Leitlinienprogramm OnkologieHodgkin Lymphom

6. Therapie des intermediären Stadiums – Hodgkin Lymphom

Version 3.2 · Oktober 2022 · AWMF 018/029OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

Autoren der Hintergrundtexte: Paul Bröckelmann, Hans Theodor Eich, Heinz Schmidberger, Andreas Engert

6.1 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Allen Patienten soll eine Behandlung im Rahmen klinischer Studien angeboten werden, sofern keine Ausschlusskriterien eine Teilnahme unmöglich machen.

Konsens
Starker Konsens

Patienten mit Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms (HL) in intermediären (mittleren) Stadien werden in der Regel mit einer Kombination aus 4 Zyklen Polychemotherapie (Empfehlung 6.2.) und abhängig vom Ansprechen sowie Intensität der Systemtherapie ggf. mit einer anschließenden lokalisierten Strahlentherapie (Radiotherapie, RT) behandelt (Empfehlung 6.5.). Bei Patienten, die nach einer intensivierten Chemotherapie mit 2 Zyklen BEACOPPeskaliert + 2 Zyklen ABVD („2+2“) eine komplette metabolische Remission in der PET/CT erreichen, kann basierend auf den Ergebnissen der HD17 Studie auf eine konsolidierende RT verzichtet werden (Empfehlung 6.6.) [144].  Patienten sollen möglichst immer im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden, um weiteren Therapiefortschritt zu ermöglichen (Empfehlung 6.1.). Aktuelle Studien der GHSG sind unter http://www.ghsg.org/ einsehbar. Weitere Infos und Details zu Diagnostik, Staging und Risikogruppeneinteilung: Kapitel 3.

6.1 Zahl und Art der Chemotherapie Zyklen

6.2 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

Patienten mit Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms im intermediären Stadium sollen mit insgesamt 4 Zyklen Polychemotherapie behandelt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊕⊕

Gesamtüberleben


⊕⊕⊕⊕

PFS


⊕⊕⊝⊝

TRM


⊕⊕⊝⊝

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[145] [146] [147] [148]
ÄnderungshinweisPatienten mit Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms im intermediären Stadium soll eine Kombinationstherapie bestehend aus mehreren Zyklen einer Polychemotherapie gefolgt von einer lokalen RT verabreicht werden.
Evidenztabellen (1)6.1 EvT 6.2
6.3 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Patienten ≤60 Jahre mit Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms im intermediären Stadium sollen mit einer Chemotherapie bestehend aus 2 Zyklen BEACOPPeskaliert gefolgt von 2 Zyklen ABVD („2+2“) behandelt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊕⊕

Gesamtüberleben


⊕⊕⊕⊕

PFS


⊕⊕⊝⊝

TRM


⊕⊕⊝⊝

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[146] [149] [148]
ÄnderungshinweisEs sollen insgesamt 4 Zyklen Polychemotherapie verabreicht werden.
Evidenztabellen (1)6.1 EvT 6.3
6.4 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Bei Kontraindikation oder Ablehnung von BEACOPPeskaliert sollte eine Chemotherapie bestehend aus 4 Zyklen ABVD (bzw. 2 Zyklen ABVD + 2 Zyklen AVD bei Patienten >60 Jahren) als nächstbeste Option gewählt werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊕⊕

Gesamtüberleben


⊕⊕⊕⊕

PFS


⊕⊕⊝⊝

TRM


⊕⊕⊝⊝

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[145] [147]
ÄnderungshinweisBei Kontraindikation oder Ablehnung von BEACOPPeskaliert sollte eine Chemotherapie bestehend aus 4 Zyklen ABVD als nächstbeste Option gewählt werden.
Evidenztabellen (1)6.1 EvT 6.4

Zu Empfehlung 6.2

Um die Tumorkontrolle für Patienten in intermediären Stadien zu verbessern, wurde in der GHSG HD11-Studie die Standardtherapie von 4 Zyklen ABVD mit 4 Zyklen des intensiveren BEACOPP in der Basisdosierung verglichen. In der End- und Langzeitauswertung der HD11-Studie zeigte sich, dass BEACOPPbasis hinsichtlich der Tumorkontrolle und des Gesamtüberlebens (OS) nicht effektiver als ABVD ist, wenn im Anschluss eine 30Gy IF-RT appliziert wird [57][150][151]. In der H9U-Studie der EORTC-GELA erhielten Patienten 4 oder 6 Zyklen ABVD oder 4 Zyklen BEACOPPbasis jeweils gefolgt von einer 30 Gy IF-RT. Nach 4 Jahren zeigte sich kein Unterschied bezüglich des ereignisfreien Überlebens (EFS) oder OS [152]. Diese Daten zeigen, dass in Kombination mit einer konsolidierenden RT weder die Erhöhung der Zykluszahl, noch die Einführung von BEACOPPbasis in intermediären Stadien die erwünschte höhere Wirksamkeit im Vergleich zu ABVD erbringt. Im Gegenteil zeigte eine randomisierte französische Studie vergleichbares EFS und OS mit konsolidierender RT bei Erreichen einer kompletten Remission (CR) nach 3 oder 4 Zyklen ABVD. Hier wurde nach 4 Zyklen ABVD lediglich ein nicht-signifikanter Trend zu einer höheren CR-Rate beobachtet, sodass eine Erhöhung der Zykluszahl des weniger intensiven ABVD keinen relevanten Zusatznutzen zu bringen scheint [153]. Durch eine Intensivierung der Therapie mit 2 Zyklen BEACOPPeskaliert gefolgt von 2 Zyklen ABFD („2+2“) wurde im Vergleich zu 4x ABVD ein besseres PFS beobachtet (vgl. Empfehlung 6.3) [144]

Zu Empfehlung 6.3

In Anlehnung an die Behandlungserfolge bei fortgeschrittenen Stadien [154][155][156] wurde die Systemtherapie in der nachfolgenden HD14-Studie der GHSG mittels BEACOPP in eskalierter Dosis weiter intensiviert: 2 Zyklen BEACOPPeskaliert gefolgt von 2 Zyklen ABVD („2+2“) wurden mit 4 Zyklen ABVD sowie jeweils 30 Gy IF RT verglichen. In der Endauswertung der Studie besteht eine statistisch signifikante Überlegenheit des experimentellen Armes („2+2“) gegenüber dem bisherigen Standard (4x ABVD) mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 95,3% gegenüber 89,3%. Die moderat erhöhte Akuttoxizität von „2+2“ hatte keine erhöhte Mortalität zur Folge. Auch war die Fertilität nach „2+2“ gegenüber 4x ABVD nicht reduziert und die Rate an sekundären hämatologischen Neoplasien auch bei längerer Nachbeobachtungszeit nicht erhöht [157]. Trotz des klaren Vorteils im PFS zeigte sich in der HD14-Studie allerdings auch in der Folgeauswertung bei anhaltendem PFS Vorteil kein OS Vorteil beobachtet. In einer Netzwerk Meta-Analyse von vier randomisierten Studien, die allerdings auch Patienten mit fortgeschrittenen Stadien beinhalteten, zeigte sich ein signifikanter PFS und OS Vorteil für BEACOPPeskaliert gegenüber ABVD [158]. Aus diesem Grund war „2+2“ gefolgt von 30 Gy IF-RT seit 2010 Standard der GHSG für Patienten ≤60 Jahren in intermediären Stadien [151] und wurde für die nachfolgende GHSG HD17-Studie als Systemtherapie übernommen. Die Möglichkeit bei PET-negativer Remission nach „2+2“ auf eine konsolidierende RT zu verzichten, stellt einen weiteren Vorteil dieser intensivierten Therapie gegenüber einer Behandlung mit 4x ABVD dar [67][144]

Im Gegensatz zur erfolgreichen Therapieintensivierung mit BEACOPPeskaliert konnte in der Subgruppenanalyse einer randomisierten amerikanischen Studie kürzlich für Patienten im Stadium I/II mit großem Mediastinaltumor kein Vorteil einer Chemotherapie mit Stanford V gegenüber ABVD gezeigt werden [58]. In ausländischen Studiengruppen und Zentren wird zum Teil auch aufgrund von Praktikabilität, Historie oder Ideologie weiterhin auch bei jüngeren Patienten ausschließlich ABVD in der Primärtherapie intermediärer Stadien appliziert. Abweichungen von diesen etablierten Therapieschemata sind ggf. aufgrund spezieller Situationen notwendig (z.B. anthrazyklinfreie Therapie bei ausgeprägter Kardiomyopathie).

