3. Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms – Hepatozelluläres Karzinom und biliäre Karzinome

Die Inzidenz von malignen Lebertumoren ist in den letzten Dekaden deutlich angestiegen. Das primäre Leberzellkarzinom (HCC) ist hierbei der weltweit häufigste maligne Lebertumor. Nach aktuellen GLOBOCAN-Daten erkrankten 2020 weltweit mehr als 905 000 Menschen an einem primären Lebertumor (HCC und intrahepatisches Cholangiokarzinom) und mehr als 830 000 verstarben daran [3]. Die Inzidenz ist in den letzten Jahren angestiegen. Während 1999 in Deutschland 5912 Patienten an einem primären Leberkrebs erkrankten, lag 2017 die Zahl bei 8943 Patienten. Die Mortalität lag 2017 bei 7910 Patienten in Deutschland [4]. Bis zu 80% der globalen Erkrankungsfälle betreffen süd-ostasiatische Länder und Länder des afrikanischen Kontinents südlich der Sahara. Dies wird vor allem durch die dort hohe Inzidenz einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion bedingt. In Europa, Nordamerika und Japan ist die HCC-Inzidenz deutlich niedriger. Die häufigsten Risikofaktoren für ein HCC in Deutschland sind derzeit eine chronische Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion und Alkoholkonsum. Die Inzidenz des HCC in der westlichen Welt hat aufgrund chronischer HCV-Infektion-bedingter Leberzirrhosen als auch der deutlichen Zunahme von metablische Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD) und metabolische Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH) mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose deutlich zugenommen [5].

Eine Leberzirrhose ist jedoch weiterhin der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines HCC. Prinzipiell weist jeder Patient mit einer Leberzirrhose unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie (HCV, HBV, MASH/metabolisches Syndrom, chronischer Alkoholabusus, Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel u.a.) ein erhöhtes HCC-Risiko auf. Das relative Risiko unterscheidet sich jedoch je nach Ursache der Erkrankung erheblich. Kohortenstudien haben gezeigt, dass etwa 1- 8% aller Patienten mit Zirrhose ein HCC entwickeln (2% bei HBV, 3-8% bei HCV) [6], [7], [8]. Bei einer MASLD oder MASH variiert hingegen die HCC-Inzidenz sehr stark (0,004 - 7,6%) [9], [10]. Je nach Gesundheitswesen ist ein HCC-Früherkennungsprogramm kosteneffizient ab einer jährlichen HCC Inzidenz von 0,2%  bzw. 1,5% [11], [12].

Patienten mit chronischer HBV weisen auch trotz antiviraler Therapie ein erhöhtes HCC-Risiko auf. Durch eine antivirale Therapie wird das Risiko verringert. Durch Verwendung des PAGE-B Scores kann eine Risiko-Stratifizierung erfolgen [14].

Durch eine antivirale Therapie bei chronischer HBV mit einem Nukleoside/Nukleotide-Analogon wird sowohl das Risiko der Progression der Leberzirrhose inkl. hepatischer Dekompensation als auch das HCC-Risiko reduziert [5]. Diese Patienten weisen jedoch trotz antiviraler Therapie teilweise ein deutlich erhöhtes HCC-Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung auf [15]. Für asiatische Patienten wurden deshalb verschiedene klinische Risikobewertungssysteme wie z.B. GAG-HCC, CU-HCC oder REACH-B-Score, publiziert [16], [17], [18].

Für kaukasische Patienten mit chronischer HBV wurde das PAGE-B-Bewertungssystem etabliert [14]. Hierbei wird aufgrund folgender Punkte ein Score errechnet:

• Alter (16-29 Jahre: 0 Punkte; 30-39 Jahre: 2 Punkte; 40-49 Jahre: 4 Punkte; 50-59 Jahre: 6 Punkte; 60-69 Jahre: 8 Punkte und ≥ 70 Jahre: 10 Punkte),
• Geschlecht (weiblich: 0 Punkte; männlich: 6 Punkte) und
• Thrombozytenzahl (≥ 200/nl: 0 Punkte; 100-199/nl: 6 Punkte; < 100/nl: 9 Punkte)

Aus Praktikabilitätsgründen wurde das Vorhandensein einer Leberzirrhose nicht in das Bewertungssystem aufgenommen. Das 5 Jahres-HCC-Risiko lag bei einem PAGE-B Score ≤ 9 bei 0%, bei einem PAGE-B Score 10-17 bei 3% und bei einem PAGE-B Score ≥ 18 bei 17%. Im Vergleich zu GAG-HCC, CU-HCC, REACH-B- und FIB-4-Score konnte der PAGE-B Score das HCC-Risiko bei kaukasischen Patienten mit chronischer HBV-Infektion besser vorhersagen [13]. Eine große Untersuchung aus China konnte jüngst zeigen, dass der PAGE-B-Score ebenfalls für die HCC-Risikoeinschätzung asiatischer Patienten geeignet ist [19].

Bei Patienten ohne Leberzirrhose ist die Risikoanalyse deutlich schwieriger. In der EASL-Leitlinie wird das Risiko bei fortgeschrittener Fibrose zwar gewürdigt, aufgrund der damaligen Datenlage resultierte jedoch nur eine schwache Empfehlung eine Früherkennung durchzuführen [5]. In der AASLD-Leitlinie fehlt eine solche Betrachtung bislang [20].

Diabetes und Adipositas sind etablierte Risikofaktoren sowohl für eine MASLD als auch für die Entwicklung eines HCC. Ursächlich sind eine Insulin-Resistenz und entzündliche Veränderungen der Leber bei MASLD, was letztlich zu einer MASH führen kann. Patienten mit MASH und Leberzirrhose weisen ein erhöhtes HCC-Risiko auf. Das HCC-Risiko bei MASH ohne Zirrhose ist hingegen variabel. Etliche jüngere Publikationen konnten zeigen, dass bei einem Teil der Patienten mit MASH und HCC keine Zirrhose vorhanden ist [9], [21]. Hierbei handelt es sich jedoch in der Regel um retrospektive Kohortenstudien.

Wir möchten an dieser Stelle auf die S2k-Leitlinie "Nicht alkoholische Fettlebererkrankung" hinweisen, die im April 2022 publiziert wurde. Im März 2024 ist ein Amendment erfolgt.

Chronische Lebererkrankungen unter­schied­licher Ursachen können zu einer Fibrosierung des Lebergewebes bis hin zur Leberzirrhose führen. Die Festlegung des Fibrose-Stadiums erfolgt klassischerweise histopathologisch anhand verschiedener Klassifikationssysteme die häufig krankheitsspezifisch sind, wie z.B. dem METAVIR-Score, nach Desmet und Scheuer, Knodell oder Ishak [22]. Eine fortgeschrittene Fibrose (≥F3) zeigt histopathologisch gemäß METAVIR-Score eine portale Faservermehrung mit zahlreichen Bindegewebssepten ohne Zirrhose. Bildgebende Verfahren, wie Sonographie, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), erlauben erst in fortgeschrittenen Stadien den sicheren Nachweis einer Leberzirrhose. Die histopathologische Klassifikation des Fibrosestadiums anhand einer Leberbiopsie wird zunehmend verlassen aufgrund der Invasivität, der niedrigen Akzeptanz, der Kosten, aber auch wegen eines potenziellen Stichprobenfehlers aufgrund eines inhomogenen fibrotischen Umbaus.

Die HCC-Entwicklung bei MASLD-Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose oder Leberzirrhose liegt bei 1,25 pro 1000 Personenjahre für alle MASLD-Patienten und bei 14,46 pro 1000 Personenjahre für MASLD mit fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose [23]. Die Patientengruppe mit fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose wird allerdings in den aktuellen Metananalysen zumeist nicht differenziert. Zur Inzidenz bei MASH F3 oder F2/F3 Patienten gibt es leider keine belastbaren Daten. Die Gruppe „MASH ohne Zirrhose und mit hohem FIB-4“ als Surrogat für das Risiko einer höhergradigen Fibrose bei Kanwal et al. [9] kommt dem noch am nächsten. Hier wird eine Inzidenz von 0,08 pro 1000 Personenjahre für MASH Patienten mit niedrigem FIB-4 beschrieben. Eine große retrospektive Kohortenstudie aus Deutschland konnte die Rolle von FIB-4 als Risikomarker für die Entstehung eines HCC bestätigen [24]. Die kumulative Inzidenz innerhalb von 10 Jahren war hier in der Gruppe mit FIB-4 > 1,30 etwa 10-fach höher als mit FIB-4 < 1,30 (0,47 % vs. 0,04 %). Diese Daten unterstützen die aktuellen HCC-Überwachungsempfehlungen für MASLD. Zur Identifikation von Patienten mit „fortgeschrittener Fibrose“ können neben der Histologie auch verfügbare nichtinvasive Verfahren und Scores mit der Kategorisierung „erhöhtes Risiko“ herangezogen werden. Extrahepatische Karzinome sind bei MASLD achtmal häufiger als das HCC und nicht mit dem Stadium der Leberfibrose assoziiert. Da die weltweite Prävalenz von MASLD bei etwa 25 % liegt und weiter zunimmt, unterstützen diese Daten die Prävention und die über die Leber hinausgehende Früherkennung von Krebs bei Erwachsenen mit MASLD.

Zur nichtinvasiven Bestimmung der Lebersteifigkeit als Surrogatmarker einer Leberfibrose oder Zirrhose stehen deshalb heute verschiedene elastographische Verfahren, wie z.B. die transiente hepatische Elastographie (Fibroscan®), Scherwellen-Elastographie – auch als Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) Elastographie bezeichnet - und die MR-Elastographie, zur Verfügung [25]. Daneben kommen verschiedene blutbasierte, häufig krankheitsspezifische Fibrose-Scores zur Einschätzung einer Leberfibrose zur Anwendung, z.B. APRI-Index, MASLD Fibrose Score, FIB-4 u.a. [22], [26], [27], [28]. Bei den meisten Patienten lässt sich mithilfe nichtinvasiver Verfahren das Vorhandensein einer fortgeschrittenen Fibrose oder einer Leberzirrhose zuverlässig vorhersagen [22], [29].

Bei Patienten ohne chronische HBV und ohne Leberzirrhose ist das Risiko für die Entwicklung eines HCC deutlich niedriger [5]. Dementsprechend empfehlen weder AASLD noch EASL eine routinemäßige Früherkennung für diese Populationen [5], [20]. Patienten mit einer Leberzirrhose bei chronischer HCV weisen ein hohes HCC-Risiko mit einer jährlichen HCC-Inzidenz von 3- 8% auf [30], [31]. Liegt keine fortgeschrittene Leberfibrose vor, ist das Risiko gering [31]. Das HCC-Risiko sinkt bei Patienten mit chronischer HCV nach erfolgreicher Viruseradikation (SVR, sustained virological response) deutlich auf 0,33%-0,9%/Jahr [30], [32]. Bei bereits vorhandener Leberzirrhose ist das HCC-Risiko trotz SVR weiterhin erhöht. In der Literatur wird für diese Patienten ein HCC-Risiko zwischen 1,5 – 2,4%/Jahr berichtet [8], [30], [33]. Patienten mit SVR und einem erhöhtem AST/Thrombozyten-Ratio-Index (APRI) (APRI >2), ein nichtinvasiver Marker zur Detektion einer Leberfibrose, weisen auch ohne gesicherte Leberzirrhose ein leicht erhöhtes HCC-Risiko von 0,48%/Jahr auf [32]. Die asiatisch-pazifische HCC-Leitlinie hat diese relevanten Änderungen der Risikofaktoren bereits implementiert [34]. Entsprechend wird eine Früherkennung dort bei chronischer HCV nach SVR für ältere Patienten bzw. bei erniedrigter Thrombozytenzahl bzw. beim Vorliegen von Komorbiditäten wie Diabetes bzw. fortgesetztem Alkoholkonsum unabhängig vom Nachweis einer Leberzirrhose empfohlen.

Weiterhin nimmt der Anteil der Patienten mit einem HCC auf dem Boden einer MASH insbesondere in den USA und Europa deutlich zu und häufig liegt bei diesen Patienten noch keine Zirrhose vor [21]. Die HCC-Risikobewertung von Patienten mit MASH ohne Vorliegen einer Leberzirrhose ist deutlich schwieriger [5], [20], [34]. Wir möchten an dieser Stelle auf die aktualisierte S2k-Leitlinie " Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung" hinweisen, die derzeit überarbeitet wird. Hier ist geplant auf die Vorsorgeuntersuchungen bei einer MASH oder MASLD detailliert einzugehen.

