10. Sonderformen – Hodentumoren

Die neue WHO-Klassifikation aus 2016 hat das „Spermatocytische Seminom“ in „Spermatocytischen Tumor“ (ST) umbenannt, um eine Verwechslung mit dem klassischen Seminom zu vermeiden [71].

Der ST macht weniger als 1% (0,04–2 %) der primären KZT im Hoden aus [497] [498]. Seine Inzidenz wird in aktueller Literatur mit 0,3-0,8 auf     1 Million Männer angegeben [72]. Im Vergleich zum klassischen Seminom ist dieser Tumor etwa 20 bis 25 Mal seltener [499]. Der ST tritt im Alter zwischen 19 und 92 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 54 bzw. 56 Jahren auf [500] [498].

Ein charakteristisches histologisches Merkmal des ST ist eine große Variabilität der Zellgröße, so dass die Tumorzellen grob in drei Typen entsprechend ihrer Kerngröße unterteilt werden: Groß, mittel und klein [499][501]. Im Gegensatz zum klassischen Seminom, dessen Zellen aus den undifferenzierten Keimzellen stammen, leiten sich die Zellen des ST aus den Spermatogonien ab und repräsentieren deshalb einen differenzierteren Typ der KZT. Der Tumor ist immunhistochemisch negativ für die klassischen Marker OCT4, PLAP, HCG, AFP und Cytokeratin [13].

Die diagnostischen Maßnahmen unterscheiden sich nicht von denen bei z.B. klassischen Seminomen und beinhalten u.a. die klinische Untersuchung inklusive Hodensonographie, Serumtumormarkerbestimmung, die histologische Sicherung mittels operativer Therapie, die radiologische Ausbreitungsdiagnostik und die anschließende Stadienklassifizierung.

Der reine ST wird durch eine Operation (inguinale Ablatio testis) gefolgt von einer Überwachung therapiert. Eine Metastasierung oder Rezidivbildung beim ST ist extrem selten und die Prognose des ST exzellent mit 5-Jahres-Überlebensraten > 99% [502].

Das Vorhandensein eines sarkomatösen Elements im Rahmen einer Transformation der Spermatogonien verwandelt den normalerweise harmlosen ST in einen hochaggressiven Tumor [503]. In der histologischen Analyse sollte deshalb immer eine Angabe zum Vorhandensein von sarkomatösen Komponenten gemacht werden. Die Therapie von ST mit sarkomatösen Komponenten ist individuell je nach Ausbreitungsmuster des Tumors durchzuführen. Ein multimodales Therapiekonzept inklusive RLA, Chemotherapie und Strahlentherapie sollte individuell diskutiert werden. Aufgrund der limitierten Datenlage kann bezüglich des Ausmaßes und der Sequenz der Therapieformen keine Aussage gemacht werden.

Bei 95% der Männer treten KZT im Hoden auf (gonadale KZT), bei etwa 5% sind die Tumoren primär extragonadal lokalisiert (extragonadale KZT). Daher sollte bei allen Männern mit unklarem Primärtumor (z.B. retroperitoneal oder mediastinal) die Differenzialdiagnose gonadaler KZT bzw. extragonadaler KZT in Betracht gezogen werden.

Primäre extragonadale KZT (EGKZT) gelten als besondere Subgruppe der KZT. Sie entstehen durch maligne Transformation von Keimzellen, die entweder im Rahmen der Embryonalentwicklung fehlverteilt wurden, oder von Keimzellen, die natürlicherweise zwecks Steuerung von immunologischen Prozessen oder anderen Organfunktionen an extragonadalen Lokalisationen vorkommen. Die EGKZT sind vor allem mediastinal oder retroperitoneal, aber auch an jeder anderen Stelle entlang der Mittelachse mit Ausnahme der Hoden lokalisiert. Die häufigsten Lokalisationen von EGKZT stellen das vordere Mediastinum (50-70%) und das Retroperitoneum (30-40%) dar [504]. Seltenere Entstehungsorte für EGKZT sind die Zirbeldrüse (Glandula pienalis), Os sacrum, Prostata, Orbita, Harnblase oder Leber. Epidemiologische Daten aus Deutschland weisen eine hohe Präferenz für Gehirn, Hypophyse und Zirbeldrüse mit rund 40% der Patienten (61 von 157 Patienten) aus [505].

Prinzipiell liegen bei den EGKZT die gleichen histologischen Subtypen wie bei gonadal lokalisierten KZT (Seminome und nicht seminomatöse KZT) vor. Bei den mediastinalen EGKZT sind häufig seminomatöse Tumoranteile und Teratomanteile nachweisbar [332][506]. Es besteht eine erhöhte Inzidenz bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom und es wird eine erhöhte Rate an Dottersackanteilen, erhöhten AFP-Werten und TP53-Aberrationen im Vergleich zu gonadalen KZT beobachtet [507]. Primär mediastinale EGKZT können mit einer Inzidenz von 5-10% Ursprung hämatologischer Neoplasien [508] sein, die i.d.R. ein Isochromosom 12p enthalten, welches auch bei den meisten KZT nachweisbar und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist [173].