Die obere Altersgrenze zur sicheren Anwendung von „2+2“ wurde aufgrund der höheren Toxizität des BEACOPP Schemas bei 60 Jahren festgelegt. Bei älteren mit BEACOPP behandelten Patienten zeigte sich sowohl in der HD9 Elderly-Studie als auch in retrospektiven Auswertungen der GHSG eine signifikant erhöhte Mortalität [159][160].

Zu Empfehlung 6.4.

Für ältere Patienten >60 Jahre in intermediären Stadien gibt es aktuell keinen gut etablierten oder weithin akzeptierten Therapiestandard. Die Chemotherapieauswahl und -dosis sollte sich individuell nach dem Gesundheitsstatus und Therapieziel richten und die Behandlung möglichst im Rahmen klinischer Studien erfolgen. Auf Grund deutlich erhöhter pulmonaler Toxizität bei Applikation von >2 Zyklen ABVD sollte bei >60-jährigen Patienten ab dem 3. Zyklus eine Therapiefortsetzung mit AVD erfolgen [161]. Nach z.B. aufgrund eines HL-bedingt reduzierten Allgemeinzustands oder grenzwertigen Alters bevorzugter Therapieeinleitung mit 2 Zyklen ABVD, kann analog der H10U Studie [67] eine PET/CT durchgeführt werden. Bei PET-positiven Patienten, die zu diesem Zeitpunkt z.B. aufgrund eines zwischenzeitlich gebessertem Allgemeinzustand doch für eine intensivierte Behandlung in Frage kommen, kann die Therapie analog der H10U Studie mit 2 Zyklen BEACOPPeskaliert und einer 30Gy IN-RT fortgeführt werden. Diese Strategie verbessert gegen über einer Therapiefortführung mit ABVD + IN-RT signifikant das PFS (5-Jahres PFS 90.6% vs. 77.4%).

6.2 Ergänzende Strahlentherapie

6.5 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Nach einer Chemotherapie mit 2 Zyklen BEACOPPeskaliert gefolgt von 2 Zyklen ABVD („2+2“) soll eine PET/CT zur Entscheidung über einer konsolidierenden RT durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊕⊕

Gesamtüberleben


⊕⊕⊕⊕

PFS


⊕⊕⊝⊝

TRM


⊕⊕⊝⊝

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[148] [127]
ÄnderungshinweisNach einer Chemotherapie mit 2 Zyklen BEACOPPeskaliert gefolgt von 2 Zyklen ABVD („2+2“) sollte eine konsolidierende RT mit einer Dosis von 30 Gy appliziert werden.
Evidenztabellen (1)6.2 EvT 6.6
6.6 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2020

Bei PET-negativer kompletter Remission (Deauville-Score ≤3) nach einer Chemotherapie mit „2+2“ sollte keine konsolidierende RT durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊕⊕

Gesamtüberleben


⊕⊕⊕⊕

Progressionsfreies Überleben


⊕⊕⊝⊝

Behandlungsbedingte Mortalität

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[148]
6.7 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2020

Bei PET-positiver Remission (Deauville-Score ≥4) nach einer Chemotherapie mit „2+2“ soll eine konsolidierende RT durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Konsens
Starker Konsens
Literatur
[148]
6.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Nach einer Chemotherapie mit 4 Zyklen ABVD soll eine konsolidierende RT mit einer Dosis von 30 Gy unabhängig vom PET-Status durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊕⊕

Gesamtüberleben


⊕⊕⊕⊕

PFS


⊕⊕⊝⊝

TRM


⊕⊕⊝⊝

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[145] [147] [127]
ÄnderungshinweisIm Falle einer Chemotherapie mit 4 Zyklen ABVD soll eine konsolidierende RT mit einer Dosis von 30 Gy appliziert werden.
Evidenztabellen (1)6.2 EvT 6.7
6.9 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Eine konsolidierende Bestrahlung soll bevorzugt in „involved-site“ (IS-) gegenüber „involved-field“ (IF-) Technik durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Konsens
Starker Konsens
Literatur
[25]
ÄnderungshinweisIm Anschluss an eine systemische Chemotherapie soll eine „involved-site“ (IS-) gegenüber einer „involved-field“ (IF-)RT bevorzugt angewendet werden.

Zu den Empfehlungen 6.5. bis 6.7.

Bislang gibt es keine überzeugenden Daten auf deren Basis generell empfohlen werden kann, gänzlich auf eine RT in intermediären Stadien zu verzichten. Einzelne klinische Studien, die sich für eine alleinige Chemotherapie in frühen oder intermediären Stadien aussprechen, sind als z.B. monozentrische nicht randomisierte Beobachtungen qualitativ unzureichend [162]. Eine Meta-Analyse zeigte eine Überlegenheit sowohl in der Tumorkontrolle als auch im Gesamtüberleben für die Kombination aus Chemotherapie und RT gegenüber alleiniger Chemotherapie. Hier gingen 5 randomisierte klinische Studien mit insgesamt 1245 Patienten ein, die jeweils eine Chemotherapie mit oder ohne ergänzende IF-RT verglichen [163]. Eine weitere Studie, die in den lokalisierten Stadien I/II mit Risikofaktoren („early-stage unfavorable“) 2 Zyklen ABVD plus eine ausgedehnte „subtotal nodal“ RT mit 4-6 Zyklen ABVD ohne RT verglich, zeigte initial trotz der geringeren Chemotherapie ein besseres EFS für die kombinierte Modalität [164]. Nach 12 Jahren zeigte sich im Gegensatz dazu ein schlechteres OS mit Chemo- und RT. Aufgrund heutzutage deutlich kleinerer RT-Felder und weniger Chemotherapie-Zyklen sowie Hodgkin- bzw. therapiefernen Todesursachen im RT-Arm [165], ist dieses Konzept nicht mehr mit heutigen Therapieansätzen vergleichbar und daher als obsolet anzusehen. Eine gemeinsame Auswertung von mit ABVD behandelten deutschen und kanadischen Patienten mit lokalisiertem Befall zeigte eine bessere Tumorkontrolle bei vergleichbarem Gesamtüberleben für die Kombinationstherapie inkl. RT gegenüber einer Behandlung ohne RT [66]. Eine  Meta-Analyse von 5 Studien mit 1245 Patienten mit lokalisiertem Befall zeigte ebenfalls einen EFS sowie OS Vorteil für Patienten, die mit Chemo- und RT behandelt wurden [48].

