6. Diagnostik, Stadien und Klassifikationssysteme – Hodentumoren

Symptome
Der KZT ist meistens ein einseitiger Befund, er betrifft den rechten Hoden etwa gleich häufig wie den linken und kommt in circa 1% der Fälle synchron in beiden Hoden vor [75]. Er wird in etwa 90% der Fälle als Größenzunahme des betroffenen Hodens klinisch auffällig [75], in seltenen Fällen auch als Verkleinerung des Hodens [13]. Ein KZT kann durch die Selbstuntersuchung des Patienten, durch die Palpationsuntersuchung des Hodens beim Arzt oder als Zufallsbefund während einer Skrotalsonographie erstmals auffallen. In Fallserien werden in 26-50% der Fälle Schmerzen im betroffenen Hoden beschrieben sowie in 5-19% der Fälle Symptome einer Metastasierung [76]. Retroperitoneale Lymphknotenmetastasen können zu Rücken-/Flankenschmerzen, mediastinale Lymphknotenmetastasen zu Husten oder Schluckbeschwerden, Lungenmetastasen zu Hämoptysen oder Atembeschwerden und Hirnmetastasen zu neurologischen Ausfällen führen. Eine ein- oder beidseitige Gynäkomastie oder ein Spannungsgefühl in der Brust als Ausdruck einer durch den KZT hervorgerufenen hormonellen Dysregulation (z.B. durch eine Beta-hCG-Erhöhung) werden in circa 1-5% der Fälle beschrieben [76].

Klinische Untersuchung
Zur klinischen Untersuchung gehört neben der visuellen Einschätzung die Palpation der Hoden in bimanueller Technik, um Raumforderungen und Verhärtungen zu erfassen. Die klinische Untersuchung schließt die Palpation der supraklavikulären Lymphknoten, der Brustdrüsen, des Abdomens und der inguinalen Lymphknoten (zur Abklärung einer atypischen Lymphknotenmetastasierung) ein. Bei Verdacht auf Vorliegen eines KZT sind neben der klinischen Untersuchung weitere diagnostische Verfahren (siehe folgende Kapitel) zur obligat.

Sonographie

Hodensonographie (lokale Diagnostik)
Bei Verdacht auf das Vorliegen eines KZT wird die Sonographie des Hodens zur Abklärung eines Befundes durchgeführt. Die Sonographie-Untersuchung ist eine kostengünstige nicht-invasive Untersuchungsmethode und wird auch bei klinisch offensichtlichen KZT empfohlen. Eine beidseitige Untersuchung wird empfohlen [77]. Die Sonographie wird mit einem planaren Schallkopf (mindestens 7,5 MHz) durchgeführt. Die Sonographie-Untersuchung hat eine gute Sensitivität von 90-100% und eine mäßige Spezifität von 44-99% für die Diagnosestellung eines gonadalen KZT [11] [77]. Die Anwendung der Sonographie erlaubt eine sichere Differenzierung zwischen extra- und intratestikulären Raumforderungen [20][11]. Die meisten KZT fallen sonographisch durch eine umschriebene Störung des ansonsten homogen zur Darstellung kommenden Reflexmusters des Hodenparenchyms auf. Unsicherheiten können sich bei großen, den gesamten Hoden durchsetzenden Tumoren mit einem homogenen sonographischen Bild ergeben. Im seltenen Fall eines sogenannten „Burned-out-Tumors“ oder „ausgebrannten Tumors“ führt die Sonographie nicht immer zur Diagnosestellung und es lassen sich gegebenenfalls im betroffenen Hoden sonographisch nur Veränderungen in Form kleiner umschriebener Mikrokalzifizierungen nachweisen [79]. Die Sonographie des kontralateralen Hodens wird empfohlen, um das Vorliegen eines bilateralen gonadalen KZT (in ca. 1% der Fälle); [80][81][82] oder eine Mikrolithiasis zu erkennen. Die Mikrolithiasis testis weist eine Assoziation mit einer GCNIS des Hodens auf [83].