Aufgrund der Häufigkeit einer MASLD ist zu erwarten, dass dieser Risikofaktor in der nächsten Dekade der häufigste HCC-Auslöser in der westlichen Welt sein wird [35]. Ein Typ-2-Diabetes verdoppelte das Risiko für ein Fortschreiten der MASLD und das Mortalitätsrisiko stieg mit dem Krankheitsstadium an [36]. Eine wichtige Aufgabe der nächsten Jahre wird sein, Patienten mit MASLD und erhöhtem HCC-Risiko anhand prädiktiver Marker zu identifizieren und diese im Rahmen einer Früherkennung zu überwachen [37]. Hierzu können gemäß deutscher MASLD-Leitlinie eine Kombination von blutbasierten/demographischen Bewertungssystemen und nichtinvasiver apparativer Diagnostik zur Anwendung kommen [26], [27]. 

Bei Vorliegen einer MASH gibt es mehrere Genvarianten (PNPLA3 p.I148M, TM6SF2 p.E167K und MBOAT7 rs641738 ), die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC aufweisen, wohingegen eine Variante im HSD17B13 Gen rs72613567 das Risiko reduziert. Eine Addition der Risiko-Allele im PNPLA3, TM6SF2 mit dem HSD17B13 Wildtyp-(Risiko-)Allel ergab bei Vorliegen von 4 Risiko-Allelen ein 3,3-fach erhöhtes und bei Vorliegen von 5-6 Risiko-Allelen ein 29-fach erhöhtes HCC Risiko in der Bevölkerung (über 100.000 Personen aus Copenhagen, über 300.000 Personen aus der UK Biobank) [38]. Aufgrund des niedrigen positiven prädiktiven Werts für eine HCC-Entwicklung kann der Score aber nicht für ein unselektives Screening in der Allgemeinbevölkerung empfohlen werden. Der Wert für das Screening in Risikoindividuen muss prospektiv weiter untersucht werden.

Seltene Erkrankungen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines HCCs

Bei selteneren Erkrankungen kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC vorliegen.

Unter anderem ergaben Daten aus dem Schwedischen Porphyrie-Register bei den über 50-Jährigen eine jährliche Inzidenz an primären Lebertumoren von 1,8% (Hazard Ratio 38). Bisher liegen diese Daten nur als Abstract vor, vergleichbare Daten wurde aber bereits 1984 in einer früheren schwedischen Kohorte [44] und kürzlich auch aus Norwegen publiziert [45].

Bei Vorliegen einer Glykogenspeicherkrankheit, insbesondere Typ Ia und Ib, muss mit dem Auftreten von Adenomen und maligner Transformation gerechnet werden [46]  [47]. Patienten mit M. Gaucher haben ein deutlich erhöhtes Risiko, auch ohne Zirrhose, ein HCC zu entwickeln [48]. Als Risikofaktoren für die HCC-Entwicklung werden hier ein Zustand nach Splenektomie, die Präsenz einer Fibrose oder Zirrhose, eine persistierende Hyperferritinämie sowie eine begleitende HBV- oder HCV-Infektion angesehen [49].

Die Tyrosinämie Typ I ist inzwischen in das Neugeborenen-Screening aufgenommen worden. Unbehandelt ist sie der häufigste Grund für das HCC beim Kind. Seit Einführung der Therapie mit Nitisinon hat sich die Prognose der behandelten Kinder deutlich verbessert, sodass die Patienten i. d. R. das Erwachsenenalter erreichen [50]. Das Risiko für das HCC ist vermutlich lebenslang erhöht, sodass jeder Patient mit Tyrosinämie Typ I intensiv überwacht werden sollte.

Der Nutzen und die Praktikabilität einer HCC-Früherkennung ist von verschiedenen Faktoren abhängig, wie z.B. dem HCC-Risiko und der Akzeptanz der Zielpopulation, der Verfügbarkeit und Kosten geeigneter Testverfahren und der Verfügbarkeit und Effektivität einer Behandlung [78]. Das Ziel der HCC-Früherkennung ist es, die Erkrankung in einem frühen Stadium zu diagnostizieren und so die Mortalität durch effektive Behandlungsmethoden zu senken. Dies gilt auch für Patienten auf der Warteliste für eine Lebertransplantation. Da Patienten mit einem Leberversagen bei Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh > B 8 Punkte, die nicht für eine Lebertransplantation geeignet sind, nicht therapiefähig sind, ist eine Früherkennung in dieser Situation nicht sinnvoll [79].

Für alle anderen Patienten mit Leberzirrhose oder deutlich erhöhtem Risiko ist eine Früherkennung sinnvoll [5], [20], [34].

Aufgrund einer erhöhten HCC-Inzidenz bei kaukasischen Patienten mit chronischer HBV-Infektion und PAGE-B-Score ≥ 10 ist für diese Patienten auch ohne Leberzirrhose eine Früherkennung wichtig. Eine Früherkennung bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose anderer Ursachen (siehe Kapitel 3.1.1.) erscheint ebenfalls sinnvoll, prospektive Daten zum Nutzen einer Früherkennung fehlen jedoch noch. Neben dem PAGE-B-Score gibt es viele weitere Scores, u.a. modified PAGE-B, modified REACH-B, CAMD, aMAP, HCC-RESCUE, AASL-HCC, Toronto HCC Risk Index, PLAN-B, APA-B, CAGE-B, and SAGE-B.

Eine einfache Risikoeinschätzung ist mit dem aMAP (age, male, albumin, bilirubin, platelets)-Risiko Score möglich. Patienten mit einem niedrigen, mittleren oder hohen aMAP-Score wiesen ein kumulatives 3 bzw. 5 Jahres-HCC-Risiko von 0 bzw. 0,8%, 1,5 bzw. 4,8% und 8,1 bzw. 19,9% auf [80]. Diese Ergebnisse wurden in einer britischen als auch einer japanischen Kohorte bestätigt [81].

Eine HCC-Früherkennung kann zu einer früheren Tumordiagnose und somit zu einer Verbesserung der Überlebenszeit bei Patienten mit Leberzirrhose beitragen. Für Patienten mit chronischer Hepatitis B liegt eine randomisierte Studie vor, die eine Senkung der Mortalität für Patienten mit HCC-Früherkennung um 37 % im Vergleich zu keiner Früherkennung zeigte [77]. Für Patienten mit anderen Grunderkrankungen liegen keine randomisierten Studien, jedoch eine Vielzahl an Kohortenstudien vor, die einen ähnlichen Nutzen für das Gesamtüberleben aufzeigten [86]. Aufgrund dieser Datenlage wird in allen Leitlinien eine sonographische HCC-Früherkennung in 6- monatlichem Intervall empfohlen.

Die Sonographie ist eine Technik zur Früherkennung. Im Rahmen der HCC-Früherkennung ist die Durchführung einer qualitätsgesicherten Ultraschalluntersuchung wünschenswert. Ein verdächtiger Befund erfordert eine weitere Abklärung mittels MRT/CT.

Die Früherkennung des HCC mit alleiniger Sonographie ist unbefriedigend. Obwohl in den EASL- und AASLD-Leitlinien keine AFP-Bestimmung empfohlen wird, zeigte eine Metaanalyse, dass die Sensitivität der Früherkennung durch eine zusätzliche AFP-Bestimmung erhöht wird [84].

Weitere Tumormarker (AFP-L3, DCP, PIVKA-II) befinden sich in der klinischen Entwicklung [87][88]. Insbesondere für PIVKA-II belegen eine Reihe retrospektiver Validierungsstudien das Potenzial zur Früherkennung von Hepatozellulären Karzinomen bei Risikopatienten mit HBV Infektion oder Zirrhose sowie als Marker von Tumorrezidiven nach Therapie [89][90][91][92]. Der GALAD (gender, age, AFP-L3, AFP und DCP)-Score wurde jüngst in einer Vielzahl retrospektiver aber auch prospektiver Fall-Kontroll-Studien zur HCC-Detektion untersucht und war der alleinigen AFP-Bestimmung immer deutlich überlegen. In einer deutschen, multizentrischen Fall-Kontroll-Studie bei Patienten mit einem HCC im Frühstadium auf dem Boden einer MASH zeigte sich eine Sensitivität des GALAD-Scores von 68 % und eine Spezifität von 98 %. Es bestand hierbei kein Unterschied bzgl. der HCC-Detektion bei Patienten mit und ohne Zirrhose [93].

Eine US-amerikanische monozentrische Fall-Kontroll-Studie zeigte sogar eine Sensitivität des GALAD-Scores von 91 % und eine Spezifität von 85 %. In dieser Studie wurde durch zusätzliche Sonographie (GALADUS) die Sensitivität auf 95 % und die Spezifität auf 91 % gesteigert [94]. In einer deutschen multizentrischen Fall-Kontroll-Studie mit Patienten mit HCC auf dem Boden einer chronischen HBV oder HCV zeigte sich eine Sensitivität von 77 bzw. 89 % bei einer Spezifität von 95 % [95]. Die derzeit größte Studie zum Einsatz des GALAD-Scores im Rahmen der HCC-Detektion bzw. Früherkennung wurde in China durchgeführt. An 5 Zentren erfolgte die Durchführung einer Fall-Kontroll-Studie (n= 602) bei Patienten mit gesichertem HCC (hiervon 34 % im BCLC Stadium 0-A). Bei Patienten im frühen HCC-Stadium (BCLC 0-A) zeigte sich eine Sensitivität des GALAD-Scores von 85 % bei einer Spezifität von 73 % [96]. Mittlerweile liegen jedoch auch die Ergebnisse zweier prospektiver Fall-Kontroll-Studien vor. Im Rahmen der Veteran Affairs-Studie wurde eine Kohorte von 534 Patienten prospektiv untersucht. Innerhalb von 24 Monaten wurde bei 50 Patienten ein HCC (hiervon ein Stadium BCLC 0-A bei 68 %) diagnostiziert. In dieser Studie lag die Sensitivität des GALAD-Scores bei 64-71 % (HCC Detektion unabhängig vom Stadium) bzw. bei 54-63 % (Frühstadium). Problematisch war die Rate an falsch-positiven Befunden. Diese lag bei bis zu 23 %. Nach Justierung des Scores auf eine Falsch-Detektionsrate von 10 % sank die Sensitivität auf 42-47 % und unterschied sich nicht wesentlich von den Ergebnissen des HES (HCC early detection screening)-Scores oder der alleinigen AFP-L3-Bestimmung [97]. Die jüngste Arbeit zum GALAD-Score wurde von Singal et al. publiziert. Hierbei handelt es sich um eine prospektive Kohortenstudie mit 397 Patienten mit Leberzirrhose von denen im Verlauf 42 ein HCC entwickelten. In dieser Arbeit wurde die Spezifität des GALAD-Scores auf 90 % eingestellt. Hierbei ergab sich für eine einmalige GALAD-Score Bestimmung eine Sensitivität von 5 5% und im Falle wiederholter Bestimmungen von 67 % [98]. Das Hauptproblem des GALAD-Scores ist derzeit die fehlende Durchführbarkeit auf einer automatisierten Laborstraße. Kürzlich veröffentlichte Daten zum Einsatz eines automatisierten PIVKA-II Assays zeigten eine Sensitivität von 87 % bei einer Spezifität von 84 % [99]. Ein vereinfachter Algorithmus basierend auf Geschlecht, Alter, AFP und PIVKA-II (GAAD-Score), der auf einer automatisierten Laborstraße bestimmt werden kann, wird derzeit etabliert.

Der Multi-Target HCC Bluttest (mt-HBT) ist ein weiterer Biomarker-Test, der für die HCC-Früherkennung validiert wird. Der Algorithmus basiert auf der Analyse der methylierten Biomarker HOXA1, TSPYL5 und B3GALT6 sowie dem AFP-Wert und dem Geschlecht. Der mt-HBT Test zeigte in einer retrospektiven Fall-Kohorten-Studie verglichen mit dem GALAD-Score eine höhere Sensitivität (71 % vs. 41 %) bei gleicher Spezifität von 90 % [100]

Da die Diagnose einer MASH eine präkanzeröse Hepatopathie darstellt mit Entwicklung von Hepatozellulären Karzinomen (HCC) und seltener auch intrahepatischen Cholangiokarzinomen sollte eine entsprechende Surveillance erfolgen [101], [102]. Die HCC-Inzidenz wird bei MASH Patienten ohne Leberzirrhose mit 0,02 % pro Jahr angegeben und steigt bei Vorliegen einer Leberzirrhose auf 1,5 % pro Jahr an [101].

Mithilfe nichtinvasiver Marker bzw. Untersuchungen zur Beurteilung der Lebersteifigkeit kann eine fortgeschrittene Leberfibrose schon heute nichtinvasiv festgestellt werden [103]. Elastographie-basierte Verfahren können das Ausmaß fibrotischer Veränderungen des Leberparenchyms durch Messung der Lebersteifigkeit bzw. Elastizität quantitativ erfassen [25]. Bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (MASLD) kann im Laufe der Zeit eine Progression mit Entwicklung einer Leberzirrhose eintreten [104].