In der kürzlich (in Abstractform) publizierten GHSG HD17 Studie [144] erhielten insgesamt 1100 Patienten randomisiert entweder eine Standardtherapie mit „2+2“ + 30Gy IF-RT oder eine experimentelle Behandlung mit Verzicht auf die konsolidierende RT bei Erreichen einer PET/CT-negativen Remission (Deauville-Score (DS) <3) und Durchführung einer 30 Gy IN-RT bei PET/CT-positiver Remission (DS ≥3). Das 5-Jahres PFS war mit 97.3% vs. 95.1% in beiden Armen exzellent und Nichtunterlegenheit der experimentellen PET/CT basierten Strategie konnte gezeigt werden (5-Jahres PFS Unterschied -2.2%, 95%CI: -5.3% - 0.9%; Nichtunterlegenheitsmargin: 8%). In einer Sensitivitätsanalyse wurde für Patienten mit DS 3 ein vergleichbares PFS zu Patienten mit DS 1-2 gegenüber Patienten mit DS 4 gezeigt (5-Jahres PFS DS 1-3 98.1% vs. 81.6%), sodass der Verzicht auf eine konsolidierende RT auch bei Patienten mit DS 3 nach Ende der Therapie vertretbar erscheint. Diese PET/CT-adaptierte Behandlungsstrategie ermöglicht bei gleichbleibendem Therapieerfolg hinsichtlich des 5-Jahres PFS und OS eine relevante Reduktion therapie-assoziierter Spätfolgen durch eine konsolidierende RT. Nach Abschluss einer intensivierten Systemtherapie mit „2+2“ empfiehlt die GHSG daher basierend auf den HD17 Ergebnissen eine PET/CT zur Entscheidung über die Indikation zur konsolidierenden RT. Bei Patienten mit PET/CT-negativer Remission (DS ≤3) sollte auf eine Bestrahlung verzichtet werden, bei Patienten mit PET/CT-positiver Remission (DS 4) soll eine konsolidierende 30Gy IS-RT durchgeführt werden. Bei mit 4 Zyklen A(B)VD behandelten Patienten empfiehlt die GHSG eine konsolidierende 30Gy IS-RT unabhängig vom PET/CT-Remissionsstatus.

Zu Empfehlung 6.8.

Eine unauffällige PET/CT geht nicht nur während der Therapie, sondern auch nach Abschluss einer Systemtherapie mit ABVD [138] oder BEACOPPeskaliert [166][28] mit einem hohen negativ prädiktiven Wert einher. Ein individualisierter Therapieansatz, mit Verzicht auf RT bei im Anschluss an die Chemotherapie PET/CT-negativen Patienten, wurde daher in verschiedenen Studien untersucht. Bislang publizierte Daten einzelner Studien - inkl. der Endauswertung der EORTC H10 Studie in frühen und mittleren Stadien [67] - zeigen übereinstimmend eine bessere Tumorkontrolle für die Durchführung einer RT bei Patienten mit PET/CT-negativer kompletter Remission nach ABVD, ohne jedoch einen Unterschied im OS zu berichten [69][141]. In der EORTC H10U Studie war das 5-Jahres PFS bei nach 2 Zyklen ABVD PET/CT-negativen Patienten, die keine 30Gy IF-RT sondern 2 weitere Zyklen ABVD erhielten, mit 89.6% vs. 92.1% schlechter, als bei Patienten mit konsolidierender RT. Zusammenfassend kommen auch aktuelle systematische Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass für nach ABVD-basierter Therapie PET/CT-negative Patienten bei Verzicht auf eine RT eine schlechtere Tumorkontrolle in Kauf genommen werden muss [70]. Zwei weitere stadienübergreifende Übersichtarbeiten zeigen ebenfalls, dass ein PET/CT-negativer Tumorstatus nach Abschluss der Therapie bei ca. 6,8 – 7,5% der Patienten mit Tumorereignissen einhergeht und daher nicht zwingend mit vollständiger Heilung gleichzusetzen ist [167][168].

Für HL-Patienten in mittleren Stadien sind 30 Gy die Standarddosis bei einer konsolidierenden RT. Die Frage der optimalen RT-Dosis war zunächst nur retrospektiv untersucht worden, bis Anfang des Jahrtausends in den deutschen Hodgkin-Kinderstudien die Gesamtreferenzdosis nach initialer Chemotherapie auf 20-25 Gy abgesenkt wurde, ohne, dass sich die Therapieergebnisse hierdurch verschlechterten [169]. In der GHSG HD11-Studie wurde bei erwachsenen Patienten prospektiv geprüft, ob eine reduzierte IF-RT-Dosis von 20 Gy genauso effektiv wie der Standard von 30 Gy bei möglicherweise geringerer Toxizität ist. Hierbei zeigte sich in der Erst- und der Langzeitauswertung, dass eine Reduktion auf 20 Gy allenfalls bei zuvor intensivierter Chemotherapie mit 4 Zyklen BEACOPPbasis, nicht aber nach 4 Zyklen ABVD möglich ist [16][16][170][16][150]. Das in den GHSG HD14- und HD17-Studien verwendete „2+2“ Schema ist bei Berechnung der effektiven Dosis [171] nicht weniger intensiv als 4 Zyklen BEACOPPbasis, sodass hiernach theoretisch 20 Gy RT ausreichen könnten. Da die Reduktion auf 20 Gy allerdings in dieser Kombination nicht geprüft ist, wird eine Reduktion der RT-Dosis in dieser Leitlinie und außerhalb von Studien bisher nicht empfohlen.

Auch wenn eine PET/CT-adaptierte Strategie nach ABVD-basierter Erstlinientherapie bisher nicht etabliert ist, kann in individuellen Situationen in Abwägung von Nutzen und Risiken der Verzicht auf eine konsolidierende RT bei PET/CT-negativer Remission diskutiert werden. Darüber hinaus kann es spezielle Gründe geben, die PET/CT auch außerhalb von Studien als Hilfestellung zur weiteren Therapieentscheidung einzusetzen (z.B. Re-Evaluation von Grenzbefunden in der Bildgebung bei der initialen Stadien- bzw. Risikoeinteilung, Besonderheiten des Patienten/Krankheitsverlaufs/Toxizitätsprofils, frühzeitige Erkennung eines Progresses). Vor- und Nachteile einer individualisierten Therapiestrategie mittels PET/CT sollten frühzeitig mit dem Patienten besprochen und ein gemeinsames Behandlungskonzept festgelegt werden.

Zu Empfehlung 6.9.

In der Behandlung des HL im intermediären Stadium wurde die EF-RT in den letzten 15 Jahren weltweit von den repräsentativen Studiengruppen nach effektiver Chemotherapie zunächst zu Gunsten der IF-RT verlassen. Die GHSG stützt sich hierbei insbesondere auf die Ergebnisse der oben beschriebenen HD8-Studie: In der Erst- sowie Folgeauswertung dieser Studie mit 1064 auswertbaren Patienten konnten mit einer initialen medianen Beobachtungszeit von 54 Monaten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Rate an kompletten Remissionen (EF-Arm: 98,5% vs. IF-Arm: 97,2%), FFTF (85,8% vs. 84,2%) oder OS (90,8% vs. 92,4%) gezeigt werden [57][72]. Die IF-RT wurde in der Folge in weiteren Studien ([35][172][56][57][151][173]) erfolgreich eingesetzt.

Das erfolgreiche Zielvolumenkonzept der IF-RT wurde kürzlich von den führenden Studiengruppen sowohl in der klinischen Praxis als auch in Studien durch das kleinvolumigere Zielvolumen der s.g. „involved-site“ (IS)-RT ersetzt. Dieses Konzept wurde bereits in sehr ähnlicher Form durch die EORTC in den Studien H9 und H10 als „involved-node“ (IN)-RT [71]sowie dem experimentellen Arm der GHSG HD17-Studie eingesetzt [144]. Da allerdings die IN-RT eine optimale initiale Bildgebung mittels PET/CT in Bestrahlungsposition erfordert, kann sie als besonders präzise Form der IS-RT gewertet werden [31]. Zur vereinfachten Umsetzbarkeit im klinischen Alltag hat die International Lymphoma Radiation Oncology Group [31] eine Definition der IS-RT veröffentlicht [31]: Das klinische Zielvolumen (clinical target volume = CTV) basiert hierbei auf dem Lymphomvolumen vor Beginn der Chemotherapie (gross tumor volume = GTV) unter Berücksichtigung des Ansprechens nach der Chemotherapie plus einem geeigneten medizinisch begründeten Sicherheitssaum. Die Definition der (IS)-RT wurde seitens der ILROG ganz aktuell nochmals verfeinert [174].

