610][613].

Zu den Empfehlungen 11.34., 11.35. und 11.36.
Nach gegenwärtiger Datenlage ist mit einer Inzidenz von bis zu 20% pulmonaler Toxizität auszugehen. In einer 2008 von Ng eröffentlichten Kohortenstudie wurden insgesamt 52 Patienten auf das Vorliegen einer eingeschränkten Diffusionskapazität prospektiv untersucht. Bei 35% konnte eine persistierend verminderte Diffusionskapazität ein halbes Jahr nach der initialen Hodgkin Lymphom Therapie festgestellt werden. Ein Jahr nach Therapie waren es noch immer 25% [608]. Martin et al. analysierten 141 Patienten und konnten bei insgesamt 18% der Patienten eine Bleomycin-induzierte pulmonale Toxizität feststellen. Ferner zeigte sich ein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben, wenn Patienten mit nachgewiesener pulmonaler Toxizität mit Patienten ohne Beeinträchtigung der Lungenfunktion verglichen wurden (63% vs. 90%, p = 0,001). Dieser Unterschied wird durch insgesamt 6 Patienten erklärt, die aufgrund der Bleomycin-induzierten Schäden innerhalb von 9 Monaten nach Einleitung der Therapie verstarben [609]. Die Mortalitätsrate der Bleomycintoxiztät lag in der gesamten Studienpopulation bei 4,2%. Im Gegensatz dazu zeigte sich in einer weiteren Analyse von Sun et al. nur eine Inzidenz der Toxizität von 11% und Bleomycin-induzierter Mortalität von 3%. Zudem wurde kein negativer Effekt der Bleomycin-induzierten Toxizität auf das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben nachgewiesen [614]. 

11.3.4 Gonodale Toxizität

11.37 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Patientinnen und Patienten sollen bezüglich ihres Kinderwunsches befragt werden und bei bestehendem Kinderwunsch durch einen Gynäkologen/Andrologen oder Reproduktionsmediziner beraten werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Schwangerschaften


⊕⊕⊝⊝

Fertilität


⊕⊕⊝⊝

Primär ovarielles Versagen

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[615] [616] [617] [618] [619] [620] [621] [622]
Evidenztabellen (1)11.3.4 EvT 11.42
11.38 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Patientinnen sollen über Störungen der Menstruation befragt werden und bei Auffälligkeiten einem Gynäkologen zur weiteren Diagnostik und Behandlung vorgestellt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Sekundäre Amenorrhoe

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[623] [419]
ÄnderungshinweisPatientinnen sollten über Störungen der Menstruation befragt werden und bei Auffälligkeiten einem Gynäkologen zur weiteren Diagnostik und Behandlung vorgestellt werden.
Evidenztabellen (1)11.3.4 EvT 11.43
11.39 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Patientinnen sollen über Symptome einer vorzeitigen Menopause befragt werden und bei Auffälligkeiten einem Gynäkologen oder Endokrinologen zur weiteren Diagnostik und Beratung vorgestellt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Vorzeitige Menopause

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[615] [616] [617] [618] [624] [625]
ÄnderungshinweisPatientinnen sollten über Symptome einer vorzeitigen Menopause befragt werden und bei Auffälligkeiten einem Gynäkologen oder Endokrinologen zur weiteren Diagnostik und Beratung vorgestellt werden.
Evidenztabellen (2)11.3.4 EvT 11.42; 11.3.4 EvT 11.44
11.40 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Patienten sollen auf das Vorliegen von Symptomen eines Testosteronmangels befragt werden. Bei Auffälligkeiten soll eine Hormonanalyse durchgeführt bzw. eine Vorstellung bei einem Endokrinologen oder Andrologen veranlasst werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Testosteronmangel

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[626]
ÄnderungshinweisPatienten sollten auf das Vorliegen von Symptomen eines Testosteronmangels befragt werden. Bei Auffälligkeiten sollte eine Hormonanalyse durchgeführt bzw. eine Vorstellung bei einem Endokrinologen oder Andrologen veranlasst werden.
Evidenztabellen (1)11.3.4 EvT 11.45

Zu den Empfehlungen 11.37., 11.39., 11.38., 11.39. und 11.40.

Siehe auch Kapitel 10.6. „Fertilitätsprotektive Maßnahmen“. Bei männlichen und weiblichen Patienten kann es durch Strahlen- und Chemotherapie zu einer Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit kommen [627]. Bei Männern führen bereits Strahlendosen von ≥ 1,2 Gy der Gonaden zu einer Reduktion der Spermatogenese [628]. Auch eine chemotherapeutische Behandlung kann bei Verwendung von Alkylanzien, insbesondere Procarbazin und Cyclophosphamid, dosisabhängig das Infertiliätsrisiko erhöhen [463][628][629]. Dagegen erscheinen alkylanzienfreie Therapieregime wie ABVD nur mit einem gering erhöhten Infertilitätsrisiko verbunden zu sein [629][630][631]

In Abhängigkeit vom Einsatz und der Dosis alkylierender Substanzen liegt die Erholungsphase nach Abschluss der Chemotherapie zwischen 1 und 5 Jahren für 70% der Patienten; aber auch längere Verläufe sind bekannt und dokumentiert. Die Wahrscheinlichkeit für die Erholung ist am höchsten während der ersten 24 Monate (Verweis auf: S2k Leitlinie zur Fertilitätserhaltung bei onkologischen Erkrankungen, Version 1.0; https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-082.html). Wiederholte Spermiogramme nach Abschluss der Therapie sind daher sinnvoll.

Ferner kann es beim männlichen Geschlecht zu Beeinträchtigung der Produktion von Sexualhormonen kommen. So konnten Kiserud et al. bei insgesamt 66% der untersuchten Hodgkin Lymphom Patienten einen endogenen Hypogonadismus nachweisen [632].

Bei Patientinnen hat neben der Therapieform auch das Alter einen entscheidenden Einfluss auf das Infertilitätsrisiko [418][633]. Bei einer gonadalen Bestrahlung mit 2,5 bis 5 Gy kam es bei Frauen im Alter zwischen 15 und 40 Jahren in 30 – 40 % zu einer dauerhaften Sterilität. Jedoch führte die gleiche Strahlendosis bei Frauen über 40 Jahren in 90% zu einer persistierenden Sterilität [634]. Im Falle einer chemotherapeutischen Behandlung, insbesondere bei Verwendung von Alkylanzien, steigt das Risiko bereits ab einem Alter von 30 Jahren an noch stärker als bei jüngeren Patientinnen an [635][636]. Ferner kann die Behandlung eines Hodgkin Lymphoms zum vorzeitigen Einsetzen der Menopause und dauerhaften hormonellen Störung führen [433][637][638][639][640][636][641][642].

Somit sollte auch nach der Behandlung eines Hodgkin Lymphoms die Erholung der Gonadenfunktion erfragt und im Falle von Beschwerden durch weitere Diagnostik überprüft werden. Insbesondere bei Kinderwunsch soll eine zügige Beratung durch einen in der Behandlung von Krebspatienten erfahrenen Gynäkologen, Andrologen oder Reproduktionsmediziner erfolgen [643].

11.3.5 Fatigue

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten, Langversion 1.1, 2014, AWMF-Registernummer: 032/051OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/psychoonkologie/  (Zugriff am 16.08.2019)

11.41 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Im Rahmen der Nachsorge soll überprüft werden, ob Fatigue-Symptome vorliegen.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Inzidenz Fatigue

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[644] [645] [646] [647]
ÄnderungshinweisPatienten sollen im Rahmen der Nachsorge zum Vorliegen von Fatigue-Symptomen befragt werden.
Evidenztabellen (1)11.3.5 EvT 11.46
11.42 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Zur Reduzierung des Fatigue-Syndroms bei Krebspatienten (cancer-related fatigue) soll ein sich an der individuellen Belastungsfähigkeit orientierendes Ausdauertraining im Rahmen der Bewegungstherapie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1a
Konsens
Starker Konsens
Literatur
[648]

Zu den Empfehlungen 11.41. und 11.42.

Bei Fatigue handelt es sich definitionsgemäß um ein andauerndes, subjektives Gefühl der physischen, emotionalen und/oder geistigen Ermüdung bzw. Erschöpfung, welches unverhältnismäßig ist zu vorangegangen Aktivitäten und alltägliche Funktionen beeinträchtigt [649]. Auf Basis von verfügbaren Querschnittstudien wird der Anteil von betroffenen Patienten auf ca. 40% geschätzt [650][651][652][653]. Auch neue prospektive Studien konnten zeigen, dass Fatigue selbst Jahre nach Abschluss der Therapie ein relevantes Problem für Langzeitüberlebende eines Hodgkin Lymphoms darstellt [475][654][655][656][657] . In einer Veröffentlichung von Kreissl et al. wurde mit Hilfe der Auswertung des EORTC QLQ-C30-Fragebogen Fatigue vor und 2 bzw. 5 Jahre nach Therapie abgefragt. Patienten mit einer höheren Tumorlast berichteten häufiger Fatigue vor Therapiebeginn. Insgesamt fand sich eine hohe Zahl an Patienten mit schwerer akuter und chronischer Fatigue (frühe Stadien: 17%, intermediäre Stadien 27%, fortgeschrittene Stadien 22%), was den hohen Interventionsbedarf verdeutlicht [475]

Behringer et al. konnten negative Auswirkungen von Fatigue auf die soziale Reintegration und Lebensqualität, mit Einschränkungen im Berufsleben und finanzielle Belastungen, feststellen. Bereits vor Therapie berichteten 37% von einer schweren Fatigue, definiert als Wert ≥50 auf der 0-100 Punkte umfassenden Skala des EORTC-Questionnaire Core 30. In der Nachbeobachtungszeit berichteten noch 20-24% der an Hodgkin Lymphom Erkrankten eine schwere Fatigue. Schwerwiegende Fatigue bereits vor Therapie war mit einem signifikant verminderten PFS und einem Trend zu einem niedrigeren OS verbunden. Außerdem wurde eine negative Assoziation zwischen schwerer Fatigue und einem Beschäftigungsverhältnis beobachtet: 5-Jahre nach Therapie arbeiteten nur 51% der Frauen und 63% der Männer verglichen mit Patienten, ohne Fatigue, bei denen 78% der Frauen und 90% der Männer einer Arbeit nachgingen [655].

Die Pathophysiologie der Erkrankung ist bisher nur unvollständig verstanden. Zudem gibt es keine diagnostische Methode, die allein eine „Cancer Related Fatigue“ (CRF) sicher diagnostizieren kann. Daher beruhen das Screening und die Diagnose der Erkrankung auf einem multimodalen Ansatz [658]. Angesichts der klinischen Symptomatik sollten zunächst andere organische und psychiatrische Erkrankungen ausgeschlossen werden, für die bereits etablierte Behandlungskonzepte entwickelt und validiert wurden. Ferner gibt es geeignete, validierte Fragebögen, wie z.B. MFI-20, EROTC QLQ-C30, FAQ, FACT-F, PFS oder FSI zur weiteren Diagnostik. Eine Aufstellung der empfohlenen Messinstrumente wird derzeit von der Deutschen Fatigue Gesellschaft erarbeitet.