Der MASLD-Fibrose Score erlaubt eine nichtinvasive Abgrenzung von Patienten mit ausgeprägter Fibrose von Patienten ohne ausgeprägte Fibrose [28]. Hierdurch lassen sich eine Vielzahl von Leberbiopsien zur Feststellung bzw. eines Ausschlusses einer Leberfibrose vermeiden. Der Score basiert auf demographischen Patientendaten (Alter, Größe, Gewicht, Vorhandensein einer Kohlenhydratstoffwechselstörung/eines Diabetes) und vier allgemein verfügbaren, kostengünstigen Laborparametern (GOT/AST, GPT/ALT, Thrombozytenzahl, Serum-Albumin). Alternativ kann auch der Fibrose-4 (FIB-4) Score verwendet werden, der bei vergleichbarer Aussagekraft neben dem Alter nur Thrombozyten, GOT und GPT enthält [105]. Zur Erfassung von Fibrosegraden, nekroinflammatorischer Aktivität und ballonierender Zellschädigung ist die Leberbiopsie allerdings den nichtinvasiven Scoring-Systemen überlegen [106].

Die Klassifikation maligner Lebertumoren beruht auf histologischen Kriterien, sodass die Histopathologie die Basis der HCC-Diagnose und ihrer Differenzialdiagnosen darstellt. Die Kriterien der aktuellen Typisierung maligner Lebertumoren sind in der 5. Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungstraktes zusammengefasst [111]. Mittlerweile werden verschiedene, teils seltene morpho-molekulare Subtypen des HCC unterschieden, die sich biologisch und klinisch unterschiedlich verhalten. Dies hat Einfluss auf die Prognose und die bildgebenden Eigenschaften. Bei gesichertem HCC beeinflusst die Subtypisierung derzeit noch nicht das konkrete therapeutische Vorgehen.

Therapeutisch relevant ist die Unterscheidung des HCCs von seinen malignen Differenzialdiagnosen. Sobald sich neben der hepatozellulären Differenzierung eine biliäre Differenzierungskomponente zeigt, ist die Diagnose eines kombinierten HCC/(i)CCA zu stellen, für das formal weder die Therapieleitlinien des HCC noch des CCA gelten. Die Typisierung der Lebertumoren erfolgt primär histologisch; falls erforderlich kann die Anwendung linientypischer immunhistologischer Marker helfen.

Entscheidend ist die Histologie in der Differenzialdiagnose hochdifferenzierter hepatozellulärer Tumoren. Zu berücksichtigen sind hierbei neben dem hochdifferenzierten HCC seine Vorläuferläsionen, die Dysplastischen Knoten [112], sowie das Hepatozelluläre Adenom und die Fokale Noduläre Hyperplasie. Während  sog. frühe HCCs (<2 cm Durchmesser, hochdifferenziert, nicht umkapselt) kein signifikantes Metastasierungsrisiko tragen, können beim sog. progredienten (hochdifferenzierten) HCC intra- und extrahepatische Metastasen auftreten [113]. In der Dignitätsbestimmung können immunhistologische und molekularpathologische Marker helfen (s. dort).

Die Bearbeitung und Befundung von Resektionen oder Transplantationen bei HCC sollten die Empfehlungen des International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) berücksichtigen [114].

Das histologische Staging wird an Leberteilresektaten und der Explantatleber durchgeführt und richtet sich nach der jeweils aktuellen Auflage der TNM-Klassifikation (derzeit 8. Auflage von 2014) und ihren offiziellen Erläuterungen und hat prognostische Relevanz. Hierbei sind Zahl und Größe der Tumorherde sowie ein evtl. Gefäßeinbruch relevant. Diese Parameter müssen durch sorgfältige makroskopische und histologische Aufarbeitung erfasst und im Befund dargestellt werden. Aus Befunden von explantierten Lebern müssen die transplantationsrelevanten Kriterien ableitbar sein, da sie wichtige Informationen für die Beurteilung des Rekurrenzrisikos darstellen.  Klinische Stagingsysteme, wie BCLC, CLIP oder JIS, können im histologischen Befund nicht allein dargestellt werden.

Für das Tumorgrading waren international verschiedene Gradingsysteme in Gebrauch. Besonders eingesetzt werden als 4-stufige Systeme das sog. Edmondson-Steiner Grading [115] und das AFIP-Grading [116], während neuere Vorschläge ein 3-stufiges Grading präferieren [114]; ein weltweiter Konsens bestand nicht. Unabhängig vom eingesetzten Gradingsystem hat das Grading nach Resektion und Transplantation prognostische Relevanz. Als Synthese der verschiedenen Grading-Systeme und zur Vereinheitlichung sollte gemäß der geltenden WHO-Klassifikation deren 3-gliedriges Grading eingesetzt werden [111].

Prinzipiell kann die Diagnose eines HCC bei Vorliegen typischer histologischer Merkmale der Malignität (erhebliche Atypie, interstitielle und/oder vaskuläre Invasion, grobe trabekuläre Architekturstörung) und der hepatozytären Differenzierung (v.a. Galleproduktion, gut definiertes, kräftig gefärbtes Zytoplasma, rundliche Kerne mit prominenten Nukleolen, trabekuläres Wachstum) anhand der Histologie diagnostiziert werden [111]. Die färberische Darstellung des Retikulinfasernetzes hilft, die (gestörte) Architektur des Tumors und evtl. die Reduktion des Retikulinfasernetzes darzustellen. Die Diagnose eines HCCs ist jedoch einem erheblichen Teil der Fälle aus verschiedenen Gründen anspruchsvoll, so dass die definitive Diagnosestellung zusätzliche immunhistologische und molekularpathologische Zusatzuntersuchungen erfordert. In der Abgrenzung zu anderen Malignomen oder auch zu mischdifferenzierten Leberkarzinomen (kombiniertes HCC/CCA) kann die immunhistologische Darstellung der hepatozellulären Liniendifferenzierung bzw. der Liniendifferenzierung mutmaßlicher Differentialdiagnosen helfen. Als hepatozytäre Marker sind HepPar1 und Arginase 1 zu empfehlen, deren Expressionsmuster nicht deckungsgleich sind und deren kombinierte Anwendung zur Erhöhung der Sensitivität hilfreich sein kann (zur Frage biliärer Marker s. dort). Andere linientypische Marker (z.B. AFP, kanalikuläres CD10-Muster) werden wegen geringerer Spezifität bzw. Sensitivität nicht als primäre Marker empfohlen. In Einzelfällen können spezifische molekularpathologische Untersuchungen (z.B. Nachweis der DNAJB1-PRKACA-Translokation beim fibrolamellären HCC oder der Alternativen Telomerenverlängerung beim chromophoben HCC) die präzise histopathologische Typisierung unterstützen bzw. sichern.

In der Dignitätsbestimmung können immunhistologische und molekularpathologische Marker helfen (s. dort), insbesondere wenn eindeutige histologische Malignitätskriterien (interstitielle oder vaskuläre Invasion, eindeutige trabekuläre Architekturstörung) nicht erfasst sind.  Das immunhistologische Markerpanel aus Glypican 3, HSP70 und Glutaminsynthetase hat bei etwa 70% Sensitivität fast 100% Spezifität im Malignitätsnachweis [117], [118]. Weitere immunhistologische Marker können in fraglichen Fällen ggf. unterstützen. Mutationen im hTERT Promotor treten häufig und früh im Transformationsprozess auf und ihre Bestimmung kann die Malignitätsaussage unterstützen.

Die mit der HCC-Entwicklung verbundenen molekularen Veränderungen sind in vielfachen Untersuchungen charakterisiert. Hierunter sind genetische, epigenetische und auch transkriptionelle und posttranslationale Veränderungen. Anhaltspunkte für eine signifikante Beteiligung von Keimbahnveränderungen an der HCC-Entstehung oder eine wesentliche Beteiligung des HCC an angeborenen Tumorsyndromen fehlen.

Unter diesen molekularen Veränderungen im HCC finden sich neben bislang therapeutischen Konzepten nicht zugängigen Veränderungen auch solche, die prinzipiell einer gezielten molekular gesteuerten Therapie zugängig wären (z.B. MET-Aktivierung, KRAS-Mutation, Aktivierung der FGF19-FGFR4-KLB-Achse, PD-(L)1-Aktivierung, Mikrosatelliten-Instabilität (selten), hohe Tumormutationslast). Sie sind entweder noch in laufenden Studien eingebunden bzw. entsprechende Studien haben nicht zu entsprechenden Therapiezulassungen in Europa/Deutschland geführt. Bezüglich der derzeit in Deutschland bestehenden entitätsübergreifenden Zulassung für NTRK-Inhibitoren ist festzuhalten, dass bisher kein Vorkommen der für die Therapie erforderlichen NTRK-Translokationen beim HCC gezeigt werden konnte, so dass keine fassbare Testindikation besteht. Anders als bei anderen Tumorarten besteht damit derzeit noch keine definitive Indikation im Rahmen der regelhaften diagnostischen Versorgung therapiesteuernde molekulare Marker beim HCC zu testen.

Dennoch kann die molekularpathologische Testung therapiesteuernder Marker beim  HCC unter bestimmten Bedingungen sinnvoll sein. Dies ist insbesondere in zentrumsbasierten Ansätzen zu erwägen. Hier spielt die Einschleusung in durch molekulare Marker gesteuerte HCC-Studien oder auch entitätsübergreifende Studien eine wichtige Rolle. Wichtig ist dieses Vorgehen auch bei Erschöpfung leitliniengerechter Therapieoptionen, wobei hier im Rahmen von spezifischen Strukturen (insbesondere molekulare Tumorboards) ein individueller Heilversuch eine Therapieoption darstellen kann.

Die Diagnose eines HCCs basiert auf kontrastverstärkten bildgebenden Untersuchungen und/oder histologischen Analysen. Der Diagnosealgorithmus eines Patienten mit einem HCC-verdächtigen Knoten ist im Diagnostikalgorithmus dargestellt.

Das HCC soll primär anhand seiner typischen Kontrastmitteldynamik mit arterieller Hypervaskularisation und Auswaschen in der portalvenösen und venösen (ggf. spätvenösen) Phase im kontrastverstärkten MRT bei Raumforderungen mit einem Durchmesser von > 1 cm diagnostiziert werden [119].

Mehrere Studien haben die diagnostische Genauigkeit der mehrphasigen Computertomographie mit magnetresonanztomographischen Untersuchungen mittels hepatobiliärem Kontrastmittel verglichen [120], [121], [122], [123], [124], [125], [126], [127]. Diese Studien konnten eine höhere Sensitivität bei vergleichbarer Spezifität für das MRT im Vergleich zum CT zeigen. Insbesondere bei kleineren Läsionen waren die Ergebnisse signifikant unterschiedlich zugunsten des MRTs.

Di Martino et al. [129] verglichen in einer prospektiven Studie die mehrphasigen CT mit der MRT unter Verwendung von dynamischen Sequenzen und dynamischen Sequenzen plus hepatobiliärer Phase. Hier weist die Kombination der dynamischen plus hepatobiliären Phasen in der MRT eine signifikant höhere Sensitivität und einen besseren negativen Vorhersagewert als die mehrphasige CT und die dynamische Phasen-MRT allein auf. Somit sollte bei ausgeprägter Zirrhose und bei unklaren Befunden eine MRT mit hepatobiliärem Kontrastmittel zur Analyse der Spätphase ergänzt werden.

In einer aktuellen Meta-Analyse wurde der Vorteil der dynamischen MRT gegenüber der kontrastverstärkten Computertomographie (CT) noch einmal aufgezeigt [133]. Insgesamt wurden 10 Studien mit 1.333 Patienten als geeignet für die Aufnahme in diese Meta-Analyse erachtet. Die dynamische (DCE) MRT mit extrazellulärem Kontrastmittel zeigte eine höhere Sensitivität bei der Erkennung von HCC als die kontrastverstärkte CT (0,77 vs. 0,63; p < 0,01). Die DCE-MRT bot eine höhere Sensitivität und Genauigkeit als die kontrastverstärkte CT bei der Erkennung eines HCCs, insbesondere bei Läsionen mit einer Größe von < 20 mm. Der Unterschied in der Spezifität zwischen der DCE-MRI und kontrastverstärkter CT war jedoch statistisch nicht signifikant (0,93 vs. 0,94; p = 0,25).