Zu Details hinsichtlich der RT Durchführung und Technik siehe auch Kapitel 5 Therapie des frühen Stadiums Empfehlungen 5.9.-5.11.

Evidenztabellen

6.1 EvT 6.2

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Borchmann 2020)

HD17, Abstract only

n = 1100

979 pts with confirmed PET4 result

  • 651 pts were PET4-negative
  • 238 pts had DS3
  • 90 pts had DS4

Inclusion Criteria:

  • 18-60 years
  • Newly diagnosed early-stage unfavourable Hodgkin lymphoma

Exclusion Criteria:

  • Not reported

Baseline characteristics:

  • Age: 18-60 years
  • Stage: early stage
  • Recurrence status: n/a

Combined- modality treatment (CMT) with 4 cycles of chemotherapy (2 cycles BEACOPPescalated plus 2 cycles ABVD) followed by 30Gy IN-RT if FDG-PET is positive after chemotherapy; 2 cycles BEACOPPescalated plus 2 cycles ABVD and treatment stop if FDG-PET is negative after chemotherapy

CMT with 4 cycles of chemotherapy (2 cycles of BEACOPPescalated plus 2 cycles of ABVD) followed by 30Gy involved-field RT, irrespective of FDG-PET results after chemotherapy

 
  • PFS
  • OS
  • CR rate

Standard CMT group (PP, n=428):

  • 5-year PFS was estimated at 97.3% (95% CI, 94.5% to 98.7%)
  • 5-year OS: 98.8% (95%>CI, 96.7% to 99.6%)

 

  • PET4-guided treatment group (PP, n=477):
  • 5-year PFS was estimated at 95.1% (95% CI, 92.0% to 97.0%)
  • 5-year OS: 98.4% (95%>CI, 96.2% to 99.3%)
  • CMT/CTx+RT group (n=646):
  • 5-year PFS was estimated at 94.2% (95%>CI, 90.1% to 96.6%) for PET4 positive patients (n=328)
  • 97.6% (95%>CI, 94.0% to 99.9%) for PET4-negative patients (n=318)
  • HR for the difference between PET-positive and PET-negative groups was 3.03 (95% CI, 1.1% to 8.3%) confirming PET4 as significant risk factor

 
  • Study Duration: January 2012 - March 2020
  • Follow-up: median 45 months
  • ITT: yes
  • Randomisation: yes
  • Blinding: no (open label)
  • Funding: University of Cologne

(Eich, Diehl et al. 2010)

RCT

1b

n =1395

Inclusion Criteria:

  • Newly diagnosed
  • Early unfavorable HL
  • at least one of the following risk factors: bulky mediastinal mass (≥ one-third maximum transverse thorax diameter); extranodal involvement; erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥50mm/h or ≥30mm/h in patients with “B” symptoms; three or more lymph node areas involved
  • 16-75 years
  • Previously untreated
  • Free of concurrent disease
  • WHO activity index of less than 3

Exclusion Criteria:

  • Patients with impaired heart, lung, liver, or kidney function; previous malignant disease; or HIV-positive status
  • chronic obstructive lung disease, pregnant or lactating, HL as part of a composite lymphoma

Arm 1:

n = 395

4xABVD+ 30Gy IFRT

Baseline characteristics:

  • Age: Mean: 35,2
  • Stage: (Ann Arbor) I A: 15, I B: 8, II A: 240, II B: 93
  • Recurrence status: not reported

Arm 2:

n = 395
4xABVD+ 20 Gy IFRT

Baseline characteristics:

  • Age: Mean: 34,9
  • Stage: (Ann Arbor) I A: 9, I B: 9, II A: 240, II B: 89
  • Recurrence status: not reported

 

Arm 3:

n = 386
4xBEACOPP +30Gy IFRT

Baseline characteristics:

  • Age: Mean: 35,8
  • Stage: (Ann Arbor) I A: 12, I B: 13, II A: 232, II B: 84
  • Recurrence status: not reported

Arm 4:
n = 394
4xBEACOPP + 20Gy IFRT

Baseline characteristics:

  • Age: Mean: 35,7
  • Stage: (Ann Arbor) I A: 11, I B: 8, II A: 230, II B: 102
  • Recurrence status: not reported
  • FFTF
  • PFS
  • OS
  • TRT
  • OS:
  • 84.5%
  • PFS:
    86%
    B vs A: HR=1.49; 95%CI, 1.04 to 2.15; P=0.03     
  • AE:

 4xABVD+ RT (n = 703)

  • Anemia: 4
  • Thrombocytopenia:1
  • Leukopenia: 173
  • Nausea/vomiting: 105
  • Mucositis: 10
  • GI tract/dysphagia: 9
  • Respiratory tract: 18
  • Alopecia: 213
  • Infection: 27
  • Pain: 13
  • Nervous system: 11
  • Other: 18

4xBEACOPP+RT (n = 692)

  • Anemia: 50
  • Thrombocytopenia: 11
  • Leukopenia: 262
  • Nausea/vomiting: 60
  • Mucositis: 14
  • GI tract/dysphagia: 17
  • Respiratory tract: 22
  • Alopecia: 396
  • Infection: 51
  • Pain: 21
  • Nervous system: 23
  • Other: 37

CT+30 Gy (n = 675)

  • Anemia: 1
  • Thrombocytopenia: 2
  • Leukopenia: 7
  • Nausea/vomiting: 9
  • Mucositis: 20
  • GI tract/dysphagia: 59
  • Respiratory tract: 5
  • Alopecia: 6
  • Infection: 0
  • Pain: 6
  • Nervous system: 0
  • Other: 11

CT+20 Gy (n = 676)

  • Anemia: 1
  • Thrombocytopenia: 2
  • Leukopenia: 4
  • Nausea/vomiting:1
  • Mucositis: 10
  • GI tract/dysphagia: 23
  • Respiratory tract: 2
  • Alopecia: 1
  • Infection:1
  • Pain: 3
  • Nervous system: 0
  • Other: 5
  • QoL: not reported 
  • Other:
  • FFTF: 85%
  • B vs D: 5.7% difference; 95% CI, 0.1% to 11.3% (D more effective)
  • A vs C: no difference
  • B vs A: HR=1.39
  • 95%CI, 0.98 to 1.97; P=0.06
  • TRT
  • AB: 51.5%, P<0.001
  • CD: 73.8%
  • P<0.001
  • neoplasia (2nd)
  • AB: 7.4%,
  • CD: 7.5%
  • TRD:
  • AB: 0.1%
  • CD: 1%
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: 5 years
  • ITT: yes
  • Randomisation: yes
  • Blinding: not reported
  • Funding: Deutsche Krebshilfe e.V., Swiss Federal Government

 

(Sasse, Brockelmann et al. 2017)

Updated follow-up data of 4 RCTs

2b

 

 

HD7: N=627

HD8: N=1064

HD10: N=1190

HD11: N=1395

Inclusion criteria:

  • 16 - 75 years
  • newly diagnosed, biopsy-proven, early-stage HL

Exclusion criteria:

nodular lymphocyte-predominant HL and missing reference histology

Early-stage favorable disease:

HD7

Arm A: EF-RT:

30 Gy EF-RT + 10 Gy IF-RT

Arm B: CMT

2 cycles of ABVD + 30 Gy EF-RT + 10 Gy IF-RT

HD 10:

Arm A: 2 cycles ABVD + 30 Gy IF-RT

Arm B: 4 cycles ABVD + 30 Gy IF-RT

Arm C: 2 cycles ABVD + 20 Gy IF-RT

Arm D: 4 cycles ABVD + 20 Gy IF-RT 

Unfavorable disease: 