Bislang gibt es noch wenig Evidenz zur effektiven Behandlung von Fatigue. Derzeit findet sich vor allem für Sportinterventionen die beste Evidenz, aber auch ein psychoonkologischer Ansatz sollte in die Behandlung einfließen [659]. Besteht der Verdacht auf Fatigue, sollte der Patient an einen in der Behandlung von Fatigue erfahrenen Arzt oder Psychologen überwiesen werden. Unterstützende Informationen zu Fatigue und deren Therapie bietet der Internetauftritt der Deutschen Fatigue Gesellschaft (https://deutsche-fatigue-gesellschaft.de/).

Evidenztabellen

11.1 EvT 11.2

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Dryver, Jernstrom et al. 2003)

Retrospective analysis

2c

n = 107

Inclusion Criteria:

  • Follow-up procedures after curative treatment for HL
  • Adult pts with HL, treated with curative-intent and responding to initial therapy

Exclusion Criteria:

  • diagnosed with Hodgkin’s before January 1st 1990
  • not treated with curative-intent
  • failed to respond to initial therapy
  • were not followed for ≥ 12 months (unless follow-up was interrupted by death/relapse)

Baseline characteristics:

  • Age: median: 33 (range: 17-82)
  • Stage: Ann Arbor: I: n= 31 (29%), II: n= 60 (56%), III: n= 7 (6%), IV: n= 9 (8%), B symptoms: n= 27 (25%)
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: male: n= 61 (57%)

n = 55
Radiotherapy

n = 18
Chemotherapy

n = 34
Combination
  • Detection of relapses
  • Costs of procedure

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
    • Total number of follow-up visits = 1209; total number of CT scans=283
    • Detection of relapses:

n=22 biopsy/ radiologically confirmed relapses (14 identified clinically, 6 radiologically and 2 by lab testing)

Routine CT scan detected 2 relapses and accounted for 29% of the total follow-up costs

Routine radiological tests identified a quarter of all relapses and accounted for half of the total follow-up costs
  • Study Duration: 1990-1999
  • Follow-up: Median 38 months
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: retrospective

(Radford, Eardley et al. 1997)

n = 210

Inclusion Criteria:

  • high risk stages I and II (presence of B symptoms or bulky mediastinal tumour, or both) and stages III and IV Hodgkin's disease
  • complete or partial remission with chemotherapy alone or chemotherapy plus radiotherapy

 

Exclusion Criteria:

  • not reported

n =

Baseline characteristics:

  • not reported

none
  • effectiveness of routine clinic review in detecting recurrent Hodgkin's disease

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • 2512 outpatient reviews (year 1: 1086, year 2: 667, year 3: 420, year 4: 231, year 5: 108)
    • 37 relapses were detected—a ratio of one relapse detected for every 68 visits 
  • 30 relapses (81%) in patients who described a symptom/symptoms
    • 15 cases: resulted in an earlier appointment (arranged by the patient/a close relative (n = 10), by a local doctor (n = 5))
    • N= 13 (of 30) reported 1 symptom, n= 10 reported 2 symptoms, n= 7 reported 3-5 symptoms
    • Presence of a lump (n = 10), cough (n = 7), night sweats (n = 6), and weight loss (n = 6)
  • N= 4 (11%; 95% confidence interval 4% to 25%): relapse was detected as a result of routine physical examination/investigation of a patient who did not have symptoms (palpable lymphadenopathy (n= 2), abnormal chest radiograph (n= 2)
  • N= 3: the case notes were unclear whether symptoms had been present
  • Study Duration: 1984 - end of 1990
  • Follow-up: > 5 yrs.
  • ITT: not reported
  • Randomisation: yes
  • Blinding: not reported
  • Funding: not reported

(Torrey, Poen et al. 1997)

n = 709

Inclusion Criteria:

  • stage I and II Hodgkin's disease 

Exclusion Criteria:

  • incomplete records
  • progress during treatment
  • relapse identified at autopsy

n =

Baseline characteristics:

  • Age: not reported
  • Stage: stages I and II
  • Recurrence status:

The median follow-up duration is 10.3 years (range, 0 to 26). 97% of patients have been monitored for at least 1 year and 77% have been followed for at least 5 years.

none

 
  • OS:
  • 10-year actuarial survival rate following salvage therapy: 65%
    • relapse detected by PE had the best outcome: 85% compared with 67% for CXR-, 75% for KUB-, and 59% for Hx-detected relapses
    • radiographically detected relapses: did not differ significantly from survival for patients with Hx- or PE-detected relapses
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • Relapse:
    • n= 157 (22%)
    • median: 1.9 yrs (range: 0-13) following treatment
    • n = 133 (85%) of relapses occurred during the first 5 years of follow-up evaluation
    • greatest number of relapses: n = 24 (38%) occurred during the first year of follow-up evaluation
    • probability of relapse: decreased during each successive year of follow-up evaluation
    • 15% of relapses occurred beyond 5 years (overall late relapse rate: 3%) 
  • Initial Identification of Relapse
    • 55% of relapses were suspected after interim Hx, 14% by PE, 23% by CXR, 7% by KUB, 1% by routine laboratory study
    • most commonly reported symptom: new lump, followed by constitutional symptoms and pain
  • Relapse Detection
    • probability of relapse detection: greatest for a combination of HX and PE (78 relapses detected/10,000 Hx + PEs)
    • probability of relapse detection for Hx and PE alone: 62 of 10,000 and 16 of 10,000
    • CXR: second highest probability of relapse detection: 26 of 10,000 tests, remained high during the first 3 years of follow-up evaluation
    • KUB detected relapses at a rate of 10 per 10,000 tests
    • ESR had a detection probability of 1 per 10,000 test
  • Study Duration: January 1969 -July 1994
  • Follow-up: median: 10.3 yrs (range: 0-26)
  • ITT: n/a
  • Randomisation: n/a
  • Blinding: n/a
  • Funding: not reported

 

 

Empfehlung

11.2.Nachsorgeuntersuchung – Anamnese

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungsstudien

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Erkennen von Rezidiven

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.1 EvT 11.3

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Dryver, Jernstrom et al. 2003)

Retrospective analysis

2c

n = 107

Inclusion Criteria:

  • Follow-up procedures after curative treatment for HL
  • Adult pts with HL, treated with curative-intent and responding to initial therapy

Exclusion Criteria:

  • diagnosed with Hodgkin’s before January 1st 1990
  • not treated with curative-intent
  • failed to respond to initial therapy
  • were not followed for ≥ 12 months (unless follow-up was interrupted by death/relapse)

Baseline characteristics:

  • Age: median: 33 (range: 17-82)
  • Stage: Ann Arbor: I: n= 31 (29%), II: n= 60 (56%), III: n= 7 (6%), IV: n= 9 (8%), B symptoms: n= 27 (25%)
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: male: n= 61 (57%)

n = 55
Radiotherapy

n = 18
Chemotherapy

n = 34
Combination
  • Detection of relapses
  • Costs of procedure

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
    • Total number of follow-up visits = 1209; total number of CT scans=283
    • Detection of relapses:

n=22 biopsy/ radiologically confirmed relapses (14 identified clinically, 6 radiologically and 2 by lab testing)

Routine CT scan detected 2 relapses and accounted for 29% of the total follow-up costs

Routine radiological tests identified a quarter of all relapses and accounted for half of the total follow-up costs
  • Study Duration: 1990-1999
  • Follow-up: Median 38 months
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: retrospective

(Radford, Eardley et al. 1997)

n = 210

Inclusion Criteria:

  • high risk stages I and II (presence of B symptoms or bulky mediastinal tumour, or both) and stages III and IV Hodgkin's disease
  • complete or partial remission with chemotherapy alone or chemotherapy plus radiotherapy

 

Exclusion Criteria:

  • not reported

n =

Baseline characteristics:

  • not reported

none
  • effectiveness of routine clinic review in detecting recurrent Hodgkin's disease

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • 2512 outpatient reviews (year 1: 1086, year 2: 667, year 3: 420, year 4: 231, year 5: 108)
    • 37 relapses were detected—a ratio of one relapse detected for every 68 visits 
  • 30 relapses (81%) in patients who described a symptom/symptoms
    • 15 cases: resulted in an earlier appointment (arranged by the patient/a close relative (n = 10), by a local doctor (n = 5))
    • N= 13 (of 30) reported 1 symptom, n= 10 reported 2 symptoms, n= 7 reported 3-5 symptoms
    • Presence of a lump (n = 10), cough (n = 7), night sweats (n = 6), and weight loss (n = 6)
  • N= 4 (11%; 95% confidence interval 4% to 25%): relapse was detected as a result of routine physical examination/investigation of a patient who did not have symptoms (palpable lymphadenopathy (n= 2), abnormal chest radiograph (n= 2)
  • N= 3: the case notes were unclear whether symptoms had been present
  • Study Duration: 1984 - end of 1990
  • Follow-up: > 5 yrs.
  • ITT: not reported
  • Randomisation: yes
  • Blinding: not reported
  • Funding: not reported

(Torrey, Poen et al. 1997)

n = 709

Inclusion Criteria:

  • stage I and II Hodgkin's disease 

Exclusion Criteria:

  • incomplete records
  • progress during treatment
  • relapse identified at autopsy

n =

Baseline characteristics:

  • Age: not reported
  • Stage: stages I and II
  • Recurrence status:

The median follow-up duration is 10.3 years (range, 0 to 26). 97% of patients have been monitored for at least 1 year and 77% have been followed for at least 5 years.

none

 
  • OS:
  • 10-year actuarial survival rate following salvage therapy: 65%
    • relapse detected by PE had the best outcome: 85% compared with 67% for CXR-, 75% for KUB-, and 59% for Hx-detected relapses
    • radiographically detected relapses: did not differ significantly from survival for patients with Hx- or PE-detected relapses
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • Relapse:
    • n= 157 (22%)
    • median: 1.9 yrs (range: 0-13) following treatment
    • n = 133 (85%) of relapses occurred during the first 5 years of follow-up evaluation
    • greatest number of relapses: n = 24 (38%) occurred during the first year of follow-up evaluation
    • probability of relapse: decreased during each successive year of follow-up evaluation
    • 15% of relapses occurred beyond 5 years (overall late relapse rate: 3%) 
  • Initial Identification of Relapse
    • 55% of relapses were suspected after interim Hx, 14% by PE, 23% by CXR, 7% by KUB, 1% by routine laboratory study
    • most commonly reported symptom: new lump, followed by constitutional symptoms and pain
  • Relapse Detection
    • probability of relapse detection: greatest for a combination of HX and PE (78 relapses detected/10,000 Hx + PEs)
    • probability of relapse detection for Hx and PE alone: 62 of 10,000 and 16 of 10,000
    • CXR: second highest probability of relapse detection: 26 of 10,000 tests, remained high during the first 3 years of follow-up evaluation
    • KUB detected relapses at a rate of 10 per 10,000 tests
    • ESR had a detection probability of 1 per 10,000 test
  • Study Duration: January 1969 -July 1994
  • Follow-up: median: 10.3 yrs (range: 0-26)
  • ITT: n/a
  • Randomisation: n/a
  • Blinding: n/a
  • Funding: not reported