Die Daten aus den neueren prospektiven Studien zeigen eine hohe diagnostische Genauigkeit der Kontrastmittelsonographie. Bei 395 HCC-Risikopatienten erzielte die Kontrastmittelsonographie verglichen zum Goldstandard Histologie eine Sensitivität von 94% bei einer Spezifität von 65% (79% bei Anwendung standardisierter CEUS-Algorithmen) und einem positiv-prädiktiven Wert von 93% [132][131][130]. Das Schlüsselkriterium für die nicht-invasive HCC-Diagnostik in der Kontrastmittelsonographie stellt dabei das arterielle Hyperenhancement mit oder ohne nachfolgendes Kontrastmittel-Washout dar. Dies ermöglicht eine Unterscheidung zu intrahepatischen cholangiozellulären Karzinomen (iCCA) und Metastasen, bei denen sich so gut wie nie ein arterielles Hyperenhancement ohne Kontrastmittel-Washout zeigte [132]; zudem zeichnete sich das Auswaschen beim iCCA durch einen früheren Beginn und eine stärkere Intensität verglichen mit dem HCC aus.

Ein Vorteil der MRT ist, dass stets die gesamte Leber abgebildet ist, so dass weitere Herde detektiert werden können. Somit wird diese in der Empfehlung weiterhin als beste Bildgebung zur lokalen Ausbreitungsdiagnostik empfohlen.

In einer aktualisierten Meta-Analyse wurde die diagnostische Wertigkeit der LI-RADS 5-Kategorie (Liver Imaging Reporting and Data System, LR) für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) unter Verwendung der LI-RADS-Version 2018 (v2018) evaluiert und Unterschiede zwischen dem Stellenwert der dynamischen MRT und CT analysiert [134]. Insgesamt wurden 48 Studien mit 9.031 Patienten und 7.216 HCCs in diese Meta-Analyse eingeschlossen. Die gepoolte Sensitivität und Spezifität von LR-5 Läsionen für die Diagnose von HCC unter Verwendung von LI-RADS v2018 betrug 66 % bzw. 91 %, wobei die DCE-MRT mit extrazellulärem Kontrastmittel eine höhere Sensitivität als die kontrastmittel-gestützte CT mit 77 % vs. 66 % (p = 0,023) zeigte.

Hierbei erfolgt üblicherweise die kontrastmittel-gestützte CT, wie unter anderem in den LI-RADS v2018 Guidelines empfohlen triphasisch [135][136]. Das CT der Leber soll hiernach im Rahmen der Primärdiagnose eine spätarterielle (nach 10-20 s), portalvenöse (60-80 s) und spätvenöse (2-5 min) Kontrastmittelphase beinhalten.

Das HCC ist kein hoch avider Tumor für FDG-PET, da die FDG-Speicherung in weniger als 40% der Fälle beobachtet wird [137] und die meisten gut differenzierten HCCs 18F-FDG-PET negativ sind. Andere Tracer wie z.B. 11C-Cholin steigern die Gesamterfassungsrate des PET/CTs. Die Sensitivität dieser Tracer können jedoch nicht mit der kontrastverstärkten MRT und CT verglichen werden [138]. Das PET/CT sollte aufgrund einer hohen Anzahl von falsch negativen Befunden somit nicht zur primären Diagnostik herangezogen werden. Dennoch kann in Einzelfällen die Untersuchung mittels18F-FDG-PET indiziert sein, da das Speicherverhalten einen potenziell prognostischen Wert zu besitzen und mit schlechter Prognose, erhöhtem Serum-Alpha-Fetoprotein und vaskulärer Invasion assoziiert zu sein scheint. Dieses könnte z.B. die Auswahl geeigneter Patienten für eine chirurgische Resektion oder zur Lebertransplantation erleichtern [139], [140]

Sobald die Diagnose gestellt ist, ist die prognostische Beurteilung ein entscheidender Schritt in der Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms. Die genaue Klassifikation soll eine Prognose und die Auswahl der am besten geeigneten Behandlungen für die Patienten ermöglichen.

Das Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System wurde wiederholt validiert und wird für prognostische Vorhersagen und die Zuordnungen von geeigneten Behandlungen empfohlen [145]. Neben prognostischen Variablen im Zusammenhang mit Tumorstatus, Leberfunktion und Gesundheitsleistungsstatus beinhalten sie multiple in Kohorten- und randomisierten Studien eruierten Variablen.

Für die Abschätzung der Tumorreduktion des Hepatozellulärem Karzinoms mittels CT wurden die mRECIST-Kriterien eingeführt. Über die, für den Therapieausgang wichtige Genauigkeit dieser Methode, liegen jedoch weiterhin nur wenige Daten vor.

Das Liver Imaging /Reporting and Data System (LI-RADS) standardisiert die Interpretation und Berichterstattung von bildgebenden Untersuchungen für Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms. Für fokale Leberbeobachtungen weist es Kategorien (LR-1 bis 5, LR-M, LR-TIV) zu, die die relative Wahrscheinlichkeit der Benignität oder Malignität der jeweiligen Beobachtung widerspiegeln. Die zugeordneten Kategorien basieren auf Haupt- und Nebenbildmerkmalen, die vom American College of Radiology (ACR) entwickelt und in vielen Studien validiert wurden. Diese LI-RADS Übersicht fasst die relevanten CT- und MRT-Merkmale zusammen und stellt für Radiologen, die mit LI-RADS nicht vertraut sind, einen bildgestützten Ansatz für die Anwendung des Systems vor. Die weit verbreitete Anwendung von LI-RADS für die Berichterstattung würde dazu beitragen, die Variabilität zwischen den Radiologen zu verringern und die Kommunikation zwischen Radiologen, Hepatologen, Leberchirurgen und Onkologen zu verbessern, was zu einem verbesserten Patientenmanagement führen würde. Bis zum heutigen Zeitpunkt hat sich dieses System in Deutschland leider nicht flächendeckend durchgesetzt.

SBRT nach TACE

Kürzlich publizierten Comito et al. eine randomisierte monozentrische Phase III-Studie, die bei Patienten mit inkompletter Remission nach einem Zyklus TA(C)E eine alleinige weitere TA(C)E mit der Kombination aus TA(C)E und stereotaktischer Radiotherapie verglich [360]. Die Rekrutierung wurde bei vorzeitigem Erreichen der erforderlichen Events nach Rekrutierung von 41 der geplanten 50 Patienten beendet. Etwa die Hälfte der Patienten hatte bereits vor Studieneinschluss eine lokale Therapie der Leber erhalten. Die lokale Tumorkontrolle (primärer Endpunkt) wurde durch die zusätzliche stereotaktische Radiotherapie signifikant verbessert (Median nicht erreicht vs. 8 Monate; HR 0,15; p = 0,0002). Auch das progressionsfreie Überleben wurde signifikant verbessert (median 9 vs. 4 Monate; HR 0,43; p = 0,016). Dahingegen zeigten sich hinsichtlich des distanten rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens keine signifikanten Unterschiede. Die Toxizität war in beiden Armen vergleichbar, es trat lediglich eine Grad 3-Toxizität auf (Sepsis im TA(C)E-Arm).

Die Kombination aus zwei Zyklen DEB-TACE gefolgt von einer stereotaktischen Radiotherapie wurde kürzlich in einer einarmigen monozentrischen Phase II-Studie mit 31 Patienten mit einem solitären HCC mit einer Größe von 4-7 cm untersucht [361]. Alle Patienten waren nicht für eine Resektion oder Transplantation geeignet. Alle Patienten erhielten zwei DEB-TACE innerhalb von 4 Wochen, gefolgt von einer stereotaktischen Radiotherapie nach 1-2 Wochen. Die Ansprechrate nach mRECIST lag bei 91 %, 63 % der Patienten wiesen eine komplette Remission auf. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 35 Monate, das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht. Zwei Patienten mit bekannten Ösophagusvarizen und vorangegangenen Blutungsereignissen verstarben an Varizenblutungen. Drei Patienten wiesen eine Verschlechterung des Child-Pugh-Stadiums um ≥2 Punkte auf, einer hiervon  mit einer Blutung mit konsekutivem Leberversagen auf.

Eine randomisiert-kontrollierte Studie  aus Südkorea randomisierte 90 Patienten mit HCC und Makrogefäßinvasion in eine Behandlung mit Sorafenib 400 mg 2x tgl. oder eine Kombination aus TACE (alle 6 Wochen bis zum Progress) und einer perkutanen Radiotherapie mit 45 Gy in 2,5-3 Gy Einzeldosis [362]. Radiotherapie wurde innerhalb von 3 Wochen nach der ersten TACE-Sitzung begonnen. Der mediane Tumordurchmesser betrug 9,3 cm. Das progressionsfreie Überleben nach 12 Wochen (primärer Endpunkt) betrug 86,7% im Kombinationsarm vs. 34,3% im Sorafenib-Arm (p < 0,001). Ebenso zeigten sich signifikante Vorteile hinsichtlich des radiologischen Ansprechens (28,9% vs. 4,4%; p = 0,002), der Zeit bis zum Progress (31,0 Wochen vs. 11,7 Wochen; HR 0,28; p < 0,001), sowie des Gesamtüberlebens (median 55 vs. 43 Wochen; HR 0,61; p = 0,04) im Kombinationsarm. Hinsichtlich der Toxizität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede.

In einer Metaanalyse  verglichen Huo und Eslick die Kombination aus TACE und Radiotherapie mit der alleinigen TACE. Insgesamt wurden 25 Studien, hiervon 11 RCTs, mit 2577 Patienten in die Analyse eingeschlossen. In 18 von 25 Studien wurden Patienten mit Portalvenenthrombose eingeschlossen [363]. Die Durchführung der TACE und Radiotherapie in den eingeschlossenen Studien war heterogen und die Qualität der Studien insgesamt mäßig. Statistisch bestand hinsichtlich einiger Endpunkte Anhalt für einen Publikationsbias. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Kombinationsgruppe 22,7 Monate und in der alleinigen TACE-Gruppe 13,5 Monate (p < 0,001). Dieser Vorteil war konsistent über alle Zeitpunkte unabhängig von der Art der Studie und der Bestrahlungstechnik vorhanden. Gleiches galt für die signifikante Verbesserung der radiologischen Ansprechrate in der Kombinationsgruppe. Das Risiko für Magen- und Duodenalulzera, sowie einen Anstieg der Alaninamintransferase oder des Gesamtbilirubins war in der Kombinationsgruppe signifikant erhöht.

Für die Behandlung des fortgeschrittenen HCCs stehen mehrere in Phase-III-Studien getestete wirksame Substanzen zur Verfügung. Hierzu zählen als mögliche Erstlinientherapie die Kombinationstherapie Atezolizumab und Bevacizumab (A+B) [381] oder Durvalumab und Tremelimumab (D+T) [388], die Monotherapie mit Durvalumab [388], sowie die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sorafenib [382], [389] und Lenvatinib [383]. Nach Versagen einer Therapie mit Sorafenib liegen Daten aus Phase-III-Studien mit einem Wirksamkeitsnachweis vor für Regorafenib [384], Cabozantinib [385] und für Patienten mit einem Alpha-Fetoprotein-Wert von ≥ 400 ng/ml für Ramucirumab [390].

In diesen Therapiestudien waren jeweils fibrolamelläre HCCs und kombinierte Hepato-Cholangiokarzinome nicht untersucht worden.Weitere Informationen zu diesen beiden Entitäten finden sich unter Kapitel Fibrolamelläres Karzinom und Kombiniertes Hepato-Cholangiokarzinom.

Beide Therapiekombinationen sind für die Erstlinientherapie zugelassen, eine generelle Priorisierung von einer gegenüber der anderen Kombination ist aufgrund der Datenlage nicht möglich. Beide Schemata enthalten Checkpoint-Inhibitoren, so dass bei den Zulassungsstudien keine aktive oder bekannte Autoimmunerkankung vorliegen durfte. Die Studien unterschieden sich geringfügig in den Ein- und Ausschlusskriterien. Da beide Therapieschemata gleichberechtigt für die Erstlinie zugelassen sind, werden die Ergebisse der Zulassungsstudien nachfolgend kurz beschrieben. Für die Therapieauswahl sind die Ein- und Ausschlusskriterien und das Nebenwirkunsprofil der einzelnen Substanzen zu berücksichtigen.

Kombinationstherapien

Die Kombinationstherapie A+B wurde im Vergleich zu Sorafenib für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HCC ohne vorherige Systemtherapie getestet [381]. In die Phase III-Studie eingeschlossen wurden Patienten mit Child-Pugh A und ECOG PS 0 – 1.

Besondere Voraussetzungen für den Studieneinschluss waren u. a. eine Ösophagogastroduodenoskopie innerhalb 6 Monate vor Behandlungsbeginn zum Ausschluss bzw. zur Behandlung blutungsgefährdeter Varizen, sowie keine offenen Wunden, aktive Ulzera oder Knochenfrakturen.

Beide Faktoren des kombinierten primären Endpunktes Gesamtüberleben und PFS zeigten einen Vorteil für A+B: (i) das mediane Gesamtüberleben betrug 19,2 Monate im A+B Arm und 13,4 Monate mit Sorafenib (HR: 0,66 [95% CI: 0,52; 0,85], p < 0,001); (ii) das PFS lag für A+B bei 6,9 Monaten vs. 4,3 Monaten mit Sorafenib (HR: 0,65 [95% CI: 0,53; 0,81], p < 0,001). Die Überlebensraten nach 18 Monaten lagen für A+B bei 52 % und für Sorafenib bei 40 %.