HD8:

(two alternating cycles of COPP and ABVD, then:)

Arm A: 30 Gy of EF-RT

Arm B: 30 Gy of IF-RT

HD11:

Arm A: 4 cycles ABVD + 30 Gy IF-RT

Arm B: 4 cycles ABVD + 20 Gy IF-RT

Arm C: 4 cycles BEACOPPbaseline + 30 Gy IF-RT

Arm D: 4 cycles BEACOPPbaseline + 20 Gy IF-RT
  • PFS
  • OS

Second neoplasia

4 studies included in review

Results:

  • OS
  • HD7:15-year OS: A: 77% vs. B: 80% (HR: 0.8 (95% CI: 0.6 – 1.2)
  • HD8:10-year OS: A & B: HR: 0.9 (95% CI: 0.7 – 1.2)
  • HD10:10-year OS: C & B: 94% (HR: 0.9 (95% CI: 0.5 – 1.6)
  • HD11: In OS […] no significant differences or relevant trends could be observed between trial arms.”
  • PFS
  • HD7:
  • 15-year PFS: A: 52% vs. B: 73% (HR: 0.5 (95% CI: 0.3 - 0.6; p<0.001))
  • HD8:
  • PFS: A & B: HR: 1.0 (95% CI: 0.8 – 1.2; margin for inferiority: 1.6)
  • HD10:
  • 10-year PFS: C & B: 87% (HR: 1.0 (95% CI: 0.6 – 1.5; margin for inferiority: 2.2)
  • HD11:
  • PFS: A & C: HR: 1.1 (95% CI 0.7 – 1.5; p=0.8)
  • PFS: B & D: HR: 0.8 (95% CI: 0.6-1.1; p=0.1)
  • 10-year PFS: B & A: Difference -8.3% (-15.2% to – 1.3%)(HR: 1.5 (95% CI: 1.0-2.1; non-inferiority margin: 1.6)
  • 10-year PFS: D non-inferior to C (HR: 1.0 (95% CI: 0.7-1.5; non-inferiority margin: 1.7)
  • Second neoplasia:
  • HD7: Total = 83
  • HD8:  Total = 138
  • HD10: Total = 87 

HD11: Total = 81

  • QoL: not reported

Descriptive statistics:

patient characteristics
HD7:

Median age: 36 years (range: 16-75)

>= 60 years: 63 pts. (10%)

Male sex: 373 pts. (59%)
HD8:

Median age: 30 years (range: 16-75)

>= 60 years: 89 pts. (8%)

Male sex: 524 pts. (49%)

HD10:

Median age: 36 years (range: 16-75)

>= 60 years: 138 pts. (12%)

Male sex: 726 pts. (61%)

HD11:

Median age: 33 years (range: 16-75)

>= 60 years: 101 pts. (7%)

  • Male sex: 684 pts. (49%)

Follow-up: Median follow-up:

HD7:120 months

HD8:153 months

HD10:98 months

HD11:106 months

Randomisation: yes

ITT: not reported

Blinding: not reported

Funding: Supported by the German Cancer Aid (Deutsche Krebshilfe e.V.)

(Engert, Schiller et al. 2003)–HD8

(Engert, Franklin et al. 2007)–HD7

(Engert, Plutschow et al. 2010b)–HD10

  • (Engert 2010c)–HD11

(Skoetz, Will et al. 2017)

Meta-analysis of RCTs

1a

RCTs searched in

 

  • MEDLINE (1985 to November 2008) (November 2008 to August 2010) (August 2010 to March 2017)
  • Embase (1985 to November 2008)
  • Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (the Cochrane Library 2008, Issue 3) (the Cochrane Library 2010 issue 8) (the Cochrane Library 2017 issue 03)
  • conference proceedings of annual meetings of the following societies for abstracts: American Society of Clinical Oncology (ASCO) (up to the issue of 2016); American Society of Hematology (ASH) (up to the issue of 2016); European Hematology Association (EHA) (up to the issue of 2016); international Symposium on Hodgkin Lymphoma (ISHL) (up to the issue of 2016)
  • Citations from identified trials and relevant review articles
  • references of all identified trials, relevant review articles and current treatment guidelines
  • Personal contacts
  • Meta-register of controlled trials
  • databases and websites of relevant institutions, agencies, organisations, societies and registries (August 2016)

 

N = 3427

Inclusion criteria:

  • previously untreated
  • newly diagnosed
  • histologically confirmed diagnosis
  • early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma
  • randomised trial
  • Intervention = at least two cycles of escalated BEACOPP
  • control = at least four cycles of ABVD

Exclusion criteria:

  • non-randomised

lost to follow-up

Interventional group received ≥2 cycles of BEACOPP escalated +/- radiotherapy

Control group received at least four cycles of ABVD +/- radiotherapy

 

 
  • Overall survival (mortality)
  • Progression-free survival
  • Adverse events

QoL

5 studies included in review

Results:

  • OS (mortality):
    HR: 0.74
    95%CI: 0.57-0.97     
  • PFS:
HR: 0.54
95%CI: 0.45-0.64

 

  • Safety/AEs
  • Treatment related mortality

RR: 2.15

95%CI: 0.93-4.95

  • Secondary malignancies

RR: 1.00

95%CI: 0.68-1.48

  • AML or MDS

RR: 3.90

95%CI: 1.36-11.21

  • Secondary amenorrhea/infertility

RR: 1.37

95%CI: 0.83-2.26

  • Adverse events (WHO III°-IV°): not reported
  • QoL: not reported in any trial, therefore not analysed

 

Descriptive statistics:

patient characteristics

  • Age: 16-65

Overall quality of included studies: high (OS), moderate (PFS), low (secondary AML or MDS, secondary malignancies, treatment-related mortality and adverse events), very low (infertility)

Follow-Up: 5 years for OS and PFS

Randomisation: yes

ITT: not sufficiently reported

Blinding: no

Funding: Federal Ministry of Education and Research, Germany

Heterogeneity:

  • I2 = 0% (OS), I2 = 0% (PFS)

(Carde, Karrasch et al. 2016)-EORTC 20012

(Diehl, Franklin et al. 2003)-GHSG HD9

(von Tresckow, Plutschow et al. 2012)-GHSG HD14

(Viviani , Zinzani  et al. 2011)-GSMHD 2008

(von Tresckow, Plutschow et al. 2012)

RCT

n = 1655

Inclusion Criteria:

  • stage IA, IB, or IIA histologically proven HL
  • at least one of the following risk factors: bulky mediastinal mass (≥ one third maximum transverse thorax diameter); extranodal involvement; erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥  50 mm/h (without B symptoms) or ESR ≥ 30 mm/h (with B symptoms);  three or more lymph node areas involved, stage IIB disease with either of the latter two risk factors

Exclusion Criteria:

  • not reported

Baseline characteristics:

  • Age: median: 32
  • Stage: I: 4.8% (I A: 2.6% I B: 2.2%), II: 95.2% (II A: 67.5%, II B: 27.7%)
  • Recurrence status: not reported