Die Genese der retroperitonealen EGKZT wird kontrovers diskutiert [509]. Sicher ist wohl eine Assoziation zwischen einer prämalignen gonadalen Läsion und dem retroperitonealen EGKZT. Die Differentialdiagnose zum „ausgebrannten“ KZT des Hodens mit retroperitonealer Metastasierung ist schwierig.

Die Diagnosestellung von EGKZT erfolgt häufig erst in fortgeschrittenen Stadien durch tumorbedingte Symptome, aber sie treten auch als Zufallsbefunde bei Diagnostik oder anderen therapeutischen Eingriffen auf. Das klinische Erscheinungsbild des EGKZT ist sehr unterschiedlich. Bei mediastinalen EGKZT kann es zu Dyspnoe, Brustschmerzen, Husten oder venösen Kompressionssyndromen (inklusive Vena cava superior-Syndrom) kommen. Bei primärer Lokalisation des EGKZT im Retroperitoneum stehen vor allem abdominale Schmerzen, Rückenschmerzen, Gewichtsverlust, Vena-cava-inferior-Thrombose oder Harnstauungsnieren als klinisches Erscheinungsbild im Vordergrund.

Eine Diagnose des EGKZT sollte bei Verdacht mittels Sonographie, CT oder MRT erfolgen und bei Nachweis einer suspekten Raumforderung histologisch gesichert werden. Dies kann durch sonographisch- oder CT-gesteuerte Feinnadelbiopsie oder mittels Medianoskopie/Laparoskopie erfolgen. Zudem ist die Bestimmung der Serumtumormarker (AFP, Beta-hCG, LDH) zur korrekten Klassifikation des EGKZT nach IGCCCG erforderlich. Eine Hodensonographie ist selbstverständlich.

Patienten mit einem retroperitonealen nichtseminomatösen EGKZT werden entsprechend der Serumtumormarkerkonstellation gemäß IGCCCG-Klassifikation eingeteilt und analog zu den metastasierten gonadalen nichtseminomatösen KZT therapiert (siehe Kapitel Metastasierte Keimzelltumoren des Hodens).

Retroperitoneale EGKZT sind oft mit einem „ausgebrannten“ Tumor im Hoden vergesellschaftet, mediastinale KZT hingegen äußerst selten [72]. Die Notwendigkeit einer primären Biopsie eines solchen Befundes wird kontrovers diskutiert. Nach erfolgter Chemotherapie und unauffälligem sonographischen Befund des Hodens ist die Durchführung einer Biopsie oder Ablatio testis möglich, sollte aber kritisch gesehen werden. Als Alternative wäre im Rahmen der Nachsorge eine regelmäßige Sonographie der Hoden sinnvoll, da bei über 10% dieser Patienten spätere Hodentumoren beschrieben worden sind [173]. Aufgrund der unzureichenden Datenlage bei wenigen Fallzahlen in der Literatur sind keine allgemeinen Aussagen zu treffen, sondern sollten individuelle Entscheidungen über das Vorgehen in Abhängigkeit von den vorliegenden Befunden getroffen werden.

Alle Patienten mit einem mediastinalen nichtseminomatösen EGKZT werden laut IGCCCG-Klassifikation ungeachtet der metastatischen Ausbreitung oder der Serumtumormarkerwerte in die schlechte Prognose-Gruppe (Stadium III) eingestuft [510]. Die Chemosensitivität der primär mediastinalen nichtseminomatösen EGKZT scheint im Vergleich zu gonadalen und/oder retroperitonealen KZT reduziert zu sein, da sich in Resektaten postchemotherapeutischer Residuen häufig vitale Karzinomanteile finden [511] [494]. Dementsprechend ist eine Therapieintensivierung mit Hochdosischemotherapie und chirurgischer Resektion aller sichtbaren Residuen nach Chemotherapie indiziert. Die Therapie dieser Patienten soll an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung erfolgen.

Bei den nichtseminomatösen EGKZT sollte eine RTR analog der Indikationsstellung bei den metastasierten gonadalen KZT nach abgeschlossener Chemotherapie durchgeführt werden. Beim primär mediastinalen nichtseminomatösen EGKZT sollte eine Resektion aller sichtbaren Residuen (auch < 1cm) angestrebt werden, wobei auch postchemotherapeutisch erhöhte Serumtumormarker nicht von einer Operation abhalten sollten.