Abdomensonographie (lokale Diagnostik und Ausbreitungsdiagnostik)
Sonographie-Untersuchungen des Abdomens und des Beckens zum Nachweis von Lymphknotenmetastasen oder Organmetastasen liefern aufgrund der Abhängigkeit vom Untersucher weniger zuverlässige Ergebnisse im Vergleich zur CT oder MRT und sind daher als alleinige Untersuchung zur Ausbreitungsdiagnostik nicht geeignet [84]. Mit der Abdomensonographie können insbesondere im Rahmen der Erstdiagnostik orientierende Befunde und Sekundärfolgen der Erkrankung, wie z.B. eine Harnstauungsniere, diagnostiziert werden.

Röntgen (Ausbreitungsdiagnostik)
Die Bedeutung der Thorax-Röntgen-Untersuchung ist vor allem orientierend zur Identifizierung von Lungenmetastasen. In der primären Ausbreitungsdiagnostik der KZT erreicht sie eine geringe Sensitivität, weshalb die Thorax-CT hier obligat ist [12].

Computertomographie (Ausbreitungsdiagnostik)
Die CT erlaubt eine Beurteilung der retroperitonealen und mediastinalen Lymphknoten sowie anderer potentiell von einer Metastasierung betroffener Organe wie zum Beispiel Lunge und Leber. In der Thoraxbildgebung zeigt die Thorax-CT in bis zu 10% der Fälle kleine subpleurale Knoten, die übersichtsradiographisch (im Thorax-Röntgen) nicht sichtbar sind [85]. Pathologisch vergrößerte supraclaviculäre Lymphknoten werden in der Thorax-CT nicht regelhaft erfasst, weshalb bei klinischem Verdacht eine Erweiterung des Untersuchungsfeldes nach kranial erforderlich ist. Für die Bildgebung des Abdomens hängt die diagnostische Genauigkeit von der Größe und Ausprägung der Läsionen ab. Die mit Einzeilen-CT-Geräten erhobenen Sensitivitätswerte reichen von 65-96% [11][84], die Spezifitätswerte von 81-100%. Die CT liefert wiederholbare Ergebnisse und hat eine gute Bildqualität im Bereich der retroperitonealen und mediastinalen Lymphknoten. Bei sehr schlanken jungen Männern ist die Abgrenzbarkeit der Lymphknoten zur Umgebung erschwert. Der Schwellenwert für einen pathologisch zu bewertenden Lymphknoten wird kontrovers diskutiert. Die beste Spezifität ergibt sich ab einem Kurzachsendurchmesser von ≥ 10 mm, was jedoch mit einer geringen Sensitivität einhergeht. Für die Einteilung des N-Staging wird der größte axiale Durchmesser berücksichtigt [86].

MRT (lokale Diagnostik und Ausbreitungsdiagnostik)
In der präoperativen lokalen Diagnostik ist eine MRT des Hodens nur in Einzelfällen der Sonographie überlegen. Wenn die Sonographie einen unklaren Befund ergeben hat, kann z.B. in der Abgrenzung zu testikulären Lymphomabsiedlungen, benignen Läsionen oder traumatischen Veränderungen eine MRT ergänzende Hinweise liefern [84].
Die MRT liefert in der Bildgebung des Abdomens im Vergleich zur CT hinsichtlich der diagnostischen Genauigkeit vergleichbare Ergebnisse mit dem Vorteil der fehlenden Strahlenbelastung [87][88]. Sie kann auch bei Kontraindikationen gegen die Gabe von iodhaltigem Kontrastmittel, wie Allergie, eingeschränkter Nierenfunktion oder Schilddrüsenfunktionsstörungen eingesetzt werden [77]. Ihre Nachteile liegen jedoch in der im Vergleich zur CT längeren Untersuchungszeit, der geringeren Verfügbarkeit sowie in den höheren Kosten. Der Einsatz der MRT in der primären Ausbreitungsdiagnostik wird deshalb nicht routinemäßig empfohlen. In der Bildgebung des Thorax hat die MRT bisher noch keinen Stellenwert in der Behandlungsroutine. Eine kontrastmittelgestützte Schädel-MRT wird von internationalen Leitlinien bei Patienten der schlechte Prognose-Gruppe nach IGCCCG sowie bei Patienten mit exzessiver Beta-hCG-Wert-Erhöhung oder multiplen pulmonalen Metastasen oder bei Patienten mit neurologischen Symptomen empfohlen [11][84].

Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissionstomographie
(FDG-PET/CT) (Ausbreitungsdiagnostik)
Es gibt nur eine geringe Evidenz für den Einsatz der FDG-PET/CT zur primären Ausbreitungsdiagnostik [89][90]. Die Metaanalyse von Zhao et al. zeigt zwar eine diagnostische Genauigkeit des FDG-PET/CT von 0,75 (95% KI 0,70-0,80) (Sensitivität) und 0,87 (95% KI 0,84-0,89) (Spezifität) zur korrekten Ausbreitungsdiagnostik eines KZT im Vergleich zur histopathologischen Untersuchung, jedoch bewerten die Autoren die PET-Diagnostik eher als ergänzendes Verfahren zur CT und MRT aufgrund der hohen Zahl an falsch-positiven Befunden  [78]. Die PET-Untersuchung hat eine besondere Wertigkeit in der Beurteilung der Resttumorerkrankung bei Seminomen nach Chemotherapie (siehe Kapitel Restaging und Therapie der Residualtumorerkrankung).

Die Serumtumormarker AFP, Beta-hCG und LDH werden in der Primärdiagnostik (vor einer Ablatio testis) sowie bei präoperativ erhöhten Werten am ersten postoperativen Tag, danach alle fünf bis sieben Tage bis zum Erreichen des Serumtumormarkernadirs zur Festlegung des S-Stadiums bestimmt [91][11][12]. Der postoperative Nadir der Serumtumormarker (und nicht die Höhe der präoperativ bestimmten Serumtumormarkerspiegel) werden für die UICC-Stadieneinteilung sowie bei metastasierten Tumoren für die IGCCCG-Klassifikation verwendet (siehe Kapitel Ausbreitungsdiagnostik und Stadieneinteilung).

Eine Besonderheit stellt das Stadium cSIS dar, welches durch eine persistierende Erhöhung der postoperativ bestimmten Serumtumormarker bei unauffälligem kontralateralen Hoden und gleichzeitigem Fehlen von radiologischen Befunden einer Metastasierung gekennzeichnet ist. Dieses Stadium nimmt eine Sonderstellung in der Therapie der KZT ein (siehe Kapitel Stadium I mit erhöhten Serumtumormarkern).

Bei etwa jedem zweiten Patienten mit einem KZT sind präoperativ die Serumtumormarker erhöht [11][75]. Eine AFP-Werterhöhung wird bei Patienten mit nichtseminomatösem KZT in 40-60% der Fälle nachgewiesen. Erhöhte Beta-hCG-Werte treten bei Patienten mit nichtseminomatösem KZT in 40-60% der Fälle und bei Patienten mit Seminomen in 10-25% der Fälle auf. Eine sehr starke Beta-hCG-Erhöhung weist auf das Vorliegen eines (metastasierten) Chorionkarzinoms hin. Chorionkarzinome produzieren nahezu ausnahmslos Beta-hCG. Bei reinen Seminomen und bei reinen Chorionkarzinomen werden erhöhte AFP-Werte nicht nachgewiesen [84].

Die im Serum bestimmte Lactatdehydrogenase (LDH) ist ein für KZT unspezifischer Marker, die Höhe der LDH korreliert jedoch mit dem Tumorvolumen bzw. der Proliferation und ist Teil der IGCCCG-Klassifikation metastasierter KZT (siehe Kapitel Stadieneinteilung). Die LDH ist bei ca. 80% der Patienten im metastasierten fortgeschrittenen Stadium erhöht.