Arm 1:

n = 765
4xABVD + 30 Gy IFRT

Arm2:

n = 763
2xBEACOPPesc+2xABCVD + 30 Gy IFRT

 
  • freedom from treatment failure (FFTF)
  • overall survival (OS)
  • progression-free survival (PFS)
  • response rates
  • treatment-related toxicity
  • OS: 5 years: 97.0% (95% CI, 95.9% to 98.1%) (P=.7308)
  • PFS: 5 years: difference of 6.2% (95% CI, 3.0% to 9.5%)
  • AE: acute toxicity
  • Anemia: 7 (Arm 1), 67 (Arm 2)
  • Thrombopenia: 1 (Arm 1), 163 (Arm 2)
  • Leukopenia: 178 (Arm 1), 588 (Arm 2)
  • Nausea/vomiting: 104 (Arm 1), 76 (Arm 2)
  • Mucositis: 3 (Arm 1), 32 (Arm 2)
  • GI tract: 14 (Arm 1), 43 (Arm 2)
  • Urogenital tract: 2 (Arm 1), 0 (Arm 2)
  • Respiratory tract: 11 (Arm 1), 13 (Arm 2)
  • Drug fever: 6 (Arm 1), 17 (Arm 2)
  • Allergy: 2 (Arm 1), 12 (Arm 2)
  • Heart: 2 (Arm 1), 1 (Arm 2)
  • Hair: 179 (Arm 1), 356 (Arm 2)
  • Infection: 26 (Arm 1), 54 (Arm 2)
  • Skin: 8 (Arm 1), 2 (Arm 2)
  • Pain: 27 (Arm 1), 54 (Arm 2)
  • Nervous system: 6 (Arm 1), 24 (Arm 2)
  • QoL: not reported
  • Other:
  • FFTF: 5 years: 87.7% (95% CI, 84.8% to 90.6%) (Arm 1) and 94.8% (95% CI, 93.1% to 96.6%) (Arm 2), difference of 7.2% (95% CI, 3.8% to 10.5%)
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median: 43 months
  • ITT: no
  • Randomisation: yes
  • Blinding: no
  • Funding: no

 

 

Empfehlung

6.2. Kombinationstherapie

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

RCTs

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

 

Progressionsfreies Überleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

 

Behandlungsbedingte Mortalität

-

-

-

++1

-

⊕⊕⊝⊝ low 

 

 

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

-

-

-

++1

-

⊕⊕⊝⊝ low 

 

 

Lebensqualität

 

 

 

 

 

Not reported 

1: sehr wenig Ereignisse insgesamt aufgetreten

 

6.1 EvT 6.3

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

(Borchmann 2020)

HD17, Abstract only

n = 1100

979 pts with confirmed PET4 result

  • 651 pts were PET4-negative
  • 238 pts had DS3
  • 90 pts had DS4

Inclusion Criteria:

  • 18-60 years
  • Newly diagnosed early-stage unfavourable Hodgkin lymphoma

Exclusion Criteria:

  • Not reported

Baseline characteristics:

  • Age: 18-60 years
  • Stage: early stage
  • Recurrence status: n/a

Combined- modality treatment (CMT) with 4 cycles of chemotherapy (2 cycles BEACOPPescalated plus 2 cycles ABVD) followed by 30Gy IN-RT if FDG-PET is positive after chemotherapy; 2 cycles BEACOPPescalated plus 2 cycles ABVD and treatment stop if FDG-PET is negative after chemotherapy

CMT with 4 cycles of chemotherapy (2 cycles of BEACOPPescalated plus 2 cycles of ABVD) followed by 30Gy involved-field RT, irrespective of FDG-PET results after chemotherapy

 
  • PFS
  • OS
  • CR rate

Standard CMT group (PP, n=428):

  • 5-year PFS was estimated at 97.3% (95% CI, 94.5% to 98.7%)
  • 5-year OS: 98.8% (95%>CI, 96.7% to 99.6%)

 

  • PET4-guided treatment group (PP, n=477):
  • 5-year PFS was estimated at 95.1% (95% CI, 92.0% to 97.0%)
  • 5-year OS: 98.4% (95%>CI, 96.2% to 99.3%)
  • CMT/CTx+RT group (n=646):
  • 5-year PFS was estimated at 94.2% (95%>CI, 90.1% to 96.6%) for PET4 positive patients (n=328)
  • 97.6% (95%>CI, 94.0% to 99.9%) for PET4-negative patients (n=318)
  • HR for the difference between PET-positive and PET-negative groups was 3.03 (95% CI, 1.1% to 8.3%) confirming PET4 as significant risk factor

 
  • Study Duration: January 2012 - March 2020
  • Follow-up: median 45 months
  • ITT: yes
  • Randomisation: yes
  • Blinding: no (open label)
  • Funding: University of Cologne

(Eich, Diehl et al. 2010)

RCT

1b

n =1395

Inclusion Criteria:

  • Newly diagnosed
  • Early unfavorable HL
  • at least one of the following risk factors: bulky mediastinal mass (≥ one-third maximum transverse thorax diameter); extranodal involvement; erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥50mm/h or ≥30mm/h in patients with “B” symptoms; three or more lymph node areas involved
  • 16-75 years
  • Previously untreated
  • Free of concurrent disease
  • WHO activity index of less than 3

Exclusion Criteria:

  • Patients with impaired heart, lung, liver, or kidney function; previous malignant disease; or HIV-positive status
  • chronic obstructive lung disease, pregnant or lactating, HL as part of a composite lymphoma

Arm 1:

n = 395

4xABVD+ 30Gy IFRT

Baseline characteristics:

  • Age: Mean: 35,2
  • Stage: (Ann Arbor) I A: 15, I B: 8, II A: 240, II B: 93
  • Recurrence status: not reported

Arm 2:

n = 395
4xABVD+ 20 Gy IFRT

Baseline characteristics:

  • Age: Mean: 34,9
  • Stage: (Ann Arbor) I A: 9, I B: 9, II A: 240, II B: 89
  • Recurrence status: not reported

 

Arm 3:

n = 386
4xBEACOPP +30Gy IFRT

Baseline characteristics:

  • Age: Mean: 35,8
  • Stage: (Ann Arbor) I A: 12, I B: 13, II A: 232, II B: 84
  • Recurrence status: not reported

Arm 4:
n = 394
4xBEACOPP + 20Gy IFRT

Baseline characteristics:

  • Age: Mean: 35,7
  • Stage: (Ann Arbor) I A: 11, I B: 8, II A: 230, II B: 102
  • Recurrence status: not reported
  • FFTF
  • PFS
  • OS
  • TRT
  • OS:
  • 84.5%
  • PFS:
    86%
    B vs A: HR=1.49; 95%CI, 1.04 to 2.15; P=0.03     
  • AE:

 4xABVD+ RT (n = 703)

  • Anemia: 4
  • Thrombocytopenia:1
  • Leukopenia: 173
  • Nausea/vomiting: 105
  • Mucositis: 10
  • GI tract/dysphagia: 9
  • Respiratory tract: 18
  • Alopecia: 213
  • Infection: 27
  • Pain: 13
  • Nervous system: 11
  • Other: 18

4xBEACOPP+RT (n = 692)

  • Anemia: 50
  • Thrombocytopenia: 11
  • Leukopenia: 262
  • Nausea/vomiting: 60
  • Mucositis: 14
  • GI tract/dysphagia: 17
  • Respiratory tract: 22
  • Alopecia: 396
  • Infection: 51
  • Pain: 21
  • Nervous system: 23
  • Other: 37

CT+30 Gy (n = 675)

  • Anemia: 1
  • Thrombocytopenia: 2
  • Leukopenia: 7
  • Nausea/vomiting: 9
  • Mucositis: 20
  • GI tract/dysphagia: 59
  • Respiratory tract: 5
  • Alopecia: 6
  • Infection: 0
  • Pain: 6
  • Nervous system: 0
  • Other: 11

CT+20 Gy (n = 676)