In wenigen Studien mit geringen Fallzahlen wird über Patienten mit primär mediastinalen nichtseminomatösen KZT berichtet [511] [494][512]. In der Studie von De Latour et al. wurden alle 21 eingeschlossenen Patienten mit der Erstlinien-Chemotherapie behandelt, bei 52% der Patient musste eine Zweitlinienchemotherapie erfolgen. Es wurde ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von Patienten mit Tumoren, die auf das Mediastinum begrenzt sind, von 50% und bei Patienten mit extra-mediastinaler Beteiligung von 27% ermittelt [De Latour et al. 2012]. Ein weiterer Vergleich des 5-Jahres-Gesamtüberlebens zeigt einen Anteil von 42% bei Patienten mit einer Zweitlinien-Chemotherapie im Vergleich zu 30% ohne eine Zweitlinien-Chemotherapie (p = 0,61) [511]. Eine Serie des Memorial Sloan Kettering Cancer Center berichtet über 57 resezierte Patienten mit primär mediastinalen nichtseminomatösen KZT, von denen 54 mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden. Medianes Gesamtüberleben war 31,5 Monate, und präoperativ normalisierte oder reduzierte Serumtumormarker als Ansprechen auf die Chemotherapie waren die stärksten Prädiktoren eines verbesserten Überlebens [513].

Patienten mit einem mediastinal lokalisierten seminomatösen EGKZT werden gemäß der IGCCCG-Klassifikation als „gute Prognose-Gruppe“ deklariert und erhalten dementsprechend eine Chemotherapie mit drei Zyklen PEB (Cispatin, Etoposid, Bleomycin) oder vier Zyklen PE (Ciplatin, Etoposid). Eine RTR ist nicht erforderlich. In drei retrospektiven Studien von Patienten mit mediastinal lokalisierten seminomatösen EGKZT (Fallzahlen zwischen n=7 und 17) werden 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten von 71%, 87% und 100% nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 51 Monaten berichtet [514][515][516][512].

Reife Teratome sind die häufigsten KZT, die im Mediastinum lokalisiert sind. Bei klarem histologischen Nachweis eines reifen Teratoms und normwertigen Serumtumormarkern ist eine operative Resektion des EGKZT indiziert. Bei erhöhten Serumtumormarkern wäre analog zu den gonadalen KZT und gemäß der IGCCCG-Klassifikation eine Cisplatin-basierte Polychemotherapie mit anschließender RTR erforderlich.

Nichtseminomatöse mediastinale EGKZT haben eine ungünstige Prognose mit einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von 40–45%, bei insbesondere im Rezidiv schlechten Ansprechraten auf eine Chemotherapie. Die Prognose retroperitonealer EGKZT ist besser und ähnelt der der metastasierten gonadalen KZT.

In der aktuellen WHO-Klassifikation werden bei den nicht-germinalen Tumoren sieben histologische Subtypen unterschieden. Insgesamt fallen ca. 5-10% aller Hodentumoren in diese sehr heterogene Gruppe. Neben den Stromatumoren (Leydig- und Sertolizelltumore) existieren verschiedene andere verschiedenartige nicht-germinale Hodentumoren.

Hervorzuheben wäre als Vertreter der hämatopoetischen Tumoren das maligne Non-Hodgkin-Lymphom des Hodens, welches bei Männern im Alter über 60 Jahren der häufigste Hodentumor ist und in der Regel als Subtyp eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms auftritt [536]. Das maligne Non-Hodgkin-Lymphom des Hodens stellt eine maligne Systemerkrankung dar, die stets nach einer operativen Therapie (Ablatio testis) mit einer Chemotherapie therapiert wird.

Des Weiteren wäre das sehr seltene Adenokarzinom des Rete testis zu nennen, das meist mit einer schlechten Prognose einhergeht. Insgesamt wurden bislang weltweit nur ca. 80 Fälle eines Rete-testis-Adenokarzinoms beschrieben [537].

Nach der aktuellen WHO Klassifikation wird die Epidermoidzyste als präpubertaler Typ eines Teratoms klassifiziert [71]. Der präpubertale Typ eines Teratoms ist dadurch gekennzeichnet, dass morphologisch Derivate aller drei Keimblätter auftreten können. Im Unterschied zum postpubertalen Typ eines Teratoms als klassischer Vertreter eines malignen KZT zeigen präpubertale Typen eines Teratoms keine Vorläuferläsion (GCNIS), dysgenetischen Parenchymveränderungen oder genomische Alterationen [538][539][540]. Da teilweise eine sichere Abgrenzung der zystischen Raumforderung mittels Bildgebung zu KZT nicht möglich ist, erfolgen in der Regel eine inguinale Hodenfreilegung und eine Enukleation des Tumors mit Schnellschnittanalyse. Die organerhaltende Resektion der Epidermoidzyste ist Therapie der Wahl.

Als weitere sehr seltene Erscheinungsformen von nicht-germinalen Hodentumoren sind das paratestikuläre/testikuläre Rhabdomyosarkom, das testikuläre Karzinoid und testikuläre Metastasen anderer maligner Tumoren (z.B. Prostatakarzinom, Bronchialkarzinom, Melanom) zu nennen.

Aufgrund der extremen Unterschiedlichkeit der nicht-germinalen Tumoren hinsichtlich ihrer Histologie und des biologischen Verhaltens existieren keine einheitlichen Standards für Therapie und Nachsorge. Die Erfahrungen beruhen aufgrund der Seltenheit der Tumoren nicht auf prospektiven kontrollierten Studien, sondern ausschließlich auf wenigen Fallbeschreibungen und retrospektiven Analysen.