Bei leichtgradiger AFP-Werterhöhung kommen differentialdiagnostisch auch eine Freisetzung von AFP aus der Leber, z.B. durch benigne oder maligne Lebererkrankungen, Biotineinnahme und Kreuzantikörper in Frage. Leichte Erhöhungen des Beta-hCG-Wertes können durch regelmäßigen Cannabiskonsum oder das Vorliegen eines Hypogonadismus verursacht werden [92].

Ein weiterer neuer Serumtumormarker ist die MicroRNA miR-371a-3p, welcher sich noch in der klinischen Erprobung befindet. Die Sensitivität der miR-371a-3p für die Diagnose eines Keimzelltumors lag in einer prospektiven Studie bei 88,7% [93]. Die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass die miR-371a-3p sensitiver und spezifischer sein könnte als die klassischen Serumtumormarker. Die miR-371a-3p Werte korrelieren nach ersten Ergebnissen mit der Tumorlast und mit dem Therapieergebnis, eignen sich jedoch nicht für die Detektion von reinen Teratomen oder einer reinen GCNIS [93][94]. Vor einer möglichen Implementierung des Markers in die Routinediagnostik bleiben dessen Validierung in der AUO-Studie Nr. AH 14/15 und die kommerzielle Verfügbarkeit abzuwarten [93].

Bei Verdacht auf einen KZT erfolgt die (inguinale) operative Freilegung des Hodens. Bezüglich der korrekten operativen Vorgehensweise existiert keine hinreichende Evidenz bezüglich einzelner notwendiger oder prognoseverändernder Operationsschritte. Der Eingriff erfolgt somit nach der gängigen chirurgischen Praxis. Liegt klinisch keine eindeutig maligne Raumforderung des Hodens vor, erfolgen im Rahmen der operativen Hodenfreilegung eine diagnostische Tumorbiopsie des Hodens oder bei kleinen Befunden eine komplette Enukleation mit intraoperativer histologischer Schnellschnittuntersuchung. Bei Bestätigung der Diagnose eines malignen KZT erfolgt die Entfernung des Hodens und seiner Anhangsgebilde einschließlich des Samenstrangs (inguinale Ablatio testis) [11]. Falls der Patient im Rahmen der präoperativen Beratung für den Fall einer Ablatio testis eine Hodenimplantat wünscht, wird diese über den operativen Zugangsweg im Skrotum platziert und fixiert.

Die Ablatio testis sollte in den meisten Fällen der erste therapeutische Schritt nach Diagnose eines KZT auch im metastasierten Stadium sein. Nur im seltenen Fall bei Vorliegen einer ausgedehnten und lebensbedrohlichen Metastasierung wird noch vor einer Operation mit einer systemischen Chemotherapie begonnen. Eine Ablatio testis wird dann nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie beziehungsweise in Kombination mit der Resektion von Residualtumoren im Abdomen oder Thorax durchgeführt [11]. Bereits vor der primären Hodenoperation, jedoch spätestens vor Einleitung einer Chemotherapie, sind die Empfehlungen zur Fertilitätssicherung zu beachten (siehe Kapitel Fertilität und Kryokonservierung von Spermien).

Die pathologische Untersuchung sollte folgende Punkte berücksichtigen (modifiziert nach [11]):

Makroskopische Merkmale: Seite, Größe des Hodens, maximale Tumorgröße (in drei Dimensionen), Gewicht, makroskopische Merkmale des Nebenhodens, Samenstranges und der Tunica vaginalis.

Stichprobe: Ein 1 cm² großer Abschnitt für jeden cm des maximalen Tumordurchmessers, inkl. normales makroskopisches Parenchym (falls vorhanden), Tunica albuginea und Nebenhoden, mit der Auswahl von verdächtigen Gebieten.