  • Anemia: 1
  • Thrombocytopenia: 2
  • Leukopenia: 4
  • Nausea/vomiting:1
  • Mucositis: 10
  • GI tract/dysphagia: 23
  • Respiratory tract: 2
  • Alopecia: 1
  • Infection:1
  • Pain: 3
  • Nervous system: 0
  • Other: 5
  • QoL: not reported 
  • Other:
  • FFTF: 85%
  • B vs D: 5.7% difference; 95% CI, 0.1% to 11.3% (D more effective)
  • A vs C: no difference
  • B vs A: HR=1.39
  • 95%CI, 0.98 to 1.97; P=0.06
  • TRT
  • AB: 51.5%, P<0.001
  • CD: 73.8%
  • P<0.001
  • neoplasia (2nd)
  • AB: 7.4%,
  • CD: 7.5%
  • TRD:
  • AB: 0.1%
  • CD: 1%
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: 5 years
  • ITT: yes
  • Randomisation: yes
  • Blinding: not reported
  • Funding: Deutsche Krebshilfe e.V., Swiss Federal Government

 

(Sasse, Brockelmann et al. 2017)

Updated follow-up data of 4 RCTs

2b

 

 

HD7: N=627

HD8: N=1064

HD10: N=1190

HD11: N=1395

Inclusion criteria:

  • 16 - 75 years
  • newly diagnosed, biopsy-proven, early-stage HL

Exclusion criteria:

nodular lymphocyte-predominant HL and missing reference histology

Early-stage favorable disease:

HD7

Arm A: EF-RT:

30 Gy EF-RT + 10 Gy IF-RT

Arm B: CMT

2 cycles of ABVD + 30 Gy EF-RT + 10 Gy IF-RT

HD 10:

Arm A: 2 cycles ABVD + 30 Gy IF-RT

Arm B: 4 cycles ABVD + 30 Gy IF-RT

Arm C: 2 cycles ABVD + 20 Gy IF-RT

Arm D: 4 cycles ABVD + 20 Gy IF-RT 

Unfavorable disease: 

HD8:

(two alternating cycles of COPP and ABVD, then:)

Arm A: 30 Gy of EF-RT

Arm B: 30 Gy of IF-RT

HD11:

Arm A: 4 cycles ABVD + 30 Gy IF-RT

Arm B: 4 cycles ABVD + 20 Gy IF-RT

Arm C: 4 cycles BEACOPPbaseline + 30 Gy IF-RT

Arm D: 4 cycles BEACOPPbaseline + 20 Gy IF-RT
  • PFS
  • OS

Second neoplasia

4 studies included in review

Results:

  • OS
  • HD7:15-year OS: A: 77% vs. B: 80% (HR: 0.8 (95% CI: 0.6 – 1.2)
  • HD8:10-year OS: A & B: HR: 0.9 (95% CI: 0.7 – 1.2)
  • HD10:10-year OS: C & B: 94% (HR: 0.9 (95% CI: 0.5 – 1.6)
  • HD11: In OS […] no significant differences or relevant trends could be observed between trial arms.”
  • PFS
  • HD7:
  • 15-year PFS: A: 52% vs. B: 73% (HR: 0.5 (95% CI: 0.3 - 0.6; p<0.001))
  • HD8:
  • PFS: A & B: HR: 1.0 (95% CI: 0.8 – 1.2; margin for inferiority: 1.6)
  • HD10:
  • 10-year PFS: C & B: 87% (HR: 1.0 (95% CI: 0.6 – 1.5; margin for inferiority: 2.2)
  • HD11:
  • PFS: A & C: HR: 1.1 (95% CI 0.7 – 1.5; p=0.8)
  • PFS: B & D: HR: 0.8 (95% CI: 0.6-1.1; p=0.1)
  • 10-year PFS: B & A: Difference -8.3% (-15.2% to – 1.3%)(HR: 1.5 (95% CI: 1.0-2.1; non-inferiority margin: 1.6)
  • 10-year PFS: D non-inferior to C (HR: 1.0 (95% CI: 0.7-1.5; non-inferiority margin: 1.7)
  • Second neoplasia:
  • HD7: Total = 83
  • HD8:  Total = 138
  • HD10: Total = 87 

HD11: Total = 81

  • QoL: not reported

Descriptive statistics:

patient characteristics
HD7:

Median age: 36 years (range: 16-75)

>= 60 years: 63 pts. (10%)

Male sex: 373 pts. (59%)
HD8:

Median age: 30 years (range: 16-75)

>= 60 years: 89 pts. (8%)

Male sex: 524 pts. (49%)

HD10:

Median age: 36 years (range: 16-75)

>= 60 years: 138 pts. (12%)

Male sex: 726 pts. (61%)

HD11:

Median age: 33 years (range: 16-75)

>= 60 years: 101 pts. (7%)

  • Male sex: 684 pts. (49%)

Follow-up: Median follow-up:

HD7:120 months

HD8:153 months

HD10:98 months

HD11:106 months

Randomisation: yes

ITT: not reported

Blinding: not reported

Funding: Supported by the German Cancer Aid (Deutsche Krebshilfe e.V.)

(Engert, Schiller et al. 2003)–HD8

(Engert, Franklin et al. 2007)–HD7

(Engert, Plutschow et al. 2010b)–HD10

  • (Engert 2010c)–HD11

(Skoetz, Will et al. 2017)

Meta-analysis of RCTs

1a

RCTs searched in

 

  • MEDLINE (1985 to November 2008) (November 2008 to August 2010) (August 2010 to March 2017)
  • Embase (1985 to November 2008)
  • Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (the Cochrane Library 2008, Issue 3) (the Cochrane Library 2010 issue 8) (the Cochrane Library 2017 issue 03)
  • conference proceedings of annual meetings of the following societies for abstracts: American Society of Clinical Oncology (ASCO) (up to the issue of 2016); American Society of Hematology (ASH) (up to the issue of 2016); European Hematology Association (EHA) (up to the issue of 2016); international Symposium on Hodgkin Lymphoma (ISHL) (up to the issue of 2016)
  • Citations from identified trials and relevant review articles
  • references of all identified trials, relevant review articles and current treatment guidelines
  • Personal contacts
  • Meta-register of controlled trials
  • databases and websites of relevant institutions, agencies, organisations, societies and registries (August 2016)

 

N = 3427

Inclusion criteria:

  • previously untreated
  • newly diagnosed
  • histologically confirmed diagnosis
  • early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma
  • randomised trial
  • Intervention = at least two cycles of escalated BEACOPP
  • control = at least four cycles of ABVD

Exclusion criteria:

  • non-randomised

lost to follow-up

Interventional group received ≥2 cycles of BEACOPP escalated +/- radiotherapy

Control group received at least four cycles of ABVD +/- radiotherapy

 

 
  • Overall survival (mortality)
  • Progression-free survival
  • Adverse events

QoL

5 studies included in review

Results:

  • OS (mortality):
    HR: 0.74
    95%CI: 0.57-0.97     
  • PFS:
HR: 0.54
95%CI: 0.45-0.64

 

  • Safety/AEs
  • Treatment related mortality

RR: 2.15

95%CI: 0.93-4.95

  • Secondary malignancies

RR: 1.00

95%CI: 0.68-1.48

  • AML or MDS

RR: 3.90

95%CI: 1.36-11.21

  • Secondary amenorrhea/infertility

RR: 1.37

95%CI: 0.83-2.26

  • Adverse events (WHO III°-IV°): not reported
  • QoL: not reported in any trial, therefore not analysed

 

Descriptive statistics:

patient characteristics

  • Age: 16-65

Overall quality of included studies: high (OS), moderate (PFS), low (secondary AML or MDS, secondary malignancies, treatment-related mortality and adverse events), very low (infertility)

Follow-Up: 5 years for OS and PFS

Randomisation: yes

ITT: not sufficiently reported

Blinding: no

Funding: Federal Ministry of Education and Research, Germany

Heterogeneity:

  • I2 = 0% (OS), I2 = 0% (PFS)

(Carde, Karrasch et al. 2016)-EORTC 20012

(Diehl, Franklin et al. 2003)-GHSG HD9

(von Tresckow, Plutschow et al. 2012)-GHSG HD14

(Viviani , Zinzani  et al. 2011)-GSMHD 2008

(von Tresckow, Plutschow et al. 2012)