  

Empfehlung

11.3 Nachsorgeuntersuchung – körperliche Untersuchung

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungsstudien

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Erkennen von Rezidiven

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.1 EvT 11.6

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Jakobsen, Hutchings et al. 2016)

Retrospective cohort study

3

n = 771

Inclusion Criteria:

  • Pts with newly diagnosed classical HL in the period 2007-2012
  • Pts aged 18-65 years
  • Pts having archieved complete remission (CR) following ABVD or BEACOPP therapy

Exclusion Criteria:

  • incomplete data on treatment and response assessment

Arm A:

n = 317

Danish HL pts (follow-up including routine imaging)

Baseline characteristics:

  • Age: mean: 39.9
  • Stage: advanced stage (III-IV): n= 123 (39%)
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: male-female ratio: 1.2

Arm B:

n = 454
Swedish HL pts (only follow up)

 

Baseline characteristics:

  • Age: mean: 37.4
  • Stage: advanced stage (III-IV): n= 166 (37%)
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: male-female ratio: 1.2
  • OS
  • PFS

 
  • OS: 3-year OS for all pts: 96%
  • A: 96%
  • B: 96%
  • PFS: Cumulative progression rates:
  • first 2 years of FU: 7% (95% CI 4–10) for all patients, 4% (95% CI 1–7) stage I–II disease, 12% (95% CI 6–18) stage III–IV disease (P < 0.01 for stage I–II vs. stage III–IV)
  • patients aged ≥45 years with advanced stage disease: corresponding cumulative progression rate was 20% (95% CI 9–30)
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: Median follow up: 47 months
  • A: 48 months
  • B: 47 months
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: Tarec C. El-Galaly received research funding from the North Denmark Region
  • Other limitations: retrospective

 

 

 

Empfehlung

11.6.Nachsorgeuntersuchung – CT

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Erkennen von Rezidiven

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.1 EvT 11.7

(Torrey, Poen et al. 1997)Empfehlung

11.7.Nachsorgeuntersuchung – Röntgen Thorax

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Erkennen von Rezidiven

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.2 EvT 11.15

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Howell, Searle et al. 2009)

Retrospective analysis

2c

n = 243

Inclusion Criteria:

  • Women (cancer registry/ hospital databases)

Exclusion Criteria:

  • Not reported

n = 159

immediate annual screening 

n= 51
Screening on the NHSBSP

n= 33

Screening deferred

none
  • National notification risk assessment and screening programme (NRASP) to capture breast cancer (BC) cases

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • Breast cancer:

N=23, 5.5% diagnosed with BC

N=5 invasieve BC diagnosed with NRASP

NRASP appears to detect BC at an early stage with accetable biopsy rate
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: not reported
  • ITT: not apllicable
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: retrospective

(Lee, Pintilie et al. 2008)

Surveillance study

2b

n = 115

Inclusion Criteria:

  • female survivors (at least 8 years) of HL treated with SRT before age 30
  • Treated between 1968 and 1997

Exclusion Criteria:

  • not reported

n = 115

Baseline characteristics:

  • Age at HL diagnosis: median: 22 (range: 9-31)
  • Stage at diagnosis: limited (1 & 2): n= 100 (87%), extensive (3 & 4): n= 15 (13%)
  • Recurrence status: not reported
  • Treatment: n=53 (46%) SRT alone, n=61(53%) combined SRT and ChT (40% MOPP (incl. 19 recurrent HL cases)), n= 1 (1%) ChT alone

none
  • Detection of breast cancer
  • Characteristics of breast cancer

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported

 

  • Other:
  • Breast cancer detection:

n=12/100 (12%) cases,

5-yrs cum incidence (after screenings): 3.8% [95% CI: 1.4% to 9.9%],

20-yrs cum inc (after HL diagnosis): 10.9% [95% CI 5.3% to 18.8%],

total 855 PY follow-up (1.4 BC in 100 PY)

  • Cause of death:

Breast cancer-specific: n=1 (2 years after diagnosis),

Not breast cancer-specific: n=3 (lung cancer recurrent HL, unknown)
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: 16 years
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported

(Schellong, Riepenhausen et al. 2014)

Cohort study

2b

n = 590

Inclusion Criteria:

  • Pediatric male and female patients treated for HL between 1978 and 1995
  • Females < 18 Years at the time of onset of the primary disease

Exclusion Criteria:

  • Not reported

n = 590

observational group

Baseline characteristics:

  • Age at diagnosis: median: 13.8 (range: 2.9-17.9)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported

Norm population, basing on RKI registry
  • Secondary breast cancer
  • OS: not separately reported
  • 56 deaths:
  • Hodgkin’s disease: n = 18
  • post-splenectomy sepsis: n = 7
  • secondary malignancy: n = 15 (breast cancer: n= 3),
  • heart disease: n = 6
  • other: n = 10 (including accidents and suicide)
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • Incidence of SBC

Female patients: 4.4%

Male patients: 0%

  • Median interval between HL and SBC was 20.7 years.
  • Incidence was significantly higher in patients receiving radiotherapy being older than 9 years compared to <9 years (30% vs. 0%, p=0.04)
  • Standardized incidence ratio (HL patients vs. norm population (25 to 45 years old)): 24
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: Median 17.8 years
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: Deutsche Kinderkrebsstiftung (German Childhood Cancer Foundation), Kinderkrebs hilfe Münster e.V. (Children's Cancer Aid Münster), Jens-Brunken-Stiftung Varel (Jens Brunken Foundation, Varel), Deutsche Krebs hilfe (German Cancer Aid)

(Swerdlow, Cooke et al. 2012)

Cohort study

2b

n = 5.002

Inclusion Criteria:

  • Female HL patients treated with supradiaphragmatic radiotherapy± chemotherapy from 1956 to 2003

Exclusion Criteria:

  • Not reported

n = 5.002

Baseline characteristics:

  • Age at first supradiaphragmatic RT: < 15: n= 235 (4.7%), 15-19: n= 948 (19%), 20-24: n= 1.437 (28,7%), 25-29: n= 1.292 (25.8%), 30-35: n= 1.090 (21.8%)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported

none
  • Breast cancer incidence

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • 329 patients developed invasive breast cancer and 44 patients ductal carcinoma in situ during follow-up period.
  • Development of breast cancer
  • Standardized incidence ratio: 5.0 (95% CI: 4.5 to 5.5)
  • Cumulative risk for breast cancer was 5.4% at 20 years of follow-up and 27.1% at 40 years of follow-up.
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: not separately reported
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: “Supported by Grants No. BR 02/04 from Breakthrough Breast Cancer and 223497 from the European Commission. The Institute of Cancer Research and Royal Marsden Hospital acknowledge funding from the National Institute for Health Research to the Biomedical Research Centre. D.C. receives funding from the Biomedical Research Centre at the Royal Marsden National Health Service Trust.“
  • Other limitations: no control group

 

 

Empfehlung

11.15 Frauen – Mammakarzinom Früherkennungsuntersuchung

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

 

 

 

 

 

Not reported

 

 

Erkennen von Sekundärneoplasien

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.2 EvT 11.16

 

Empfehlung

11.16. Frauen (Alter bei Erstdiagnose des Hodgkin Lymphoms <30 Jahre) - Mammakarzinom Früherkennungsuntersuchung

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

 

 

 

 

 

Not reported

 

 

Erkennen von Sekundärneoplasien

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.1 EvT 11.19

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Andersson, Naslund et al. 2009)

Retrospective study

2b

n = 6.946

Inclusion Criteria:

  • Mean age at diagnosis: 52 years

Exclusion Criteria:

  • Not reported

Baseline characteristics:

  • Age at HL diagnosis: mean: 52 8range: 2-100)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: male: n= 4.073, female: n= 2.873

n = 4.635 HL pts who survived ≥ 1 years after HL diagnosis

none

 
  • Cardiovascular disease (CVD)

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • N=1.413 CAD, CHF and stroke
  • N=698 (15%) vulvular disease
  • Risk CHF (treatment < 40 yrs vs > 40 yrs): SIR 10.1 (95% CI; 8.03 to 12.64)
  • Positive history of CHF: SIR 25 (95% CI; 3.30 to 42.75)
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: Mean: 11.8 years; Mean for those alive at end of follow-up: 18 years
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: retrospective

(Galper, Yu et al. 2011)

Outcome research

2c

n = 1279

Inclusion Criteria:

  • HL patients treated with mediastinal irradiation

Exclusion Criteria:

  • Not reported

n = 1279

Baseline characteristics:

  • Age at diagnosis: median: 25 (range: 3-93)
  • Stage: I: n= 285 (22.3%), II: n= 809 (63.3%), III: n= 135 (19.6%), IV: n= 50 (3.9%)
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: female: n= 594 (46.4%), male: n= 685 (53.6%)

Normal matched population (=GP)
  • Cumulative incidence of cardiac disease
  • SIRs
  • Absolute excess risk of cardiac procedure
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • Cardiac disease:
N=187 pts had 636 cardiac events
N=89 pts required cardiac procedure
  • Cumulative incidence: 2.2% (5 yrs), 4.5% (10 yrs), 9.6% (15 yrs), 16% (20 yrs)

 

  • SIRs:

SIRs for cardiac procedures increased for: coronary artery bypass graft (3.19), percutaneaous intervention (1.55), implantable carioverte defibrillator or pacemaker placement (1.9), value surgery (9.19), pericardial surgery (12.91).