Die Ansprechrate für A+B nach RECIST 1.1 lag bei 30 % (95% CI: 25; 35) und für Sorafenib bei 11 % (95% CI: 7; 17). Eine Komplettremission zeigte sich bei 8 % der Patienten mit A+B, bei Sorafenib wurde eine CR bei einem Patienten (<1 %) nachgewiesen. Die mediane Dauer des Ansprechens lag für A+B bei 18,1 Monaten und bei Sorafenib bei 14,9 Monaten.

Hauptnebenwirkungen mit Grad 3/4 Toxizität bei A+B waren arterielle Hypertonie, Erhöhung von Transaminasen oder Proteinurie. Mehr Patienten beendeten die Therapie von A+B aufgrund von Nebenwirkungen als bei Sorafenib (38 % vs. 31 %) bei allerdings erheblich längerer Behandlungsdauer im Median von 7,4 Monaten mit A+B gegenüber 2,8 Monaten bei Sorafenib. 26% der Patienten mit Sorafenib erhielten nach Progress eine Immuntherapie [391].

Für die Messung der Lebensqualität wurde der Fragebogen EORTC QLQ-C30 eingesetzt. Hierbei zeigten sich signifikante Unterschiede in der medianen Zeit bis zur Verschlechterung („Time to Deterioration“, TTD) zugunsten von A+B in Bezug auf die Lebensqualität von 11,2 vs. 3,6 Monaten (HR: 0,63 [95% CI: 0,46; 0,85]), die physische Funktion von 13,1 vs. 4,9 Monaten (HR: 0,53 [95% CI: 0,39; 0,73] und der Rollenfunktion von 9,1 Monaten vs. 3,6 Monaten (HR: 0,62 [95% CI: 0,46; 0,84] [381]. Eine Analyse von "patient-reported outcomes" (PRO) konnte zusätzlich einen klinisch bedeutsamen Vorteil für Lebensqualität, Rollenfunktion und krankheitspezifische Symptome von A+B gegenüber Sorafenib zeigen [392].

Die Kombinationstherapie D+T wurde in einer Phase III Studie mit den drei Studienarmen D+T, D Monotherapie und Sorafenib untersucht [388]. Eingeschlossen wurden auch in diese Studie Patienten mit Child-Pugh A und ECOG PS 0-1. Als Besonderheit erfolgte bei D+T lediglich die einmalige Gabe von 300 mg Tremelimumab (anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, anti-CTLA-4 Antikörper) plus 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen (sog. "Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab" bzw. STRIDE Regime). Der primäre Endpunkt der Studie war der Vergleich des Gesamtüberlebens von STRIDE gegenüber Sorafenib. Als sekundärer Endpunkt wurde die Nichtunterlegenheit von Durvalumab (D) vs. Sorafenib untersucht. Ein vierter Arm (T75+D) wurde nach einer vorgeplanten Analyse einer Phase-II-Studie geschlossen und wird daher nicht weiter aufgeführt

Eine besondere Voraussetzung für den Studieneinschluss war u. a. eine adäquate Therapie von Ösophagusvarizen vor Therapiebeginn sofern eine Blutungsanamnese oder ein klinisch als hoch eingeschätzes Risiko für das Vorliegen von Varizen bestand.

Das mediane Gesamtüberleben mit D+T war mit 16,4 Monate signifikant besser als 13,8 Monate mit Sorafenib (HR: 0,78 [95%CI: 0,65; 0,93]; p = 0,0035). Das Gesamtüberleben mit D Monotherapie zeigte mit 16,6 Monaten eine Nichtunterlegenheit zu Sorafenib als sekundären Endpunkt (HR: 0,86,  [95,67 % CI: 0,73; 1,03], noninferiotity margin 1,08), wobei sich statistisch keine Überlegenheit von Durvalumab gegenüber Sorafenib ergab. Die Überlebensraten nach 18 bzw. 36 Monaten lagen für D+T bei 49 % bzw. 31 %, für D bei 47 % bzw. 25 % und für Sorafenib bei 42 % bzw. 20 %.

Die Ansprechrate für D+T nach RECIST 1.1 lag bei 20 %, für D bei 17 % und für Sorafenib bei 5 %. Komplettremissionen zeigten sich bei 3,1 % unter D+T, bei 1,5 % unter D und bei 0 % unter Sorafenib. Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 22,3 Monate für D+T, bei 16,8 Monate für D und bei 18,4 Monate für Sorafenib.

Hauptnebenwirkungen mit Grad3/4 Toxizität für D+T waren Diarrhoe, Erhöhung von Transaminasen oder Pankreasenzymen, Fatigue, Hyponatriämie und Aämie. Ein Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen trat bei D+T in 14 %, für D in 8 % und für Sorafenib in 17 % auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die zu einer Hochdosis Steroidtherapie führten, wurden bei D+T in 20 % und für D in 10 % der Patienten beschrieben [388].

Monotherapien

Die Monotherapie mit Durvalumab ist ebenfalls für die Erstlinientherapie zugelassen. Für die Einordnung dieser Zulassung zeigt die oben beschriebene dreiarmige Studie zusammenfassend einen signifikanten Vorteil von D+T gegenüber Sorafenib und eine Nicht-Unterlegenheit von D als Monotherapie gegenüber Sorafenib. In der Studie fand kein Vergleich zwischen D+T und D statt.

Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit der Kombinationstherapien ist die Monotherapie mit Durvlumab eine mögliche Alternative.

Für die vergleichbare Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitor Monotherapien mit Sorafenib sprechen zusätzlich auch die Phase III Studien mit Nivolumab ([393]; medianes Gesamtüberleben 16,4 Monate vs. 14,7 Monate mit Sorefenib (HR: 0·85 [95% CI 0·72–1·02]; p=0·075, nicht signifikant besser)) oder Tislelizumab ([394] HR: 0.85 [95% CI 0.71-1.02]; Nicht-Unterlegenheit erreicht bei HR < 1,08). Durvalumab ist jedoch der einzige bisher zugelassene Checkpoint-Inhibitor für eine Monotherapie beim HCC.

Sorafenib führte in der 2008 berichteten Zulassungsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, ECOG 0 – 2, Albumin ≥2,8 g/dl, Gesamtbilirubin ≤3 mg/dl zu einem Gesamtüberleben von 10,7 Monaten gegenüber 7,9 Monaten mit Placebo [389]. Die Überlebensrate nach 1 Jahr betrug 44 % mit Sorafenib gegenüber 33 % mit Placebo, der Zeitpunkt bis zur radiologischen Progression verlängerte sich unter Sorafenib von 2,8 auf 5,5 Monate. In einer vergleichbaren Phase-III-Studie aus dem asiatisch-pazifischen Raum konnte ebenfalls ein signifikant besseres Gesamtüberleben mit 6,5 Monaten gegenüber 4,2 Monaten mit Placebo erreicht werden [382]. Für Sorafenib liegen weitere Daten als Kontrollarm aus 5 Phase-III-Studien vor. In allen diesen zusätzlichen Studien fand allerdings eine Beschränkung auf Patienten mit ECOG-Stadium 0 – 1 statt. Das mediane Gesamtüberleben bei 4 Studien, die keinen Vorteil gegenüber Sorafenib zeigen konnten und weitgehend vergleichbare Einschlusskriterien aufwiesen, lag für Sorafenib konsistent zwischen 9,1 und 10,2 Monaten [395], [396], [397], [398]. Das verbesserte Gesamtüberleben mit Sorafenib in den zwischen 2020 und 2022 publizierten Phase III Studien zwischen 13,4 und 15,5 Monaten dürfte vor allem auf die inzwischen zusätzlich zugelassenen weiteren Therapieoptionen beim HCC zurückzuführen sein [381][393][381][388]

Die „Nicht-Unterlegenheit“ von Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib wurde für ECOG 0-1, Tumorbefall der Leber ≤ 50 %, Albumin ≥ 2,8 g/dl, Gesamtbilirubin ≤ 3 mg/dl und fehlender Invasion des DHC oder des Pfortaderhauptstammes 2018 berichtet [383]. Hierbei zeigte sich ein Gesamtüberleben für Lenvatinib von 13,6 Monaten und von Sorafenib in diesem Patientenkollektiv von 12,3 Monaten. Überraschend war dabei für Lenvatinib ein statistisch längeres progressionsfreies Überleben (PFS) von 7,4 Monaten gegenüber 3,7 Monaten bei Sorafenib und ein objektives Ansprechen bei 40,6 % nach mRECIST und 18,8 % nach RECIST 1.1 bei Lenvatinib gegenüber 12,4 % nach mRECIST und 6,5 % nach RECIST 1.1 bei Sorafenib. Die vor kurzem publizierte LEAP-002 Studie, berichtet die bisher längste Überlebenszeit nach Beginn einer Lenvatinib-Therapie in der Erstlinie mit 19,0 Monaten [399].  Verglichen wurde die Therapie mit der Kombination Lenvatinib und Pembrolizumab, welche keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben mit 21,2 Monaten erreichen konnte.

In der GIDEON (Global Investigation of therapeutic decisions in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sorafenib)-Studie wurden Daten von 3371 Patienten aus 39 Ländern ausgewertet, 666 von den Patienten mit Child-Pugh  [400]. Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen war zwischen Patienten mit Child-Pugh A und B im Wesentlichen identisch. In der Intent-to-Treat-Population (2717 Patienten) erreichten Patienten mit Child-Pugh A ein medianes Gesamtüberleben von 13,6 Monate, mit Child-Pugh B7 6,2 Monate, B8 4,8 Monate und B9 3,7 Monaten und mit Child-Pugh C 2,6 Monate.

Die INSIGHT-Studie untersuchte die Gabe von Sorafenib bei 782 Patienten aus Deutschland und Österreich, davon 182 Patienten mit Child-Pugh B [401]. Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten betrug 15,1 Monate, für Patienten mit BCLC A 29,2 Monate, B 19,6 Monate, C 13,6 Monate und D 3,1 Monate. In Abhängigkeit des Child-Pugh-Status betrug das mediane Gesamtüberleben bei A 17,6 Monate, bei B7 8,1 Monate, B8 9,5 Monate, B9 2,4 Monate.

In 3 prospektiven Studien aus Brasilien mit 130 Patienten [402], Italien mit 300 Patienten  [403] und Japan mit 89 Patienten [404] wurde die Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit Child-Pugh A gegenüber B verglichen. Alle Studien zeigten ein signifikant besseres Gesamtüberleben für Patienten mit Child-Pugh A. In allen 3 Studien zeigten sich Unterschiede innerhalb der Gruppe Child-Pugh B mit einem besseren Überleben für Patienten mit B7 (4,6 - 8,7 Monate) im Vergleich zu Patienten mit ≥ B8 (2,9 – 6 Monate).

Für den Einsatz weiterer Tyrosinkinase-Inhibitoren bei der Gruppe von Patienten mit Child-Pugh B liegen bisher keine ausreichenden Daten vor, die für eine Empfehlung ausreichen. Eine Beobachtung für Cabozantinib bei Child-Pugh B konnte bei einer Subgruppenanalyse aus der Phase III Studie Cabozantinib vs. Placebo (2:1 Randomisierung) in der Zweit- bzw. Drittlinie nach Sorafenib [385] berichtet werden. Einschlusskriterium in diese Studie war Child-Pugh A, allerdings konnten 73 Patienten identifiziert werden (51 im Cabozantinib- und 22 im Plazebo-Arm), die bereits 8 Wochen nach Therapiebeginn einen Child-Pugh B Status aufwiesen [407]. Das mediane Gesamtüberleben mit Cabozantinib war mit 8,5 Monaten signifikant besser als mit 3,8 Monaten im Plazebo-Arm. Ähnliche Daten sind für Lenvatinib in der Erstlinie aus der REFLECT Studie berichtet worden [408]. Diese Daten lassen vermuten, dass die Therapie bei diesen Patienten trotz der Verschlechterung der Leberfunktion weitergeführt werden könnte. Zusätzlich konnte in einer retrospektiven Analyse mit 152 CHILD-Pugh B Patienten ein mOS von 13,8 Monaten unter Lenvatinib beschrieben werden, welches über 5 Monate höher lag als bei 65 Patienten, die mit Atezolizumab und Bevacizumab behandelt worden sind [405]. Dies ist die größte bisher berichtete Gruppe von CHLD-Pugh B Patienten, die mit Lenvatinib behandelt worden sind. Berücksichtigt werden muss allerdings, dass methodisch aufgrund der berichteten Daten kein Vergleich der beiden Therapien in den zwei unterschiedlichen Kollektiven möglich ist.