RCT

n = 1655

Inclusion Criteria:

  • stage IA, IB, or IIA histologically proven HL
  • at least one of the following risk factors: bulky mediastinal mass (≥ one third maximum transverse thorax diameter); extranodal involvement; erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥  50 mm/h (without B symptoms) or ESR ≥ 30 mm/h (with B symptoms);  three or more lymph node areas involved, stage IIB disease with either of the latter two risk factors

Exclusion Criteria:

  • not reported

Baseline characteristics:

  • Age: median: 32
  • Stage: I: 4.8% (I A: 2.6% I B: 2.2%), II: 95.2% (II A: 67.5%, II B: 27.7%)
  • Recurrence status: not reported

Arm 1:

n = 765
4xABVD + 30 Gy IFRT

Arm2:

n = 763
2xBEACOPPesc+2xABCVD + 30 Gy IFRT

 
  • freedom from treatment failure (FFTF)
  • overall survival (OS)
  • progression-free survival (PFS)
  • response rates
  • treatment-related toxicity
  • OS: 5 years: 97.0% (95% CI, 95.9% to 98.1%) (P=.7308)
  • PFS: 5 years: difference of 6.2% (95% CI, 3.0% to 9.5%)
  • AE: acute toxicity
  • Anemia: 7 (Arm 1), 67 (Arm 2)
  • Thrombopenia: 1 (Arm 1), 163 (Arm 2)
  • Leukopenia: 178 (Arm 1), 588 (Arm 2)
  • Nausea/vomiting: 104 (Arm 1), 76 (Arm 2)
  • Mucositis: 3 (Arm 1), 32 (Arm 2)
  • GI tract: 14 (Arm 1), 43 (Arm 2)
  • Urogenital tract: 2 (Arm 1), 0 (Arm 2)
  • Respiratory tract: 11 (Arm 1), 13 (Arm 2)
  • Drug fever: 6 (Arm 1), 17 (Arm 2)
  • Allergy: 2 (Arm 1), 12 (Arm 2)
  • Heart: 2 (Arm 1), 1 (Arm 2)
  • Hair: 179 (Arm 1), 356 (Arm 2)
  • Infection: 26 (Arm 1), 54 (Arm 2)
  • Skin: 8 (Arm 1), 2 (Arm 2)
  • Pain: 27 (Arm 1), 54 (Arm 2)
  • Nervous system: 6 (Arm 1), 24 (Arm 2)
  • QoL: not reported
  • Other:
  • FFTF: 5 years: 87.7% (95% CI, 84.8% to 90.6%) (Arm 1) and 94.8% (95% CI, 93.1% to 96.6%) (Arm 2), difference of 7.2% (95% CI, 3.8% to 10.5%)
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median: 43 months
  • ITT: no
  • Randomisation: yes
  • Blinding: no
  • Funding: no

 

 

Empfehlung

6.2. Kombinationstherapie

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

RCTs

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

 

Progressionsfreies Überleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

 

Behandlungsbedingte Mortalität

-

-

-

++1

-

⊕⊕⊝⊝ low 

 

 

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

-

-

-

++1

-

⊕⊕⊝⊝ low 

 

 

Lebensqualität

 

 

 

 

 

Not reported 

1: sehr wenig Ereignisse insgesamt aufgetreten

 

6.1 EvT 6.4

Referenz/ Studientyp

Untersuchte Population

Intervention

Kontrolle

untersuchte Endpunkte

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Boll 2016

 

  • HD10 and HD13 trials

n = 287

Inclusion Criteria:

  • Early-stage favorable HL patients defined as clinical stages I and II without any of the GHSG risk factorsymptoms

Exclusion Criteria:

  • not reported

Baseline characteristics:

  • Age: HD13: median: 65 (Arm II)/66 (Arm I), HD10: median 64 (Arm I)/65 (Arm II)
  • Stage: I and II (both trials)

 

Arm 1:

 

Arm2:

 

 

 
  • Study Duration: not reported
  • Follow-up: median: 43 months
  • ITT: no
  • Randomisation: yes
  • Blinding: no
  • Funding: no

 

 

 

Empfehlung

6.4. Kontraindikation/Ablehnung BEACOPP

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

RCTs

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

 

Progressionsfreies Überleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

 

Behandlungsbedingte Mortalität

-

-

-

++1

-

⊕⊕⊝⊝ low 

 

 

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

-

-

-

++1

-

⊕⊕⊝⊝ low 

 

 

Lebensqualität

 

 

 

 

 

Not reported 

1: sehr wenig Ereignisse insgesamt aufgetreten

 

6.2 EvT 6.6

Empfehlung

6.6. PET-negative komplette Remission

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

RCT

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

RCT

Progressionsfreies Überleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

 

Behandlungsbedingte Mortalität

-

-

-

++1

-

⊕⊕⊝⊝ low 

 

 

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

-

-

-

-

-

Not reported 

 

 

Lebensqualität

 

 

 

 

 

Not reported 

 

6.2 EvT 6.7

Empfehlung

6.7. PET-positive Remission

Design

 

Endpunkt

Verzerrungs-risiko

Inkonsistenz

Indirektheit

Impräzision

Weitere Überlegungen

Gesamtqualität

 

RCT

Gesamtüberleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

RCT

Progressionsfreies Überleben

-

-

-

-

-

⊕⊕⊕⊕ high

 

 

Behandlungsbedingte Mortalität

-

-

-

++1

-

⊕⊕⊝⊝ low 

 

 

Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)

-

-

-

-

-

Not reported 

 

 

Lebensqualität

 

 

 

 

 

Not reported 

1: sehr wenig Ereignisse insgesamt aufgetreten

 

Literaturhinweise

[144] Borchmann, Peter, POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY GUIDED OMISSION OF RADIOTHERAPY IN EARLY-STAGE UNFAVORABLE HODGKIN LYMPHOMA: FINAL RESULTS OF THE INTERNATIONAL, RANDOMIZED PHASE III HD17 TRIAL BY THE GHSG, EHA Library, 2020.

[145] Eich, H. T., Diehl, V., Gorgen, H., Pabst, T., Markova, J., Debus, J., et.al. Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial, J Clin Oncol, 2010. 28: p. 4199-206., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20713848

[146] von Tresckow, Bastian, Kreissl, Stefanie, Goergen, Helen, Diehl, Volker, Engert, Andreas, Borchmann, Peter, eBEACOPP followed by radiotherapy of initial bulk or residual disease in advanced-stage Hodgkin lymphoma: long- term follow-up of the German Hodgkin Study Group HD9 and HD12 trials, & Kreissl not published.

[147] Sasse, S., Brockelmann, P. J., Goergen, H., Plutschow, A., Muller, H., Kreissl, S., et.al. Long-Term Follow-Up of Contemporary Treatment in Early-Stage Hodgkin Lymphoma: Updated Analyses of the German Hodgkin Study Group HD7, HD8, HD10, and HD11 Trials, J Clin Oncol, 2017. p. Jco2016709410., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6131364/

[148] Borchmann, Peter, POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY GUIDED OMISSION OF RADIOTHERAPY IN EARLY-STAGE UNFAVORABLE HODGKIN LYMPHOMA: FINAL RESULTS OF THE INTERNATIONAL, RANDOMIZED PHASE III HD17 TRIAL BY THE GHSG, EHA Library, 2020.

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[57] Sasse, S., Brockelmann, P. J., Goergen, H., Plutschow, A., Muller, H., Kreissl, S., et.al. Long-Term Follow-Up of Contemporary Treatment in Early-Stage Hodgkin Lymphoma: Updated Analyses of the German Hodgkin Study Group HD7, HD8, HD10, and HD11 Trials, Journal of Clinical Oncology, 2017. 35(18): p. 1999-2007., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28418763/

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