  • Absolute excess risks:

Coronary artery bypass graft (18.2), percutaneaous intervention (19.3), implantable carioverte defibrillator or pacemaker placement (9.4), value surgery (14.1), ), pericardial surgery (4.7) per 10.000 person-yrs

  • Predictors for cardiac events: Older age at diagnosis, male sex
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: 14.7 years
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: The authors declare no competing financial interests

(Myrehaug, Pintilie et al. 2010) Population-based study

n = 3.964

Inclusion Criteria:

  • New diagnosis of HL from April 1, 1998 – December 31, 2003

Exclusion Criteria:

  • < 18 years at HL diagnosis

n = 1.096

random 30% sample

(N= 1.990: n = 94 excluded: no replacement chart available/inadequate information)

Baseline characteristics:

  • Age at diagnosis: median: 34 yrs (range: 18-86)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: male: 616 (56%), female: n= 480 (44%)
  • 1-year survival: 96%

n = 1.974

not included in the subcohort

Baseline characteristics:

  • Age at diagnosis: median: 36 yrs
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported
  • 1-year survival: 92%
  • Time from HL diagnosis to cardiac admission
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • Time from HL diagnosis to cardiac admission
  • median length: 3.5 years (range: 1 month-16.9 yrs
  • multivariable model of the subcohort: significant risk factors of CH:
pre-existing cardiac disease (hazard ratio [HR] = 3.98, P < .001)
age at diagnosis (HR = 1.03/years, P < .001)
male sex (HR = 1.67, P = .019)
Combined doxorubicin CHT + MRT: associated with a significantly higher risk than doxorubicin CHT alone (HR = 1.76, P = .02)
  • Prior cardiac disease:
  • median time from HL diagnosis to cardiac admission: 1.8 years (range: 1 month-14.9 yrs)
  • MRT + doxorubicin: associated with a significantly higher risk of CH compared with doxorubicin-based CHT alone (HR = 2.51, P = .036)
  • MRT without CHT was associated with a significantly higher risk than doxorubicinbased CHT alone (HR = 2.70, P = .025)
  • Predicted 10-year cumulative incidence of CH among pts with pre-existing cardiac disease (modeled age 60 years at HL):
  • Males: doxorubicin, no MRT: 34%, MRT alone: 67%, both: 65%
  • Females: doxorubicin, no MRT: 19%, MRT alone: 43%, both: 41%
  • Predicted 10-year cumulative incidence of CH for pts without pre-existing cardiac disease
  • Male: doxorubicin, no MRT: 24.3%, MRT alone: 13.5%, both: 33.1%
  • Females: doxorubicin, no MRT: 16.8%, MRT alone: 9.2%, both: 23.4%
  • Study Duration: until March 31, 2007
  •  Follow-up: median: 10 yrs (range: 1 month-19 yrs)
  • ITT: n/a
  • Randomisation: yes
  • Blinding: n/a
  • Funding: not reported

(Swerdlow, Higgins et al. 2007),

Retrospective cohort study

n = 7033

Recruitment: 1967-2000, clinical database/registry BNLI + several hospitals

Inclusion Criteria:

  • Registration in BNLI database, Royal Marsden Hospital, St. Bartholomew's Hospital, pr Christie Hospital

Exclusion Criteria:

  • Royal Marsden < 1972
  • Christie Hospital – only trial participants

n = 7033 

Baseline characteristics:

  • Age: <25: 31%, 25-44: 45%, >45: 24%
  • Stage:
  • 62% male
  • Recurrence status:

 No control group
  • OS
  • Myocardial infarction

 
  • OS:

Deaths: 2424, 99.3% with death cause ascertained

  • Myocardial infarction

166 deaths from myocardial infarction,

SMR = 2.5, 95% CI = 2.1 to 2.9 compared with the general population

 

 
  • Study Duration: 1967-2000
  • Follow-up: 78 382 person-years, or an average of 11.1 years per study subject
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: patients excluded due to missing data (e.g. "patients from the Christie Hospital database were limited to those who had participated in trials for which full data were available")

(van Leeuwen and Ng 2016)

Review

Long-term survivors of HL

 

 

N/A

N/A
  • risk of second malignancy after HL treatment
  • risk of CVD after HL treatment

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • QoL: not reported
  • Other: HL survivors have two- to fourfold increased risks to develop SMNs and CVD compared with the general population.
  • Risk of second malignancy after HL treatment:
  • radiotherapy is associated with 1.5- to 15-fold increased risk of solid malignancies
  • the relative risk (RR) of solid tumors increases steadily with increasing follow-up time from 5 to 15 years since radiotherapy, and remains elevated for at least 40 years
  • the RR of solid SMNs increases strongly with younger age at first treatment.
  • risks of lung, breast, and gastrointestinal (GI) cancers increase with higher radiation dose.
  • Alkylating agent chemotherapy, especially procarbazine, does not only increase risk of leukemia but also of solid malignancies, in particular, cancers of the lung and GI tract. In contrast, gonadotoxic chemotherapy decreases the risk of radiation-associated breast cancer, through induction of premature menopause. Smoking appears to multiply the radiation- and chemotherapy-associated risks of lung cancer.
  • Risk of CVD after HL treatment:
  • Both radiotherapy and chemotherapy for HL may cause cardiovascular toxicity.
  • Radiotherapy increases the risk of coronary heart disease, valvular heart disease, congestive heart failure (HF), and pericarditis, whereas anthracycline-containing chemotherapy increases the risks of HF and valvular heart disease.
  • Cardiovascular toxicity following radiotherapy is usually observed from 5 to at least 35 years after therapy, whereas anthracycline-related toxicity is already observed during treatment, up to at least 25 years.

Not a systematic review

 

Empfehlung

11.19.Früherkennung Herzerkrankung

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Erkennen von Organtoxizität

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.1 EvT 11.21

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Kupeli, Hazirolan et al. 2009)

Retrospective

cohort study

2b

 

n = 119

Recruitment: 2007-2008 

Inclusion Criteria:

  • Hodgkin’s lymphoma survivors (diagnosed <18 yrs)
  • pts at least 2 years in remission
  • informed consent 

Exclusion Criteria:

  • Patients who continue therapy
  • Pregnant or breastfeeding
  • Allergy against contrast material
  • Renal impairment, diabetes mellitus
  • Serious cardiac arrythmias

n = 119

Baseline characteristics:

  • Age at time of diagnosis: median 8 years (range, 2 to 18 years)
  • Stage: III or IV: 48 patients
  • Recurrence status: patients at least 2 years in remission after therapy
  • ChT and/or RT regimen:
  • n=110 (92.4%) combined ChT
  • n=9 (7.6%) ChT alone
  • n=92 (77.3%) doxorubicin
  • n=59 (53.6%) mediastinal RT

 

No control group
  • Detection of pathologies in coronary arteries by CTA
  • Development of coronary artery abnormality (CAA)
  •  
  • OS: not reported
  • CTA abnormalities

Yes: n=19 (16%)

No: n=100

  • Other outcomes
  • Risk factors between yes and no:
  • Sex: yes: 84%, no: 70 %, P=0.2,
  • Mean age at diagnosis: yes: 8.6, no:8.3, P=0.77
  • Hypertension: yes: n=2, no: n=0, P=0.02
  • Mediastinal RT: yes: 73.7%, no: 45%, P=0.02
  • Dose of mediastinal RT: yes: Mean 27.40 Gy and Median 27.5 Gy; no: Mean 22.60 Gy and Median 20 Gy, P=0.003

 
  • Study Duration: 2007-2008
  • Follow-up: not directly reported, at time point of study, median age of patients is 23 years (range, 14 to 43 years)
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: diagnosis of HL before 18 years old, indirect evidence

 

 

Empfehlung

11.21. Früherkennung Herzerkrankung – Therapie

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Erkennen von Organtoxizität

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.1 EvT 11.22

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Kupeli, Hazirolan et al. 2009)

Retrospective

cohort study

2b

 

n = 119

Recruitment: 2007-2008 

Inclusion Criteria:

  • Hodgkin’s lymphoma survivors (diagnosed <18 yrs)
  • pts at least 2 years in remission
  • informed consent 

Exclusion Criteria:

  • Patients who continue therapy
  • Pregnant or breastfeeding
  • Allergy against contrast material
  • Renal impairment, diabetes mellitus
  • Serious cardiac arrythmias

n = 119

Baseline characteristics:

  • Age at time of diagnosis: median 8 years (range, 2 to 18 years)
  • Stage: III or IV: 48 patients
  • Recurrence status: patients at least 2 years in remission after therapy
  • ChT and/or RT regimen:
  • n=110 (92.4%) combined ChT
  • n=9 (7.6%) ChT alone
  • n=92 (77.3%) doxorubicin
  • n=59 (53.6%) mediastinal RT

 

No control group
  • Detection of pathologies in coronary arteries by CTA
  • Development of coronary artery abnormality (CAA)
  •  
  • OS: not reported
  • CTA abnormalities

Yes: n=19 (16%)

No: n=100

  • Other outcomes
  • Risk factors between yes and no:
  • Sex: yes: 84%, no: 70 %, P=0.2,
  • Mean age at diagnosis: yes: 8.6, no:8.3, P=0.77
  • Hypertension: yes: n=2, no: n=0, P=0.02
  • Mediastinal RT: yes: 73.7%, no: 45%, P=0.02
  • Dose of mediastinal RT: yes: Mean 27.40 Gy and Median 27.5 Gy; no: Mean 22.60 Gy and Median 20 Gy, P=0.003

 
  • Study Duration: 2007-2008
  • Follow-up: not directly reported, at time point of study, median age of patients is 23 years (range, 14 to 43 years)
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: diagnosis of HL before 18 years old, indirect evidence

 

 

Empfehlung

11.22. Früherkennung Herzerkrankung – Therapie

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Erkennen von Organtoxizität

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.1 EvT 11.28

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Aviles, Neri et al. 2005)

RCT

1b

n = 476

Inclusion Criteria:

  • Pts. with HL stages III and IV

Exclusion Criteria:

  • Patients who relapsed and were treated with drugs that can be associated with cardiac toxicity

Arm A:

n = 163
ABVD

Baseline characteristics:

  • Age: 39,6
  • Stage: III: 73, IV: 109
  • Recurrence status: not reported

Arm B:

n = 165
EBVD

Baseline characteristics:

  • Age: 40,1
  • Stage: III: 85, IV: 106
  • Recurrence status: not reported

Arm C:
n = 71
MBVD

Baseline characteristics:

  • Age: 38,5
  • Stage: III: 49, IV: 57
  • Recurrence status: not reported
  • Clinical cardiac event (CCE)
  • Abnormalities in equilibrium radionuclide angiocardiography (ERNA)
  • Echocardiogram

 
  • OS: better in patients treated with EBVD because less cardiac events were observed.
  • PFS: not reported
  • AE:
  • CCE:
Arm A: 9%, Arm B: 6%, Arm C: 17%, (P< .0001)
  • Mortality associated with CCE:
Arm A: 7%, Arm B: 2%, Arm C: 12%, (P< .0001)
  • ERNA (equilibrium radionuclide angiography abnormalities):

Arm A: N =22, Arm B: N = 23, Arm C: N = 12

  • ECOA (echocardiogram abnormalities):
  • Arm A: N = 20, Arm B: N = 20, Arm C: N = 14
  • QoL: not reported
  • Other: not reported

 
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: Median: 11.5 years
  • ITT: not reported
  • Randomisation: yes
  • Blinding: 2 observers blind to treatment and malignancy (outcome assessment)
  • Funding: not reported
  • Other limitations: none

 

 

Empfehlung

11.28. Früherkennung Herzerkrankung – ohne Bestrahlung, nach Anthrazyklintherapie

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Erkennen Organtoxizität

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.1 EvT 11.26

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Heidenreich, Schnittger et al. 2007) Cohort study

n = 294 (62%)

Inclusion Criteria:

  • HL pts who received ≥35 Gy to the mediastinum

Exclusion Criteria:

  • reported a history of coronary artery disease or cardiac interventions

n = 294

stress echocardiography (97% exercise, 3% dobutamine)

Baseline characteristics:

  • Age: mean: 42 (SD: 9)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: male: 49%

none
  • identifying unsuspected coronary stenoses with stress imaging in pts prior treated with mediastinal irradiation
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • n=63 (21.4%) with abnormal ventricular images at rest, suggesting prior myocardial injury
  • stress testing:
  • n=26 with perfusion defects
  • n=8 with impaired wall motion
  • n=8 with both abnormalities
  • coronary artery stenosis:
  • ≥50% in n=22 (55%) pts
  • n=9 (22,5%) with stenosis <50%
  • n=9 with no stenosis
  • bypass graft surgery after screening:
  • n=7 with bypass graft surgery
  • coronary art disease during follow-up:
  • n=23 (of these n=10 acute myocardial infarctions (n=2 fatal)) (median of 6.5 years follow up) 
  • coronary angiography (n=40, 14%)
  • n=38 (90%) of all abnormal stress echocardiography pr perfusion imaging pts
  • n=2 exertional dyspnea, abnormal wall motion and perfusion at rest
  • Risk of cardiac events after screening:
  • P<0.0001 older pts
  • P<0.0001 irradiation earlier
  • P=0.008 higher dose of mediastinal irradiation
  • P=0.001 higher risk for abnormal wall motion
  • P=0.02 ischemia on stress imaging
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median: 6.5 yrs.
  • ITT: n/a
  • Randomisation: n/a
  • Blinding: n/a
  • Funding: “The authors indicated no potential conflicts of interest.”
  • Other limitations: no control group

(Kleikamp, Schnepper et al. 1997)

Outcome research

2c

n = 33 identified, n= 19 entered (n= 12 HL)

Inclusion Criteria:

  • Pts with a history of mediastinal or thoracic RT
  • strong association between radiation and cardiac disease

Exclusion Criteria:

  • Patients with congenital defects or risk factors (arterial hypertension, history of smoking, elevated blood cholesterol, family history, obesity) for acquired heart disease

n = 19
Mediastinal and thoracic RT

Surgical treatment

CAD: n= 15, AV: n= 4

Baseline characteristics:

  • Age: mean: 51.7 yrs (range: 38-73)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: female: n= 9, male: n= 10

none
  • Development of coronary artery disease (CAD) and vulvar disease after mediastinal and thoracic RT

 
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • Cardiac disease:
  • N=19 (0.12%) radiation-induced cardiac disease
  • Radiation-induced cardiac disease is infrequently encountered in pts from large surgical centers
  • Radiation-induced coronary artery disease displays a specific pattern of stenosis location
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: mean: 48 months
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: no control group

 

 

Empfehlung

11.26. Früherkennung Herzerkrankung – nach Bestrahlung und ohne Anthrazykline

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

 

 

 

 

 

Not reported

 

 

Erkennen Organtoxizität

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.2 EvT 11.34

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Bethge, Guggenberger et al. 2000)

Cohort study

2b

n = 177

Inclusion Criteria:

  • Treated for HL
  • without evidence of recurrent Hodgkin’s disease for at least 1 year 

Exclusion Criteria:

  • not reported

Baseline characteristics:

  • Age: median age at evaluation: 38 years (range: 18-74)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported

Gender: male: 92, female: 85

Arm A:

n = 35 (20%) ChT alone (mainly COPP/ABVD)

 

Arm B:

n = 44 (25%)
RT alone

 

Arm C:
n = 98 (55%) CMT
  • Thyroid disease
  • Thyroid abnormalities (TA)
  • TA: N=48 (27%) of 177 hypothyroid, of these:
  • N =36 (20%) subclinical hypothyroidism,
  • N =12 (7%) overt hypothyroidism
  • A: no hypothyroidism
  • B: N =15 (35%), P<0.001 hypothyroidism

C: N = 33 (34%), P<0.001 hypothyroidism
  • Study Duration: 1995-1997
  • Follow-up: Median 70 months
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: retrospective cohort

(Hancock, Cox et al. 1991)

Cohort study, retrospective

2b

n = 1787

Inclusion Criteria:

  • Not reported

Exclusion Criteria:

  • Thyreoidectomy before treatment for Hodgkin´s disease

Characteristics

  • n=740 female, n=1047 male
  • mean age: 28 years (2 to 82)
  • treated between 1961 and 1989
  • HL treated pts with:
n=810: RT alone
n=920: RT and ChT
n=57 ChT alone
  • ChT regimen:
n=622: mechlorethamine hydrochloride, vincristine, procarbazine, prednisone (after mantle irradiation)
n=166: procarbazine, melphalan

Arm A:

n = 810

  • radiation alone

Arm B:

n = 186
radiation initially, followed by ChT after a relapse

 

Arm C:

n = 725

radiation + ChT

 

Arm D:

n = 57

ChT alone

 

Arm E:

n = 9

ChT followed by radiation after recurrence

·       Hypothyoridism

·       Hyperthyoridism

  • RR of thyroid cancer
  • Hypothyroidism:

n=512: irradiated pts
n=1: not radiated pts
513/1787 (41% 20 yrs and 44% 26 yrs; median 4.0 (0.2 to 23.7))

  • Risk of thyroid disease after HL treatment (% by 20 years and 26 years after treatment): ≥ 1 thyroid disease: 573/1787 (50% 20 yrs and 63% 26 yrs); median 4.6 (0.2 to 25.6))

Graves disease: 34/1787 (3.1% 20 yrs and 3.1% 26 yrs; median 4.8 (0.1 to 17.6))

  • Silent thyreoiditis: 4/1677 (0.6% 20 yrs and 0.6% 26 yrs; median 3.7 (0.8 to 15.3))
  • Hashimoto’s thyreoditis 6/1677 (0.7% 20 yrs and 0.7% 26 yrs; median 7.9 (3.5 to 15.2))
  • Thyroidectomy: 26/1677 (6.6% 20 yrs and 26.6% 26 yrs; median 14.0 (1.5 to 25.6))
  • Thyroid cancer: 6/1677 (1.7% 20 yrs and 1.7% 26 yrs; median 13.3 (9 to 18.9))
  • Benign adenoma: no % (median 12.0 (1.5 to 25.6))
  • Adenomatous nodule: no % (median 17.4 (12.7 to 24.4))
  • Multinodular goiter: no% (median 14.8 (10.8 to 19.4))
  • Clinically benign nodule: 12/1677 (3.3% 20 yrs and 5.1% 26 yrs; median 12.6 (2.4 to 22.6))
  • Clinically benign cyst: 4/1677 (0.7% 20 yrs and 0.7% 26 yrs; median 8.1 (1.6 to 16.7))Multinodular goiter: 2/1677 (0.5% 20 yrs and 0.5% 26 yrs; median 13.8 (10.5 to 17))
  • Study Duration: January 1961- April 1989
  • Follow-up: not reported
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: retrospective cohort

(Illes, Biro et al. 2003)
Cohort study

2b

n = 151

Inclusion Criteria:

  • HL based on histological examination
  • Complete remission for ≥ 1 year

Exclusion Criteria:

  • Not reported 

Baseline characteristics:
Thyroid function: normal (n=111)/hypothyroidism (n=38)/hyperthyroidism (n=2)

  • Age: mean age at detection of HD: 32.6 (12-75), 31.8 (11-57)/19.5 (19-20)
  • Stage (Ann Arbor): I-II: n= 35/14/0, III-IV: n= 76/24/2
  • Recurrence status: not reported

n = 40
ChT alone

 

n = 24
neck RT

 

n = 82
neck RT plus ChT

n = 5
other

 
  • Hypothyroidism following neck RT

TAB
  • Thyroidal status:
  • N =111 (73.5%) euthyroid
  • N =26 (17.2%) subclinical
  • N =12 (1.3%) hyperthyroidism
  • Risk factors for hypothyroidism:
  • P=0.004 male/female ratio
  • P=0.0007 thyroid function
  • P=0.003 thyroid antibody

P=0.005 previous treatment of HL and TA
  • Study Duration: 1970-2000
  • Follow-up:
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported

 

Empfehlung

11.34. Früherkennung Schilddrüsenerkrankung

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

 

 

 

 

 

Not reported

 

 

Erkennen Organtoxizität

-

-

+1

-

-

⊕⊝⊝⊝ very low

1: Endpunkte nicht durch Therapie, indirekte Evidenz

 

11.3.3 EvT 11.39

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Martin, Ristow et al. 2005)

 

Retrospective review

n = 141

Inclusion Criteria:

  • treated with a bleomycin-containing chemotherapy regimen
  • all histologic subtypes of newly diagnosed biopsy-proven HL

Exclusion Criteria:

  • did not receive a bleomycincontaining regimen as part of their front-line therapy
  • were seen only in consultation
  • “did not receive their therapy at sour institution”
  • did not receive a bleomycin-containing regimen as frontline therapy

 

Baseline characteristics:

  • Age: median: 32 (range. 7-76)
  • Stage (Ann Arbor): I: n= 9 (6%), II: n= 49 (35%), III: n= 46 (33%), IV: n= 37 (26%)
  • Recurrence status: not reported
  • Gender: male: n= 76 (54%), female: n= 65 (46%)

 

none
  • Bleomycin pulmonary toxicity (BPT)
  • OS:
  • 5-years OS rate for all pts: median: 87% (range: 4-220 months)
  • PFS:
  • 5-years PFS rate for all pts: median: 79% (range: 4 to 220 months)
  • AE:
  • Deaths: n= 20
  • treatment-related complications: n= 9 (45%)
  • died of HL: n= 6 (30%)
  • died of causes unrelated to disease/therapy: n= 5 (25%)
  • BPT: n=25 (18%) of 141
  • OS at 5 years: P=0.001: A: 63%  vs B: 90%
  • CR rates: P=0.299: A 91% vs B: 93%
  • PFS at 5 years: P=0.531: A:71% vs B: 80%
  • Risk factors for BPT (A vs B):
  • Age: P=0.009;  49 vs 29
  • BPT-rate: P=0.001: 33% in ≥ 40 yrs  vs 11% < 40 yrs:
  • ABVD (P=0.006): n=22/81, 27%) vs 59/81(72%)
  • MOPP/ABV(D) (P=0.006): n=2/47
  • G-CSF (P=0.014): n=19/74 (26%) in G-CSF receiving vs n=6/67 (9%) in not receiving  
  • QoL: not reported
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: not reported
  • ITT: n/a
  • Randomisation: n/a
  • Blinding:  n/a
  • Funding:  “The authors indicated no potential conflicts of interest.”
  • Other limitations: retrospective

(Ng, Li et al. 2008)

 

Cohort study

n = 52

 

Inclusion Criteria:

  • newly diagnosed, biopsy proven, classic HD
  • receiving bleomycin-based chemotherapy with or without mediastinal radiotherapy

 

Exclusion Criteria:

  • not reported

n = 52

A: n=29 (56%) CHT alone

B: n=23 (44%) CHT plus mediastinal RT

CHT regimen:

n=46: ABVD

n=6: adriamycin, bleomycin, vinblastine, gemcitabine

Baseline characteristics:

  • Age: median: 31 yrs.
  • Stage: I/II: n= 35 (68%), III/IV: n= 17 Recurrence status: not reported

none
  • %DLCO at 1 month, 6 months, 1 year after therapy
  • Factors predictive of clinical significant pulmonary toxicity
  • Factors predictive of persistently reduced %DCLO over time
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported 
  • Other:
  • % baseline median %DCLO:
  • A: 94% (53% to 121%)
  • B: 107% (65% to 139%)
  • Average decline:
  • B: 13% (P=0.002)
  • %DCLO at 1 month:
  • A: 12% (P<0.001)
  • B: 18% (P=0.005)
  • %DCLO at 6 months:
  • A: 2% (P=0.09)
  • B: 10% (P=0.0005)
  • %DCLO at 1 year:
  • A: 3% (P=1.0)
  • B: 13% (P=0.003)
  • Factors predictive of clinical significant pulmonary toxicity
  • n=6 (12%) had bleomycin toxicity
  • age significantly predicted bleomycin toxicity:
  • n=3/5 (60%) <60 yrs
  • n=3/47 (4%) <=60 yrs (P=0.008)
  • Factors predictive of persistently reduced %DCLO (>15% decline from baseline) over time
  • 6 mnts: A (20%) vs (B) 52%, P=0.03
  • 1 y: A (14%) vs B (37%), P=0.15
  • B:
  • (MLD >= 13 Gy or V20 >=33% ) vs (MLD<13Gy or V20<33%) persistently reduced %DCLO, P=0.01
  • B: Smokers vs non-smokers, persistently reduced %DCLO at 1 y (P=0.036)
  • Entire cohort, significant associated with less decline in %DLCO at 1 y:
  • lower pretreatment %DCLO (P=0.01)
  • lack of smoking history (P=0.02)
  • lower MLD (P=0.02)
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median: 30 months
  • ITT: n/a
  • Randomisation: n/a
  • Blinding: n/a
  • Funding: American Society of Hematology Junior Faculty Clinical Research Award
  • Other limitations: no control group

(Villani, Viola et al. 2002)

 

Abstract only

n = 39

Inclusion Criteria:

  • Untreated
  • stages IIB, III and IV Hodgkin's disease

 

Exclusion Criteria:

  • not reported

n = 39

ChT + RT

Baseline characteristics:

  • Age: not reported
  • Stage: IIB, III and IV
  • Recurrence status: not reported

none
  • Time-course of pulmonary function parameters
  • Time-course of transfer lung factor for carbon monoxide
  • Pulmonary toxicity
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • After follow-up > 1 years, all  pts were in complete remission
  • After combined modality treatment, no significant improvement of spirometric parametes (VC, FVC, FEV1, FEF 25-27%, TLC, PEF)
  • Time course of DLCO (%predicted):
  • CHT+RT vs baseline:85.0+-2.5 vs 99.6+-3.6, P>0.05
  • CHT+RT vs baseline at follow-up: 86.9+-2.71 vs 99.6+-3.6, P>0.05
  • DCLO/VA:
  • CHT+RT at follow-up vs baseline: 76.8+-2.3 vs 79.9+-2.3, P>0.05
  • Dm (ml/min/mmHg) CHT+RT vs baseline: 37.8+-3.1 vs50.3+-3.9, P>0.05
  • Pulmmonary toxicity:
  • Grade 1: n=14, 48.7%
  • Grade 2: n=5, 35.8%
  • Grade 3: n=1, 2.5%
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up:  not reported
  • ITT: not reported
  • Randomisation: not reported
  • Blinding: not reported
  • Funding:  not reported
  • Other limitations: NA

 

Empfehlung

11.39. Früherkennung Lungenerkrankung – Lungenfunktionsprüfung

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Gesamtüberleben

-

-

-

+1

-

⊕⊝⊝⊝ very low

 

 

Erkennen Organtoxizität

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

1: sehr wenige Ereignisse

 

11.3.4 EvT 11.42

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Anderson, Remedios et al. 2018) (ovarian sub-study of RATHL trial)

n = 67

Female participants (18 – 45 years) from the randomised phase 3 RATHL trial. Participants were treated with two cycles of ABVD or ABVD followed by interim PET scan (and then treatment adaptation according to the interim PET scan result (positive or negative))

 

Inclusion Criteria (of RATHL trial):

  • Histologically confirmed classic HL
  • Stages IIB – IV or IIA with adverse features
  • No previous treatment
  • Performance status 0 - 3

 

 

n = 24 received ABVD and n = 33 received AVD

 

n = 4 received BEACOPP and n = 6 escalated BEACOPP

n/a
  • Ovarian function (assessed by use of serum antimüllerian hormone and follicle-stimulating hormone measurements)

Antimüllerian hormone concentrations decreased in all participants during chemotherapy treatment with reciprocal increases in follicle-stimulating hormone concentrations.

 

At 1 year after chemotherapy, antimüllerian hormone concentrations recovered to a median of 10·5 pmol/L (IQR 4·3–17·3) in the ABVD-AVD group, but little recovery was seen after BEACOPP (median 0·11 pmol/L [0·07–0·20]). Age also affected the extent of ovarian function recovery, with antimüllerian hormone recovery in participants aged 35 years or older in the ABVD-AVD group to 37% (SD 10) of their before treatment concentrations, compared with full recovery to 127% (SD 12) in those younger than 35 years (p<0·0001). Follicle-stimulating hormone recovery to less than 25 IU/L occurred for 95% of women younger than 35 years in the ABVD-AVD group by 2 years and was also dependent on age (hazard ratio 0·49, 95% CI 0·37–0·65; p<0·0001).
  • Study Duration: Dec. 13 2010 – Dec. 19 2012
  • Follow-up: 3 years
  • ITT: no
  • Randomisation: yes
  • Blinding: yes
  • Funding: funded by Cancer Research UK (reference CRUK/07/033)
 

(Baxter, Sutradhar et al. 2013)

Retrospective cohort study

2b

n = 18.461

Inclusion Criteria:

  • Women aged 20 to 34 years at diagnosis of malignancy other than gynecological malignany between 1992 and 1999 in Canada and surviving at least 5 years after initial diagnosis

Exclusion Criteria:

  • died within five years of diagnosis
  • diagnosed with a gynaecological malignancy
  • registered in OCR for a previous malignancy
  • were not continuously eligible for provincial health insurance coverage for at least seven years after diagnosis (or until death)

 

n = 3,285
young survivors

N=358 (10.9%) had HL
Group at risk

Baseline characteristics:

  • Age: mean: 28.8 (SD: 4.1)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported

n = 15,176
control

Baseline characteristics:

  • Age: mean. 28.6 (SD: 4.1)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported
  • Child birth rate
  • Time to child birth at least 12 months after diagnosis
  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • Cumulative 10-year Rate of childbirth:
  • HL patients: 43.2%
  • Control: 46.4%
  • Time to child birth at least 12 months after diagnosis
  • Overall: HR: 0.90 (95% CI: 0.76 to 1.07)
  • Subgroup analyses:

With pre-diagnosis child birth: HR: 0.57 (95%CI: 0.36 to 0.91)

No pre-diagnosis child birth: HR: 0.96 (95% CI: 0.79 to 1.16)
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median in survivors without childbirth: 12.4 and 13 years (control)
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: not reported
  • Funding: Study was supported by the Canadian Institutes for Health Research and the Ontario Ministry of Research and Innovation
  • Other limitations: retrospective

(Bramswig, Riepenhausen et al. 2015)

Non-RCT

2b

n = 3.244.467

Inclusion Criteria:

  • Female patients <18 years treated for HL on basis of five different study protocols between 1978 and 1995 in Germany and Austria. Inclusion of patients in ongoing remission before first childbirth and with follow-up >5 years.
  • Control group consisted of a sample of female German population aged 16-49 years.

Exclusion Criteria:

  • Not reported

n = 467
Intervention

Baseline characteristics:

  • Age at diagnosis: median. 13.8 (range: 2.9-17.9)
  • Stage: not reported
  • Recurrence status: not reported

n = 3 244 000

Female German population as reported in Mikrozensus 2012
  • Proportion of mothers
  • Cumulative incidence of parenthood
  • OS:
  • 10-year OS in all 590 patients: 95% (95% CI 93–97)
  • 20-year OS: 92% (95% CI 90–94)
  • PFS: not reported
  • AE: not reported
  • QoL: not reported
  • Other:
  • Proportion of mothers:
  • No statistical significant difference between HL patients and control group, except for subgroup aged 40-44 years. In this subset of patients proportion of mothers was significantly different favoring control group (61% vs. 78% (CON), P=0.001)
Factors influencing cumulative incidence of parenthood
  • Age at diagnosis
  • HR: 0.99 (95%CI: 0.96 to 1.02)
  • P= 0.5
  • Laparotomy
  • HR: 0.81 (95%CI: 0.62 to 1.05)
  • P= 0.11
  • Therapy group (HL stage)
  • HR: 0.85 (95%CI: 0.73 to 1.00)
  • P= 0.04
  • Cycles of procarbazine
  • HR: 0.95 (95%CI: 0.89 to 1.00)
  • P= 0.06
  • Akylating agent dose score
  • HR: 0.93 (95%CI: 0.87 to 1.00)
  • P= 0.05
  • Radiation field
  • HR: 0.76 (95%CI: 0.61 to 0.95), favoring above diaphragma > adomen without pelvis > pelvis
  • P=0.01
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: Median observational period was 20.4 years
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: not reported
  • Funding: Study was funded by Deutsche Kinderkrebsstiftung, Jens-Brunken-Stiftung für Leukämie und Lymphomforschung, and Kinderkrebshilfe Münster

(De Bruin, Huisbrink et al. 2008)

Cohort study

2b

n = 518

Inclusion Criteria:

  • female 5-year HL survivors
  • < 51 years of age

Exclusion Criteria:

  • postmenopausal at study entry

Baseline characteristics:

  • Age: at first treatment: 14-21 yrs: n= 172 (33.2%), 22-28 yrs: n= 170 (32.8%), 29-39 yrs: n= 176 (34.0%)
  • Stage: I: n= 92 (17.8%), II: n= 273 (52.7%), III: n= 64 (12.4%), IV: n= 36 (6.9%), unknown: n= 53 (10.2%)
  • Recurrence status: not reported
 cohort analysis: women were followed from day of first treatment for HL until whichever came first
  • menopause (n= 97)
  • age 40 years (n= 219)
  • last known date of menopausal status (n = 122 including date of death)
  • second primary malignancy (n = 26)
  • date of surgical menopause (n = 7)
  • date of direct radiation to the ovaries (n = 47)

none
  • Long-term risk of BC and gonodatoxic ChT
  • median follow up of 9.4 years: n= 97 reached menopause before age 40 years (range: 19-39 years; median: 33.5 years)
  • Breast cancer
  • N=130 developments of BC, SIR: 5.6, absolute excess risk: 57 per 10,000 pts per yr.
  • Overall cumulative incidence (30 yrs after treatment): 19%, for pts treated before age of 21: 26%
  • Mantle field irradiation is associatied with 2.7-fold increased risk compared with similary dosed (36 to 44 Gy) mediastinal irradiation alone
  • Women >= 20 yrs with intact ovarian function after RT, have significantly higher risk of BC
  • Reduction of radiation volume appears to decrease risk for BC after HL
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median follow up of 9.4 years
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: none