Aus der CheckMate 040-Studie mit Nivolumab wurden 49 Patienten mit Child-Pugh B Status berichtet [406]. Eine PR erreichten 6 Patienten (12 %), 21 Patienten SD (43 %) und 15 Patienten eine PD (31 %) als „Best Response“. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,9 Monate. Das mediane Überleben war vergleichbar hoch für Child-Pugh B7 mit 7,6 Monaten und B8 mit 7,4 Monaten. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar zwischen Child-Pugh A-Patienten in der CheckMate 040-Studie und führte zu keiner höheren Abbruchrate von Nivolumab bei Patienten mit Child-Pugh B 7/8. Beide Patientenkohorten waren ECOG 0 oder 1. Eine Metaanalyse unter Einschluss von 669 Patienten mit CHILD-Pugh B zeigte für eine Therapie mit anti-PD1/anti-PD-L1 Antikörpern eine Ansprechrate von 14% und ein Gesamtüberleben von 5,5 Monaten, welches beides niedriger lag als bei der Vergleichsgruppe mit 2114 CHILD-Pugh A Patienten [Xie, E et al. 2023]. Interessanterweise war das Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen in beiden Gruppen vergleichbar und einige Patienten aus der Gruppe mit CHILD-Pugh B erreichten ein erheblich längeres Überleben und in Einzelfällen auch eine Verbesserung der Leberfunktion.

Für die Kombination Atezolizumab und Bevacizumab (A+B) liegen bisher nur retrospektive Daten für Patienten mit Child-Pugh B vor. Ein Vergleich von A+B in der Erstlinie zwischen 154 Patienten mit Child-Pugh A und 48 Patienten mit Child-Pugh B (jeweils 21 Patienten mit B7 und B8 Punkten) [D'Alessio, A et al. 2022] zeigte in Bezug auf die Toxizität keinen relevanten Uterschied. Beim Gesamtüberleben war die Gruppe Child-Pugh A mit 16,8 Monaten signifikant besser als Patienten mit Child-Pugh B mit 6,7 Monaten. Auch das PFS war bei diesem Vergleich mit 7,6 vs. 3,4 Monaten für die Child-Pugh B Gruppe geringer, obwohl eine vergleichbare Ansprechrate mit 26 % bei Child-Pugh A vs. 21 % bei Child-Pugh B beschrieben wurde. In einer retrospektiven Analyse aus Deutschland zeigte sich bzgl. der Ansprech- und Krankheitskontrollrate jeweils kein Unterschied zwischen Patienten mit CHILD-Pugh B/C bzw. A (ORR 36% vs. 36% und DCR 78% vs. 77%) bei geringerem PFS und OS [411].

Ähnliche Ergebnisse wurden aus einer deutschen "Real World" Studie berichtet. Um den Einfluss der Leberfunktion auf das OS zu bestimmen, wurden Kaplan-Meier-Kurven nach CPS- oder ALBI-Grad bei Studienbeginn stratifiziert. Beide Bewertungssysteme ergaben signifikante Unterschiede für das mOS: CPS-A-Patienten erreichten ein mOS von 12,0 Monaten (95% CI: 8,2-15,8) gegenüber 6,8 Monaten (95% CI: 3,1-10,5; p = 0,04) in der CPS-B-Gruppe. Das mediane OS betrug nur 1,0 Monate (95% CI: 0,0-3,9; p < 0,001) bei den wenigen CPS-C-Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden (n = 6). Auch anhand des ALBI-Grades, der eine genauere Unterscheidung insbesondere innerhalb der CPS A-Gruppe ermöglicht, zeigten sich deutliche Unterschiede im Überleben und ALBI-Grad 1-Patienten erreichten ein mOS von 15,0 Monaten (95% CI: NE), während das mOS bei ALBI-Grad 2-Patienten mit 8,6 Monaten (95% CI: 5,4 - 11,7; p = 0,002) signifikant niedriger war, gefolgt von 3,2 Monaten (95% CI: 0,3- 6,1; p < 0,001) in der ALBI-Grad 3-Gruppe [412].

Aus diesen retrospektiven Analysen kann zum jetzigen Zeitpunkt keine positive Empfehlung abgeleitet werden.

Als bisher einizige positive Phase III Studie für eine Kombination aus Systemtherapie und TACE vs. alleiniger TACE wurden erste Daten der Studie EMERALD-1 auf dem ASCO-GI im Januar 2024 veröffentlicht. In der dreiarmigen Studie wurden insgesamt 616 Patienten mit nicht kurativ behandelbarem HCC ohne extrahepatische Manifestationen, CHILD-Pugh A bis B7 und Ausschluss einer Vp3 oder Vp4 Pfortaderinvasion eingeschlossen. In Arm A erfolgte zusätzlich zur TACE eine Therapie mit Durvalumab (D), in Arm B von Durvalumab und nach Abschluss der TACE-Interventionen zusätzlich Bevacizumab (B) und in Arm C Plazebo. In den Studienarmen wurden jeweils zwischen 55 und 60% Patienten im BCLC B Stadium eingeschlossen. Der primäre Endpunkt PFS war in Arm B (TACE und D+B) mit 15,0 Monaten signifikant besser als in Arm C (alleinige TACE) mit 8,2 Monaten (HR (95% CI) 0,77 (0,61-0,98); p = 0,032). Der Vergleich von Arm A (TACE und D) mit Arm C ergab keinen Unterschied mit einer HR von 0,94 (95% CI 0,75-1,19; p = 0,638). Eine Vollpublikation der Daten bzw. Analysen bzgl. dem sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens liegen noch nicht vor. Unklar ist bisher noch ob die Daten für eine frühzeitige zusätzliche Systemtherapie für alle Patienten mit einer TACE sprechen oder ob es Subgruppen von Patienten gibt, welche in besonderem Maße von der Therapie profitieren. Weitere Auswertungen zu dieser Studie, insbesondere auch Überlebensdaten der einzelnen Arme dürften einige der unklaren Fragen im zeitlichen Verlauf beantworten. Aufgrund der zur Konsensuskonferenz vorliegende Datenlage kann keine grundsätzliche Empfehlung einer Kombination von TACE plus Systemtherapie bisher erfolgen. Die Leitliniengruppe sieht weiterhin einen hohen Bedarf an Studiendaten in dieser Indikation und empfiehlt die Teilnahme an laufenden Studien.

In der SPACE-Studie wurden 307 Patienten, bei denen eine TACE mit Doxorubicin-eluting Beads (DEB-TACE) durchgeführt worden ist, zusätzlich 1:1 randomisiert für Sorafenib oder Placebo [414]. Einschlusskriterien waren BCLC B, Child-Pugh A, ECOG 0 und das Fehlen von Aszites. Der primäre Endpunkt der Studie mit Zeit bis zur Progression (TTP) war nahezu identisch zwischen den beiden Gruppen TACE plus Placebo vs. TACE plus Sorafenib (166 Tage vs. 169 Tage). Als sekundärer Endpunkt konnte auch im Gesamtüberleben kein statistischer Unterschied festgestellt werden.

Vergleichbare Ergebnisse wurden für die TACE2-Studie berichtet, in der bei 313 Patienten mit einer DEB-TACE ebenfalls eine 1:1 Randomisierung für Sorafenib oder Placebo erfolgte [415]. Einschlusskriterien waren u. a. ECOG 0 – 1, Child-Pugh A und keine Möglichkeit der Resektion oder Transplantation. Auch in dieser Studie war der primäre Endpunkt TTP zwischen den beiden Armen mit 238 Tage für TACE plus Sorafenib und 235 Tagen für TACE plus Placebo nahezu identisch. Auch der sekundäre Endpunkt medianes OS zeigte keinen Unterschied mit 631 Tagen bei Sorafenib und 598 Tagen in der Placebogruppe.

In retrospektiven Studien bei Patienten (vorweigend aus dem asiatischen Raum und HBV) mit fortgeschrittenem Stadium BCLC B und bei Patienten mit Stadium BCLC C (mit Pfortaderinvasion und/oder extrahepatischer Metastasierung) bei denen eine Indikation zur TACE gestellt wird, konnte das progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben verlängert werden, wenn die TACE mit einer Systemtherapie mit Lenvatinib und PD-1-Inhibitor kombiniert wird [422][423][424][425][426].

In der SORAMIC-Studie wurden Patienten mit BCLC B, die keine TACE erhalten konnten, mit TARE oder TARE plus Sorafenib behandelt [427]. Der primäre Endpunkt des Gesamtüberlebens zeigte keinen Unterschied mit 12,1 Monaten für Patienten mit TARE und Sorafenib gegenüber 11,4 Monaten mit alleiniger Sorafenib-Therapie. Subgruppenanalysen der Patienten, die nach Protokoll behandelt worden sind, deuten auf mögliche Vorteile einer Kombinationsbehandlung bei Patienten ohne Leberzirrhose, nichtalkoholischer Leberzirrhose oder Patienten mit einem Alter von höchstens 65 Jahren hin.

In der japanischen TACTICS-Studie wurde TACE gegenüber TACE plus Sorafenib verglichen [428]. Dabei wurde Tumorprogression als fehlende Möglichkeit einer weiteren TACE -Intervention definiert. Kriterien hierfür waren intrahepatische Tumorprogression > 25 % gegenüber baseline, vorübergehende CHILD-Pugh C Situation nach vorangegangener TACE, makrovaskuläre Invasion oder extrahepatische Progression. Als Besonderheit wurden neu auftretende intrahepatische Läsionen nicht als Tumorprogression gewertet und die Beurteilung des Ansprechens erfolgte mit den "Response Evaluation Criteria in Cancer of the Liver (RECICL)" [429]. In dieser Studie wurde der primäre Endpunkt mit einem verlängerten PFS in der Gruppe TACE plus Sorafenib mit 25,2 Monaten erreicht gegenüber 13,5 Monaten in der TACE Gruppe. Bei den klinischen Daten der eingeschlossenen ausschließlich asiatischen Studienpatienten fiel dabei auf, dass im TACE-Arm mehr Patienten mit Hepatitis C (69,7 vs. 47,5 %) und weniger Patienten mit der günstigsten Einstufung des CHILD-Pugh Wertes von 5 (71,1 vs. 80 %) eingeschlossen worden sind. Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte im Gegensatz zum PFS keinen signifikanten Unterschied der beiden Gruppen mit 36,2 Monaten im TACE plus Sorafenib Arm gegenüber 30,8 Monaten mit TACE alleine (HR, 0,861 [95% CI: 0.607; 1,223]; p = 0,40) [430]

Einschlusskriterien für eine Behandlung mit Regorafenib in der Phase-III-Studie RESORCE waren u. a. dokumentierter Progress unter einer Vortherapie mit Sorafenib, ECOG 0 - 1, kein Behandlungsabbruch von Sorafenib aufgrund von Toxizität und Toleranz von Sorafenib in einer Dosierung von ≥ 400 mg täglich über mindestens 20 von 28 Tagen vor der Tumorprogression [384]. In diesem selektionierten Kollektiv erreichte Regorafenib ein medianes Gesamtüberleben von 10,6 Monaten gegenüber 7,8 Monaten mit Placebo. Der mediane Zeitraum bis zur Progression lag bei 3,2 Monaten mit Regorafenib gegenüber 1,5 Monaten mit Placebo. In Subgruppenanalysen zeigte sich u. a. ein Unterschied im Gesamtüberleben zugunsten von Regorafenib für Patienten mit extrahepatischem Tumorbefall im Vergleich zu einer Begrenzung des Tumors auf die Leber, für Patienten ohne Hepatitis C oder für Patienten ohne Alkoholanamnese als Ursache der Lebererkrankung. Ein objektives Ansprechen nach mRECIST zeigte sich bei 11 % und nach RECIST 1.1 bei 7 % im Regorafenib-Arm gegenüber 4 % (mRECIST) und 3 % (RECIST 1.1) unter Placebo.

Einschlusskriterien für eine Behandlung mit Cabozantinib in der Phase-III-Studie „CELESTIAL“ waren u. a. Vorbehandlung mit Sorafenib, Progression unter einer medikamentösen Vortherapie, Gabe von Cabozantinib als Zweit- oder Drittlinientherapie, ECOG 0 - 1, Bilirubin ≤ 2 mg/dl und Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl [385]. Die Behandlung mit Cabozantinib führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 10,2 Monaten gegenüber 8,0 Monaten mit Placebo. Das PFS war mit 5,2 Monaten deutlich verlängert im Vergleich zu Placebo mit 1,9 Monaten und die objektive Ansprechrate nach RECIST 1.1 betrug 4 % im Cabozantinib-Arm gegenüber 0,4 % unter Placebo. Die Überlebensrate nach 12 bzw. 24 Monaten war für Cabozantinib 46 % bzw. 18 % und für Placebo 34 % bzw. 13 %. In Subgruppenanalysen zeigte sich ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben unter Cabozantinib für Patienten mit AFP-Wert ≥ 400 ng/ml, extrahepatischem Tumorbefall, Vorliegen einer HBV Infektion oder fehlender Infektion mit HBV oder HCV, sowie für lediglich eine im Vergleich zu zwei medikamentösen Vortherapien. Die mediane Dosis von Cabozantinib lag in der CELESTIAL-Studie bei 35,8 mg im Vergleich zu 58,9 mg bei Placebo (die Zieldosis der Studie lag bei 60 mg), so dass im klinischen Alltag eine Dosisreduktion im Vergleich zu den in der Zulassung empfohlenen 60 mg pro Tag die Regel sein dürfte.