• Mindestens einen proximalen (Absetzungsrand) und einen distalen Ausschnitt des Samenstranges plus jegliches verdächtiges Gebiet
• Mikroskopische Merkmale und Diagnose: Histologischer Typ mit Spezifizierung individueller Komponenten und prozentualer Bestimmung gemäß WHO 2016
• Lymphovaskuläre Invasion: ja/nein
• Perineuralscheideninvasion: ja/nein
• Invasion der Tunica albuginea, Tunica vaginalis, Rete testis (Angabe, ob pagetoide Ausbreitung oder Stromainvasion des Rete testis), des Nebenhodens, der Weichgewebe des Hilus oder des Samenstranges: ja/nein
• Germ cell neoplasia in situ (GCNIS) im nichttumorösen Parenchym: ja/nein
• pT Kategorie gemäß TNM 2017
• Immunohistochemische Untersuchungen: AFP und Beta-hCG
• empfohlene immunhistochemische Marker in diagnostischen Zweifelsfällen (Ulbright 2014):
• bei Seminomen: Oct3/4, CD117, D2-40, CD30 (alternativ Podoplanin, SOX17, AE1/3, SOX2)
• bei Embryonalen Karzinomen: OCT 3/4, CD117, CD30 (alternativ Podoplanin, SOX17, AE1/3, SOX2)
• bei Dottersacktumoren: OCT3/4, Glypican-3, AFP, Beta-hCG, PLAP
• bei spermatocytischen Tumoren: OCT3/4, Gypican-3, AFP, Beta-hCG, PLAP,
• bei Chorionkarzinomen: OCT3/4, Gypican-3, AFP, Beta-hCG, PLAP
• in GCNIS: PLAP, c-kit
• andere empfohlene Marker: Chromogranin A (Cg A), Ki-67 (MIB-1).

Nach Diagnose eines KZT erfolgt die Feststellung der anatomischen Ausbreitung mittels der TNM-Klassifikation von 2017 [127]. Bei metastasierten KZT erfolgt eine Prognoseabschätzung mittels der IGCCCG-Klassifikation von 1997 [5]. Auf Basis der Werte der Serumtumormarker, der histologischen Untersuchung und bildgebenden Verfahren erfolgt die individuelle Stadienzuordnung des Patienten in das jeweilige Stadium der Klassifikationen.

TNM: Klinische Klassifikation [127]

T – Primärtumor
Ausgenommen bei pTis und pT4, bei denen eine radikale Ablatio testis nicht notwendig für die Klassifikation ist, wird die Ausdehnung des Primärtumors nach radikaler Ablatio testis bestimmt (s. pT). Falls keine radikale Ablatio testis vorgenommen wurde, wird TX verschlüsselt.

N – Regionäre Lymphknoten
NX  Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0  Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1  Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats oder in (solitärem oder multiplen) Lymphknoten, jeweils nicht mehr als 2 cm in größter Ausdehnung
N2  Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats oder in multiplen Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
N3  Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

M – Fernmetastasen
M0  keine Fernmetastasen
M1  Fernmetastasen
M1a Nichtregionäre Lymphknoten- oder Lungenmetastase(n)
M1b  Andere Fernmetastase(n)

pTNM: Pathologische Klassifikation

pT – Primärtumor
pTX  Primärtumor kann nicht beurteilt werden
pT0  Kein Anhalt für Primärtumor (z. B. histologische Narbe im Hodengewebe)
pTis  Keimzellneoplasie in situ (GCNIS)
pT1  Tumor begrenzt auf Hoden (eingeschlossen Invasion des Rete testis), ohne Blut-/Lymphgefäßinvasion
pT2  Tumor begrenzt auf Hoden (eingeschlossen Invasion des Rete testis), mit Blut-/Lymphgefäßinvasion oder Tumor mit Invasion des hilären Weichgewebes, des Nebenhodens oder mit Penetration des Mesothels über der äußeren Oberfläche der Tunica albuginea mit Befall der Tunica vaginalis
pT3  Tumor infiltriert Samenstrang (mit/ohne Blut-/Lymphgefäßinvasion)

pT4  Tumor infiltriert Skrotum (mit/ohne Blut-/Lymphgefäßinvasion)