(Franchi-Rezgui, Rousselot et al. 2003)

Cohort study

2b

n = 84

Long-term female survivors after treatment for HL (n = 42) and NHL (n = 42)

Inclusion Criteria:

  • Age ≤ 40 years at diagnosis
  • Diagnosis before December 31, 1996
  • Follow-up > 3 years after the last treatment
  • Treated with >= 3 ChT cycles (incl alkylating agents)
  • No pelvic or total body irradiation

Exclusion Criteria:

  • Women treated with ABVD alone

n/a

 

 

none
  • Pregnancy
  • Primary ovarian failure (POF)
  • Pregnancy:

N = 31 became pregnant at a  median time of 57 months (18–140 months) after treatment

  • Primary ovarian failure:

N = 34 POF

N = 19 retained relative fertility

Age influences POF, if women receive alkylating agents.
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: (after lymphoma diagnosis) median 100 (range 40 – 180) months
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported

(Haukvik, Dieset et al. 2006)

Cohort study

2b

n = 99

Inclusion Criteria:

  • female

Exclusion Criteria:

  • did not answer the questionnaire
  • received pelvic radiation in L and inverted Y-fields

Baseline characteristics:

  • Age: at diagnosis HL: 9-29 yrs: 62, 30-40 yrs: 37
  • Stage: at diagnosis HL: I-II: n= 67, III-IV: n= 32
  • Recurrence status: not reported

n = 99
RT

 

n = 67
RT+ChT

 
  • Treatment-realted POF

 
  • POF: 

37.4% of total pts after RT+ChT
Risk of POF is significantly higher, if pts receive ChT additional to RT
Risk of POF increased with alkylating agents
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median. 20 yrs.
  • ITT: not reported
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: not reported
  • Other limitations: none

(van der Kaaij, Heutte et al. 2012)

Cohort study

2b

n = 460

Inclusion Criteria:

  • Female treatment-naive HL patients included in HD1 to HD9 trials between 1964 to 2004

Exclusion Criteria:

  • Concomitant or previous malignancies
  • Serious comorbidities

n = 460

Baseline characteristics:

  • Age at treatment start: range 15 – 24 n = 192, ranbge 25 – 34 n = 195, range 35 – 39 n = 73
  • Stage: I-II: n= 409, III-IV: n= 51
  • General population
  • Premature ovarian failure (POF)
  • Risk factors for POF

 

 
  • POF: after median follow-up (16 years), 77 of 460 women developed POF.

Incidence of of POF was 20.1% (95% CI 15.9% - 24.8%) compared with 0.9% (95%CI 0.3% - 1.5%) in the general population.

The cumulative risk of POF for treatment with alkylating chemotherapy (n = 202) was 60% (95% CI 41% - 79%) and only 3% (95% CI 1% - 7%) or 6% (95% CI, 2% to 20%) for treatment with nonalkylating chemotherapy (ABVD or EBVP, n = 151).

 

Risk factors for POF:

  • Alkylating chemotherapy: Women treated with alkylating chemotherapy had an age-adjusted HR of 12.31 (95% CI, 5.90 to 25.68; P < .001) for POF occurrence compared with women not treated with alkylating chemotherapy.
  • The HR for POF associated with age ≥32 at treatment was 15.65 (95% CI, 1.88 to 130; P = .01

No statistical significant influence could be demonstrated for smoking, stage of HL, B symptoms or treatment period.
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median 16 years (rane 5 – 45 years)
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: Study was supported by a research grant from the Lance Armstrong Foundation and by a travel grant from the Rene´ Vogels Stichting

 

Empfehlung

11.42. Kinderwunsch

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Schwangerschaften

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Fertilität

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

 

Primär ovarielles Versagen

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.4 EvT 11.43

Referenz/
Studientyp

Untersuchte Studien

(verglichene) Interventionen

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Literaturbelege/
eingeschlossene Publikationen

(Behringer, Breuer et al. 2005)

Subgroup analysis of 2 RCTS

1b

 

Inclusion criteria:

  • 15-75 years
  • biopsy-proven HL at diagnosis
  • adequate organ function , left ventricular ejection fraction greater than 0.45, forced expiratory volume in 1 second or diffusion capacity of carbon monoxide greater than 60% of predicted, Karnofsky performance score greater than 60, and WBC count greater than 3,500/µL, hemoglobin level greater than 8 g/dL, and platelets greater than 100,000/µL

Exclusion criteria:

  • not reported

HD7 arm A: N=32 (EF)

HD7 arm B: N=26 (ABVD)

HD8 arm A: N=94 (COPP/ABVD + EF)

HD8 arm B: N=94 (COPP/ABVD + RT + EF)

HD9 arm A: N=32 (COPP/ABVD)

HD9 arm B: N=53 (BEACOPP)

HD9 arm C: N=74 (BEACOPP increased size)
  • Menstrual status

2 studies included

Results:

  • OS: not reported
  • PFS: not reported
  • Safety/AEs: not reported
  • QoL: not reported
  • Other relevant outcomes
  • Menstrual status:
51.4% of the women 8x dose-escalated BEACOPP had continuous amenorrhea.
Amenorrhea was significantly more frequent after dose-escalated BEACOPP compared with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine; cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone, doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine or standard BEACOPP (P = 0.0066)
Amenorrhea after therapy was most pronounced in women with advanced-stage HL (P < 0.0001), > 30 yrs at treatment (P = 0.0065), women who did not take oral contraceptives during ChT (P = 0.0002).

 

Descriptive statistics:

patient characteristics

  • Age at diagnosis: 15-29 years: 245, 30-40 years: 160
  • Stage at diagnosis: Early stage: 58, Intermediate stage: 188, Advanced stage: 159
  • Treatment modality: Radiotherapy alone: 32, Combined-modality and chemotherapy alone: 373

Follow-Up: Median: 3.2 years

Randomisation: yes

ITT: n/a

Blinding: n/a

Funding: Deutsche Krebshilfe, Bundesministerium für Bildung und Forschung, Kompetenznetz Maligne Lymphome

HD 7 – HD 9

 

 

Empfehlung

11.43. Menstruationsstörungen

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Sekundäre Amennorhoe

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.4 EvT 11.44

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Falorio, Biasoli et al. 2013)

Retrospective case series

4

n = 238

Inclusion Criteria:

  • Female HL patients aged 14-40 at time of diagnosis without relapse or disease progression after initial treatment. Moreover patients must have had regular cycle prior to therapy and no evidence for gynecological disorders affecting reproductive function

Exclusion Criteria:

  • Not reported

n = 238
One single observational group

Baseline characteristics:

  • Age: ≤30: n= 175 (74%), >30: n= 63 (26%)
  • Stage: I–IIA: n= 103 (43%), IIB–IV: n= 135 (57%)
  • Recurrence status: not reported

none
  • Impaired gonadal function
  • Fertility rate

 

 
  • Impaired gonadal function
  • 25% had impaired gonadal function
  • Factors
  • Age >30 years
    • OR: 2.4 (95%CI: 1.3 to 4.6)
    • P=0.005
  • HL stage IIB-IV
    • OR: 2.28 (95%CI: 1.2 to 4.3)
    • P=0.011
  • Oral contraceptives
    • OR: 0.29 (95%CI: 0.13 to 0.61)
    • P=0.001
  • GNRH analogues
    • OR: 0.23 (95%CI: 0.11 to 0.47)
    • P<0.001
  • Radiation therapy
    • OR: 0.39 (95%CI: 0.21 to 0.72)
    • P=0.002
  • Number of therapies >1
    • OR: 10.8 (95%CI: 4.22 to 27.5)
    • P<0.001
  • Number of pre-diagnosis pregnancies ≥1
    • OR: 1.5 (95%CI: 0.82 to 2.85)
    • P=0.18
  • Fertility rate
    • Pre-treatment rate: 0.42
    • Post-treatment rate: 0.40
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median: 7 years
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: Some authors supported by Associazione Angela Serra per la Ricerca sul Cancro, Modena, Italy and FaPERJ (Fundação de Amparo à Pesquisa do Rio de Janeiro) and by Faperj grant
  • Other limitations: none

(Letourneau, Ebbel et al. 2012)

retrospective survey study

n = 1041

Inclusion Criteria:

  • 18 to 40 years old female patients
  • history of leukemia, Hodgkin’s disease, non-Hodgkin lymphoma, breast cancer, or gastrointestinal (GI) cancer
  • treated between 1993 and 2007

Exclusion Criteria:

  • outdated contact information in the cancer registry
  • physician thought participation in the study would cause undue psychological burden (due to severe co-morbid mental illness)

n/a

none

 
  • Infertility
  • Ovarian function

 
  • 12-month infertility after chemotherapy: 18%
  • The rate of acute ovarian failure increased significantly with age
  • 20 years old patients: 6%
  • 35 years old patients: 30%
  • P<0.001
  • Probability of early menopause:
  • 20 years old patients: 37%
  • 30 years old patients: 16%
  • P=0.043
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: not reported
  • ITT: no
  • Randomisation: yes
  • Blinding: no
  • Funding: “This project was supported by National Institute of Health grant number TL1 RR024129.”
  • Other limitations: none

 

Empfehlung

11.39. Vorzeitige Menopause

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungss-tudien

Vorzeitige Menopause

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.4 EvT 11.45

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Kiserud, Fossa et al. 2009)

Cohort study

2b

n = 294

Inclusion Criteria:

  • Males treated for HL and/or NHL
  • ≤50 years of age at diagnosis
  • Registered at NRH
  • Period of diagnosis: 1 January 1980 – 31 December 2002
  • Age ≥ 18 at time of survey (January 2007)
  • Alive in June 2007 

Exclusion Criteria:

  • Patients who received total brain irradiation or scrotal irradiation

Baseline characteristics:

  • Age at survey: 21-39 years: 66, 40-49 years: 86, 50-56 years: 75, 57-75 years: 67
  • Stage: HL patients (n = 165): Stage I/II n = 105, stage III/IV n = 60; NHL patients (n = 129): stage I/II n = 67, stage III/IV n = 62

Recurrence status: HL patients: first replase n = 27, ≥2nd relapse n = 5; NHL patients: first relapse: n = 35, ≥2nd relapse n = 12

n/a

n/a
  • Gonodal function in male patients
  • 49% (n = 144) of patients had all gonadal hormones within normal ranges, 60 (20%) displayed exocrine hypogonadism (isolated elevated FSH, with LH, SHBG and testosterone within normal range) and in almost one-third (n=90, 30%) the hormone levels were compatible with endocrine hypogonadism (testosterone below and/or LH above normal range, independent of FSH).
  • There was a statistically significant association between treatment group and groups of gonadal dysfunction (P < 0.001). Compared to those treated with no/low gonadotoxic chemotherapy patients from all other treatment groups had significantly elevated risk for exocrine hypogonadism. Patients from the other treatment groups, except those in the med-NHL group, also had significantly elevated risk for endocrine hypogonadism compared with the group treated with no/low gonadotoxic chemotherapy.
  • Because of the adverse health effects following long-lasting endocrine hypogonadism, gonadal hormones should be assessed regularly in male lymphoma survivors
  • Risk factors:

Treatment with alkylating agents, high-dose chemotherapy with autologous stem cell support, patients who are 50 years and older
  • Study Duration: survey carried out in January 2007
  • Follow-up: median observation time in years: 15 (range 4 – 28)
  • ITT: n/a
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: Study was financed with the aid of EXTRA funds from the Norwegian Foundation for Health and Rehabilitation and The Norwegian Cancer Society
  • Other limitations: compliers were older than non-compliers (may have caused a biased patient sample with a slightly higher proportion of hypogonadism in the sample than in the total population of male lymphoma survivors). Ranges for testosterone were not age-adjusted.
  • Chronic co-morbidity or any long-lasting mediciation was not considered in the study.
  • 7 patients registered with both HL and NHL, treated according to their first diagnosis

 

Empfehlung

11.45. Testosteronmangel

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Testosteronmangel

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

11.3.5 EvT 11.46

Referenz/
Studientyp

Untersuchte Studien

(verglichene) Interventionen

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Literaturbelege/
eingeschlossene Publikationen

(Daniels, Oerlemans et al. 2013)

SR of cohort and cross-sectional studies

2a

Cohort (longitudinal) and cross-sectional studies from 1990 to August 2012 in

Web of Science, PubMed, PsychINFO

Inclusion criteria:

  • HL survivors
  • English language
  • Mesurement of fatigue by generic and/or fatigue-specific questionnaires

Exclusion criteria:

  • Studies before 1990
  • Studies combining results of more than one type of tumor
  • Studies addressing fatigue in a specific subgroup of patients such as those who had intensified treatment for relapsed or refractory HL

Reporting of fatigue
  • Prevalence of fatigue
  • Fatigue scores
  • Risk factors for fatigue

22 studies included in review (published between 1993 – 2013) 

No meta-analysis; qualitative reporting of fatigue

  • Prevalence

Fatigue occurred in 11% to 76% of HL patients after treatment. In comparison with a healthy population based control group patients with HL were significantly more likely to suffer from fatigue (26-30%) than control group (10%).

  • Fatigue scores

In most studies, authors detected statistically significant higher fatigue scores in HL patients compared to norm populations or matched patients (mean differences ranged from 5 to 13%).

  • Risk factors for fatigue

The review authors describe a trend towards a higher incidence in older, female, smoking, lower educated or relapsed patients. Moreover, fatigue seems to occur more frequently in patients with late complications, combined therapies, systemic

Overall quality of included studies:

  • Definition and measurement of fatigue varies between studies; a variety of questionnaires used to measure fatigue, unclear how these questionnaires correlate

 

Funding: not reported

Ganz 2003

Heutte 2009

Loge 2000

Knobel 2001

Norum 1996

Ng 2013

Greil 1999

Miltenyi 2010

Hjemstad 2005

Hjemstadt 2006

Loge 1999

Mols 2006

Oldervoll 2007

Ruffer 2003

Bloom 1993

Joly 1996

Ng 200

Van Tulder 1994

Wettergren 2003

Brandt 2010

Gil-fernandez 2003

 

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Behringer, Goergen et al. 2016)

Non-RCT

2b

n = 4529

Inclusion Criteria:

  • Patients (18-60 years old) with treatment naïve HL randomised to GHSG trials HD13, HD14 or HD15

Exclusion Criteria:

  • Nonqualified and older [> 60 years] patients were excluded while screening for the initially enrolled sample (n=5306 patients)

n = 1348
Patients with severe fatigue (sFA) at baseline

Baseline characteristics:

  • Age: median 33 (IQR 25 – 43), range 18-60
  • Stage: Early favourable: 213, early unfavourable: 481, advanced: 654
  • Recurrence status: not reported

n = 2271
Patients without sFA at baseline

Baseline characteristics:

  • Age: median 35 (IQR 26-44), range 18-60
  • Stage: Early favourable: 742, early unfavourable: 826, advanced: 703
  • Recurrence status: not reported
  • sFA
  • OS
  • PFS
  • Employment
  • Financial problems
  • Medical consultations

 
  • sFA: Baseline sFA was reported by 37% of patients with available data. During the survivorship period, the proportion of survivors reporting sFA was substantially lower and remained relatively stable from year 1 (24% of survivors) to year 5 (20% of survivors) of follow-up. sFA was more frequent among female compared with male patients at all analyzed time points.
  • OS:
  • HR: 1.07 (95% CI: 0.76 to 1.5)
  • P=0.72
  • Baseline sFA had no significant effect on OS.
  • PFS:
  • HR: 1.19 (95% CI: 0.96 to 1.49)
  • P=0.12
  • Baseline sFA had no significant effect on PFS.
  • Other:
  • Employment

Patients with sFA at baseline were statistically significant fewer working in full or part time. OR for employment pattern at 5. year of follow-up:

OR 0.29 (95% CI: 0.21 to 0.41)

P<0.001
  • Study Duration: GHSG trials: all started Jan. 23 2003 -

HD13: - Sep. 30 2009

HD14: - Dec. 23 2009

Hd15: - April 18 2008

  • Follow-up: survivors were invstigated up to 9 years after primary therapy; median observation time for OS: 58 (range 42-78, control group), 55 months (range 40-43, sFA patients)
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding: Study was supported by the Frauke Weiskam + Christel Ruranski Stiftung
  • Other limitations: High-rate of missing data due to self-reported results sensitivity analyses using imputed data

(Kreissl, Mueller et al. 2016)

Cohort study

(longitudinal) study

2b

n = 4215 (patients with fatigue data)

Inclusion Criteria:

  • Patients (18-60 years old) with newly diagnosed early-stage favorable HL (HD13), early-stage and unfavorable HL (HD14) or advanced-stage HL (HD15) treated in trials of GHSG.

Exclusion Criteria:

  • Incomplete diagnosis of stage of disease
  • Prior or concurrent treatment which prevents treatment according to protocol
  • Hl as a composite lymphoma
  • Prior chemotherapy or radiation
  • Malignant disease with the last 5 years
  • More (see appendix)
Baseline characteristics:

 

  • Age and stages: median 38 in n = 881 (early stage unfavourable group, HD13), median 32 in n = 1588 (unfavourable stages, HD14), median 34 in n = 1746 (advanced stages, HD15); ranges 18 - 60

 

Recurrence status: not reported

n/a

n/a
  • Fatigue scores
  • Risk factors for fatigue

Fatigue scores (max. 100)

  • At baseline:

HD13: 30.8, mean

HD14: 39.8, mean

HD15: 49.0, mean

  • 2 years after treatment

HD13: 28.5, mean

HD14: 28.8, mean

HD15: 30.7, mean

  • 5 years after treatment

HD13: 30.8, mean

HD14: 27.1, mean

HD15: 28.2, mean

  • Mean fatigue score was elevated even before start of treatment in comparison with control group. The highest score was documented during systemic chemotherapy independently from HL stage.
  • Risk factors

Age significantly influenced fatigue scores, but no evidence for an effect was observed for sex or HL risk factors.
  • Study Duration: 

*all started Jan. 23 2003 

HD13: - Sep. 30 2009

HD14: - Dec. 23 2009

Hd15: - April 18 2008

  • Follow-up: from diagnosis up to 5 years after end of treatment
  • ITT: no
  • Randomisation: no
  • Blinding: no
  • Funding:  The Deutsche Krebshilfe funded the HD13, HD14, and HD15 trials
  • Other limitations: co-morbidities (depression, anxiety and sleep disorders) not investigated; substantial amout of missing values

 

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Daniels, Oerlemans et al. 2014)

Cross-sectional study

 

N = 180 HL survivors

Patients diagnosed with HL between 1 January 1999 and 1 December 2010 were selected from a database.

Inclusion Criteria:

  • Not reported

Exclusion Criteria:

  • Not reported

Baseline characteristics:

  • Age at survey: mean 46 (range 19-84)
  • Stage at diagnosis: I n = 31, II n = 94, III n = 26; IV n = 18
  • Recurrence status: not eported

 

N = 180

General population
  • Fatigue, measured with QLQ-C30
  • Anxiety
  • Depression
  • Prevalence of fatigue was significantly higher among HL survivors than in the norm population (FAS 41% vs. 23%, P < 0.001; QLQ-C30 43% vs. 28%, P = 0.002)
  • Among the HL patients, 23% had high symptom levels of anxiety and 18% of depression, compared with 13% and 12% in the general population, respectively.
  • Of the HL survivors with high symptom levels of depression, 97% also reported fatigue.
  • Depression was strongly associated with high levels of fatigue and, to a lesser extent, anxiety and comorbidity.

Study duration: May 2009 – May 2011

Follow-Up:

Randomisation: n/a

ITT: n/a

Blinding: n/a

Funding: The study was partly supported by the charitable JonkerDriessen Foundation and The Netherlands organisation for health research and development (Zon-MW), and through PHAROS

 

 

Empfehlung

11.46. Früherkennung Fatigue

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

Beobachtungs-studien

Inzidenz Fatigue

-

-

-

-

-

⊕⊕⊝⊝ low

 

Literaturhinweise

[505] Radford, J. A., Eardley, A., Woodman, C., Crowther, D., Follow up policy after treatment for Hodgkin's disease: too many clinic visits and routine tests? A review of hospital records, BMJ, 1997. 314: p. 343., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2125852/pdf/9040326.pdf

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[507] Dryver, E. T., Jernstrom, H., Tompkins, K., Buckstein, R., Imrie, K. R., Follow-up of patients with Hodgkin's disease following curative treatment: the routine CT scan is of little value, Br J Cancer, 2003. 89: p. 482-486., http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6601052, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2394389/pdf/89-6601052a.pdf

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[510] Torrey, M. J., Poen, J. C., Hoppe, R. T., Detection of relapse in early-stage Hodgkin's disease: role of routine follow-up studies, J Clin Oncol, 1997. 15: p. 1123-30., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9060554

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[517] American Cancer Society, Inc, Systematic Review of Cancer Screening Literature for Updating American Cancer Society Breast Cancer Screening Guidelines, 2014., https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/cancer-control/en/reports/complete-systematic-evidence-review-acs-breast-cancer-screening-guideline.pdf

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[521] Schellong, G., Riepenhausen, M., Ehlert, K., Bramswig, J., Dorffel, W., German Working Group on the Long-Term Sequelae of Hodgkin's, Disease, et.al. Breast cancer in young women after treatment for Hodgkin's disease during childhood or adolescence--an observational study with up to 33-year follow-up, Deutsches Ärzteblatt international, 2014. 111: p. 3-9., https://www.aerzteblatt.de/archiv/152682/Breast-Cancer-in-Young-Women-After-Treatment-for-Hodgkin-s-Disease-During-Childhood-or-Adolescence

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