Einschlusskriterien für eine Behandlung mit Ramucirumab in der REACH 2 Studie waren u. a. Vorbehandlung mit Sorafenib, ECOG 0 – 1 und ein AFP-Wert von ≥ 400 ng/ml [390]. Patienten wurden bei klinisch bedeutsamem Aszites, mit regelmäßigen Punktionen in der Vorgeschichte, nicht eingeschlossen. Das mediane Gesamtüberleben im Ramucirumab-Arm betrug 8,5 Monate gegenüber 7,3 Monate mit Placebo. Der Zeitraum bis zur radiologischen Progression betrug 3,0 Monate mit Ramucirumab gegenüber 1,6 Monate mit Placebo. In Subgruppenanalysen zeigte sich ein Trend zur besseren Wirkung mit Ramucirumab in der Patientengruppe ≥ 65 Jahre, für Patienten mit extrahepatischen Metastasen und fehlender makrovaskulärer Infiltration. In einer gepoolten Analyse der REACH 2-Studie mit Patienten aus der REACH I-Studie, die ein AFP-Wert ≥ 400 ng/ml vor Therapiebeginn aufwiesen, zeigte sich ein etwas deutlicherer Unterschied im medianen Gesamtüberleben zugunsten von Ramucirumab mit 8,1 Monaten gegenüber 5 Monaten [390].

Es liegen keine ausreichenden Daten für eine bestimmte Therapieempfehlung nach Progress unter Lenvatinib vor, prinzipiell kommen alle Substanzen in Frage, welche in einer Phase-III-Studie als wirksam getestet wurden. Nach dem aktuellen Status der Zulassungen in Deutschland ist eine Behandlung mit Sorafenib nach Lenvatinib oder Atezolizumab und Bevacizumab bzw. Durvalumab und Tremelimumab als „in-label“ Therapie anzusehen, die weiteren zugelassenen Substanzen Cabozantinib, Ramucirumab und Regorafenib sind laut Zulassungstext nach einer Behandlung mit Sorafenib indiziert.

Anwendungsgebiete laut aktueller Zulassung:

• Atezolizumab ist indiziert in Kombination mit Bevacizumab bei erwachsenen Patienten für die Behandlung des fortgeschrittenene oder nicht resezierbaren Hepatozellulären Karzinoms, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben.
• Durvalumab ist indiziert in Kombination mit einer Einmalgabe von Tremelimumab bei bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren Hepatozellulären Karzinoms (HCC).
• Durvalumab als Monotherapie ist zugelassen bei Erwachsenen zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren Hepatozellulären Karzinoms (HCC).
• Lenvatinib ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem Hepatozellulären Karzinom, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben.
• Sorafenib ist angezeigt zur Behandlung des Leberzellkarzinoms.
• Cabozantinib ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung des Leberzellkarzinoms bei Erwachsenen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.
• Regorafenib ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.
• Ramucirumab ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem Hepatozellulären Karzinom, die ein Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) von ≥ 400 ng/ml aufweisen und die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

Nachdem für das HCC mehrere unterschiedliche medikamentöse Tumortherapien zur Verfügung stehen, sollte die Therapie mit einer bestimmten Substanz außerhalb von klinischen Studien nicht über einen radiologischen Progress hinaus fortgesetzt werden. Sofern der ECOG-Status und die Leberfunktion noch eine weitere verfügbare Therapie zulassen, sollte rechtzeitig bei Progress eine Therapieänderung durchgeführt werden.

Die beiden PD1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab waren aufgrund einarmiger Studien in den USA für die Behandlung des HCC nach Vorbehandlung mit Sorafenib zugelassen worden. Im April 2021 hat das "Oncologic Drug Advisory Committee" der amerikanischen Behörde FDA diese Zulassung nach Prüfung inzwischen vorliegender weiterer Studiendaten für Nivolumab widerrufen, für Pembrolizumab jedoch bestätigt. Die Firma BMS hat daher die Indikation für die Monotherapie mit Nivolumab beim HCC im Juli 2021 freiwillig zurückgezogen. Unbeinflusst davon ist die Zulassung in den USA für die Kombinationstherapie von Nivolumab mit Ipilimumab nach einer Vortherapie mit Sorafenib. In Europa liegt bisher keine Zulassung für diese Checkpoint-Inhibitoren vor. Grundlage für die Zulassung durch die FDA für Nivolumab war die CheckMate 040-Studie mit 262 Patienten [438], in der 20 % der Patienten entweder eine komplette (CR) oder partielle (PR) Remission, 45 % eine stabile Erkrankung (SD) und 32 % eine Tumorprogression (PD) als sog. „Best Response“ erreicht haben. Die mediane Dauer des Tumoransprechens lag bei 17 Monaten, was darauf hindeutet, dass einige Patienten erheblich von der Therapie profitieren. Klinische Charakteristika oder Biomarker, die ein Therapieansprechen vorhersagen könnten, sind bisher nicht bekannt. Vergleichbare Daten konnten für Pembrolizumab in der Keynote 224-Studie gezeigt werden [439] für die aktuell ein Update publiziert wurde: CR oder PR bei 18 %, SD bei 43 % und PD bei 34 % der Patienten als "best response" [436]. Für Patienten mit einem Ansprechen wird eine mediane Zeit von 21 Monaten bis zum Progress berichtet, das mediane Gesamtüberleben in dieser Studie lag bei 13,2 Monaten. In der Zwischenzeit sind randomisierte Phase-III-Daten in der Erstlinie für Nivolumab vs. Sorafenib [393] und in der Zweitlinie Pembrolizumab vs. Placebo (Keynote 240) [440] vorgestellt worden, ohne dass in diesen Studien ein signifikanter Vorteil für die Immuntherapie gezeigt werden konnte. Im Gegensatz dazu konnte in der KEYNOTE-394 Studie eine signifikante Verbesserung des Überlebens für Pembrolizumab im Vergleich zu Plazebo erreicht werden, allerdings wurde diese Studie ausschließlich im asiatischen Raum rekrutiert [441].

Faktoren, die zu einem negativen Studienergebnis beigetragen haben dürften, sind u.a. die Tatsache, dass nur eine Subgruppe von Patienten von der Therapie deutlich profitieren, die Postprogressions-Therapien im Kontrollarm (u.a. Nivolumab oder Pembrolizumab), sowie fehlende Biomarker für die Therapiestratifizierung. Grundlage für die FDA-Zulassung von Nivolumab mit Ipilimumab war die Phase I/II CheckMate 040 Studie, bei der unterschiedliche Dosierungen von Ipilimumab und Nivoluzmab in drei Armen getestet worden sind. Zugelassen wurde die viermalige Gabe von Ipilimumab 3 mg/kg KG in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg KG alle 3 Wochen, gefolgt von einer Monotherapie mit Nivolumab. Mit dieser Therapie wurde in einer Gruppe von 50 Patienten eine Ansprechrate von 32 % erzielt mit einer Komplettremission bei 4 Patienten und partiellen Remission bei 12 Patienten, das mediane Gesamtüberleben lag bei 22,8 Monaten [437].

Die für das HCC hohe Rate an objektivem Therapieansprechen und die in den Studien berichtete mediane Dauer des Therapieansprechens zwischen 14 und 23 Monaten sprechen dafür, dass einzelne Immuntherapie-naive Patienten mit HCC deutlich von einer Therapie mit PD1-/ PD-L1-Hemmung profitieren können.

flHCC ist ein seltener Tumor, welcher vor allem während der Adoleszenz und dem jungen Erwachsenenalter auftritt mit einem medianen Alter von ca. 22 Jahren [442]. Als besonderes Kennzeichen weisen nahezu alle flHCCs das Fusionsgen DNAJB1-PRKACA auf [443]. Kurative Behandlungsoptionen bestehen nur durch eine chirurgische Resektion oder Lebertransplantation. Es gibt bisher keine etablierten Systemtherapien für fortgeschrittene Tumorerkrankungen [442]. Eine Analyse von 300 Fällen aus der Datenbank Surveillance, Epidemiology and End Results Registry (SEER) in den USA zwischen 2000 und 2016 ergab keine signifikante Änderung der Mortalität beim Einsatz von Chemotherapie [444], was eine weitgehende Resistenz gegenüber klassischer Chemotherapie nahelegt.

Systemtherapien in der Literatur orientieren sich an retrospektiven Untersuchungen z.B. Gemcitabin und Oxaliplatin (GEMOX), 5-fluorouracil (5-FU) und Oxaliplatin, 5-FU und Interferon oder Sorafenib, wobei für pädiatrische Fälle eine Orientierung an Hepatoblastom-spezifischen Regimen berichtet worden ist [442][445][446][447]. Reproduzierbare Therapieerfolge aus größeren Studien, abgesehen von Einzelfallberichten mit einer länger anhaltenden Stabilisierung wie unter Sorafenib [448], einer Komplettremission unter GEMOX [449] oder einem Ansprechen auf 5-FU und Interferon bei 5 von 8 Patienten [450] wurden jedoch nicht berichtet.

Eine Analyse von 32 flHCCs zeigte bei 63% eine PD-L1 Expression von Tumorzellen und bei 69% konnte eine positive PD-L1 Expression bei Tumor-infiltrierenden Immunzellen nachgewiesen werden [451], so dass eine Checkpoint-Inhibition oder immuntherapeutische Ansätze als vielversprechende Optionen aktuell diskutiert werden.

Für Checkpointinhibitoren konnte in einer retrospektiven Analyse von 19 Patienten unabhängig vom PD-L1 Status ein Ansprechen bei 3 Patienten (16 %) und eine Krankheitsstabilisierung bei weiteren 4 Patienten (21 %) gezeigt werden [452]. In einem weiteren Bericht erreichte ein Patient mit einer Tumorzellexpression von PD-L1 von 10 % eine Komplettremission mit Nivolumab [448]. Eine anhaltende Komplettremission konnte auch für Nivolumab plus Ipilimumab in einem PD-L1 negativen flHCC mit niedriger Mutationslast (1,6 Var/MB), welches interessanterweise nicht auf eine Therapie mit Atezolizumab angesprochen hat, erreicht werden [453]. Die potenzielle Wirksamkeit von dieser Kombination legt eine weiterer Fallbericht nahe [454]. Bei einem weiteren flHCC mit niedriger Mutationslast (2 Var/MB) und negativer PD-L1 Expression konnte eine Komplettremission mit einer Kombination von 5-FU, IFN alfa-2b und Nivolumab erreicht werden mit nachfolgender Lebertransplantation [455]. Eine Fallserie mit 14 auswertbaren Patienten zeigte unter dieser Dreifachtherapie eine Ansprechrate von 50% mit einem medianen PFS von 9 Monaten [Gottlieb, S et al. 2021]. Zusammenfassend legen diese Beobachtung nahe, dass Checkpoint-Inhibitoren möglicherweise unabhängig von einer PD-L1 Expression oder hohen Mutationslast bei dieser Tumorentität, zumindest in einer Subgruppe, wirksam sein könnten. Für konkrete Therapieempfehlungen werden dringend weitere Studiendaten zur Behandlung des flHCC benötigt.

In Deutschland rekrutiert für diese seltene Tumorerkankung aktuell die Studie Fusi-onVAC22_01 für die Behandlung mit einem DNAJB1-PRKACA-Fusionstranskript ba-sierten Peptidimpfstoff in Kombination mit Atezolizumab [457].

Findet sich neben der hepatozellulären Differenzierung eine biliäre Differenzierungskomponente liegt die seltene Form eines kombinierten HCC/(i)CCA Mischtumors vor (combined or mixed HCC and CCA; cHCC-CCA) [458][459][460].

Eine detaillierte Charakterisierung von 133 cHCC-CCAs aus dem asiatischen Raum konnte die Heterogenität dieser Gruppe von Tumoren aufzeigen [461]. Die molekularen Muster zeigten in dieser Studie für einige der Tumore Veränderungen die gehäuft beim HCC auftreten, für andere Tumore Muster, die gehäuft beim CCA beobachtet werden. So konnten z.B. bei 6,5% der Fälle FGFR-Fusionen oder bei 5 % IDH1 Mutationen nachgewiesen werden, die beide typischerweise beim CCA auftreten und dort therapierelevant sind [461].

Daten für eine Systemtherapie beschränken sich auf retrospektive Analysen und stammen aus den Jahren 1999 bis 2020. Unklar bleibt dabei die Vergleichbarkeit der Charakterisierung dieser seltenen Tumore, da sich die Diagnosekriterien in diesem langen Zeitraum kontinuierlich weiterentwickelt haben. Mit diesen Einschränkungen kann aus den retrospektiven Daten die Tendenz für eine Wirkung einer Platin-haltigen Systemtherapie abgeleitet werden, für Tyrosinkinase-Inhibitoren gibt es widersprüchliche Beobachtungen.

Eine retrospektive Analyse aus Frankreich aus den Jahren 2009 bis 2020 verglich 25 Patienten die mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) behandelt worden sind mit 54 Patienten, die eine Platin-basierte Therapie erhielten. Die Ansprechraten zeigten keine statistischen Unterschied für die Ansprechraten mit 10 % (TKI) bzw. 15 % (Platin-basierte Therapie), das PFS oder OS [462].

In einer retrospektiven Auswertung einer Systemtherapie bei 44 Patienten von 4 Zenteren aus Deutschland und Österreich im Zeitraum 2002 bis 2022 [463], zeigte sich gegenüber Sorafenib ein Trend für ein längeres OS für eine zytotoxische Systemtherapie 15,5 (95% CI 8,0-23) Monate vs. 5,3 (95% CI 0-13,5) Monate in der Erstlinie, allerdings waren die Ergebnisse aufgrund zu geringer Fallzahlen nicht signifikant. Sieben Patienten aus diesem Kollektiv erhielten eine Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor, davon zeigten 2 eine partielle Remission und das mediane Überleben lag in dieser kleinen Gruppe bei 17,8 (95% CI 16,0 - 19,5) Monate [463].

Weitere Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit einer Checkpointinhibitor-Therapie beim cHCC-CCA ergeben sich aus einer retrospektiven Analyse von 25 Patienten aus Südkorea mit einer Ansprechrate von 20% und einer Dauer des Ansprechens von 11,6 Monaten [464], einem Fallbericht mit Komplettremission unter Pembrolizumab aus Schweden [465] und einer Fallserie aus Japan mit drei von sechs Patienten, die eine partielle Remission auf Atezolizumab und Bevacizumab erreichen konnten [466].

In einer weiteren retrospektiven Analyse aus Korea aus dem Zeitraum 1999 bis 2015 wurden von 62 Patienten mit Sorafenib und  Patienten mit Systemtherapie 37 Patienten mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt [467]. Die beiden Patientengruppen (Sorafenib vs. Systemtherapie) unterschieden sich nicht in Bezug auf Ansprechrate (10 % vs. 22 %), PFS (4,2 vs. 2,9 Monate) oder medianem Gesamtüberleben (10,7 vs. 10,6 Monaten).

Eine weitere Arbeit aus Japan [468] untersuchte den Verlauf von 36 Patienten aus dem Zeitraum 2002 bis 2015. Die Erstlinientherapie bestanden aus Gemcitabin und Cisplatin (Gem/Cis) bei 12, 5-FU/Cisplatin bei 11 und Sorafenib bei 5 Patienten. Das mediane Gesamtüberleben dieser drei kleine Gruppen lag für Gem/Cis bei 11,9, für 5-FU/Cis bei 10,2 und für Sorafenib bei 3,5 Monaten. Eine multivariate Analyse zeigte einen schlechteren Verlauf mit Sorafenib im Vergleich zu Gem/Cis. Eine kleine retrospektiven Serie von 7 Fällen aus dem Zeitraum 2009 bis 2014 aus den USA konnte eine Krankheitskontrolle nur unter dem Einsatz von Gemcitabin mit einer Platin-haltigen Therapie erreicht werden, nicht jedoch mit Sorafenib oder FOLFIRI [469].

In einer weiteren retrospektiven Untersuchung aus dem Zeitraum zwischen 1999 und 2016 erhielten 57 Patienten eine Gemcitabin-basierte Systemtherapie, 41 kombiniert mit Platin, 16 mit 5-FU [470]. Während das mediane Gesamtüberleben bei beiden Gruppen knapp unter 12 Monaten lag, konnte durch die Kombination mit Platin häufiger eine Krankheitsstabilisierung (78 % vs. 39 %) erreicht werden.

Eine Arbeit aus Frankreich aus dem Zeitraum 2008 bis 2017 legt zumindest eine gewisse Wirksamkeit für die Kombination von Gemcitabin und entweder Cis- oder Oxaliplatin nahe [471]. Behandelt wurden 18 Patienten mit GEMOX, 9 mit GEMOX plus Bevacizumab und 3 mit Gem/Cis. Von 28 auswertbaren Patienten zeigten 8 eine partielle Remission (29 %), 14 eine Krankheitsstabilisierung (50 %) und 6 (21 %) eine Progression bei der ersten Kontrolle. Das mediane PFS betrug 9,0 und das mediane Gesamtüberleben 16,2 Monate.

Eine zugelassene Systemtherapie für die adjuvante Behandlung liegt bisher nicht vor. Die Phase III IMbrave050-Studie untersuchte die Kombination Atezolizumab und Bevacizumab nach kurativer Resektion oder Ablation. Eingeschlossen wurden Patienten nach vollständiger Entfernung (R0-Resektion) oder Ablation des Tumors ohne makrovaskuläre Invasion (Vp1 und Vp2 konnten eingeschlossen werden) und ohne Fernmetastasen. Weitere Voraussetzung für den Studieneinschluss waren Kriterien für ein hohes Rezidivrisiko, definiert über die Anzahl und Größe bzw. den Differenzierungsgrad der Tumore [472]. In der Intention-to-treat Population mit 668 Patienten zeigte sich ein signifikant besseres Rezidiv-freies Überleben für Atezolizumab und Bevacizumab im Verlgleich zu Placebo. Auffallend dabei ist allerdings eine Konvergenz der beiden Kaplan-Meier Kurven für das Rezidiv-freie Überleben zwischen 18 und 24 Monaten. Aufgrund der frühen Auswertung der Studie mit einer medianen Follow-up Zeit von lediglich 17,4 Monaten ist eine abschließende Bewertung der Rezifiv-freien Zeit bzw. des Gesamtüberlebens bisher nicht möglich. Hierfür sind weitere Daten aus der weiteren Nachbeobachtung der Studie notwendig.

Für andere Substanzen liegt bisher kein Wirkungsnachweis in der Adjuvanz vor. Die STORM-Studie untersuchte Sorafenib als adjuvante Therapie bei Patienten mit HCC nach einer chirurgischen Resektion oder lokalen Ablation [473]. Einschlusskriterien für die Resektion waren eine singuläre Läsion und für die Ablation eine singuläre Läsion ≤ 5 cm bzw. bis zu 3 Läsionen ≤ 3 cm. Weiterhin Child-Pugh ≤ 7, kein Aszites, ECOG 0 und AFP-Wert ≤ 400 ng/ml. Insgesamt wurden 1114 Patienten für Sorafenib oder Placebo randomisiert und über einen Behandlungszeitraum von 4 Jahren oder bis zum Rezidiv behandelt. Der primäre Endpunkt des rezidivfreien Überlebens zeigte keinen Unterschied mit einem medianen Zeitraum von 33,3 Monaten mit Sorafenib und 33,7 Monaten ohne Sorafenib. Es zeigte sich ebenfalls kein Einfluss auf das Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt.

In den Zulassungsstudien für A+B oder D+T wurden Ansprechraten (CR + PR) zwischen 20 und 30 % berichtet, zusätzlich konnte bei weiteren Patienten ein Rückgang der Tumorausdehnungen beobachtet werden [391][388]. Vor diesem Hintergrund gewinnt die Überprüfung einer sekundären Resektabilität bei gutem Therapieansprechen auch beim HCC an Bedeutung.

Zunehmend werden kleinere Phase II Studien berichtet, welche den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren perioperativ als machbar einstufen. Interessant sind Beobachtungen, die durch lediglich kurzzeitige präoperative Behandlungen ausgeprägte Nekroseareale in den Tumoren bis zur Komplettremission erreichen können. Diese Beobachtungen sind für den klinischen Alltag bedeutsam, wenn durch ein Therapieansprechen eine sekundäre Operabilität erreicht werden kann. Erste Daten weisen auch darauf hin, dass durch die perioperative Therapie eine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens möglich sein könnte [Vogel, A et al. 2023].

In einer Fallserie von 15 Patienten, die in einem interdisziplinären Board als nicht resektabel eingeschätzt worden sind, erfolgte eine neoadjuvante Therapie mit Cabozantinib über 8 Wochen und die viermalige Gabe von Nivolumab [475]. Geplant war eine chirurgische Reevaluation nach 10 Wochen. Eine Resektion erhielten nachfolgend 12 Patienten (80 %). 5 Tumore zeigten bei der pathologischen Beurteilung mehr als 90 % Tumornekrose mit einer kompletten pathologischen Remission. Nach 12 Monaten zeigten 5 von 12 Patienten jedoch ein Rezidiv.

In einer randomisierten Phase II Studie bei Patienten mit operablem HCC konnte die Machbarkeit einer perioperativen Immuntherapie gezeigt werden [476]. Vor der OP erhielten alle Patienten 3 Gaben Nivolumab, in einem Arm zusätzlich einmalig Ipilimumab. Postoperativ erfolgte zusätzlich eine adjuvante Behandlung mit Nivolumab bis zu 2 Jahre, im Kombinationsarm wurden bis zu 4 Gaben Ipilimumab zusätzlich verabreicht. 2 Patienten mit Nivolumab und 3 Patienten mit der Kombinationstherapie zeigten am pathologischen Präparat eine komplette Remission. Die Datenanalyse ergab erste Hinweise, dass Patienten mit einer Komplettremission ein längeres krankheitsfreies Überleben aufweisen könnten.

Bei 21 Patienten mit operablem HCC, die lediglich zwei Gaben Cemiplimab (PD-1 Antikörper) präoperativ und 8 Zyklen postoperativ erhielten, konnte bei 4 Patienten eine Tumornekrose von mehr als 70 % beschrieben werden, bei einem Patienten eine vollständige Nekrose [477]. Eine weitere Studie bei Patienten mit operablem HCC erfolgte mit 3 Gaben des Antikörpers Camrelizuamb (PD-1 Inhibitor) in Kombination mit Apatinib präoperativ und weiteren 8 Zyklen postoperativ [478]. Nach erfolgreicher Resektion bei 17 Patienten zeigte wiederum ein Patient eine komplette pathologische Resektion und 3 weitere Patienten zwischen 90 % und 99 % Nekroseareale im Tumor.

Zusammenfassend zeigen diese Studien, dass durch kurzfristige Vortherapien unter dem Einsatz von Checkpointinhibitoren ein Ansprechen mit ausgeprägten Nekrosearealen in den Tumoren erreicht werden kann. Ob sich diese Beobachtungen allerdings auf weitere klinisch relevante Parameter übertragen lassen, ist derzeit noch unklar.

Pädiatrische Patienten mit einem nichtmetastasierten HCC mit kompletter primärer Resektion haben ein ereignisfreies 5-Jahres-Überleben von 80 - 90 %, in allen anderen Situation von 10 - 20 % trotz Versuche mit verschiedensten Chemotherapiekombinationen [479], [480], [481]. Im Gegensatz zu erwachsenen Patienten findet man bei Kindern und Jugendlichen in fast 50 % ein Ansprechen auf Chemotherapie [480]. Es ist unklar, ob eine Chemotherapie nach primärer Resektion einen positiven Effekt hat, ist aber internationaler Standard in der pädiatrischen Onkologie. 

Die Rekrutierung in die PHITT Studie (Pediatric Hepatic International Tumour Trial) konnte am 31.12.2023 beendet werden. Ergebnisse werden in ca. 2-3 Jahren erwartet. Als Interims-Empfehlung konnte sich die SIOPEL Gruppe auf folgendes Vorgehen einigen: Patienten ohne eine Grunderkrankung der Leber erhalten nach primärer Resektion 4 Blöcke Cisplatin/Doxorubicin (PLADO). Patienten mit nicht-R0-resezierbarem oder metastasiertem HCC erhalten Cisplatin/Doxorubicin (PLADO) zusammen mit Sorafenib [482], bei Versagen Gemcitabine/Oxaliplatin (GemOx) und als Drittlinientherapie kann an Immuntherapie gedacht werden. Primäres Ziel ist es, mehr Patienten einer kompletten Remission zuführen zu können. Aufgrund fehlender Standardtherapien bei diesem seltenen Tumor sollte eine molekulare Charakterisierung mit Vorstellung in einem Molekularen Tumorboard erfolgen [483][484][485][486].